噻奈普汀草酸盐和多晶型的制作方法

本公开属于噻奈普汀的盐/共晶体领域，包括噻奈普汀草酸盐的多晶型形式，制备盐和多晶型形式的方法，并且还描述包含它们的药物组合物。相关申请本申请要求2016年12月28日提交的美国临时申请62/439,533的益处和优先权，通过援引将其全部内容和公开并入本文。
背景技术：
：噻奈普汀或7-[(3-氯-6-甲基-5,5-二氧代-11h-苯并[c][2,1]苯并硫氮杂-11-基)氨基]庚酸是具有认知恢复性效果的抗抑郁药。研究者已报告其能够用来治疗创伤后应激障碍(ptsd)(ondere.etal.,(2005),europeanpsychiatry21:174-179)。尽管噻奈普汀具有与经典三环抗抑郁药的结构相似性，其药理学行为是独特的。更一般已知为商品名coaxil，tatinol，tianeurax和salymbra，噻奈普汀目前可在整个欧洲、亚洲和拉丁美洲用于治疗抑郁。噻奈普汀调节谷氨酸能系统和逆转在应激和类固醇使用期间观察到的抑制性神经可塑性。在谷氨酸能系统调节当中，噻奈普汀使得海马，杏仁核和额前皮质中的谷氨酸水平正常化。通过基因组和非基因组机理，谷氨酸调节恢复可塑性，缓解长时程增强的抑制，和逆转慢性暴露于皮质类固醇所诱导的结构变化。噻奈普汀的抗焦虑特性及其据报告调节神经内分泌应激应答的能力表明其能够用来治疗ptsd。实际上，数个研究已显示噻奈普汀是对ptsd患者的有效疗法，原因是其据报告改善该病症的许多特征症状(crocql&goujonc:theanxio-depressivecomponentofthepsychotraumaticsyndromeanditstreatmentbytianeptine.psycholmed,1994；26(2):192-214；rumyantsevagm&stepanoval:post-traumaticstressdisorderindifferenttypesofstress(clinicalfeaturesandtreatment).neuroscibehavphysiol,2008；38:55-61；和tanja,etal."tianeptineinthecombinedtreatmentofcombatrelatedposttraumaticstressdisorder."psychiatriadanubina23(3)(2011):257-263)。除了噻奈普汀的神经保护性作用、包括其逆转由类固醇暴露引起的抑制长时程增强(ltp)和结构变化的能力之外，其据报告还潜在可用于治疗用皮质类固醇治疗的患者中的神经认知功能障碍和相似副作用。噻奈普汀恢复认知功能的能力也已在一些动物模型中观察到。由于它们的抗炎性特性，皮质类固醇用于治疗许多疾病和病症包括哮喘，系统性红斑狼疮，类风湿性关节炎，炎性肠病，肾炎综合征，癌症，器官移植，自身免疫性肝炎，超敏感性反应，心原性和脓毒性休克，糖皮质激素缺乏病(艾迪生病和全垂体功能减退)，和多发性硬化。在身体经历应激的情况下，肾上腺释放皮质类固醇比如皮质醇。合成皮质类固醇通过模仿肾上腺天然产生的类固醇激素来起作用。在释放入身体循环系统的情况下，这些激素类有助于调节炎症以及身体免疫应答。常见的合成皮质类固醇包括泼尼松，可的松，氢化可的松和甲基泼尼松。用合成皮质类固醇补充身体普通激素水平诱导降低炎症和抑制免疫应答的基因组级联。该基因组级联是被类固醇与细胞内糖皮质激素受体(grs)结合而引发的(datson,naetal.identificationofcorticosteroid-responsivegenesinrathippocampususingserialanalysisofgeneexpression.europeanjournalofneuroscience.2001；14(4):675-689)。尽管它们有广泛应用和治疗益处，合成皮质类固醇常常导致许多不利心理学、代谢性和躯体副作用(warringtontp,bostwickjm.psychiatricadverseeffectsofcorticosteroids.mayoclinicproceedings.2006；81(10))。所述躯体副作用的实例示于表1。