作为RORγ调节剂的杂环砜类的制作方法

文档序号：18234195发布日期：2019-07-24 08:35阅读：356来源：国知局

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技术领域

本发明涉及类视黄醇相关的孤儿受体RORγ的调节剂和用于使用所述调节剂的方法。本文所述的化合物特别地可用于诊断、预防或治疗人类和动物的多种疾病和失调。示例性失调包括但不限于银屑病、类风湿性关节炎、炎性肠病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、急性移植物抗宿主病、银屑病性关节炎、强直性脊柱炎和多发性硬化症。

背景技术：

类视黄醇相关的孤儿受体RORα、RORβ和RORγ在许多生物学过程(包括器官发育、免疫、代谢和昼夜节律)中起着重要作用。参见例如，Dussault等人在Mech.Dev.(1998)第70卷,147-153；Andre等人在EMBO J.(1998)第17卷,3867-3877；Sun等人在Science(2000)第288卷,2369-2373；以及Jetten在Nucl.Recept.Signal.(2009)第7卷,1-32。

RORγ在几种组织(包括胸腺、肾脏、肝脏和肌肉)中表达。已经鉴定了RORγ的两种同种型：RORγ1和RORγ2(也分别称为RORγ和RORγt)。参见例如，Hirose等人在Biochem.Biophys.Res.Commun.(1994)第205卷,1976-1983；Oritz等人在Mol.Endocrinol.(1995)第9卷,1679-1691；以及He等人在Immunity(1998)第9卷,797-806。RORγt的表达局限于淋巴样细胞类型，包括CD4+CD8+胸腺细胞、产生IL-17的T辅助(Th17)细胞、淋巴样组织诱导(LTi)细胞和γδ细胞。RORγt对于淋巴结和Peyer氏斑(Peyer's patch)的发育以及对于Th17、γδ和LTi细胞的正常分化至关重要。参见例如，Sun等人在Science(2000)第288卷,2369-2373；Ivanov等人在Cell(2006)第126卷,1121-1133；Eberl等人在Nat.Immunol.(2004)第5卷,64-73；Ivanov等人在Semin.Immunol.(2007)第19卷,409-417；以及Cua和Tato在Nat.Rev.Immunol.(2010)第10卷,479-489。

由Th17细胞和其他RORγ+淋巴细胞产生的促炎性细胞因子如IL-17A(也称为IL-17)、IL-17F和IL-22激活并指导对细胞外病原体的免疫应答。参见例如，Ivanov等人在Semin.Immunol.(2007)第19卷:409-417；以及Marks和Craft在Semin.Immunol.(2009)第21卷,164-171。RORγ直接调节IL-17转录，并且小鼠中RORγ的破坏会减弱IL-17产生。参见例如，Ivanov等人在Cell(2006)第126卷,1121-1133。

IL-17的产生失调参与几种人类自身免疫和炎性疾病，包括多发性硬化症、类风湿性关节炎、银屑病、炎性肠病(IBD)和哮喘。参见例如，Lock等人在Nat.Med.(2002)第8卷,500-508；Tzartos等人在Am.J.Pathol.(2008)第172卷,146-155；Kotake等人在J.Clin.Invest.(1999)第103卷,1345-1352；Kirkham等人在Arthritis Rheum.(2006)第54卷,1122-1131；Lowes等人在J.Invest.Dermatol.(2008)第128卷,1207-1211；Leonardi等人在N.Engl.J.Med.(2012)第366卷,1190-1199；Fujino等人在Gut(2003)第52卷,65-70；Seiderer等人在Inflamm.Bowel Dis.(2008)第14卷,437-445；Wong等人在Clin.Exp.Immunol.(2001)第125卷,177-183；以及Agache等人在Respir.Med.(2010)104:1131-1137。在这些疾病的鼠类模型中，通过中和抗体而对IL-17功能的抑制或者对IL-17或IL-17受体的遗传破坏会改善疾病进程或临床症状。参见例如，Hu等人在Ann.N.Y.Acad.Sci.(2011)第1217卷,60-76。

小鼠中RORγ的破坏还会减弱自身免疫和炎症的动物模型中疾病进展或严重程度，包括实验性自身免疫脑脊髓炎(EAE)、咪喹莫特诱导的银屑病、结肠炎和过敏性气道疾病。参见例如，Ivanov等人在Cell(2006)第126卷,1121-1133；Yang等人在Immunity(2008)第28卷,29-39；Pantelyushin等人在J.Clin.Invest.(2012)第122卷,2252-2256；Leppkes等人在Gastroenterology(2009)第136卷,257-267；以及Tilley等人在J.Immunol.(2007)第178卷,3208-3218。

出于所有目的，在该背景技术部分中的每个参考文献通过引用以其整体特此并入本文。

存在治疗多种炎症和自身免疫疾病的治疗剂，但是在这些治疗领域中仍然存在显著的未满足的医疗需求。考虑到IL-17在人类疾病中的作用以及IL-17和RORγ在鼠类疾病模型中作为靶标的确认，预期能够调节RORγt活性的化合物在治疗多种免疫和炎性失调中提供治疗益处。

技术实现要素：

在一个方面，本发明包含式(I)的化合物，

或其药学上可接受的盐，其中所有取代基如本文中所定义。本发明包括其立体异构体、互变异构体、溶剂化物或前药。

在另一个方面，本发明包含药物组合物，其包含如本文所述的根据式(I)的化合物、立体异构形式或药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。

在另一个方面，本发明包含用于调节细胞中的RORγ的方法，该方法包括使该细胞与有效量的如本文所述的根据式(I)的化合物、立体异构形式或药学上可接受的盐接触。这一方面可以在体外或在体内进行。

在另一个方面，本发明包含用于治疗患有由RORγ调节的疾病或失调的受试者的方法，该方法包括向受试者给予治疗有效量的如本文所述的根据式(I)的化合物、立体异构形式、药学上可接受的盐或药物组合物。

在另一个方面，本发明包含用于治疗受试者的疾病或失调的方法，该疾病或失调选自炎性疾病或失调、自身免疫疾病或失调、过敏性疾病或失调、代谢性疾病或失调、和/或癌症，该方法包括向该受试者给予治疗有效量的根据式(I)的化合物、或如本文所述的立体异构形式、药学上可接受的盐或药物组合物。

具体实施方式

在一个方面，本发明包含式(I)的化合物，

或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中

X是-CR⁴R⁵-、-(CR⁴R⁵)2、-OCR⁶R⁷-、-S(O)pCR⁶R⁷-、-S(O)(NR^g)CR⁶R⁷-或-NR⁶CR⁶R⁷-；其中当

X是-OCR⁶R⁷-、-S(O)pCR⁶R⁷-、-S(O)(NR^g)CR⁶R⁷-或-NR⁶CR⁶R7-时；预期的结构，例如当X是-OCR⁶R⁷-时，将是

A是5元或6元单环杂芳香族环；

B是5元或6元单环杂环；

Y是5元或6元芳香族或杂芳香族环；

R¹在每次出现时独立地选自氢、CD3、卤代、OCF3、CN、S(O)p(C1-C6)烷基、S(O)(NR^g)(C1-C6)烷基、-S(O)p(C1-C6)烷基-OH、S(O)(NR^g)(C1-C6)烷基-OH、-硫代烷氧基烷氧基(例如-SCH2CH2OCH3)、NR¹¹R¹¹、被0-3个R^1a取代的C1-6烷基、被0-3个R^1a取代的O-C1-6烷基、被0-3个R^1a取代的-(CR^1bR^1c)r-3-14元碳环、和包含碳原子和1-4个选自N、O、S(O)p和S(O)(NR^g)的杂原子、被0-3个R^1a取代的-(CR^1bR^1c)r-5-10元杂环；

R^1a在每次出现时独立地是氢、＝O、卤代、CF3、OCF3、CN、NO2、-(CR^1bR^1c)r-OR^b、-(CR^1bR^1c)r-S(O)pR^b、-(CR^1bR^1c)r-S(O)(NR^g)R^b、-(CR^1bR^1c)r-C(O)R^b、-(CR^1bR^1c)r-C(O)OR^b、-(CR^1bR^1c)r-OC(O)R^b、-(CR^1bR^1c)r-NR¹¹R¹¹、-(CR^1bR^1c)r-C(O)NR¹¹R¹¹、-(CR^1bR^1c)r-NR^bC(O)R^c、-(CR^1bR^1c)r-NR^bC(O)OR^c、-NR^bC(O)NR¹¹R¹¹、-S(O)pNR¹¹R¹¹、-NR^bS(O)pR^c、被0-3个R^a取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、被0-3个R^a取代的C2-6烯基、被0-3个R^a取代的C2-6炔基、被0-3个R^a取代的-(CR^1bR^1c)r-3-14元碳环、或包含碳原子和1-4个选自N、O、S(O)p和S(O)(NR^g)的杂原子、被0-3个R^a取代的-(CR^1bR^1c)r-5-7元杂环；

R^1b和R^1c在每次出现时独立地是氢、卤素或C1-6烷基；

R²选自氢、CN、-(CR^2eR^2f)r-C(O)R^2d、-(CR^2eR^2f)r-C(O)OR^2b、-(CR^2eR^2f)r-C(O)NR¹¹R¹¹、-(CR^2eR^2f)r-S(O)2R^2c、被0-3个R^2a取代的C1-6烷基、被0-3个R^2a取代的C2-6烯基、被0-4个R^a取代的-(CR^2eR^2f)r-3-10元碳环、和包含碳原子和1-4个选自N、O、P(O)、S(O)p和S(O)(NR^g)的杂原子、被0-4个R^a取代的-(CR^2eR^2f)r-4-7元杂环；

R^2a在每次出现时独立地是氢、＝O、卤代、OCF3、CN、NO2、-(CR^2eR^2f)r-OR^b、-(CR^2eR^2f)r-S(O)pR^b、-(CR^2eR^2f)r-S(O)(NR^g)R^b、-(CR^2eR^2f)r-C(O)R^b、-(CR^2eR^2f)r-C(O)OR^b、-(CR^2eR^2f)r-OC(O)R^b、-(CR^2eR^2f)r-OC(O)NR¹¹R¹¹、-(CR^2eR^2f)r-OC(O)OR^c、-(CR^2eR^2f)r-NR¹¹R¹¹、-(CR^2eR^2f)r-C(O)NR¹¹R¹¹、-(CR^2eR^2f)r-NR^bC(O)R^c、-(CR^2eR^2f)r-NR^bC(O)OR^c、-NR^bC(O)NR¹¹R¹¹、-S(O)pNR¹¹R¹¹、-NR^bS(O)pR^c、被0-3个R^a取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、被0-3个R^a取代的C2-6烯基、被0-3个R^a取代的C2-6炔基、被0-3个R^a取代的-(CR^2eR^2f)r-3-14元碳环、或包含碳原子和1-4个选自N、O、S(O)p和S(O)(NR^g)的杂原子、被0-4个R^a取代的-(CR^2eR^2f)r-4-7元杂环；

R^2b在每次出现时独立地是氢、CF3、-(CR^2eR^2f)qOR^b、-(CR^2eR^2f)qS(O)pR^b、-(CR^2eR^2f)qS(O)(NR^g)R^b、-(CR^2eR^2f)r-C(O)R^c、-(CR^2eR^2f)r-C(O)OR^b、-(CR^2eR^2f)qOC(O)R^b、-(CR^2eR^2f)qNR¹¹R¹¹、-(CR^2eR^2f)r-C(O)NR¹¹R¹¹、-(CR^2eR^2f)qNR^bC(O)R^c、-(CR^2eR^2f)qNR^bC(O)OR^c、-(CR^2eR^2f)qNR^bC(O)NR¹¹R¹¹、-(CR^2eR^2f)qS(O)2NR¹¹R¹¹、-(CR^2eR^2f)qNR^bS(O)2R^c、被0-2个R^a取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、被0-3个R^a取代的-(CR^2eR^2f)r-3-14元碳环、或包含碳原子和1-4个选自N、O、S(O)p和S(O)(NR^g)的杂原子、被0-4个R^a取代的-(CR^2eR^2f)r-5-7元杂环；

R^2c在每次出现时独立地是氢、被0-3个R^a取代的C1-6烷基、被0-3个R^a取代的C2-6烯基、被0-3个R^a取代的C3-10环烷基、被0-3个R^a取代的C6-10芳基、或含有1-4个选自N、O、S(O)p和S(O)(NR^g)的杂原子、被0-4个R^a取代的-(CR^2eR^2f)r-5-10元杂环；

R^2d在每次出现时独立地是氢、被0-2个R^d取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C(O)NR¹¹R¹¹、被0-3个R^d取代的-(CR^2eR^2f)r-C3-10环烷基(其中该环烷基环可以是稠合的、桥接的或螺环的)、被0-2个R^a取代的-(CR^2eR^2f)r-苯基、或含有1-4个选自N、O、S(O)p和S(O)(NR^g)的杂原子、被0-4个R^a取代的-(CR^2eR^2f)r-4-10元杂环(其中该杂环可以是稠合的、桥接的或螺环的)；

R^2e和R^2f在每次出现时独立地是氢、卤素或C1-6烷基；

R³在每次出现时独立地选自氢、卤代、N3、CN、-(CR^1bR^1c)r-OR^3b、-(CR^1bR^1c)r-NR¹¹R¹¹、被0-3个R^3a取代的C1-6烷基、被0-3个R^3a取代的C3-10环烷基、以及被0-3个R^3a取代的苯基、或含有1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子、被0-3个R^3a取代的4-10元杂环，或者位于相邻碳原子上的两个R³连接以形成5-7元碳环或包含碳原子和1-4个选自N、O、S(O)p和S(O)(NR^g)的杂原子的5-7元杂环，两者任选地被0-3个R^3a取代；

R^3a在每次出现时独立地是氢、＝O、卤代、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR^1bR^1c)r-OR^b、-(CR^1bR^1c)r-S(O)pR^b、-(CR^1bR^1c)r-S(O)(NR^g)R^b、-(CR^1bR^1c)r-C(O)R^b、-(CR^1bR^1c)r-C(O)OR^b、-(CR^1bR^1c)r-OC(O)R^b、-(CR^1bR^1c)r-NR¹¹R¹¹、-(CR^1bR^1c)r-C(O)NR¹¹R¹¹、-(CR^1bR^1c)r-NR^bC(O)R^c、-(CR^1bR^1c)r-NR^bC(O)OR^c、-NR^bC(O)NR¹¹R¹¹、-S(O)pNR¹¹R¹¹、-NR^bS(O)pR^c、被0-3个R^a取代的C1-6烷基、被0-3个R^a取代的C2-6烯基、被0-3个R^a取代的C2-6炔基、C1-6卤代烷基、被0-3个R^a取代的-(CR^1bR^1c)r-3-14元碳环、或包含碳原子和1-4个选自N、O、S(O)p和S(O)(NR^g)的杂原子、被0-3个R^a取代的-(CR^1bR^1c)r-5-10元杂环；

R^3b在每次出现时独立地是氢、CF3、-(CR^1bR^1c)qOR^b、-(CR^1bR^1c)qS(O)pR^b、-(CR^1bR^1c)qS(O)(NR^g)R^b、-(CR^1bR^1c)r-C(O)R^3d、-(CR^1bR^1c)r-C(O)OR^b、-(CR^1bR^1c)qOC(O)R^b、-(CR^1bR^1c)qNR¹¹R¹¹、-(CR^1bR^1c)r-C(O)NR¹¹R¹¹、-(CR^1bR^1c)qNR^bC(O)R^3c、-(CR^1bR^1c)qNR^bC(O)OR^c、-(CR^1bR^1c)qNR^bC(O)N R¹¹R¹¹、-(CR^1bR^1c)qS(O)2N R¹¹R¹¹、-(CR^1bR^1c)qNR^bS(O)2R^c、被0-3个R^a取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、被0-3个R^a取代的-(CR^1bR^1c)r-3-14元碳环、或包含碳原子和1-4个选自N、O、S(O)p和S(O)(NR^g)的杂原子、被0-3个R^a取代的-(CR^1bR^1c)r-5-7元杂环；

R^3c和R^3d在每次出现时独立地是氢或C1-6烷基；

R⁴和R⁵独立地是氢、C1-6烷基或C1-6卤代烷基，或者

R⁴和R⁵与它们所附接的碳原子一起形成3元至6元螺碳环基环或螺杂环基环；

R⁶和R⁷独立地是氢、C(＝O)C1-4烷基、C(＝O)OC1-4烷基、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；或者

R⁶和R⁷合起来是＝O；

R¹¹在每次出现时独立地是氢、被0-3个R^f取代的C1-6烷基、CF3、被0-3个R^f取代的C3-10环烷基、被0-3个R^d取代的-(CR^1bR^1c)r-苯基、或包含碳原子和1-4个选自N、O、S(O)p和S(O)(NR^g)的杂原子、被0-4个R^d取代的-(CR^1bR^1c)r-5-7元杂环；

或者一个R¹¹和第二个R¹¹，两者附接在同一个氮原子上，组合以形成包含碳原子和1-4个选自N、O、S(O)p和S(O)(NR^g)的杂原子、被0-4个R^d取代的杂环；

R^a在每次出现时独立地是氢、＝O、卤代、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR^1bR^1c)r-OR^b、-(CR^1bR^1c)r-S(O)pR^b、-(CR^1bR^1c)r-S(O)(NR^g)R^b、-(CR^1bR^1c)r-C(O)R^b、-(CR^1bR^1c)r-C(O)OR^b、-(CR^1bR^1c)r-OC(O)R^b、-(CR^1bR^1c)r-NR¹¹R¹¹、-(CR^1bR^1c)r-C(O)NR¹¹R¹¹、-(CR^1bR^1c)r-NR^bC(O)R^c、-(CR^1bR^1c)r-NR^bC(O)OR^c、-NR^bC(O)NR¹¹R¹¹、-S(O)pNR¹¹R¹¹、-NR^bS(O)pR^c、被0-3个R^f取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、被0-3个R^e取代的C2-6烯基、被0-3个R^e取代的C2-6炔基、-(CR^1bR^1c)r-3-14元碳环、或包含碳原子和1-4个选自N、O、S(O)p和S(O)(NR^g)的杂原子、被0-4个R^f取代的-(CR^1bR^1c)r-5-7元杂环；

R^b在每次出现时独立地是氢、被0-3个R^d取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、被0-3个R^d取代的C3-6环烷基、包含碳原子和1-4个选自N、O、S(O)p和S(O)(NR^g)的杂原子、被0-4个R^f取代的-(CR^1bR^1c)r-5-7元杂环、或被0-3个R^d取代的-(CR^1bR^1c)r-6-10元碳环；

R^c在每次出现时独立地是被0-3个R^f取代的C1-6烷基、被0-3个R^f取代的-(CR^1bR^1c)r-C3-6环烷基、或被0-3个R^f取代的-(CR^1bR^1c)r-苯基；

R^d在每次出现时独立地是氢、＝O、卤代、OCF3、CF3、CN、NO2、-OR^e、-(CR^1bR^1c)r-C(O)R^c、-NR^eR^e、-NR^eC(O)OR^c、C(O)NR^eR^e、-NR^eC(O)R^c、CO2H、CO2R^c、-NR^eSO2R^c、SO2R^c、SO(NR^g)R^c、被0-3个R^f取代的C1-6烷基、被0-3个R^f取代的C3-6环烷基、被0-3个R^f取代的-(CR^1bR^1c)r-苯基、或包含碳原子和1-4个选自N、O、S(O)p和S(O)(NR^g)的杂原子、被0-4个R^f取代的-(CR^1bR^1c)r-5-7元杂环；

R^e在每次出现时独立地选自氢、C(O)NR^fR^f、C1-6烷基、C3-6环烷基、-5-7元杂环或被0-3个R^f取代的-(CR^1bR^1c)r-苯基；

R^f在每次出现时独立地是氢、＝O、卤代、CN、NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、SO2(C1-6烷基)、SO(NR^g)(C1-6烷基)、CO2H、CO2(C1-6烷基)、OH、C3-6环烷基、CF3、O(C1-6烷基)、或包含碳原子和1-4个选自N、O、S(O)p和S(O)(NR^g)的杂原子的任选地经取代的-(CR^1bR^1c)r-5-10元杂环、苯基或C3-6环烷基，每个基团任选地被卤代、CN、CF3、C1-6烷基或O(C1-6烷基)取代；

R^g在每次出现时独立地是氢、被0-3个R^f取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-(CR^1bR^1c)r-C(O)R^b、-(CR^1bR^1c)r-C(O)OR^b、-(CR^1bR^1c)r-C(O)NR¹¹R¹¹、-(CR^1bR^1c)r-3-14元碳环、或包含碳原子和1-4个选自N、O、P(O)和S(O)p的杂原子、被0-4个R^f取代的-(CR^1bR^1c)r-5-7元杂环；

m是0、1、2或3；

p和q在每次出现时独立地是0、1或2；

r是0、1、2、3或4；并且

t是0或1。

在第二方面，本发明包含下式的化合物

其中

X是-CR⁴R⁵-、-(CR⁴R⁵)2、-OCR⁶R⁷-、-S(O)pCR⁶R⁷-、-S(O)(NR^g)CR⁶R⁷-或-NR⁶CR⁶R⁷-；

X¹、X²和X³独立地选自N或CR^1d；

Y是5元或6元芳香族或杂芳香族环；

R¹选自氢、CD3、卤代、被0-3个R^1a取代的C1-6烷基、被0-3个R^1a取代的O-C1-6烷基、被0-3个R^1a取代的-(CR^1bR^1c)r-3-14元碳环、和包含碳原子和1-4个选自N、O、S(O)p和S(O)(NR^g)的杂原子、被0-3个R^1a取代的-(CR^1bR^1c)r-5-10元杂环；

R^1b和R^1c在每次出现时独立地是氢、卤素或C1-6烷基；

R^1d在每次出现时独立地是氢、CD3、卤代、CF3、和C1-C4烷基；

R^2e和R^2f在每次出现时独立地是氢、卤素或C1-6烷基；

R^3b在每次出现时独立地是氢、CF3、-(CR^1bR^1c)qOR^b、-(CR^1bR^1c)qS(O)pR^b、-(CR^1bR^1c)qS(O)(NR^g)R^b、-(CR^1bR^1c)r-C(O)R^3d、-(CR^1bR^1c)r-C(O)OR^b、-(CR^1bR^1c)qOC(O)R^b、-(CR^1bR^1c)qNR¹¹R¹¹、-(CR^1bR^1c)r-C(O)NR¹¹R¹¹、-(CR^1bR^1c)qNR^bC(O)R^3c、-(CR^1bR^1c)qNR^bC(O)OR^c、-(CR^1bR^1c)qNR^bC(O)NR¹¹R¹¹、-(CR^1bR^1c)qS(O)2N R¹¹R¹¹、-(CR^1bR^1c)qNR^bS(O)2R^c、被0-3个R^a取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、被0-3个R^a取代的-(CR^1bR^1c)r-3-14元碳环、或包含碳原子和1-4个选自N、O、S(O)p和S(O)(NR^g)的杂原子、被0-3个R^a取代的-(CR^1bR^1c)r-5-7元杂环；

R^3c和R^3d在每次出现时独立地是氢或C1-6烷基；

R⁴和R⁵独立地是氢、C1-6烷基或C1-6卤代烷基，或者

R⁴和R⁵与它们所附接的碳原子一起形成3元至6元螺碳环基环或螺杂环基环；

R⁶和R⁷独立地是氢、C(＝O)C1-4烷基、C(＝O)OC1-4烷基、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；

或者一个R¹¹和第二个R¹¹，两者附接在同一个氮原子上，组合以形成包含碳原子和1-4个选自N、O、S(O)p和S(O)(NR^g)的杂原子、被0-4个R^d取代的杂环；

R^c在每次出现时独立地是被0-3个R^f取代的C1-6烷基、被0-3个R^f取代的-(CR^1bR^1c)r-C3-6环烷基、或被0-3个R^f取代的-(CR^1bR^1c)r-苯基；

R^e在每次出现时独立地选自氢、C(O)NR^fR^f、C1-6烷基、C3-6环烷基、-5-7元杂环或被0-3个R^f取代的-(CR^1bR^1c)r-苯基；

m是0、1、2或3；

n是0、1或2；

p和q在每次出现时独立地是0、1或2；并且

r是0、1、2、3或4；

或其立体异构体或药学上可接受的盐。

在第三方面，本发明包含下式的化合物

其中

X是-CR⁴R⁵-、-(CR⁴R⁵)2、-OCR⁶R⁷-、-S(O)pCR⁶R⁷-、-S(O)(NR^g)CR⁶R⁷-或-NR⁶CR⁶R⁷-；

X¹、X²和X³独立地选自N或CR^1d；

Y是5元或6元芳香族或杂芳香族环；

R¹选自卤代、被0-3个R^1a取代的C1-6烷基、被0-3个R^1a取代的O-C1-6烷基、被0-3个R^1a取代的-(CR^1bR^1c)r-3-14元碳环、和包含碳原子和1-4个选自N、O、S(O)p和S(O)(NR^g)的杂原子、被0-3个R^1a取代的-(CR^1bR^1c)r-5-10元杂环；

R^1b和R^1c在每次出现时独立地是氢、卤素或C1-6烷基；

R^1d在每次出现时独立地是氢、CD3、卤代、CF3、和C1-C4烷基；

R^2e和R^2f在每次出现时独立地是氢、卤素或C1-6烷基；

R^3c和R^3d在每次出现时独立地是氢或C1-6烷基；

R⁴和R⁵独立地是氢、C1-6烷基或C1-6卤代烷基，或者

R⁴和R⁵与它们所附接的碳原子一起形成3元至6元螺碳环基环或螺杂环基环；

R⁶和R⁷独立地是氢、C(＝O)C1-4烷基、C(＝O)OC1-4烷基、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；

或者一个R¹¹和第二个R¹¹，两者附接在同一个氮原子上，组合以形成包含碳原子和1-4个选自N、O、S(O)p和S(O)(NR^g)的杂原子、被0-4个R^d取代的杂环；

R^c在每次出现时独立地是被0-3个R^f取代的C1-6烷基、被0-3个R^f取代的-(CR^1bR^1c)r-C3-6环烷基、或被0-3个R^f取代的-(CR^1bR^1c)r-苯基；

R^e在每次出现时独立地选自氢、C(O)NR^fR^f、C1-6烷基、C3-6环烷基、-5-7元杂环或被0-3个R^f取代的-(CR^1bR^1c)r-苯基；

m是0、1、2或3；

n是0、1或2；

p和q在每次出现时独立地是0、1或2；并且

r是0、1、2、3或4；

或其立体异构体或药学上可接受的盐。

在第四方面，本发明包含下式的化合物

其中

X是-CR⁴R⁵-、-(CR⁴R⁵)2、-OCR⁶R⁷-、-S(O)pCR⁶R⁷-、-S(O)(NR^g)CR⁶R⁷-或-NR⁶CR⁶R⁷-；

X¹、X²和X³独立地选自N或CR^1d；

R^1b和R^1c在每次出现时独立地是氢、卤素或C1-6烷基；

R^1d在每次出现时独立地是氢、CD3、卤代、CF3、和C1-C4烷基；

R^2e和R^2f在每次出现时独立地是氢、卤素或C1-6烷基；

R^3c和R^3d在每次出现时独立地是氢或C1-6烷基；

R⁴和R⁵独立地是氢、C1-6烷基或C1-6卤代烷基，或者

R⁴和R⁵与它们所附接的碳原子一起形成3元至6元螺碳环基环或螺杂环基环；

R⁶和R⁷独立地是氢、C(＝O)C1-4烷基、C(＝O)OC1-4烷基、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；

或者一个R¹¹和第二个R¹¹，两者附接在同一个氮原子上，组合以形成包含碳原子和1-4个选自N、O、S(O)p和S(O)(NR^g)的杂原子、被0-4个R^d取代的杂环；

R^c在每次出现时独立地是被0-3个R^f取代的C1-6烷基、被0-3个R^f取代的-(CR^1bR^1c)r-C3-6环烷基、或被0-3个R^f取代的-(CR^1bR^1c)r-苯基；

R^e在每次出现时独立地选自氢、C(O)NR^fR^f、C1-6烷基、C3-6环烷基、-5-7元杂环或被0-3个R^f取代的-(CR^1bR^1c)r-苯基；

m是0、1、2或3；

n是0、1或2；

p和q在每次出现时独立地是0、1或2；并且

r是0、1、2、3或4；

或其立体异构体或药学上可接受的盐。

在第5方面，本发明包含下式的化合物

或其立体异构体或药学上可接受的盐。

在第6方面，本发明包含下式的化合物

或其立体异构体或药学上可接受的盐。

在第7方面，本发明包含下式的化合物

或其立体异构体或药学上可接受的盐。

在第8方面，本发明包含下式的化合物

或其立体异构体或药学上可接受的盐。

在第9方面，本发明包含在第6方面内的化合物，其中

X¹、X²和X³独立地选自N或CH；

R¹是卤代、被0-3个R^1a取代的苯基、被0-3个R^1a取代的C1-6烷基、或被0-3个R^1a取代的O-C1-6烷基；

R^1a在每次出现时独立地是氢、CF3、卤代、被0-3个R^a取代的C1-6烷基、-(CR^1bR^1c)r-OR^b、或被0-3个R^a取代的-(CR^1bR^1c)r-苯基；

R^1b和R^1c在每次出现时独立地是氢、卤素或C1-6烷基；

R^1d在每次出现时独立地是氢、CD3、卤代、CF3、和C1-C4烷基；

R²是氢、-S(O)2R^2c、被0-3个R^2a取代的C1-6烷基、-C(O)OR^2b、-C(O)R^2d、-C(O)NR¹¹R¹¹、或包含碳原子和1-4个选自N、O、P(O)、S(O)p和S(O)(NR^g)的杂原子、被0-4个R^a取代的5-7元杂环；

R^2a在每次出现时独立地是氢或被0-3个R^a取代的C1-6烷基；

R^2b是氢、被0-2个R^a取代的C1-6烷基、被0-3个R^a取代的C3-6环烷基、包含碳原子和1-4个选自N、O、S(O)p和S(O)(NR^g)的杂原子、被0-4个R^a取代的-(CR^2eR^2f)r-5-7元杂环、或被0-3个R^a取代的-(CR^2eR^2f)r-苯基；