心理学副作用包括情绪和焦虑障碍，行为障碍，认知损伤和精神病。表1.皮质类固醇使用的躯体副作用认知损伤，焦虑和情感障碍是使用皮质类固醇的最常见心理学副作用。特别是对于需要长期类固醇治疗的患者，这些效果引起降低的生活品质。例如，服用皮质类固醇个体中有33％(约1300万)据报告展示工作记忆或短期记忆，陈述记忆，注意力持续时间和集中度(学术&职业性表现)，和执行机能的缺失(stoudemirea,anfinsont,edwardsj.corticosteroid-induceddeliriumanddependency.genhosppsychiatry.1984；141:369-372)。在极端情况下，类固醇能够甚至诱导谵妄，痴呆(持续记忆缺陷)和躁狂症(varneynr,alexanderb,macindoejh.reversiblesteroiddementiainpatientswithoutsteroidpsychosis.amjpsychiatry.1984；141:369-372)。目前不存在指定用于治疗与皮质类固醇使用有关的认知损伤和相似精神病障碍比如焦虑和情感障碍的经fda批准的药物。三环抗抑郁药并不显得是调节类固醇所诱导的精神病学副作用的有用治疗剂，并且可以实际上恶化这些症状(lewisda,smithre.steroid-inducedpsychiatricsyndromes:areportof14casesandareviewoftheliterature.journalofaffectivedisorders.1983；5:319-332)。此外，不存在用于治疗炎性病症的皮质类固醇的备择对象-必须使用皮质类固醇。本文公开涉及噻奈普汀的更稳定的化学配制剂，结晶的盐及其多晶型，用于治疗皮质类固醇治疗所诱导的神经认知功能障碍和有关的精神病障碍。这些障碍包括创伤-和应激原-相关的障碍，包括ptsd和急性应激障碍；抑郁障碍，包括严重抑郁障碍，持续性抑郁障碍，双向型抑郁和经前情绪障碍；神经变性疾病，比如阿尔茨海默氏病和多发性脑梗死性痴呆；和神经发育障碍，包括注意涣散\多动症。本公开还能够用于治疗哮喘和慢性梗阻性肺障碍。发明概要在某些方面，本文的公开包含如式i所示的(rs)-7-(3-氯-6-甲基-6,11-二氢二苯并[c,f][1,2]硫氮杂-11-基氨基)庚酸s,s-二氧化物(噻奈普汀)的草酸盐/共晶体(噻奈普汀草酸盐)，包括结晶和多晶型形式：噻奈普汀半草酸盐如式(ii)所示：附图说明图1：噻奈普汀半草酸盐形式a、噻奈普汀游离碱和草酸的重叠xrpd图谱。图2：噻奈普汀半草酸盐形式a的xrpd图谱。图3：噻奈普汀半草酸盐形式a的dsc曲线。图4：噻奈普汀半草酸盐形式a的tga曲线。图5：噻奈普汀半草酸盐形式a的ftir光谱。图6：噻奈普汀半草酸盐形式a的1hnmr谱(在dmso-d6中)。图7：噻奈普汀半草酸盐(双阴离子)的椭圆不对称单元ortep图。图8：在草酸盐(中央)与四个噻奈普汀分子之间的氢键。图9：在噻奈普汀游离碱，噻奈普汀半草酸盐形式a，和噻奈普汀半草酸盐形式a+噻奈普汀一草酸盐形式a之间的xrpd对比。图10：噻奈普汀一草酸盐形式a的xrpd图谱。图11：噻奈普汀一草酸盐形式a的ft-ir光谱。图12：噻奈普汀一草酸盐形式a的dsc曲线。图13：噻奈普汀一草酸盐形式a的tga曲线。图14：噻奈普汀一草酸盐形式b的xrpd图谱。图15：噻奈普汀一草酸盐形式b的ft-ir光谱。图16：噻奈普汀一草酸盐形式b的dsc曲线。实施方式详述本公开涉及噻奈普汀草酸盐的盐/共晶体形式，更特别是噻奈普汀半草酸盐和/或噻奈普汀一草酸盐。噻奈普汀盐/共晶体的特性相对一种或多种已知形式的噻奈普汀比如噻奈普汀游离碱或噻奈普汀钠(噻奈普汀目前可获得的形式)有所改善。该盐/共晶体能够呈数种形式，包括但不限于水合物和溶剂化物以及各种化学计量比的噻奈普汀:草酸。本公开也包括其它形式的噻奈普汀草酸盐，包括但不限于多晶型和无定形形式。本公开也提供药物组合物，包含噻奈普汀草酸盐的盐/共晶体，制备那些盐/共晶体的方法，和治疗有关的方法。本公开的一个实施方式是草酸盐/共晶体(噻奈普汀草酸盐)。在某些实施方式中，噻奈普汀草酸盐是结晶的。在某些实施方式中，盐/共晶体是结晶噻奈普汀半草酸盐形式a，噻奈普汀一草酸盐形式a，噻奈普汀一草酸盐形式b，或其混合物。