R^2c是氢、被0-3个R^a取代的C1-6烷基、被0-3个R^a取代的C2-6烯基、被0-3个R^a取代的C3-10环烷基、被0-3个R^a取代的C6-10芳基、或含有1-4个选自N、O、S(O)p和S(O)(NR^g)的杂原子、被0-4个R^a取代的-(CR^2eR^2f)r-5-10元杂环；

R^2d是氢、被0-2个R^d取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C(O)NR¹¹R¹¹、被0-2个R^d取代的C3-10环烷基、被0-2个R^a取代的-(CR^2eR^2f)r-苯基、或含有1-4个选自N、O、S(O)p和S(O)(NR^g)的杂原子、被0-4个R^a取代的4-10元杂环；

R³在每次出现时独立地是氢、卤代、N3、CN、OR^3b、-NH2、-NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、被0-3个R^3a取代的C1-6烷基、或被0-3个R^3a取代的C3-10环烷基；

R^3b在每次出现时独立地是氢、被0-3个R^a取代的C1-6烷基或被0-3个R^a取代的苯基；

或其立体异构体或药学上可接受的盐。

在第10方面，本发明包含在第7方面内的化合物，其中

X¹、X²和X³独立地选自N或CH；

R¹是卤代、被0-3个R^1a取代的苯基、被0-3个R^1a取代的C1-6烷基、或被0-3个R^1a取代的O-C1-6烷基；

R^1a在每次出现时独立地是氢、CF3、卤代、被0-3个R^a取代的C1-6烷基、-(CR^1bR^1c)r-OR^b、或被0-3个R^a取代的-(CR^1bR^1c)r-苯基；

R^1b和R^1c在每次出现时独立地是氢、卤素或C1-6烷基；

R^1d在每次出现时独立地是氢、CD3、卤代、CF3、和C1-C4烷基；

R^2a在每次出现时独立地是氢或被0-3个R^a取代的C1-6烷基；

R³在每次出现时独立地是氢、卤代、N3、CN、OR^3b、-NH2、-NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、被0-3个R^3a取代的C1-6烷基、或被0-3个R^3a取代的C3-10环烷基；

R^3b在每次出现时独立地是氢、被0-3个R^a取代的C1-6烷基或被0-3个R^a取代的苯基；

或其立体异构体或药学上可接受的盐。

在第11方面，本发明包含在第8方面内的化合物，

其中

X¹、X²和X³中的一个是N，并且X¹、X²和X³中的另外两个是CH；

R¹是卤代、被0-3个R^1a取代的苯基、被0-3个R^1a取代的C1-6烷基、或被0-3个R^1a取代的O-C1-6烷基；

R^1a在每次出现时独立地是氢、CF3、卤代、被0-3个R^a取代的C1-6烷基、-(CR^1bR^1c)r-OR^b、或被0-3个R^a取代的-(CR^1bR^1c)r-苯基；

R^1b和R^1c在每次出现时独立地是氢、卤素或C1-6烷基；

R^1d在每次出现时独立地是氢、CD3、卤代、CF3、和C1-C4烷基；

R^2a在每次出现时独立地是氢或被0-3个R^a取代的C1-6烷基；

R³在每次出现时独立地是氢、卤代、N3、CN、OR^3b、-NH2、-NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、被0-3个R^3a取代的C1-6烷基、或被0-3个R^3a取代的C3-10环烷基；

R^3b在每次出现时独立地是氢、被0-3个R^a取代的C1-6烷基或被0-3个R^a取代的苯基；

或其立体异构体或药学上可接受的盐。

在第12方面，本发明包含在第9方面内的化合物，

其中

X¹、X²和X³中的一个是N，并且X¹、X²和X³中的另外两个是CH；

R¹是被0-3个R^1a取代的C1-6烷基或被0-3个R^1a取代的O-C1-6烷基；

R^1a在每次出现时独立地是氢、CF3、卤代或被0-3个R^a取代的C1-6烷基；

R²是被0-3个R^2a取代的C1-6烷基、-C(O)OR^2b、-C(O)R^2d、-C(O)NR¹¹R¹¹；

R^2a在每次出现时独立地是氢或被0-3个R^a取代的C1-6烷基；

R^2d是被0-2个R^d取代的C3-10环烷基、或含有1-4个选自N、O、S(O)p和S(O)(NR^g)的杂原子、被0-4个R^a取代的4-10元杂环；

R³在每次出现时独立地是氢、卤代、环丙基或C1-6烷基；

或其立体异构体或药学上可接受的盐。

在第13方面，本发明包含根据第11方面的化合物，

其中

X¹、X²和X³中的一个是N，并且X¹、X²和X³中的另外两个是CH；

R¹是被0-3个R^1a取代的C1-6烷基；

R^1a在每次出现时独立地是氢、CF3、卤代或被0-3个R^a取代的C1-6烷基；

R²是被0-3个R^2a取代的C1-6烷基、-C(O)OR^2b、-C(O)R^2d、-C(O)NR¹¹R¹¹；

R^2a在每次出现时独立地是氢或被0-3个R^a取代的C1-6烷基；

R^2d是被0-2个R^d取代的C3-10环烷基、或含有1-4个选自N、O、S(O)p和S(O)(NR^g)的杂原子、被0-4个R^a取代的4-10元杂环；

R³在每次出现时独立地是氢、卤代、环丙基或C1-6烷基；

或其立体异构体或药学上可接受的盐。

在第14方面，本发明包含根据第12方面的化合物，

其中

X¹、X²和X³中的一个是N，并且X¹、X²和X³中的另外两个是CH；

R¹是被0-3个R^1a取代的C1-6烷基；

R^1a在每次出现时独立地是氢、CF3、卤代或被0-3个R^a取代的C1-6烷基；

R²是被0-3个R^2a取代的C1-6烷基、-C(O)OR^2b、-C(O)R^2d、-C(O)NR¹¹R¹¹；

R^2a在每次出现时独立地是氢或被0-3个R^a取代的C1-6烷基；

R^2d是被0-2个R^d取代的C3-10环烷基、或含有1-4个选自N、O、S(O)p和S(O)(NR^g)的杂原子、被0-4个R^a取代的4-10元杂环；

R³在每次出现时独立地是氢、卤代、环丙基或C1-6烷基；

或其立体异构体或药学上可接受的盐。

在另一个方面，提供了式(I)的化合物、或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中R²是：

在另一个方面，提供了选自第一方面范围内的示例性实施例的化合物、或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体。

在另一个方面，提供了选自任何上述方面范围内的化合物的任何子集列表的化合物。

在另一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含药学上可接受的载体和治疗有效量的本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物中的至少一种。

在另一个实施方案中，本发明提供了用于制备本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物的过程。

在另一个实施方案中，本发明提供了本发明的化合物，用于在疗法中使用。

在另一个实施方案中，本发明提供了本发明的化合物和一种或多种另外的治疗剂的组合制剂，用于在疗法中同时、分开或依次使用。

在另一个实施方案中，本发明提供了用于在治疗疾病(其中炎症是组分)中使用的本发明的化合物(或用于治疗疾病的方法)，该疾病包括但不限于诸如银屑病、类风湿性关节炎、炎性肠病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、急性移植物抗宿主病、银屑病性关节炎、强直性脊柱炎和多发性硬化症等疾病。

以下是本说明书和所附权利要求书中使用的术语的定义。除非另有说明，否则为本文中的基团或术语提供的初始定义适用于整个说明书和权利要求书中的该基团或术语，单独地或作为另一个基团的一部分。

本发明的化合物可以具有一个或多个不对称中心。除非另有说明，否则本发明的化合物的所有手性(对映体和非对映体)和外消旋形式都包括在本发明中。烯烃、C＝N双键等的许多几何异构体也可以存在于化合物中，并且所有此类稳定的异构体都考虑在本发明中。描述了本发明的化合物的顺式和反式几何异构体，并且可以作为异构体的混合物或作为单独的异构形式分离。本发明化合物能以光学活性或外消旋形式分离。本领域熟知如何制备光学活性形式，例如通过拆分外消旋形式或通过从光学活性起始材料合成。除非特别指出特定的立体化学或异构体形式，否则意图指结构的所有手性(对映体和非对映体)和外消旋形式以及所有几何异构形式。

当任何变量(例如，R³)在化合物的任何成分或式中出现超过一次时，其在每次出现时的定义与其在每次其他出现时的定义无关。因此，例如，如果显示基团被0-2个R³取代，则所述基团可以任选地被至多两个R³基团取代，并且R³在每次出现时独立地选自对R³的定义。此外，只有当取代基和/或变量的组合产生稳定的化合物时，此类组合才是可允许的。

当显示到取代基的键与连接环中两个原子的键交叉时，则这样的取代基可以与环上的任何原子键合。当列出取代基而没有指出这样的取代基与给定式的化合物的其余部分键合的原子时，则这样的取代基可以经由在这样的取代基中的任何原子键合。只有当取代基和/或变量的组合产生稳定的化合物时，此类组合才是可允许的。

在其中本发明的化合物上存在氮原子(例如，胺)的情况下，可以将这些氮原子通过用氧化剂(例如，MCPBA和/或过氧化氢)处理转化为N-氧化物，以提供本发明的其他化合物。因此，所有显示和要求保护的氮原子被认为涵盖所示的氮及其N-氧化物(N→O)衍生物两者。

根据本领域中使用的惯例，将用于本文的结构式中以描绘作为部分或取代基与核心或骨架结构的附接点的键。

将不在两个字母或符号之间的短划线“-”用于表示取代基的附接点。例如，-CONH2通过碳原子附接。

关于式I的化合物的特定部分的术语“任选地经取代的”(例如，任选地经取代的杂芳基基团)是指具有0、1、2或更多个取代基的部分。例如，“任选地经取代的烷基”涵盖如下所定义的“烷基”和“经取代的烷基”两者。本领域技术人员将理解，对于含有一个或多个取代基的任何基团，此类基团不旨在引入任何在空间上不实用、在合成上不可行和/或内在地不稳定的取代或取代模式。

如本文所用，术语“至少一种化学实体”可与术语“化合物”互换。

如本文所用，术语“烷基”或“亚烷基”旨在包括具有指定碳原子数的支链和直链饱和脂肪族烃基。例如，“C1-10烷基”(或亚烷基)旨在包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9和C10烷基基团。另外，例如，“C1-C6烷基”表示具有1个至6个碳原子的烷基。烷基基团可以是未经取代的或经取代的，使得其一个或多个氢被另一个化学基团(例如，任选地被例如烷基、卤代或卤代烷基取代的芳基或杂芳基基团)替代。示例性烷基基团包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如，正丙基和异丙基)、丁基(例如，正丁基、异丁基、叔丁基)、戊基(例如，正戊基、异戊基、新戊基)等。

“烯基”或“亚烯基”旨在包括直链或支链构型并且具有一个或多个碳-碳双键(其可以出现在沿着链的任何稳定的点)的烃链。例如，“C2-6烯基”(或亚烯基)旨在包括C2、C3、C4、C5和C6烯基基团。烯基的例子包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2-甲基-2-丙烯基、4-甲基-3-戊烯基等。

“炔基”或“亚炔基”旨在包括直链或支链构型并且具有一个或多个碳-碳三键(其可以出现在沿着链的任何稳定的点)的烃链。例如，“C2-6炔基”(或亚炔基)旨在包括C2、C3、C4、C5和C6炔基基团；如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。

本领域技术人员将理解，当在本文中使用名称“CO2”时，这旨在指基团

当术语“烷基”与另一个基团一起使用时，如在“芳基烷基”中，该结合更具体地定义了经取代的烷基将包含的至少一个取代基。例如，“芳基烷基”是指如上所定义的经取代的烷基基团，其中至少一个取代基是芳基，如苄基。因此，术语芳基(C0-4)烷基包括具有至少一个芳基取代基的经取代的低级烷基，并且还包括与另一个基团直接键合的芳基，即芳基(C0)烷基。术语“杂芳基烷基”是指如上所定义的经取代的烷基基团，其中至少一个取代基是杂芳基。

当提及经取代的烯基、炔基、亚烷基、亚烯基或亚炔基基团时，这些基团被如上针对经取代的烷基基团所定义的一个至三个取代基取代。

术语“烷氧基”是指被烷基或经取代的烷基取代的氧原子，如本文所定义。例如，术语“烷氧基”包括基团-O-C1-6烷基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、2-戊基氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基、2-己氧基、3-己氧基、3-甲基戊氧基等。“低级烷氧基”是指具有一个至四个碳的烷氧基基团。

应当理解，本领域技术人员将对所有基团(包括例如烷氧基、硫代烷基和氨基烷基)进行选择，以提供稳定的化合物。

如本文所用，术语“经取代的”意指在指定的原子或基团上的任何一个或多个氢被指定的基团替代，条件是不超过指定原子的正常化合价。当取代基是氧代或酮基(即，＝O)时，则原子上的2个氢被替代。酮基取代基不存在于芳香族部分上。除非另有说明，否则取代基被命名在核心结构中。例如，应当理解当(环烷基)烷基被列为可能的取代基时，该取代基与核心结构的附接点处于烷基部分中。如本文所用，环双键是在两个相邻环原子之间形成的双键(例如，C＝C、C＝N、或N＝N)。

只有当取代基和/或变量的组合产生稳定的化合物或有用的合成中间体时，此类组合才是可允许的。稳定的化合物或稳定的结构意在暗示化合物足够稳健以经受住从反应混合物中分离至有用程度的纯度并随后配制成有效的治疗剂。优选的是，本发明所述的化合物不含有N-卤代、S(O)2H、或S(O)H基团。

术语“环烷基”是指环化的烷基基团，包括单环、二环或多环的环系统。C3-7环烷基旨在包括C3、C4、C5、C6和C7环烷基基团。示例性环烷基基团包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、降莰基等。如本文所用，“碳环”或“碳环残基”旨在意指任何稳定的3元、4元、5元、6元或7元单环或二环的或者7元、8元、9元、10元、11元、12元或13元二环或三环的环，其中任何一个可以是饱和的、部分不饱和的、不饱和的或芳香族的。此类碳环的例子包括但不限于环丙基、环丁基、环丁烯基、环戊基、环戊烯基、环己基、环庚基、环庚烯基、金刚烷基、环辛基、环辛烯基、环辛二烯基、[3.3.0]二环辛烷、[4.3.0]二环壬烷、[4.4.0]二环癸烷、[2.2.2]二环辛烷、芴基、苯基、萘基、茚满基、金刚烷基、蒽基和四氢萘基(四氢化萘)。如上所示，桥环也包括在碳环的定义中(例如，[2.2.2]二环辛烷)。除非另有说明，否则优选的碳环是环丙基、环丁基、环戊基、环己基和苯基。当使用术语“碳环”时，其旨在包括“芳基”。当一个或多个碳原子连接两个不相邻的碳原子时，出现桥环。优选的桥是一个或两个碳原子。应当注意，桥总是将单环转化为二环。当将环桥接时，针对该环所述的取代基也可以存在于桥上。

术语“芳基”是指在环部分中具有6个至12个碳原子的单环或二环芳香族烃基，如苯基和萘基基团，其中的每一种都可以被取代。

因此，芳基基团的例子包括：

(芴基)等，其任选地可以在任何可用的碳或氮原子上被取代。优选的芳基基团是任选地经取代的苯基。

因此，在式I的化合物中，术语“环烷基”包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、二环辛基等、以及以下环系统：