在某些实施方式中，盐/共晶体是无水结晶噻奈普汀半草酸盐形式a，噻奈普汀一草酸盐形式a，噻奈普汀一草酸盐形式b或其组合。药物组合物包含噻奈普汀草酸盐的盐/共晶体和药学上可接受的载体，稀释剂或赋形剂。在某些实施方式中，药物组合物的盐/共晶体是无水结晶噻奈普汀半草酸盐形式a，一草酸盐形式a或其组合。在某些实施方式中，药物组合物的盐/共晶体是噻奈普汀半草酸盐形式a。在某些实施方式中，无水结晶噻奈普汀半草酸盐形式a展示包含在约8.2，8.6，9.1和9.5度2θ的至少一个峰的x射线衍射图谱(xrpd)。在某些实施方式中，无水结晶噻奈普汀半草酸盐形式a展示包含在约8.2，8.6，9.1和9.5度2θ的至少一个峰的xrpd图谱，有关容差为0.3度2θ。在某些实施方式中，无水结晶噻奈普汀半草酸盐形式a展示还包含选自约4.5，8.2，8.6，9.1，9.5，11.5，14.2，15.2，15.8，16.4，19.2，22.1，23.9，26.9和27.4度2θ的至少一个峰的xrpd图谱。在某些实施方式中，无水噻奈普汀半草酸盐晶型a展示实质上与图2相同的xrpd图谱。在某些实施方式中，无水结晶噻奈普汀半草酸盐形式a的特征在于下述中的至少一种：a)展示图2所示峰中至少4个的xrpd图谱；b)实质上与图5相同的ft-ir光谱；和c)实质上与图6相同的nmr光谱。在某些实施方式中，晶型是噻奈普汀一草酸盐形式a。在某些实施方式中，无水结晶噻奈普汀一草酸盐形式a展示包含在约10.2和10.5度2θ的至少一个峰的x射线衍射图谱(xrpd)。在某些实施方式中，无水结晶噻奈普汀一草酸盐形式a展示包含在约10.2和10.5度2θ的至少一个峰的x射线衍射图谱(xrpd)，有关容差为0.3度2θ。在某些实施方式中，无水结晶噻奈普汀一草酸盐形式a展示还包含选自约7.5，8.3，10.2，10.5，11.9，14.7，16.2，16.3，17.9，18.7，21.0，21.7和22.1度2θ的至少一个峰的xrpd图谱。在某些实施方式中，无水结晶噻奈普汀一草酸盐形式a展示实质上与图10相同的xrpd图谱。在某些实施方式中，无水结晶噻奈普汀一草酸盐形式a的特征在于下述中的至少一种：a)展示图10所示的峰中至少4个的xrpd图谱；和b)实质上与图11相同的ft-ir光谱。在某些实施方式中，晶型是噻奈普汀一草酸盐形式b。在某些实施方式中，无水结晶噻奈普汀一草酸盐形式b展示包含在约10.4和10.8度2θ的至少一个峰的x射线衍射图谱(xrpd)。在某些实施方式中，无水结晶噻奈普汀一草酸盐形式b展示包含在约10.4和10.8度2θ的至少一个峰的x射线衍射图谱(xrpd)，有关容差为0.3度2θ。在某些实施方式中，无水结晶噻奈普汀一草酸盐形式b展示还包含选自约7.4，7.8，10.4，10.8，13.7，14.8，15.6，16，17.5，19.9，21.0，20.2，20.4，20.9，21.3，21.6和21.9度2θ的至少一个峰的xrpd图谱。在某些实施方式中，无水结晶噻奈普汀一草酸盐形式b展示实质上与图14相同的xrpd图谱。在某些实施方式中，无水结晶噻奈普汀一草酸盐形式b的特征在于下述中的至少一种：a)展示图14所示峰中至少4个的xrpd图谱；和b)实质上与图15相同的ft-ir光谱。在某些实施方式中，药物组合物呈固体形式，液体形式，悬浮液形式，持续释放形式，延缓释放形式，或延长释放形式。在某些实施方式中，无水噻奈普汀草酸盐晶型包含噻奈普汀半草酸盐形式a和噻奈普汀一草酸盐形式a的混合物。在某些实施方式中，无水噻奈普汀草酸盐晶型包含噻奈普汀半草酸盐形式a和噻奈普汀一草酸盐形式a的混合物，其中无水噻奈普汀草酸盐晶型展示包含选自约10.2和10.5度2θ的至少一个峰的xrpd图谱。在某些实施方式中，无水噻奈普汀草酸盐晶型包含噻奈普汀半草酸盐形式a和噻奈普汀一草酸盐形式a的混合物，其中无水噻奈普汀草酸盐晶型展示包含选自约10.2和10.5度2θ的至少一个峰的xrpd图谱，有关容差为0.3度2θ。在某些实施方式中，无水噻奈普汀草酸盐晶型包含噻奈普汀半草酸盐形式a和噻奈普汀一草酸盐形式a的混合物，其中所述结晶形式展示还包含选自约7.5，8.3，10.2，10.5，11.9，14.7，16.2，16.3，17.9，18.7，21.0，21.7和22.1度2θ的至少一个峰的xrpd图谱。在某些实施方式中，无水噻奈普汀草酸盐晶型包含噻奈普汀半草酸盐形式a和噻奈普汀一草酸盐形式a的混合物，其中所述结晶形式展示实质上与图9相同的xrpd图谱。本公开各种实施方式的盐/共晶体形式提供改善的稳定性，生物利用度，较低的吸湿性，更一致的pk，且更容易的处理和制备，包括药物组合物与噻奈普汀钠比较的情况。在一个方面，本公开也提供噻奈普汀草酸盐的配制剂，以待开发为用于治疗皮质类固醇诱导的心理学副作用的第一代疗法。本公开各种实施方式中的盐/共晶体形式的噻奈普汀草酸盐具有比目前用来治疗抑郁的噻奈普汀配制剂更高的熔点，意味着更高的晶体稳定性和从而片剂形式的改善的产品表现。如此，噻奈普汀草酸盐与相比更容易形成片剂并具有改善的耐受性比如更少的不良事件和严重不良事件。在本公开的某些实施方式中，噻奈普汀半草酸盐(形式a)和/或一草酸盐(形式a和/或形式b)盐能够掺入药物组合物中。在某些实施方式中，组合物呈任一下述形式：持续释放，受控释放，延缓释放或延长释放。在某些实施方式中，噻奈普汀半草酸盐和/或一草酸盐混合物能够掺入具有聚合物的亲水基质系统中。在聚合物接触含水介质膨胀在系统表面形成凝胶层的情况下，噻奈普汀半草酸盐和/或一草酸盐混合物通过溶解、扩散和/或浸蚀从亲水基质释放。在又一实施方式中，噻奈普汀半草酸盐(形式a)和/或一草酸盐(形式a和/或形式b)能够掺入药物组合物中，其包含两层或更多层的噻奈普汀半草酸盐和/或草酸盐从而在体内一层实质上在又一层实质释放之前释放。在又一实施方式中，噻奈普汀的半草酸盐和/或草酸盐能够掺入包含丸剂的药物组合物中，其中丸剂具有变化的包衣程度或组成从而使得噻奈普汀可以在实质上比目前可获得的噻奈普汀(例如coaxil或tatinol)更长的时间段释放。在又一实施方式中，噻奈普汀的半草酸盐(形式a)和/或一草酸盐(形式a和/或形式b)能够掺入适于口服给药的渗透活性的药物组合物中。适于口服给药的渗透活性的药物组合物，渗透泵，渗透药物递送和其它渗透技术能够包括但不限于push-pull和三层药物组合物。在又一实施方式中，噻奈普汀半草酸盐(形式a)和/或噻奈普汀一草酸盐(形式a和/或形式b)能够掺入药物递送系统中。包含噻奈普汀草酸盐的所述受控释放药物组合物比如适于口服给药的渗透活性的药物组合物可以导致比目前已市场化形式的噻奈普汀钠盐持续更长的治疗效果。在某些实施方式中，本公开组合物可以呈固体剂型比如胶囊，片剂，锭剂，丸剂，糖锭，粉末和颗粒剂。视情况，它们可以根据本领域熟知的方法用包衣比如肠衣制备或者它们可以配制以提供一个或多个活性成分的受控释放比如持续释放或延长释放。在某些实施方式中，组合物呈缓慢释放，受控释放或延长释放形式。术语"延长释放"在药物科学领域广泛承认和在本文中用来指活性化合物或试剂从剂型向环境的受控释放，持续(经过或历时)一段延长的时间例如大于或等于一小时。延长释放剂型将以实质上恒定的速率在一段延长的时间释放药物或实质上恒定量的药物将在一段延长的时间增加地释放。本文所用的术语"延长释放"包括术语"受控释放"，"延长释放"，"持续释放"，或"缓慢释放"，如这些术语在药物科学中所用。组合物还可以呈液体剂型包括溶液，乳液，悬浮液，糖浆，和酏剂。组合物可以配制用于每日给药一次。仪器技术仪器技术本发明所获晶型的鉴定能够通过本领域已知的方法进行，包括但不限于x射线粉末衍射(xrpd)，傅里叶变换红外(ft-ir)谱图，示差扫描量热法(dsc)，热重分析(tga)，和核磁共振(nmr)。另外应理解，操作员、设备和其它有关变化可以引起关于盐/共晶体分析表征的一些误差范围。示差扫描量热法：用dscmettlertoledodsc1对未处理的样品进行分析。样品在用铝盖密封的铝盘中称量。分析进行如下：于10k/min将样品从25℃加热至350℃。表2.技术规格温度范围-170℃…600℃加热速率0.001k/min…100k/min冷却速率0.001k/min…100k/min(取决于温度)传感器热通量系统测量范围0mw…±600mw温度精确度0.1k焓精确度一般<1％冷却选项强制通风(降至rt)，ln2(降至-170℃)冲洗气体速率60ml/min用于扩展速率的内部冷却器-40℃…600℃热重分析：用mettlertoledotga/dsc1对未处理的样品进行tg分析。