等，其任选地可以在一个或多个环的任何可用的原子上被取代。优选的环烷基基团包括环丙基、环戊基、环己基和

术语“卤代”或“卤素”是指氯、溴、氟和碘。

术语“卤代烷基”意指具有一个或多个卤代取代基的经取代的烷基。例如，“卤代烷基”包括单氟、二氟和三氟甲基。

术语“卤代烷氧基”意指具有一个或多个卤代取代基的烷氧基基团。例如，“卤代烷氧基”包括OCF3。

术语“杂环(heterocycle)”、“杂环烷基”、“杂环(heterocyclo)”、“杂环的(heterocyclic)”或“杂环基”可互换使用，并且是指经取代的和未经取代的3元至7元单环基团、7元至11元二环基团、和10元至15元三环基团，其中至少一个环具有至少一个杂原子(O、S或N)，含有所述杂原子的环优选地具有1个、2个或3个选自O、S和N的杂原子。含有杂原子的这种基团的每个环可以含有一个或两个氧或硫原子和/或从一个至四个氮原子，条件是每个环中的杂原子总数是四个或更少，并且进一步的条件是该环含有至少一个碳原子。氮和硫原子可以任选地被氧化，并且氮原子可以任选地被季铵化。完成二环和三环基团的稠环可以仅含有碳原子，并且可以是饱和的、部分饱和的或完全不饱和的。杂环基团可以被附接在任何可用的氮或碳原子上。如本文所用，术语“杂环(heterocycle)”、“杂环烷基”、“杂环(heterocyclo)”、“杂环的(heterocyclic)”和“杂环基”包括“杂芳基”基团，如下所定义。

除了下面描述的杂芳基基团，示例性单环杂环基团包括氮杂环丁烷基、吡咯烷基、氧杂环丁烷基、咪唑啉基、噁唑烷基、异噁唑啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮杂卓基、氮杂卓基、1-吡啶酮基、4-哌啶酮基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜、硫代吗啉基砜、1,3-二氧戊环和四氢-1,1-二氧代噻吩基等。示例性二环杂环基团包括奎宁环基。另外的单环杂环基基团包括

术语“杂芳基”是指经取代的和未经取代的芳香族5元或6元单环基团、9元或10元二环基团、和11元至14元三环基团，其在至少一个环中具有至少一个杂原子(O、S或N)，含有所述杂原子的环优选地具有1个、2个或3个选自O、S和N的杂原子。含有杂原子的杂芳基基团的每个环可以含有一个或两个氧或硫原子和/或从一个至四个氮原子，条件是每个环中的杂原子总数是四个或更少并且每个环具有至少一个碳原子。完成二环和三环基团的稠环可以仅含有碳原子，并且可以是饱和的、部分饱和的或不饱和的。氮和硫原子可以任选地被氧化，并且氮原子可以任选地被季铵化。二环或三环的杂芳基基团必须包括至少一个完全芳香族环，但是其他一个或多个稠环可以是芳香族的或非芳香族的。杂芳基基团可以被附接在任何环的任何可用的氮或碳原子上。当化合价允许时，如果所述另外的环是环烷基或杂环，则其另外任选地被＝O(氧代)取代。

示例性单环杂芳基基团包括吡咯基、吡唑基、吡唑啉基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、呋喃基、噻吩基、噁二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基等。

示例性二环杂芳基基团包括吲哚基、苯并噻唑基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、喹啉基、四氢异喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、吲嗪基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、苯并吡喃基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、二氢异吲哚基、四氢喹啉基等。

示例性三环杂芳基基团包括咔唑基、苯并吲哚基、菲咯啉基、吖啶基、菲啶基、呫吨基等。

除非另有说明，否则当提及具体命名的芳基(例如，苯基)、环烷基(例如，环己基)、杂环(例如，吡咯烷基、哌啶基、和吗啉基)或杂芳基(例如，四唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噻唑基、和呋喃基)时，该提及旨在包括具有0个至3个、优选地0个至2个取代基的环，该取代基选自上文针对芳基、环烷基、杂环和/或杂芳基基团所述的那些，视情况而定。

术语“碳环”、“碳环基”或“碳环的”是指饱和的或不饱和的单环或二环的环，其中所有环的所有原子都是碳。因此，该术语包括环烷基和芳基环。单环碳环具有3个至6个环原子，更加典型地5个或6个环原子。二环碳环具有7个至12个环原子(例如，排列为二环[4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6]系统)，或9个或10个环原子(排列为二环[5,6]或[6,6]系统)。单环和二环碳环的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、环己基、1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基、1-环己-3-烯基、苯基和萘基。碳环可以是经取代的，在这种情况下，取代基选自上文针对环烷基和芳基基团所述的那些。

术语“杂原子”应包括氧、硫和氮。

当术语“不饱和的”在本文中用于指环或基团时，该环或基团可以是完全不饱和的或部分不饱和的。

在整个说明书中，本领域技术人员可以选择其基团和取代基以提供稳定的部分和化合物、以及可用作药学上可接受的化合物的化合物和/或可用于制备药学上可接受的化合物的中间体化合物。

式I的化合物能以游离形式存在(没有电离)或可以形成盐，该盐也在本发明的范围内。除非另有说明，否则提及本发明化合物应理解为包括提及游离形式及其盐。术语“盐”表示与无机和/或有机酸和碱形成的酸式和/或碱式盐。此外，术语“盐”可以包括两性离子(内盐)，例如当式I的化合物含有碱性部分(如胺或吡啶或咪唑环)和酸性部分(如羧酸)两者时。药学上可接受的(即，无毒的生理学上可接受的)盐是优选的，例如像其中的阳离子对盐的毒性或生物活性没有显著贡献的可接受的金属盐和胺盐。然而，其他盐可以例如用于可在制备期间采用的分离或纯化步骤中，并且因此考虑在本发明的范围内。式I的化合物的盐可以例如通过使式I的化合物与一定量的酸或碱(如当量的量)在介质(如盐在其中沉淀的介质)中或在水性介质中反应，随后冻干而形成。

示例性酸加成盐包括乙酸盐(如与乙酸或三卤乙酸(例如三氟乙酸)形成的那些)、己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐(与盐酸形成)、氢溴酸盐(与溴化氢形成)、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐(与马来酸形成)、甲磺酸盐(与甲磺酸形成)、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐(如与硫酸形成的那些)、磺酸盐(如本文所提及的那些)、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐(toluenesulfonate)(如甲苯磺酸盐(tosylate))、十一烷酸盐等。

示例性碱式盐包括铵盐；碱金属盐，如钠盐、锂盐和钾盐；碱土金属盐，如钙盐和镁盐；钡盐、锌盐和铝盐；与有机碱(例如有机胺，如三烷基胺(如三乙胺)、普鲁卡因、二苄胺、N-苄基-β-苯乙胺、1-二苯羟甲胺(1-ephenamine)、N,N′-二苄乙烯-二胺、脱氢松香胺、N-乙基哌啶、苄胺、二环己胺或类似的药学上可接受的胺)的盐；以及与氨基酸(如精氨酸、赖氨酸等)的盐。碱性含氮基团可以用诸如低级烷基卤化物(例如，甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物)、二烷基硫酸酯(例如，二甲基、二乙基、二丁基和二戊基的硫酸酯)、长链卤化物(例如，癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂酰基的氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基卤化物(例如，苄基和苯乙基的溴化物)等试剂季铵化。优选的盐包括单盐酸盐、硫酸氢盐、甲磺酸盐、磷酸盐或硝酸盐。

短语“药学上可接受的”在本文中用于是指在合理的医学判断范围内适合用于与人类和动物组织接触使用而没有过多的毒性、刺激性、过敏反应、或其他问题或并发症，与合理的效益/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。

如本文所用，“药学上可接受的盐”是指所公开化合物的衍生物，其中母体化合物通过制备其酸盐或碱盐而被修饰。药学上可接受的盐的例子包括但不限于碱性基团(如胺)的无机酸盐或有机酸盐；以及酸性基团(如羧酸)的碱性盐或有机盐。药学上可接受的盐包括例如由无毒的无机酸或有机酸形成的母体化合物的常规无毒盐或季铵盐。例如，此类常规无毒盐包括从如下无机酸衍生的那些盐：例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸；以及由如下有机酸制备的盐：例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、帕莫酸(pamoic)、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、磺胺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、和羟乙基磺酸等。

本发明的药学上可接受的盐可以通过常规的化学方法由含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。通常，此类盐可以通过使游离酸或碱形式的这些化合物与化学计算量的适当的碱或酸在水中或在有机溶剂中或者在这两者的混合物(通常优选非水性介质，如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈)中进行反应而制备。合适的盐的列表发现于Remington's Pharmaceutical Sciences,第18版,Mack Publishing Company,Easton,PA(1990)，将其公开内容通过引用特此并入。

考虑了本发明的化合物的所有立体异构体，可以是混合物，也可以是纯的或基本上纯的形式。立体异构体可以包括通过拥有一个或多个手性原子而为光学异构体的化合物，以及由于围绕一个或多个键有限旋转而为光学异构体(阻转异构体)的化合物。根据本发明的化合物的定义包括所有可能的立体异构体及其混合物。其非常特别地包括具有特定活性的外消旋形式和分离的光学异构体。外消旋形式可以通过物理方法(例如像，分级结晶、非对映体衍生物的分离或结晶或通过手性柱色谱法分离)来拆分。单独的光学异构体可以通过常规方法(例如像，用光学活性酸形成盐，随后结晶)从外消旋体获得。式I的化合物的一种对映体可以显示出与另一种相比更优异的活性。

本发明旨在包括本发明化合物中出现的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子序数但不同质量数的那些原子。作为一般例子而非限制，氢的同位素包括氘和氚。碳的同位素包括¹³C和¹⁴C。本发明的同位素标记的化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与本文所述的那些类似的方法，使用适当的同位素标记的试剂代替以其他方式使用的未标记的试剂来制备。

还考虑了本发明化合物的前药和溶剂化物。术语“前药”表示这样一种化合物，将其给予受试者时，其通过代谢或化学过程进行化学转化，以产生式I的化合物和/或其盐和/或溶剂化物。将在体内转化以提供生物活性剂的任何化合物(即，式I的化合物)是在本发明的范围和精神内的前药。例如，含有羧基基团的化合物可以形成生理学上可水解的酯，其通过在体内被水解以产生式I化合物本身而充当前药。优选地将此类前药口服给予，因为在许多情况下水解主要在消化酶的影响下发生。肠胃外给予可以在酯本身具有活性的情况下使用，或者在血液中发生水解的那些情况下使用。式I的化合物的生理学上可水解的酯的例子包括C1-6烷基苄基、4-甲氧基苄基、茚满基、邻苯二甲酰基、甲氧基甲基、C1-6链烷酰氧基-C1-6烷基(例如，乙酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基或丙酰氧基甲基)、C1-6烷氧基羰基氧基-C1-6烷基(例如，甲氧基羰基-氧基甲基或乙氧基羰基氧基甲基、甘氨酰基氧基甲基、苯基甘氨酰基氧基甲基、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)-甲基以及例如在青霉素和头孢菌素领域中使用的其他熟知的生理学上可水解的酯。此类酯可以通过本领域已知的常规技术制备。

各种形式的前药在本领域中是熟知的。有关此类前药衍生物的例子，请参见：

a)Bundgaard,H.编辑,Design of Prodrugs,Elsevier(1985)，和Widder,K.等人编辑,Methods in Enzymology,112:309-396,Academic Press(1985)；

b)Bundgaard,H.,第5章,“Design and Application of Prodrugs”,Krosgaard-Larsen,P.等人编辑,A Textbook of Drug Design and Development,第113-191页,Harwood Academic Publishers(1991)；以及

c)Bundgaard,H.,Adv.Drug Deliv.Rev.,8:1-38(1992)，

将其中的每一个都通过引用并入本文。

式I的化合物及其盐能以其互变异构形式存在，其中氢原子转置到分子的其他部分，并且因此分子的原子之间的化学键得以重排。应当理解，所有互变异构形式只要它们可存在都包括在本发明内。此外，本发明化合物可以具有反式和顺式异构体。

还应当理解，式I的化合物的溶剂化物(例如，水合物)也在本发明的范围内。溶剂化的方法在本领域中通常是已知的。

本发明的另一个方面是药物组合物，该药物组合物包括如本文所述的化合物、立体异构形式、药物盐、溶剂化物或水合物。本文所述的药物组合物通常包含本文所述的化合物和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的组合。此类组合物基本上不含非药学上可接受的组分，即含有比在提交本申请时美国监管要求所允许的更低的量的非药学上可接受的组分。在这一方面的一些实施方案中，如果将化合物溶解或悬浮于水中，则组合物进一步任选地包含另外的药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。在其他实施方案中，本文所述的药物组合物是固体药物组合物(例如，片剂、胶囊等)。

这些组合物能以药学领域中所熟知的方式制备，并且可以通过各种途径给予，这取决于是希望局部治疗还是希望全身治疗以及待治疗的区域。给予可以是局部的(包括眼科和至黏膜(包括鼻内、阴道和直肠递送))、肺部(例如，通过吸入或吹入粉剂或气溶胶，包括通过雾化器；气管内、鼻内、表皮和透皮)、眼部、口服或肠胃外。用于眼部递送的方法可以包括局部给予(滴眼剂)、结膜下、眼周或玻璃体内注射或通过手术放置在结膜囊中的球囊导管或眼科插入物引入。肠胃外给予包括静脉内、动脉内、皮下、腹膜内或肌内注射或输注；或颅内(例如，鞘内或脑室内)给予。肠胃外给予可以是单次推注剂量的形式，或者可以是例如通过连续灌注泵。用于局部给予的药物组合物和配制品可以包括透皮贴剂、软膏、洗剂、乳膏、凝胶、滴剂、栓剂、喷雾剂、液体和粉剂。常规的药物载体、水性基、粉末基或油基、增稠剂等可能是必要的或希望的。

而且，药物组合物可以含有上文所述的与一种或多种药学上可接受的载体组合的一种或多种化合物作为活性成分。在制备本文所述的组合物时，活性成分典型地与赋形剂混合，被赋形剂稀释或以例如胶囊、小袋、纸或其他容器的形式包封在这样的载体内。当赋形剂用作稀释剂时，它可以是固体、半固体或液体材料，其充当活性成分的媒介物、载体或介质。因此，组合物可以处于片剂、丸剂、粉剂、锭剂、小袋、扁囊剂、酏剂、悬浮液、乳液、溶液、糖浆、气溶胶(作为固体或在液体介质中)、软膏(含有例如以活性化合物的重量计至多10％)、软和硬明胶胶囊、栓剂、无菌注射溶液、和无菌包装粉剂的形式。

在制备配制品时，可以在与其他成分组合之前将活性化合物研磨以提供适当的粒度。如果活性化合物基本上是不溶的，则可以将其研磨至小于200目的粒度。如果活性化合物基本上是水溶性的，则可以通过研磨来调节粒度，以在配制品中提供基本上均匀的分布，例如约40目。

合适的赋形剂的一些例子包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、阿拉伯树胶、磷酸钙、海藻酸盐、黄芪胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆和甲基纤维素。配制品可以另外包括：润滑剂，如滑石、硬脂酸镁和矿物油；润湿剂；乳化剂和悬浮剂；防腐剂，如甲基-和丙基羟基-苯甲酸酯；甜味剂；和调味剂。可以通过采用本领域已知的程序配制本文所述的组合物，以便在向受试者给予之后提供活性成分的快速、持续或延迟释放。