样品在用铝穿盖密封的铝盘中称量。分析进行如下：于10k/min将样品从25℃加热至450℃。表3.温度数据温度范围rt…1100℃温度精确度±1k温度精密度±0.4k加热速率0.02…250k/min冷却时间20分钟(1100℃…100℃)取样容积≤100μl表4.特别模式自动化34个样品位tga-ftir与thermonicoletis10光谱仪联用平衡数据xp5测量范围≤5g分辨率1.0μg称量精确度0.005％称量精密度0.0025％内部环重量2空白曲线重现性在整个温度范围优于±10μgx射线粉末衍射(xrpd)：x射线粉末衍射图谱用x’pertpropanalyticalx射线衍射仪获得。x’pertpropanalyticalx射线衍射仪配有铜源衍射图获得如下：使用控制软件(x'pert数据收集器vs.2.2d)，在环境条件下，功率设置40kv和40ma，反射模式，并且以1度/秒旋转360度。表5.(x射线粉末衍射(xrpd)：测量细节)表6.(x射线粉末衍射(xrpd)：x射线管)表7.(x射线粉末衍射(xrpd)：检测器)名称：x'celerator类型：rtms检测器phd-下限水平(％)：39,5phd-上限水平(％)：80,0模式：扫描工作长度(°)：2,122傅里叶变换红外光谱(ft-ir)：用thermonicoletis50-atr模块光谱仪对未处理的样品进行分析，配有smartperformerdiamond，dtgskbr检测器，ir源，和kbr分束器。样品用下表8描述的参数测量。表8.实验条件分辨率4000-650cm-1样品扫描数32背景扫描数32样品增益8光学速度0.6329孔隙100,00核磁共振(nmr)：1hnmr谱图在环境温度于geminivarian400mhz光谱仪上获得。将样品制备为～5-50mg的dmso-d6溶液用于nmr光谱。各样品在25℃以延迟t1＝1秒收集16个瞬态值。晶体结构数据：全部晶体数据在oxfordxcaliburs设备上在室温下收集，用mokα辐射和石墨单色器。shelx97用于解结构和精修并且是基于f2。非氢原子各向异性地精修。结合至碳和氮原子的氢原子加入计算位置。羟基氢原子用傅里叶地图定位并且精修它们的位置。程序mercury用于基于单晶数据作图和计算x射线粉末图谱。定义出于本说明书和所附权利要求的意图，除非另有指定，表达数量、百分比或比例的全部数值以及说明书和权利要求所用的其它数值应理解为在全部情况中被术语"约"修饰。如本文所用，术语"约"的含义取决于其上下文。在用于x射线粉末衍射(xrpd)图谱的峰位置时，术语"约"包括有关容差±0.3度2θ内的峰。例如，如本文所用，xrpd峰值为"约10.0度2θ"意指所述峰出现在9.7至10.3度2θ。在用于固态13cnmr光谱的峰位置时，术语"约"包括所述位置±0.2ppm以内的峰。例如如本文所用，13cnmr光谱峰值为"约100.0ppm"意指所述峰出现在99.8至100.2ppm。相应地，除非相反指出，下文说明书和所附权利要求所述的数字参数是近似值，其能够取决于致力于获得的希望特性而变化。如本文所用，术语"实质上"用于xrpd谱是指与参比谱具有至少4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14或15个共同峰(可能幅度不同)的谱；或具有参比峰±0.3度2θ以内容差的谱。用于nmr谱时，"实质上"是指与参比谱具有至少4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14或15个共同峰(可能幅度不同)的谱；或具有参比峰±0.2ppm以内容差的谱。用于ft-ir谱时，"实质上"是指与参比谱具有至少4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14或15个共同峰(可能幅度不同)的谱；或具有参比峰±0.5cm-1以内容差的谱。如本文所用，术语"共晶体"是指两种分子的分子加合物，其各自在室温下为固体。噻奈普汀草酸盐共晶体是噻奈普汀与草酸盐、半草酸盐和一草酸盐中任一种的分子加合物。加合物的两种分子形成氢键而不在分子间转移氢。如本说明书和所附权利要求中所用，单数形式"一"、"一个"和"一种"包括复数形式的对象，除非明确且不含混地限制为一个所涉对象。如本文所用，术语"包括"及其语法变型期望是非限制性的，从而在列表中描述项目并不排除能够替换或加入所列项目的其它类似项目。如本文所用，术语"包含"意指包括该术语之后指明的要素或步骤，但是任何所述要素或步骤都不是穷举的，并且实施方式能够包括其它要素或步骤。如本领域技术人员理解，出于任意的各种意图、特别是提供书面描述，本文公开的全部范围也涵盖任意的各种可能的子范围及其子范围组合。能够容易地认识到，任何所列的范围都充分地描述和使得所述范围能够分解为至少相等的两半，三分之一，四分之一，五分之一，十分之一等。作为非限制性实例，本文讨论的各范围能够容易地分解为下三分之一、中三分之一和上三分之一等。本领域技术人员也理解，全部语言比如"多至"、"至少"、"大于"、"小于"等包括所述的数值并且如上文所讨论指能够随后分解为子范围的范围。最终，如本领域技术人员理解，范围包括各单独的成员。实施例1噻奈普汀半草酸盐形式a将100-1000mg的(rs)-7-(3-氯-6-甲基-6,11-二氢二苯并[c,f][1,2]硫氮杂-11-基氨基)庚酸s,s-二氧化物-原料(sm)和20-200mg的草酸(1当量)在丙酮(2-20ml)中混合和在40-60℃加热溶液直至全部溶解。透明溶液在室温下冷却并搅拌12-24小时。白色沉淀在真空下回收，用丙酮洗涤和在40-60℃干燥12-24小时。表9.噻奈普汀半草酸盐形式a的表征细节dsc/tga噻奈普汀半草酸盐形式a的dsc曲线示于图3，其特征在于在样品临分解之前发生的吸热事件。在205℃(开始于204.43℃)的峰是由于样品熔化而宽肩部与分解有关。噻奈普汀半草酸盐形式a的tga曲线示于图4，指出典型的无水化合物。样品分解表征为8.13％w/w的第一重量损失，其相应于0.5当量草酸。意味着噻奈普汀:草酸的化学计量为1:0.5。草酸盐显示高于200℃的很高熔点，此时熔化和分解同时发生。xrpd图1和2展示噻奈普汀半草酸盐的xrpd图谱。表10.噻奈普汀半草酸盐形式a的xrpd峰列表噻奈普汀半草酸盐形式a的ft-ir谱和峰示于图5和表11。与原料相比显示许多差异，包括于3300cm-1的nh伸缩消失和于1615cm-1的c＝o伸缩宽带出现，其可归因于草酸盐的存在。表11.噻奈普汀半草酸盐形式a的ft-ir峰列表nmr噻奈普汀半草酸盐形式a的1h-nmr(参见图6)显示胺部分附近的质子信号与原料相比向低场移动。这意味着在碱性氮与共形成体羧酸部分之间的可能相互作用。共形成体的存在和样品的化学计量都不能由1h-nmr分析确认。1h-nmr(400mhz，dmso-d6)δ(ppm)：1.10-1.32(m，4h)，1.38-1.54(m，4h)，2.16(t，j＝7.5hz，2h)，2.40-2.58(br带，2h+dmso-d6)，3.37(s，3h)，5.34(s，1h)，7.33-7.60(m，4h)，7.76(brs，2h)，7.82(brs，1h)。噻奈普汀半草酸盐形式a结晶为三斜p-1，其中α＝113.071(9)，β＝94.351(7)°和γ＝100.164(7)°。不对称单元由一个质子化的噻奈普汀分子和半个草酸盐分子构成(参见图7)。盐的化学计量是2:1的噻奈普汀:草酸盐，意味着草酸盐是双阴离子。草酸盐双阴离子与四个不同的噻奈普汀分子形成氢键(参见表12和图8)。噻奈普汀羧酸基团与羧酸阴离子基团相互作用，而氨基形成与草酸盐的两个氧原子叉状氢键，如图8所示。表12.噻奈普汀半草酸盐中的氢键距离表13.