活性化合物可以在宽的剂量范围内有效，并且通常以药学上有效的量给予。然而，应该理解，实际给予的化合物的量将通常由医师根据相关情况(包括待治疗的病症、所选择的给予途径、实际给予的化合物、个体受试者的年龄、体重和反应、受试者症状的严重程度等)来确定。

为了制备固体组合物如片剂，将主要活性成分与药物赋形剂混合以形成固体预配制组合物(其含有本文所述的化合物的均匀混合物)。当将这些预配制组合物称为均匀时，活性成分典型地均匀地分散在整个组合物中，使得该组合物可以容易地细分为同等有效的单位剂型，如片剂、丸剂和胶囊。然后将这种固体预配制品细分为上述类型的单位剂型，该单位剂型含有例如从0.1mg至约500mg的本文所述化合物的活性成分。

可以将片剂或丸剂包衣或以其他方式复合以提供具有延长作用优点的剂型。例如，片剂或丸剂可以包含内部剂量和外部剂量组分，后者是在前者上的包膜的形式。这两种组分可以被肠溶层分开，该肠溶层用于抵抗在胃中的崩解并允许内部组分完整地进入十二指肠中或延迟释放。可以将多种材料用于此类肠溶层或涂层，此类材料包括许多聚合酸以及聚合酸与诸如虫胶、十六烷基醇和乙酸纤维素等材料的混合物。

其中可以将化合物和组合物掺入用于口服或通过注射给予的液体形式包括水性溶液、适当调味的糖浆、水性或油状悬浮液、以及含有食用油(如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油)的调味乳液、以及酏剂和类似的药物媒介物。

用于吸入或吹入的组合物包括在药学上可接受的水性或有机溶剂、或其混合物中的溶液和悬浮液、以及粉剂。液体或固体组合物可以含有如上所述的合适的药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，将组合物通过口服或鼻呼吸途径给予，以产生局部或全身作用。可以将组合物通过使用惰性气体雾化。可以直接从雾化装置呼吸雾化溶液，或者可以将雾化装置附接到面罩帷幕或间歇正压呼吸机上。可以将溶液、悬浮液或粉末组合物从以适当的方式递送配制品的装置口服或经鼻给予。

向受试者给予的化合物或组合物的量将根据给予的内容物、给予的目的(如预防或治疗)、受试者的状态、给予的方式等而变化。在治疗应用中，可以将组合物以足以治愈或至少部分阻止疾病及其并发症的症状的量给予已经患有该疾病的受试者。有效剂量将取决于所治疗的疾病状况以及主治临床医师根据诸如疾病的严重程度、受试者的年龄、体重和总体状况等因素作出的判断。

向受试者给予的组合物可以处于上述药物组合物的形式。这些组合物可以通过常规灭菌技术灭菌，或者可以是经无菌过滤的。可以将水性溶液包装以便按原样使用或冻干，在给予之前将冻干的制剂与无菌水性载体组合。化合物制剂的pH典型地将在3与11之间，更优选地从5至9，并且最优选地从7至8。应当理解的是，某些前述赋形剂、载体或稳定剂的使用将导致药物盐的形成。

化合物的治疗剂量可以根据例如进行治疗的具体用途、化合物的给予方式、受试者的健康和状况以及处方医师的判断而变化。本文所述的化合物在药物组合物中的比例或浓度可以根据许多因素(包括剂量、化学特征(例如，疏水性)和给予途径)而变化。例如，可以在含有约0.1％w/v至约10％w/v的化合物的水性生理缓冲溶液中提供本文所述的化合物，用于肠胃外给予。一些典型的剂量范围为每天从约1μg/kg至约1g/kg体重。在一些实施方案中，剂量范围为每天从约0.01mg/kg至约100mg/kg体重。剂量可能取决于诸如疾病或失调的类型和进展程度、特定受试者的总体健康状态、所选化合物的相对生物学功效、赋形剂的配方、以及其给予途径等变量。可以从源自于体外或动物模型测试系统的剂量-反应曲线外推有效剂量。

本发明的化合物可用于预防、诊断和治疗人类或动物的多种医学失调。将化合物用于抑制或减少与RORγ受体相关的一种或多种活性(相对于在相同化合物不存在的情况下的RORγ受体)。因此，在本发明的一个方面，用于治疗受试者的疾病或失调(选自自身免疫疾病或失调、哮喘、过敏性疾病或失调、代谢性疾病或失调、和癌症)的方法包括向该受试者给予治疗有效量的如本文所述的根据式(I)的化合物、立体异构形式、N-氧化物、药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或药物组合物。参见例如，L.A.Solt等人,“Action of RORs and their ligands in(patho)physiology,”Trends Endocrinol.Metab.2012,23(12):619-627；M.S.Maddur等人,“Th17cells:biology,pathogenesis of autoimmune and inflammatory diseases,and therapeutic strategies,”Am.J.Pathol.2012年7月；181(1):8-18；以及A.M.Jetten,“Retinoid-related orphan receptors(RORs):critical roles in development,immunity,circadian rhythm,and cellular metabolism,”Nucl.Recept.Signal.2009；7:e003，将其中的每一个都通过引用以其整体特此并入本文，以及在背景技术部分中讨论的参考文献。在某些实施方案中，自身免疫疾病或失调选自类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、银屑病和银屑病性关节炎、多发性硬化症、炎性肠病和狼疮。在某些实施方案中，过敏性疾病或失调选自过敏性鼻炎和皮炎。在某些实施方案中，代谢性疾病或失调选自肥胖症、肥胖症诱导的胰岛素抵抗和II型糖尿病。

在某些实施方案中，该疾病或失调是类风湿性关节炎。参见例如，上面引用的L.A.Solt等人，以及在背景技术部分中讨论的参考文献。

在其他实施方案中，该疾病或失调是多发性硬化症。参见例如，L.Codarri等人,“RORγt drives production of the cytokine GM-CSF in helper T cells,which is essential for the effector phase of autoimmune neuroinflammation,”Nat.Immunol.,2011年6月；12(6):560-7，将其通过引用以其整体特此并入本文，以及在背景技术部分中讨论的参考文献。

在其他实施方案中，该疾病或失调是强直性脊柱炎。参见例如，E.Toussirot,“The IL23/Th17pathway as a therapeutic target in chronic inflammatory diseases,”Inflamm.Allergy Drug Targets,2012年4月；11(2):159-68，将其通过引用以其整体特此并入本文，以及在背景技术部分中讨论的参考文献。

在其他实施方案中，该疾病或失调是炎性肠病。参见例如，M.Leppkes等人,“RORgamma-expressing Th17cells induce murine chronic intestinal inflammation via redundant effects of IL-17Aand IL-17F,”Gastroenterology,2009年1月；136(1):257-67，将其通过引用以其整体特此并入本文，以及在背景技术部分中讨论的参考文献。

在其他实施方案中，该疾病或失调是狼疮。参见例如，K.Yoh等人,“Overexpression of RORγt under control of the CD2promoter induces polyclonal plasmacytosis and autoantibody production intransgenic mice,”Eur.J.Immunol.,2012年8月；42(8):1999-2009，将其通过引用以其整体特此并入本文，以及在背景技术部分中讨论的参考文献。

在其他实施方案中，该疾病或失调是银屑病。参见例如，S.Pantelyushin等人,“RORγt+innate lymphocytes andγδT cells initiate psoriasiform plaque formation in mice,”J.Clin.Invest.,2012年6月1日；122(6):2252-6；以及S.P.Raychaudhuri,“Role of IL-17in Psoriasis and Psoriatic Arthritis,”Clin.Rev.Allergy Immunol.,2013；44(2):183-193，将其中的每一个都通过引用以其整体特此并入本文，以及在背景技术部分中讨论的参考文献。

在其他实施方案中，该疾病或失调是银屑病性关节炎。参见例如，上面引用的S.P.Raychaudhuri，以及在背景技术部分中讨论的参考文献。

在其他实施方案中，该疾病或失调是移植物抗宿主病(GVHD)。Y.Yu等人,“Prevention of GVHD while sparing GVLeffect by targeting Th1and Th17transcription factor T-bet and RORγt in mice,”Blood,2011年11月3日；118(18):5011-20，将其通过引用以其整体特此并入本文，以及在背景技术部分中讨论的参考文献。

在其他实施方案中，该疾病或失调是自身免疫葡萄膜炎。参见例如，R.Horai等人,“Cytokines in autoimmune uveitis,”J.Interferon Cytokine Res.,2011年10月；31(10):733-44，将其通过引用以其整体特此并入本文，以及在背景技术部分中讨论的参考文献。

在其他实施方案中，该疾病或失调是肥胖症和/或胰岛素抵抗。参见例如，B.Meissburger等人,“Adipogenesis and insulin sensitivity in obesity are regulated by retinoid-related orphan receptor gamma,”EMBO Mol.Med.,2011年11月；3(11):637-51，将其通过引用以其整体特此并入本文，以及在背景技术部分中讨论的参考文献。

在其他实施方案中，该疾病或失调是黑色素瘤。参见例如，Purwar R等人Robust tumor immunity to melanoma mediated by interleukin-9-producing T cells.Nat.Med.,2012年7月:18:1248-53，将其通过引用以其整体特此并入本文，以及在背景技术部分中讨论的参考文献。

在某些方面，通过使用本发明公开的化合物诊断、治疗或预防的医学失调可以是例如自身免疫失调。在其他实施方案中，通过使用本发明公开的化合物诊断、治疗或预防的失调可以是炎性失调。例如，在某些实施方案中，该失调选自关节炎、糖尿病、多发性硬化症、葡萄膜炎、类风湿性关节炎、银屑病、哮喘、支气管炎、过敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病、动脉粥样硬化、幽门螺杆菌(H.pylori)感染和炎性肠病。在其他实施方案中，该失调选自克罗恩病、溃疡性结肠炎、口炎性腹泻和食物过敏。在其他实施方案中，该失调是实验性自身免疫脑脊髓炎、咪喹莫特诱导的银屑病、结肠炎或过敏性气道疾病。

如本文所用，短语“治疗有效量”是指活性化合物或药剂引发研究人员、兽医、医师或其他临床医生正在寻求的在组织、系统、动物、个体或人类中的生物学或医学反应的量。

在某些实施方案中，治疗有效量可以是如下量，该量适合于(1)预防疾病；例如，预防可能易患疾病、病症或失调但尚未经历或显示该疾病的病理学或症状学的个体的疾病、病症或失调；(2)抑制疾病；例如，抑制正在经历或显示疾病、病症或失调的病理学或症状学的个体的疾病、病症或失调；或(3)改善疾病；例如，改善正在经历或显示疾病、病症或失调的病理学或症状学的个体的疾病、病症或失调(即，逆转病理学和/或症状学)，如降低疾病的严重程度。

如本文所用，术语“治疗(treatment和treating)”意指(i)改善所提及的疾病状态，例如改善正在经历或显示疾病、病症或失调的病理学或症状学的个体的疾病、病症或失调(即，逆转或改善病理学和/或症状学)，如降低疾病的严重程度；(ii)引发研究人员、兽医、医师或其他临床医生正在寻求的在组织、系统、动物、个体或人类中的生物学或医学反应；或(iii)抑制所提及的疾病状态；例如，抑制正在经历或显示疾病、病症或失调的病理学或症状学的个体的疾病、病症或失调。

制备方法

本发明的化合物可以通过有机化学领域的技术人员可用的许多方法合成。用于制备本发明的化合物的一般合成方案如下所述。这些方案是说明性的，并且不意味着限制本领域技术人员可用于制备本文所公开的化合物的可能技术。制备本发明化合物的不同方法对于本领域技术人员而言是清楚的。通过在一般方案中所描述的方法制备的本发明化合物的例子在下文中所述的实施例部分中给出。纯手性实施例的制备可以通过本领域技术人员已知的技术进行。例如，可以通过手性相制备型HPLC分离外消旋产物或非对映体来制备纯手性化合物。可替代地，可以通过已知给出对映体或非对映体富集的产物的方法来制备实施例化合物。

本部分中描述的反应和技术在适合于所用试剂和材料的溶剂中进行，并且适用于所进行的转化。此外，在下面给出的合成方法的描述中，应当理解，所有提出的反应条件(包括溶剂的选择、反应气氛、反应温度、实验的持续时间和后处理程序)被选择为对于该反应为标准的条件，本领域技术人员应该容易认识到这一点。有机合成领域的技术人员应理解，分子的各部分上存在的官能团必须与所提出的试剂和反应相容。对与反应条件相容的取代基的此类限制对于本领域技术人员而言将是清楚的，其中当存在不相容的取代基时需要替代方案。有时，这将需要判断以修改合成步骤的顺序或选择一种而不是另一种特定的过程方案，以便获得所希望的本发明化合物。还将认识到，在该领域的任何合成途径的规划中的另一个主要考虑因素是明智地选择用于保护本发明中所述化合物中存在的反应性官能团的保护基团。为受过培训的从业者描述许多替代方案的权威解释是Wuts和Greene,Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis,第四版,Wiley and Sons(2007)。

方案1阐明了用于制备化合物7的方法。适当官能化的羰基化合物1(其可以购买或使用文献中已知的方法合成)(其中R是R¹或可以使用文献中已知的方法转化为R¹的另一个基团)可以在酸如HCl或TiCl4的存在下与适当的硫醇反应，以提供乙烯基硫化物2a、硫代缩酮2b、双硫化物2c、或含有2a和/或2b和/或2c的混合物。可以使用试剂如间氯过氧苯甲酸来完成硫化物2a、硫代缩酮2b、双硫化物2c、或2a和/或2b和/或2c的混合物的氧化，以提供砜3a、双砜3b、双砜3c、或3a和/或3b和/或3c的混合物。然后可以添加亲核试剂如氨基醇4，从而产生醇5。该化合物的羟基基团可以使用例如甲磺酰氯和三乙胺转化为离去基团(如相应的甲磺酸酯6)，随后用碱如叔丁醇钾处理，以给出三环胺7。

方案1

方案2中显示了乙烯基硫化物2a(可以如上所述将其转化为7)的替代性制备。例如通过用三氟甲磺酸酐和2-氯吡啶处理，或用碱如双(三甲基甲硅烷基)氨基钾、随后用试剂如N-苯基-三氟甲磺酰亚胺处理，可以将适当官能化的羰基化合物1转化为乙烯基三氟甲磺酸酯8。可以在合适的钯催化剂(参见例如，Synlett 1977,(7),561)的存在下用硫醇或硫醇锂处理该材料，以提供2a。