噻奈普汀半草酸盐形式a的原子坐标(x104)和等价各向同性替代参数xyzu(eq)c(14)1205(3)6111(3)3786(3)41(1)c(1)5009(3)7193(3)4985(3)34(1)c(2)5571(4)7638(3)6220(3)45(1)c(3)5203(4)8732(3)7060(3)53(1)c(4)4321(4)9369(3)6677(3)51(1)c(5)3757(3)8902(3)5434(3)42(1)c(6)4083(3)7804(3)4558(3)33(1)c(7)3349(3)7316(3)3232(3)34(1)c(8)4245(3)7116(3)2186(3)34(1)c(9)3644(4)7303(3)1189(3)50(1)c(10)4305(4)7160(4)164(3)62(1)c(11)5614(4)6813(4)118(3)61(1)c(12)6235(4)6615(3)1078(3)51(1)c(13)5578(3)6764(3)2120(3)37(1)c(15)-56(3)4935(3)3249(3)41(1)c(16)351(3)3639(3)2964(3)45(1)c(17)-927(4)2490(3)2379(4)60(1)c(18)-562(5)1171(3)2010(4)73(1)c(19)125(5)944(3)3033(4)68(1)c(20)477(4)-368(3)2746(4)57(1)c(21)7782(4)7559(4)3692(4)58(1)n(1)2204(2)6082(2)2887(2)36(1)n(2)6413(3)6588(2)3078(2)41(1)o(1)4442(2)4906(2)3091(2)42(1)o(2)6693(3)5568(2)4545(2)57(1)o(3)-238(3)-1283(2)1694(3)70(1)o(4)1273(3)-557(3)3438(3)92(1)cl(1)5903(2)9287(1)8610(1)98(1)s(1)5633(1)5905(1)3894(1)40(1)c(22)-288(3)5635(3)208(3)34(1)o(6)-1158(2)5753(2)-532(2)52(1)o(7)207(2)6468(2)1306(2)43(1)u(eq)定义为痕量正交化uij张量的迹三分之一。表14.噻奈普汀半草酸盐形式a的键长和角[°]溶解度在各种ph用标准缓冲液将噻奈普汀半草酸盐形式a的溶解度与噻奈普汀钠盐比较，如下表15所示。表15.溶解度比较吸湿性将噻奈普汀半草酸盐形式a的吸湿性与噻奈普汀钠盐比较。在开放空气中或在封闭条件(拧紧的玻璃小瓶)下观察噻奈普汀样品的晶体，改变温度和相对湿度(rh)参数，如下表16-17所示。吸湿性测量为样品中水的百分比(％)，用karlfisher(kf)方法在第1、3和7天进行。噻奈普汀钠是极度吸湿性的(表17)，而在开放空气中或在拧紧的玻璃小瓶中噻奈普汀半草酸盐的含水量实际上并未改变在7天之后(表16)。表16.噻奈普汀半草酸盐形式a的吸湿性表17.噻奈普汀钠的吸湿性np＝由于极度吸湿性的样品在第1天可视分解而未进行。实施例2噻奈普汀半草酸盐和一草酸盐形式a混合物以更小规模重复上述反应以确认新种类的形成。将10-100g的噻奈普汀游离碱溶于200-2000ml丙酮和在回流下加热溶液。将2-20g(1当量)草酸加入透明溶液和所得混合物在40-60℃搅拌30-60分钟。共形成体立即溶剂化和观察到透明溶液。在数分钟之后，观察到形成白色沉淀。混合物然后在室温下冷却和搅拌12-24小时。在真空下回收白色沉淀，用丙酮洗涤和在40-60℃干燥12-24小时。重复反应确认噻奈普汀一草酸盐形式a与半草酸盐形式a混合存在。所述混合物也能通过混合两个独立制备的种类获得。混合物的dsc分析显示两个不同的吸热峰。第一吸热峰在176℃(开始于174.64℃)和第二吸热峰在200℃(开始于195.45℃)检测到，其归因于噻奈普汀半草酸盐形式a的熔化和分解。tg分析确认样品被干燥并且分解低于17℃在两个不同的事件中发生，其中损失大约12％和9％的重量。混合物的熔点分析显示在dsc分析期间观察到的第一事件可归因于样品熔化而不分解(如可视于166、178和188℃)。第二吸热事件开始于样品熔化随后分解。互变浆液测试对混合物进行浆液实验以评价两种盐之间的潜在转化。将100mg悬浮于2ml单一溶剂和在室温下在大约200rpm磁力搅拌下放置3和7天以及在50℃放置3天。随后，样品通过xrpd分析检查和将所得衍射图与原料的xrpd图和噻奈普汀半草酸盐形式a的xrpd图比较。浆液实验的结果示于表18。表18.