方案2

方案3阐明了可以通过修饰化合物7(方案1)提供到达受保护的胺中间体的途径的方法。胺7(其中R是卤化物如Cl、Br或I)可以用二碳酸二叔丁酯处理，以提供受保护的胺9。然后,可以应用将芳香族卤化物转化为不同基团的许多熟知的方法中的任何一种来将9转化为10，其中R’是不同的取代基。一些例子(不意味着限制性的)是：(1)在合适的钯催化剂的存在下用芳基或烯基硼酸或硼酸酯处理，通常称为Suzuki偶联(参见例如，Chem.Rev.1979,95,2457；J.Organometallic Chem.1999,576,147)，以给出10，其中R’可以是芳基、杂芳基或烯基(可以通过催化还原将其后者进一步转化为相应的烷基)；(2)在合适的钯催化剂的存在下用锌试剂如氰化锌(II)或烷基-或环烷基卤化锌处理，通常称为Negishi偶联(参见例如，Metal-CatalyzedCross-Coupling Reactions(第2版),2004,815)，以给出10，其中R’可以是例如烷基、环烷基或氰基；(3)在合适的钯催化剂的存在下用胺或酰胺处理，通常称为Buchwald-Hartwig偶联(参见例如，Chem.Sci.2011,2,27；Acc.Chem.Res.1998,31,805；Angew.Chem.Int.Ed.2008,47,6338)，以给出10，其中R’可以是例如二烷基氨基；(4)在合适的铁催化剂的存在下用有机卤化镁处理(参见例如，Org.React.2014,83,1；J.Am.Chem.Soc.,2002,13856)，以给出10，其中R’可以是例如甲基或三氘甲基；(5)在铜催化剂的存在下用氟化烷基卤化物处理(参见例如，Tetrahedron 1969,25,5921；Angew.Chem.Int.Ed.2011,50,3793)，以给出10，其中R’可以是例如三氟甲基、七氟丙基、七氟异丙基等；(6)用卤化铜(I)处理以给出10，其中R’是与9中的R不同的卤化物；或(7)在合适的碱或合适的铜或钯催化剂的存在下用任选地经取代的甲醇(carbinol)处理，以给出10，其中R’是任选地经取代的烷氧基基团。通过用强酸如HCl或三氟乙酸处理可以完成Boc保护基团的去除。也可以将相同或相似的方法应用于受保护的胺11(其中R是卤化物如Cl、Br或I)，以给出相应的12，其中R’是不同的基团，如上所述。

可替代地，可以通过用试剂如氧溴化磷处理将化合物9(其中R是羟基)转化为化合物10，其中R’是例如Br。通过在合适的试剂如碱或银盐的存在下用烷化剂如任选地经取代的烷基卤化物处理，也可以将化合物9(其中R是羟基)转化为化合物10，其中R’是任选地经取代的烷氧基基团。如上所述，通过用强酸如HCl或三氟乙酸处理可以完成Boc保护基团的去除。也可以将相同或相似的方法应用于受保护的胺11(其中R是羟基)，以给出相应的12，其中R’是不同的基团，如上所述。

方案3

方案4中显示了用于将化合物9(其中R¹是Br或I)转化为化合物13或14的替代方法。可以将化合物9用有机金属试剂如正丁基锂处理，然后与含有羰基的化合物RC(＝O)R’反应以提供醇13。任选地，可以将醇13用氟化剂如(二乙基氨基)三氟化硫处理，从而提供氟化类似物如14。然后用强酸如HCl或三氟乙酸处理13或14来去除Boc保护基团。

方案4

可以将文献中熟知的各种方法用于将胺7转化为本发明的化合物。方案5中显示了一些例子。可以将胺7在碱如三乙胺或吡啶的存在下用酸酐RC(＝O)OC(＝O)R或酰氯RC(＝O)Cl处理，以提供酰胺15。可替代地，可以将胺7在合适的碱和偶联试剂如(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(BOP)、O-(7-氮杂苯并三唑-l-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)、苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(PyBOP)、或1-羟基苯并三唑(HOBT)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺(EDC)的组合的存在下用酸RC(＝O)OH处理，以提供酰胺15。也可以将胺7在合适的碱的存在下用磺酰氯RSO2Cl处理，以提供磺胺16。也可以将胺7用异氰酸酯RN＝C＝O处理以提供脲17(其中R’是H)，或用氨基碳酰氯RN(R’)C(＝O)Cl处理以提供脲17。可替代地，可以将胺7用光气或三光气处理，以提供中间体N-氯羰基衍生物，然后可以将其用胺RN(R')H处理以提供脲17。可以将胺7用氨基磺酰氯RN(R’)SO2Cl处理，以提供磺酰胺18。可以将胺7在合适的碱的存在下用适当的经取代的或未经取代的烷基卤化物、环烷基卤化物、或芳基烷基卤化物RC(R’)(H)X’(其中X'是Br、I或Cl)处理，或用含有另一个离去基团X’如甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯的相关烷基基团处理，以提供烷基化胺19。可替代地，可以将胺7在还原剂如氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠的存在下用醛RCHO或酮RC(＝O)R’处理，以提供烷基化胺19(其中如果使用醛，则R’是H)。可以将胺7在合适的钯催化剂的存在下用芳基或杂芳基碘化物ArI、芳基或杂芳基溴化物ArBr、芳基或杂芳基氯化物ArCl、或芳基或杂芳基三氟甲磺酸酯ArOS(＝O)2CF3处理，以提供芳基胺20(通常称为Buchwald-Hartwig偶联的反应；参见例如，Chem.Sci.2011,2,27；Acc.Chem.Res.1998,31,805；Angew.Chem.Int.Ed.2008,47,6338)。

方案5

可以将各种可用的方法用于将本发明的中间体或化合物转化为本发明的其他中间体或化合物。有机化学领域的技术人员熟知的一些例子包括但不限于：将羧酸酯转化为羧酸；将羧酸转化为酰胺；将胺转化为酰胺、脲或磺胺；胺的烷基化或芳基化；将芳香族环上的卤代基团转化为烷基基团、芳基基团或氨基基团；以及芳香族环的亲电取代。

有机化学领域的技术人员将理解，合成中的各个步骤可能以与所描述的替代顺序进行，以便给出一种或多种所希望的化合物。

实施例

以下实施例阐明了本发明的特定和优选的实施方案，并且不限制本发明的范围。除非另有说明，否则化学缩写和符号以及科学缩写和符号具有其通常和习惯的含义。下面定义了实施例中和本申请中其他地方使用的另外的缩写。常用中间体通常可用于制备超过一个实施例，并且通过中间体编号和制备它们的步骤(例如，中间体1，步骤A)、或在化合物是标题化合物的情况下仅通过中间体编号顺序地标识。如果化合物是中间体通过实施例编号和制备它们的步骤(例如，实施例1，步骤A)、或在化合物是实施例的标题化合物的情况下仅通过实施例编号标识实施例的化合物。在一些情况下，描述了中间体或实施例的替代性制备。合成领域中熟练的化学家经常可以想出替代性制备，该替代性制备基于一个或多个考虑因素(如更短的反应时间、更便宜的起始材料、易于操作或分离、改进的产率、催化适合性、避免有毒试剂、专用仪器的可及性、线性步骤的数量减少等)可能是令人希望的。描述替代性制备的目的是进一步使得能够制备本发明的实施例。在一些情况下，在实施例和权利要求书中概述的一些官能团可以被本领域已知的众所周知的生物电子等排替代物(bioisosteric replacement)替代，例如用四唑或磷酸酯部分替代羧酸基团。没有明确显示制备的起始材料和中间体可商购获得，在文献中是已知的，或者可以类似于文献中已知的类似化合物进行制备。

通过允许在无水硫酸钠或无水硫酸镁上静置，随后倾析或过滤来进行有机溶液的干燥以去除残留的水。通过在减压下浓缩进行溶剂去除。通常，使用自动色谱仪器(Teledyne Isco)用预填充的硅胶筒来进行柱色谱法(用所示的溶剂或溶剂混合物洗脱)。分析型和制备型高效液相色谱法(HPLC)通常使用适合于待分离材料的量的尺寸的反相柱进行，通常以适合于柱尺寸和待实现的分离的洗脱速率用在水中的增加浓度的甲醇或乙腈(也含有0.05％或0.1％三氟乙酸或10mM乙酸铵)的梯度洗脱。使用针对个别情况描述的条件进行对映体或非对映体的手性超临界流体色谱(SFC)纯化或分离。通过使用电喷雾电离的液相色谱法质谱法(LCMS)获得质谱数据。

许多中间体和实施例是纯手性的(完全或大部分是单一对映体)，但在一些情况下，绝对构型尚未得到证实。在那些情况下，结构左侧的文本注释将指出化合物是纯手性的，并且指出化合物是否是从手性SFC分离期间洗脱的指定峰获得的(或是否是源自于从其获得的中间体)。然而，在所有情况下，在三环的环系统内的立体化学是顺式。因此，例如，下面所示的结构21表明，虽然材料是纯手性的，但源自于SFC分离期间的第一洗脱峰的材料的绝对立体化学是未知的，然而要么是21a中所示的绝对立体化学要么是在21b中所示的绝对立体化学。

在一些情况下，中间体或实施例源自于将纯手性的起始材料与非纯手性的或外消旋的起始材料组合，从而产生两种或更多种构型异构体的混合物。在此类情况下，如果纯手性的起始材料的绝对立体化学是未知的，则文本注释将指出三环部分的手性中心是从手性SFC分离(如上所述)期间洗脱的指定峰来源的纯手性三环中间体的手性中心，然而一个或多个非纯手性不对称中心用波浪线表示，例如如在下面的结构22中所示。

在一些情况下，由将纯手性的起始材料与非纯手性的起始材料组合产生的构型异构体的混合物已经通过诸如手性SFC等方法分离，以给出纯手性产物，其中在一些或所有不对称中心处的绝对立体化学是未知的。在此类情况下，明确显示任何已知手性中心的绝对构型，然而文本注释将指出从其分离产物的峰(来自非对映体混合物的分离)。在下面的结构23中显示了一个例子，其表明，虽然在所有手性中心处的绝对构型都是未知的，但产物23是纯手性的并且从构型异构体混合物的手性分离期间洗脱的峰2分离。

如果在中间体或实施例的不对称中心处的绝对构型是已知的，或者不对称中心源自于其绝对构型已知的前体，则这在中间体或实施例的结构中明确显示出。如果在结构中的不对称中心处没有明确显示绝对构型，并且没有文本注释与结构(如上所述)一起呈现，则该手性中心要么是外消旋的要么具有未定义的立体化学。

使用ChemBioDraw Ultra(版本14.0.0.126)(PerkinElmer Inc.)来确定化学名称。使用以下缩写：

HPLC方法

方法A：(分析型)

柱：AcquityBEH C18 2.1x 50mm，1.7μm(Waters Corp.)；流动相A：含有0.05％TFA的水；流动相B：含有0.05％TFA的MeCN；温度：50℃；流速0.80mL/min；梯度：经1min 2％-98％B，然后在98％B下0.5min等度。

方法B：(分析型)

柱：XBridge Shield BEH RP18 4.6x 50mm，5μm(Waters Corp.)；流动相A：含有0.1％TFA的MeOH-水10:90；流动相B：含有0.1％TFA的MeOH-水90:10；温度：室温；流速4mL/min；梯度：经4min 0-100％B，然后在100％B下等度。

方法C：(分析型)

柱：Waters XBridge C18，2.1x 50mm，1.7μm(Waters Corp.)；流动相A：含有0.1％TFA的MeCN-水5:95；流动相B：含有0.1％TFA的95:5MeCN-水；温度：50℃；流速1mL/min；梯度：经3min 0-100％B，然后在100％B下等度。

方法D：(制备型)

柱：XBridge^TM C18 19x 200mm，5μm(Waters Corp.)；流动相A：含有10mM乙酸铵的5:95MeCN-水；流动相B：含有10mM乙酸铵的95:5MeCN-水；流速20mL/min；梯度：渐增的B，然后在100％B下等度。

方法E：(制备型)

柱：C18 30x 100mm，5μm(Phenomenex Inc.)；流动相A：含有0.1％TFA的水；流动相B：含有0.1％TFA的MeCN；流速30mL/min；梯度：渐增的B，然后在100％B下等度。

方法F：(制备型)

柱：XBridge^TM C18 19x 200mm，5μm(Waters Corp.)；流动相A：含有0.1％TFA的5:95MeCN-水；流动相B：含有0.1％TFA的95:5MeCN-水；流速20mL/min；梯度：渐增的B，然后在100％B下等度。

中间体1

9a-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(全氟丙-2-基)-6,6a,7,8,9,9a-六氢-5H-吡咯并[2,3-h]喹啉二盐酸盐(单一对映体)

步骤A：3-溴-7,8-双((4-氟苯基)硫代)-5,6,7,8-四氢喹啉

用4-氟苯硫醇(6.05mL，56.8mmol)处理3-溴-6,7-二氢喹啉-8(5H)-酮(5.58g，24.7mmol)在IPA(49.4mL)中的悬浮液。将溶液在冰水浴中冷却，并用HCl气体鼓泡约5min，并允许所得的混合物(悬浮液)温热至室温过夜。在17h之后，通过LCMS测得保留大量的起始材料。添加另外的IPA(49.4mL)并将混合物再次用HCl气体鼓泡10min。再过3h之后，将混合物倒入冰水混合物中，添加EtOAc，并伴随搅拌缓慢添加固体NaHCO3直至气体逸出停止。将有机相分离，依次用饱和的水性NaHCO3和盐水洗涤，干燥并浓缩，以提供黄色浆状物。对其进行柱色谱法，以提供呈浅黄色浆状物的不纯的3-溴-7,8-双((4-氟苯基)硫代)-5,6,7,8-四氢喹啉(3.67g，32％产率，约80％纯度)，不经进一步纯化而使用。LCMS m/z 463.9,465.9(M+H)⁺,HPLC tR 1.24min(方法A)。¹H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.58(d,J＝2.2Hz,1H),7.65(d,J＝2.0Hz,1H),7.32-7.25(m,2H),7.14(t,J＝6.3Hz,2H),6.98-6.90(m,4H),4.41(s,1H),3.64-3.59(m,1H),3.05(m,1H),2.87-2.68(m,2H),2.11-2.03(m,1H)。

步骤B：3-溴-7,8-双((4-氟苯基)磺酰基)-5,6,7,8-四氢喹啉和3-溴-8-((4-氟苯基)磺酰基)-5,6-二氢喹啉的混合物

将粗制的3-溴-8,8-双((4-氟苯基)硫代)-5,6,7,8-四氢喹啉(3.45g，7.43mmol)在DCM(120mL)中的溶液在冰水浴上搅拌并用mCPBA(8.32g，37.1mmol)在DCM(80mL)中的溶液处理。将混合物温热至室温并搅拌1.5h，然后在DCM与饱和的水性NaHCO3之间分配。将有机相依次用饱和的水性NaHCO3、水性Na2S2O3和盐水洗涤，干燥并浓缩，以给出呈白色无定形固体的3-溴-7,8-双((4-氟苯基)磺酰基)-5,6,7,8-四氢喹啉和3-溴-8-((4-氟苯基)磺酰基)-5,6-二氢喹啉的混合物(约3:1)(3.92g)，不经进一步纯化而使用。LCMS m/z 527.0,529.9(M+H)⁺,HPLC tR 1.00min(75％)，以及m/z 367.9,369.9(M+H)⁺,HPLC tR 0.97min(25％)(方法A)。

步骤C：2-((3-溴-8-((4-氟苯基)磺酰基)-5,6,7,8-四氢喹啉-7-基)氨基)乙醇

将3-溴-7,8-双((4-氟苯基)磺酰基)-5,6,7,8-四氢喹啉和3-溴-8-((4-氟苯基)磺酰基)-5,6-二氢喹啉的粗制混合物(3.92g)在THF(74mL)中的溶液在冰水浴上搅拌，并用2-氨基乙醇(1.79mL，29.7mmol)处理。将混合物温热至室温，搅拌1h，并在EtOAc与饱和的水性NaHCO3之间分配。将有机相用盐水洗涤，干燥并浓缩，以提供呈黄色无定形固体的粗制的2-((3-溴-8-((4-氟苯基)磺酰基)-5,6,7,8-四氢喹啉-7-基)氨基)乙醇(3.19g，80％纯度)，不经进一步纯化而使用。LCMS m/z 428.9,430.9(M+H)⁺,HPLC tR 0.67min(方法A)。

步骤D：3-溴-9a-((4-氟苯基)磺酰基)-6,6a,7,8,9,9a-六氢-5H-吡咯并[2,3-h]喹啉(外消旋的)

将粗制的2-((3-溴-8-((4-氟苯基)磺酰基)-5,6,7,8-四氢喹啉-7-基)氨基)乙醇(3.19g)在DCM(198mL)中的溶液在冰水浴上搅拌，并依次用MsCl(0.533mL，6.84mmol)和TEA(0.953mL，6.84mmol)处理。将混合物温热至室温并搅拌1h。缓慢添加叔丁醇钾(3.34g，29.7mmol)在THF(40mL)中的溶液，并继续搅拌1h。将混合物在DCM与水性NaHCO3之间分配。将有机相用盐水洗涤，干燥并浓缩，以提供呈浅棕色无定形固体的粗制的外消旋的3-溴-9a-((4-氟苯基)磺酰基)-6,6a,7,8,9,9a-六氢-5H-吡咯并[2,3-h]喹啉(2.73g，70％纯度)，不经进一步纯化而使用。LCMS m/z 411.0,413.0(M+H)⁺,HPLC tR 0.68min(方法A)。

步骤E：3-溴-9a-((4-氟苯基)磺酰基)-6,6a,9,9a-四氢-5H-吡咯并[2,3-h]喹啉-7(8H)-甲酸叔丁酯(外消旋的)

将粗制的3-溴-9a-((4-氟苯基)磺酰基)-6,6a,7,8,9,9a-六氢-5H-吡咯并[2,3-h]喹啉(2.83g)在DCM(43.3mL)中的溶液依次用二碳酸二叔丁酯(1.34mL，5.78mmol)在DCM(4.82mL)中的溶液和TEA(1.34mL，9.63mmol)处理。将混合物在室温下搅拌2h，然后在DCM与水性NaHCO3之间分配。将有机相干燥并浓缩，并将残余物在硅胶(80g)上进行柱色谱法(用EtOAc-己烷(10％-20％)洗脱)，以提供呈白色无定形固体的粗制的外消旋的3-溴-9a-((4-氟苯基)磺酰基)-6,6a,9,9a-四氢-5H-吡咯并[2,3-h]喹啉-7(8H)-甲酸叔丁酯(1.18g)，不经进一步纯化而使用。LCMS m/z 510.9.512.9(M+H)⁺,HPLCtR 1.08min(方法A)。

步骤F：9a-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(全氟丙-2-基)-6,6a,9,9a-四氢-5H-吡咯并[2,3-h]喹啉-7(8H)-甲酸叔丁酯(外消旋的)

通过经10min伴随搅拌将锌粉(24.6g，376mmol)逐份添加到CuSO4五水合物(45.1g，283mmol)在水(250mL)中的溶液里来制备活化铜。将混合物搅拌另外10min，然后从红色沉淀物中倾析上清液。通过倾析将其用水洗涤两次，然后与1M水性HCl(400mL)一起搅拌2.5h。将上清液倾析，并在与新鲜水一起搅拌之后通过倾析来反复洗涤沉淀物直至上清液的pH为约7。将固体存储在水和惰性气氛(氮气或氩气)下。为了使用，将固体通过从MeOH中倾析洗涤两次，然后通过从二乙醚中倾析洗涤两次，并在真空下干燥。

在氮气下在小瓶中将干燥的活化铜(1.68g，26.4mmol)用粗制的3-溴-9a-((4-氟苯基)磺酰基)-6,6a,9,9a-四氢-5H-吡咯并[2,3-h]喹啉-7(8H)-甲酸叔丁酯(0.900g，1.76mmol)在无水DMF(11.7mL)中的溶液处理，然后用1,1,1,2,3,3,3-七氟-2-碘丙烷(1.13mL，7.92mmol)处理。将小瓶在氮气下密封并在120℃下的加热块上搅拌。在3h之后，将混合物冷却至室温，通过硅藻土过滤，并将固体用EtOAc洗涤。将合并的滤液在EtOAc与饱和的水性NaHCO3之间分配。将有机相依次用10％水性LiCl和盐水洗涤，干燥并浓缩，以提供呈棕色浆状物的粗制的外消旋的9a-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(全氟丙-2-基)-6,6a,9,9a-四氢-5H-吡咯并[2,3-h]喹啉-7(8H)-甲酸叔丁酯(1.63g)，不经进一步纯化而使用。LCMS m/z 601.1(M+H)⁺,HPLC tR 1.17min(方法A)。

步骤G：9a-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(全氟丙-2-基)-6,6a,7,8,9,9a-六氢-5H-吡咯并[2,3-h]喹啉二盐酸盐，单一对映体

将粗制的9a-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(全氟丙-2-基)-6,6a,9,9a-四氢-5H-吡咯并[2,3-h]喹啉-7(8H)-甲酸叔丁酯(2.36g)的样品使用以下条件通过制备型SFC分离：柱：(R,R)Whelk-O1 5x 50cm，10μm(Phenomenex Inc.)；柱温35℃；流动相：含有0.1％NH4OH的CO2-IPA(90:10)；流速300mL/min；压力100巴；样品注射：0.8mL，75mg/mL于DMF-IPA中。将来自所有注射的第一洗脱峰合并并浓缩，以提供黄色固体。将其溶解于DCM(13mL)和THF(4mL)中，并用HCl(4M于二噁烷中；1.92mL，7.66mmol)和TFA(0.984mL，12.8mmol)处理。在6h之后，将混合物在DCM与1.5M水性K2HPO4和1M水性NaOH的混合物之间分配。将有机相用盐水洗涤，干燥并浓缩。将残余物溶解于DCM中，用HCl(4M于二噁烷中)处理，并将溶液浓缩，以提供呈浅黄色固体的9a-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(全氟丙-2-基)-6,6a,7,8,9,9a-六氢-5H-吡咯并[2,3-h]喹啉二盐酸盐的单一对映体(0.49g)。LCMS m/z 501.1(M+H)⁺,HPLC tR 0.84min(方法A)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d6)δ10.10-9.57(m,2H),8.53(d,J＝1.7Hz,1H),8.08(s,1H),7.44-7.38(m,2H),7.35-7.29(m,2H),4.85(dd,J＝11.0,6.8Hz,1H),3.46(dd,J＝8.4,5.6Hz,2H),3.13-2.97(m,2H),2.82(dt,J＝14.9,8.5Hz,1H),2.75-2.63(m,1H),2.58-2.53(m,1H),1.87-1.75(m,1H)。未确定绝对构型。

中间体2

3-(苄氧基)-9a-((4-氟苯基)磺酰基)-6,6a,7,8,9,9a-六氢-5H-吡咯并[2,3-h]异喹啉(单一对映体)

步骤A：3-(苄氧基)-6,7-二氢异喹啉-8(5H)-酮

将3-羟基-6,7-二氢异喹啉-8(5H)-酮(1.94g，11.9mmol)、Ag2CO3(3.28g，11.9mmol)和苄基溴(2.55mL，21.4mmol)在甲苯(23.8mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。在18h之后，将混合物通过硅藻土过滤，并将滤液浓缩。将残余物在硅胶(40g)上进行柱色谱法(用EtOAc-己烷(5％-15％)洗脱)，以提供呈白色固体的3-(苄氧基)-6,7-二氢-异喹啉-8(5H)-酮(2.93g，97％产率)。LCMS m/z 254.1(M+H)⁺,HPLC tR 0.97min(方法A)。¹H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.86(s,1H),7.48-7.43(m,2H),7.41-7.31(m,3H),6.63(d,J＝0.4Hz,1H),5.46(s,2H),2.89(t,J＝6.2Hz,2H),2.68-2.61(m,2H),2.12(quin,J＝6.4Hz,2H)。

步骤B：3-(苄氧基)-5,6-二氢异喹啉-8-基三氟甲烷磺酸酯

将3-(苄氧基)-6,7-二氢异喹啉-8(5H)-酮(2.61g，10.3mmol)和N,N-双(三氟甲基磺酰基)苯胺(4.79g，13.4mmol)在THF(57.2mL)中的溶液在-78℃下搅拌并用双(三甲基甲硅烷基)氨基钾的溶液(1.0M于THF中；13.9mL，13.9mmol)逐滴处理。在1h之后，将混合物用水处理并温热至室温。将混合物用饱和的水性NaHCO3处理，并用二乙醚萃取。将有机相用盐水洗涤，干燥并浓缩。将残余物在硅胶(40g)上进行柱色谱法(用EtOAc-己烷(0-5％)洗脱)，以提供呈浅黄色油状物的3-(苄氧基)-5,6-二氢异喹啉-8-基三氟甲烷磺酸酯(4.12g，定量产率)。LCMS m/z 386.0(M+H)⁺,HPLC tR 1.19min(方法A)。¹H NMR(499MHz,CDCl3)δppm 8.15(s,1H),7.45-7.49(m,2H),7.38-7.42(m,2H),7.33-7.37(m,1H),6.66(d,J＝0.6Hz,1H),5.96(t,J＝4.8Hz,1H),5.42(s,2H),2.81-2.90(m,2H),2.54(td,J＝8.0,4.8Hz,2H)。

步骤C：3-(苄氧基)-8-((4-氟苯基)硫代)-5,6-二氢异喹啉

将3-(苄氧基)-5,6-二氢异喹啉-8-基三氟甲烷-磺酸酯(2.89g，7.50mmol)、Xantphos(0.456g，0.787mmol)、Pd2(dba)3(0.412g，0.450mmol)、4-氟苯硫醇(2.00mL，18.8mmol)和DIEA(2.62mL，15.0mmol)在1,4-二噁烷(25mL)中的混合物用氮气鼓泡，然后在120℃下在密封管中加热。在2h之后，将混合物冷却至室温并通过硅藻土过滤。将固体用水和醚洗涤，并将合并的滤液在饱和的水性NaHCO3与醚之间分配。将有机相用盐水洗涤，干燥并浓缩。将残余物在硅胶(120g)上进行柱色谱法(用EtOAc-己烷(0-5％)洗脱)，以提供呈无色浆状物的3-(苄氧基)-8-((4-氟苯基)硫代)-5,6-二氢异喹啉(2.10g，77％产率)。LCMS m/z 364.1(M+H)⁺,HPLC tR 1.21min(方法A)。¹H NMR(499MHz,CDCl3)δ8.30(s,1H),7.43-7.47(m,2H),7.37-7.41(m,2H),7.29-7.35(m,3H),6.99(t,J＝8.8Hz,2H),6.62(d,J＝0.6Hz,1H),6.37(t,J＝4.6Hz,1H),5.37(s,2H),2.80-2.87(m,2H),2.45(td,J＝7.8,4.7Hz,2H)。

步骤D：3-(苄氧基)-8-((4-氟苯基)磺酰基)-5,6-二氢异喹啉

将3-(苄氧基)-8-((4-氟苯基)硫代)-5,6-二氢异喹啉(2.10g，5.78mmol)在DCM(108mL)中的溶液冷却至0℃并用mCPBA(3.24g，14.4mmol)在DCM(36mL)中的溶液处理。在搅拌3h之后，将混合物在DCM与饱和的水性NaHCO3之间分配。将有机相依次用水性Na2S2O3和盐水洗涤，干燥并浓缩，以给出呈浅粉红色无定形固体的3-(苄氧基)-8-((4-氟苯基)磺酰基)-5,6-二氢异喹啉(2.17g，95％产率)。LCMS m/z 396.1(M+H)⁺,HPLC tR 1.06min(方法A)。

步骤E：2-((3-(苄氧基)-8-((4-氟苯基)磺酰基)-5,6,7,8-四氢异喹啉-7-基)氨基)乙醇

将3-(苄氧基)-8-((4-氟苯基)磺酰基)-5,6-二氢异喹啉(2.17g，5.05mmol)在THF(50.5mL)中的溶液在冰水浴上搅拌并用2-氨基乙醇(1.83mL，30.3mmol)处理。将混合物在室温下搅拌3.5h，然后在饱和的水性NaHCO3与EtOAc之间分配。将有机相用盐水洗涤，干燥并浓缩，以提供呈深黄色无定形固体的粗制的2-((3-(苄氧基)-8-((4-氟苯基)磺酰基)-5,6,7,8-四氢异喹啉-7-基)氨基)乙醇(2.24g，估计的纯度70％)，不经进一步纯化而使用。LCMS m/z457.1(M+H)⁺,HPLC tR 0.77min(方法A)。

步骤F：3-(苄氧基)-9a-((4-氟苯基)磺酰基)-6,6a,7,8,9,9a-六氢-5H-吡咯并[2,3-h]异喹啉(外消旋的)

将在冰水浴上搅拌的粗制的2-((3-(苄氧基)-8-((4-氟苯基)磺酰基)-5,6,7,8-四氢异喹啉-7-基)氨基)乙醇(2.24g)在DCM(114mL)中的溶液依次用MsCl(0.308mL，3.95mmol)和TEA(0.551mL，3.95mmol)处理。将混合物在0℃下搅拌45min，然后用另外的MsCl(40μL，0.15当量)处理。在总共2h之后，缓慢添加叔丁醇钾(1.93g，17.2mmol)在THF(12mL)中的溶液，在0℃下搅拌5min，然后温热至室温。在2h之后，将混合物用水性NaHCO3稀释，并用DCM萃取(3次)。将有机相用盐水洗涤，干燥并浓缩。将残余物在硅胶(40g)上进行柱色谱法(用EtOAc-己烷(50％-100％)洗脱，然后用5％MeOH-EtOAc洗脱)，以提供呈棕色无定形固体的外消旋的3-(苄氧基)-9a-((4-氟苯基)磺酰基)-6,6a,7,8,9,9a-六氢-5H-吡咯并[2,3-h]异喹啉(0.967g，64％产率)。LCMS m/z 439.1(M+H)⁺,HPLC tR 0.79min(方法A)。

步骤G：3-(苄氧基)-9a-((4-氟苯基)磺酰基)-6,6a,7,8,9,9a-六氢-5H-吡咯并[2,3-h]异喹啉(单一对映体)

将外消旋的3-(苄氧基)-9a-((4-氟苯基)磺酰基)-6,6a,7,8,9,9a-六氢-5H-吡咯并[2,3-h]异喹啉(0.96g)的样品使用以下条件通过制备型SFC分离：柱：(R,R)Whelk-O13x 25cm，10μm(Phenomenex Inc.)；柱温40℃；流动相：含有2％DCM的CO2-MeOH-水(60:38:2)；流速150mL/min；压力100巴；样品注射：1mL，32mg/mL于2:1MeOH-DCM中。将来自所有注射的第二洗脱峰合并并浓缩，以提供呈黄色固体的3-(苄氧基)-9a-((4-氟苯基)-磺酰基)-6,6a,7,8,9,9a-六氢-5H-吡咯并[2,3-h]异喹啉的单一对映体(0.368g，38％产率)。LCMS m/z 439.1(M+H)⁺,HPLC tR 0.79min(方法A)。未确定绝对构型。