浆液实验的结果噻奈普汀半草酸盐的稳定性这些分析确认的是，噻奈普汀半草酸盐形式a是热力学上最稳定的形式，原因是其更高的熔点和在浆液实验期间的稳定性。为了评价噻奈普汀半草酸盐形式a的相稳定性，在不同的溶剂或溶剂混合物中和在不同的温度条件下进行数个浆液实验。在测试之后并未观察到xrpd图的显著修饰。此外，在不同的温度(25-60℃)和相对湿度(0-75％c)条件下进行稳定性测试。在全部测试条件下，晶型并未，还进行了研磨水捏合实验而它们并未诱导相转变。基于所进行的浆液实验和稳定性测试，噻奈普汀半草酸盐形式a能够视为热力学稳定的形式。在噻奈普汀与草酸反应比是2:1的情况下，优先形成噻奈普汀半草酸盐形式a，而在该比率是1:1的情况下，在某些低极性溶剂中形成噻奈普汀一草酸盐形式a是有利的。实施例3噻奈普汀一草酸盐形式a用下述合成方法来制备噻奈普汀一草酸盐形式a。在40-60℃在磁力搅拌下将2-20g的噻奈普汀溶于200-2000ml乙酸乙酯。在15-30分钟之后，将热透明溶液冷却至室温和在搅拌下放置90-180分钟，但溶液保持透明。在室温下将1-10g草酸溶于20-200ml乙酸乙酯，获得透明溶液(浓度＝50mg/ml)。然后在室温下在磁力搅拌下将8-80ml草酸溶液(1当量)快速加入噻奈普汀溶液。白色粉末立即沉淀。在60-90分钟之后，在真空下回收悬浮液，用乙酸乙酯洗涤，和在真空(10-2atm)下在室温下干燥过夜。噻奈普汀一草酸盐形式a的xrpd衍射图谱及其峰列表分别示于图10和表19。噻奈普汀一草酸盐形式a的ft-ir谱报告于图11而其峰列表报告于表20。表19.噻奈普汀一草酸盐形式a的xrpd峰列表表20.噻奈普汀一草酸盐形式a的ft-ir峰列表。图12中报告的dsc曲线显示在175℃(开始于174.8℃)的尖锐吸热峰，其与样品熔化有关。还显示与样品重结晶有关的在179℃的放热峰。也在196℃观察到两个吸热事件。这些峰与噻奈普汀一草酸盐形式a熔化有关，而宽峰是由于草酸分解。图13中报告的tga曲线仅显示在dsc曲线中观察到的热事件期间的样品降解。由草酸分解为co2引起的重量损失是16.4％噻奈普汀一草酸盐形式a是无水的、稍吸湿的并且于40-60℃在高湿度(75％rh)下和通过水捏合开始转化为噻奈普汀半草酸盐形式a。其显得稳定的条件是：如果其研磨不用水，和如果其储存在更温和的条件(25℃和60-75％rh)下或在高温度(40-60℃)无湿度(rh≈0％)的情况下。视觉上并未观察到两种形式之间的室温水溶解度显著差异(低于1mg/ml)。实施例4噻奈普汀一草酸盐形式b为了制备噻奈普汀一草酸盐形式b，将50mg的噻奈普汀游离碱溶于6.0ml硝基甲烷。将10mg(1当量)草酸溶于0.5ml硝基甲烷和将所得溶液加入噻奈普汀的溶液。在加入之后立即将反应混合物在冰浴中冷却。在大约7分钟之后，在真空下回收白色沉淀和通过xrpd分析。噻奈普汀一草酸盐形式b的衍射图和相应峰列表报告于图14和表21。噻奈普汀一草酸盐形式b的ft-ir光谱报告于图15而其峰列表报告于表22。表21.噻奈普汀一草酸盐形式b的xrpd峰列表表22.噻奈普汀一草酸盐形式b的ft-ir峰列表dsc曲线(图16)显示在178℃(开始于177.3℃)的尖锐吸热峰，其与样品熔化有关。还显示在197℃发生的两个吸热事件。这些事件可能与噻奈普汀一草酸盐熔化有关，而宽峰是由于草酸分解。虽然某些实施方式已被说明和描述，应理解本领域技术人员能够进行变化和修饰而不背离如下述权利要求中所定义的其较宽方面的技术。本公开并不限于本申请中描述的特别实施方式。能够进行许多修饰和变化而不背离其主旨和范围，其对本领域技术人员来说是明显的。除了本文枚举的那些之外，功能上等价的方法和装置也属于本公开范围，基于前文说明书其对本领域技术人员来说是明显的。所述修饰和变化期望落入所附权利要求的范围。本公开仅受所附权利要求术语以及所述权利要求所能够等价的全部范围所限。应理解本公开并不局限于特别的方法或装置，其当然能够变化。还应理解本文所用的术语仅用于描述特别实施方式的意图，而并非意在限制。本说明书中提及的全部公开，专利申请，公告的专利和其它文献通过援引并入本文，正如特别地且单独地指出各自单独的公开、专利申请、公告的专利或其它文献通过援引全部并入。如果与本公开的任何定义矛盾，通过援引并入的文本中包含的定义将被排除。当前第1页12