中间体3

7-((2,6-二氯苄基)氧基)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[3,2-f]喹啉二盐酸盐(单一对映体)和9b-((4-氟苯基)磺酰基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[3,2-f]喹啉-7-ol二盐酸盐(单一对映体)的混合物

步骤A：2-((2,6-二氯苄基)氧基)-7,8-二氢喹啉-5(6H)-酮

将(2,6-二氯苯基)甲醇(1.07g，6.06mmol)在DMF(15mL)中的溶液用NaH(60％于矿物油中；661mg，16.5mmol)处理，并在室温下搅拌15min。将混合物用2-氯-7,8-二氢喹啉-5(6H)-酮(1.00g，5.51mmol)处理，并在室温下搅拌1.5h。添加碎冰(5g)并将混合物用EtOAc萃取两次。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥并浓缩。将残余物在硅胶上进行柱色谱法(用EtOAc-己烷(0-40％)洗脱)，以提供2-((2,6-二氯苄基)氧基)-7,8-二氢喹啉-5(6H)-酮(1.35g，76％产率)。LCMS m/z 321.8,323.8,325.8(M+H)⁺,HPLC tR 3.71min(方法B)。¹H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.21(d,J＝8.58Hz,1H),7.37-7.44(m,2H),7.20-7.33(m,1H),6.71(d,J＝8.58Hz,1H),5.69(s,2H),3.09(t,J＝6.16Hz,2H),2.62-2.70(m,2H),2.14-2.28(m,2H)。

替代性程序：2-羟基-7,8-二氢喹啉-5(6H)-酮(8.65g，53.0mmol)、2-(溴甲基)-1,3-二氯苯(15.26g，63.6mmol)、和Cs2CO3(17.3g，53.0mmol)在MeCN(200mL)中的混合物在室温下搅拌。在2天之后，将混合物过滤并将滤液浓缩。将残余物在硅胶上进行柱色谱法，以提供呈白色固体的2-((2,6-二氯苄基)氧基)-7,8-二氢喹啉-5(6H)-酮(14.5g，85％产率)。

步骤B：2-((2,6-二氯苄基)氧基)-7,8-二氢喹啉-5-基三氟甲烷磺酸酯

将2-((2,6-二氯苄基)氧基)-7,8-二氢喹啉-5(6H)-酮(1.34g，4.16mmol)在DCM(25mL)中的溶液用三氟甲烷磺酸酐(1.29g，4.57mmol)和2-氯吡啶(0.519g，4.57mmol)处理。将混合物在室温下搅拌2.5h，然后用DCM(50mL)稀释，依次用饱和的水性NaHCO3和盐水洗涤，干燥并浓缩。将残余物在硅胶上进行柱色谱法(用EtOAc-己烷(0-50％)洗脱)，以提供2-((2,6-二氯苄基)氧基)-7,8-二氢喹啉-5-基三氟甲烷磺酸酯(1.36g，72％产率)。LCMS m/z 453.7,455.7,457.7(M+H)⁺,HPLC tR 4.27min(方法B)。¹H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.55(d,J＝8.6Hz,1H),7.34-7.42(m,2H),7.23-7.28(m,1H),6.69(d,J＝8.6Hz,1H),5.94(t,J＝4.7Hz,1H),5.63(s,2H),3.04(t,J＝8.6Hz,2H),2.63(td,J＝8.6,4.8Hz,2H)。

替代性程序：使用中间体2，步骤B的程序，将2-((2,6-二氯苄基)氧基)-7,8-二氢喹啉-5(6H)-酮转化为2-((2,6-二氯苄基)氧基)-7,8-二氢喹啉-5-基三氟甲烷磺酸酯(定量产率)。

步骤C：2-((2,6-二氯苄基)氧基)-5-((4-氟苯基)硫代)-7,8-二氢喹啉

将4-氟苯硫醇(0.499g，3.89mmol)在THF(15mL)中的溶液用正丁基锂(2.0M于己烷中；2.25mL，4.49mmol)处理。将混合物在室温下搅拌10min，然后添加至在小瓶中在THF(5mL)中的2-((2,6-二氯苄基)氧基)-7,8-二氢喹啉-5-基三氟甲烷磺酸酯(1.36g，2.99mmol)、LiCl(0.279g，6.59mmol)和四(三苯基膦)钯(0.346g，0.299mmol)的混合物里。将小瓶密封并在回流下加热。在2.5h之后，添加另外的正丁基锂溶液(2.25mL，4.49mmol)并继续加热。在总共4h之后，将混合物冷却至室温并用水处理。将混合物用EtOAc萃取3次。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥并浓缩。将残余物在硅胶上进行柱色谱法(用EtOAc-己烷(0-50％)洗脱)，以给出2-((2,6-二氯苄基)氧基)-5-((4-氟苯基)硫代)-7,8-二氢喹啉(0.90g，95％纯的，66％产率)。LCMSm/z 431.8,433.7,435.7(M+H)⁺,HPLC tR 4.39min(方法B)。

步骤D：7-((2,6-二氯苄基)氧基)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-3a,4,5,9b-四氢-1H-吡咯并[3,2-f]喹啉-3(2H)-甲酸叔丁酯(外消旋的)

在中间体1，步骤B至E的程序后，将2-((2,6-二氯苄基)氧基)-5-((4-氟苯基)硫代)-7,8-二氢喹啉(0.900g，2.08mmol)转化为外消旋的7-((2,6-二氯苄基)氧基)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-3a,4,5,9b-四氢-1H-吡咯并[3,2-f]喹啉-3(2H)-甲酸叔丁酯(330mg)。LCMS m/z 606.7,608.7,610.7(M+H)⁺,HPLC tR 4.00min(方法B)。

步骤E：7-((2,6-二氯苄基)氧基)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[3,2-f]喹啉二盐酸盐(单一对映体)和9b-((4-氟苯基)磺酰基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[3,2-f]喹啉-7-醇(单一对映体)的混合物

将外消旋的7-((2,6-二氯苄基)氧基)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-3a,4,5,9b-四氢-1H-吡咯并[3,2-f]喹啉-3(2H)-甲酸叔丁酯(330mg)的样品使用以下条件通过制备型SFC分离：柱：Cellulose-43x 25cm，5μm；柱温35℃；流动相：CO2-MeOH(60:40)；流速200mL/min；压力100巴。将来自所有注射的第二洗脱峰合并并浓缩，以提供固体(150mg)。将该材料(105mg，0.173mmol)的样品溶解于DCM(1.7mL)中，用HCl(4M于二噁烷中；0.34mL，1.38mmol)处理并在室温下搅拌2.5h。将溶液浓缩以提供呈浅黄色固体的7-((2,6-二氯苄基)氧基)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[3,2-f]喹啉二盐酸盐的单一对映体[LCMS m/z 507.0,509.0,511.7(M+H)⁺,HPLC tR 0.88min(方法A)]和9b-((4-氟苯基)磺酰基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[3,2-f]喹啉-7-醇二盐酸盐的相应单一对映体[LCMS m/z 349.0(M+H)⁺,HPLC tR 0.49min(方法A)](通过HPLC(220nM)的比率为38:62)的混合物(101mg)，将其不经进一步纯化而使用。未确定绝对构型。

中间体4

7-(全氟丙-2-基)-9b-(苯基磺酰基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[3,2-f]喹啉(单一对映体)

步骤A：2-((2,6-二氯苄基)氧基)-5-(苯基硫代)-7,8-二氢喹啉

在中间体2，步骤C的程序后，将2-((2,6-二氯苄基)氧基)-7,8-二氢喹啉-5-基三氟甲烷磺酸酯(中间体3，步骤B)转化为呈黄色固体的2-((2,6-二氯苄基)氧基)-5-(苯基硫代)-7,8-二氢喹啉(89％产率)。LCMS m/z 414.0,416.0(M+H)⁺,HPLC tR 1.36min(方法A)。¹H NMR(499MHz,CDCl3)δ7.68(d,J＝8.5Hz,1H),7.39-7.35(m,2H),7.27-7.22(m,5H),7.17-7.12(m,1H),6.54-6.49(m,2H),5.60(s,2H),3.05(t,J＝8.4Hz,2H),2.60(td,J＝8.4,4.6Hz,2H)。

步骤B：7-((2,6-二氯苄基)氧基)-9b-(苯基磺酰基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[3,2-f]喹啉(外消旋的)

在中间体1，步骤B至D的程序后，将2-((2,6-二氯苄基)氧基)-5-(苯基硫代)-7,8-二氢喹啉转化为外消旋的7-((2,6-二氯苄基)氧基)-9b-(苯基磺酰基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[3,2-f]喹啉，不经进一步纯化而使用。LCMSm/z 489.1,491.0,(M+H)⁺,HPLC tR 0.83min(方法A)。

步骤C：1-(7-((2,6-二氯苄基)氧基)-9b-(苯基磺酰基)-1,2,3a,4,5,9b-六氢-3H-吡咯并[3,2-f]喹啉-3-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮(外消旋的)

将在冰水浴上冷却的7-((2,6-二氯苄基)氧基)-9b-(苯基磺酰基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[3,2-f]喹啉(8.51g，17.4mmol)在DCM(58.0mL)中的溶液用吡啶(5.06mL，62.6mmol)处理，然后用三氟乙酸酐(3.87mL，27.8mmol)处理。将混合物在室温下搅拌2h，然后用DCM稀释，依次用饱和的水性NaHCO3和盐水洗涤，干燥并浓缩。将残余物在硅胶(120g)上进行柱色谱法(用EtOAc-己烷(10％-25％)洗脱)，以提供外消旋的1-(7-((2,6-二氯苄基)氧基)-9b-(苯基磺酰基)-1,2,3a,4,5,9b-六氢-3H-吡咯并[3,2-f]喹啉-3-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮(7.02g，69％产率)。LCMS m/z 585.1,587.1(M+H)⁺,HPLC tR 1.17min(方法A)。

步骤D：1-(7-((2,6-二氯苄基)氧基)-9b-(苯基磺酰基)-1,2,3a,4,5,9b-六氢-3H-吡咯并[3,2-f]喹啉-3-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮(单一对映体)

将外消旋的1-(7-((2,6-二氯苄基)氧基)-9b-(苯基磺酰基)-1,2,3a,4,5,9b-六氢-3H-吡咯并[3,2-f]喹啉-3-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮(7.02g)的样品使用以下条件通过制备型SFC分离：柱：Cellulose-43x 25cm，5μm；柱温35℃；流动相：CO2-MeOH(60:40)；流速200mL/min；压力100巴。将来自所有注射的第二洗脱峰合并并浓缩以提供呈白色固体的1-(7-((2,6-二氯苄基)氧基)-9b-(苯基磺酰基)-1,2,3a,4,5,9b-六氢-3H-吡咯并[3,2-f]喹啉-3-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮的单一对映体(2.70g，39％产率)。LCMS m/z 585.3,587.3(M+H)⁺,HPLC tR 2.593min(方法C)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.91(d,J＝8.5Hz,1H),7.80-7.71(m,1H),7.60-7.44(m,5H),7.40(br d,J＝7.6Hz,2H),6.86(d,J＝8.9Hz,1H),5.45(s,2H),4.74(br dd,J＝11.6,4.6Hz,1H),3.95-3.76(m,2H),3.42-3.34(m,2H),2.72(dt,J＝14.6,9.0Hz,1H),2.34-2.21(m,1H),1.98(br t,J＝13.6Hz,1H),1.64-1.49(m,1H)。将来自所有注射的第一洗脱峰合并并浓缩以提供呈白色固体的1-(7-((2,6-二氯苄基)氧基)-9b-(苯基磺酰基)-1,2,3a,4,5,9b-六氢-3H-吡咯并[3,2-f]喹啉-3-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮的另一种对映体(2.59g，37％产率)。LCMS m/z 585.2,587.2(M+H)⁺,HPLC tR 2.54min(方法C)。对映体的绝对构型未确定。

步骤E：2,2,2-三氟-1-(7-羟基-9b-(苯基磺酰基)-1,2,3a,4,5,9b-六氢-3H-吡咯并[3,2-f]喹啉-3-基)乙-1-酮(单一对映体)

将1-(7-((2,6-二氯苄基)氧基)-9b-(苯基磺酰基)-1,2,3a,4,5,9b-六氢-3H-吡咯并[3,2-f]喹啉-3-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮的单一对映体(2.59g，4.42mmol)和5％Pd碳(0.471g，0.221mmol)在MeOH-EtOAc(1:1，101mL)中的混合物在氢气气氛(球囊压力)下搅拌20h。将混合物过滤并将滤液浓缩，以提供呈灰白色固体的2,2,2-三氟-1-(7-羟基-9b-(苯基磺酰基)-1,2,3a,4,5,9b-六氢-3H-吡咯并[3,2-f]喹啉-3-基)乙-1-酮的单一对映体(定量产率)。LCMS m/z427.1(M+H)⁺,HPLC tR 0.74min(方法A)。

步骤F：1-(7-溴-9b-(苯基磺酰基)-1,2,3a,4,5,9b-六氢-3H-吡咯并[3,2-f]喹啉-3-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮(单一对映体)

将2,2,2-三氟-1-(7-羟基-9b-(苯基磺酰基)-1,2,3a,4,5,9b-六氢-3H-吡咯并[3,2-f]喹啉-3-基)乙-1-酮的单一对映体(2.08g，4.39mmol，90％纯的)在MeCN(16.3mL)中的悬浮液用氧溴化磷(3.27g，11.4mmol)在茴香醚(8.13mL)中的溶液处理。将所得的溶液在90℃下加热，逐渐形成悬浮液。在5h之后，将混合物冷却至室温，然后倒在冰上并用1M水性NaOH(35mL，35mmol)中和，随后用饱和的水性NaHCO3中和。将混合物用醚萃取，并将有机相用盐水洗涤，干燥并浓缩。将残余物在硅胶(80g)上进行柱色谱法(用EtOAc-己烷(5％-50％)洗脱)，以提供1-(7-溴-9b-(苯基磺酰基)-1,2,3a,4,5,9b-六氢-3H-吡咯并[3,2-f]喹啉-3-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮的单一对映体(1.73g，81％产率)。LCMS m/z 489.0,491.0(M+H)⁺,HPLC tR 0.96min(方法A)。

步骤G：2,2,2-三氟-1-(7-(全氟丙-2-基)-9b-(苯基磺酰基)-1,2,3a,4,5,9b-六氢-3H-吡咯并[3,2-f]喹啉-3-基)乙-1-酮(单一对映体)

在用于制备中间体1，步骤F的程序后，将1-(7-溴-9b-(苯基磺酰基)-1,2,3a,4,5,9b-六氢-3H-吡咯并[3,2-f]喹啉-3-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮的单一对映体转化为呈浅黄色粘性固体的2,2,2-三氟-1-(7-(全氟丙-2-基)-9b-(苯基磺酰基)-1,2,3a,4,5,9b-六氢-3H-吡咯并[3,2-f]喹啉-3-基)乙-1-酮的单一对映体(定量产率，约85％纯度)，将其不经进一步纯化而使用。LCMS m/z 579.2(M+H)⁺,HPLC tR 1.13min(方法A)。

步骤H：7-(全氟丙-2-基)-9b-(苯基磺酰基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[3,2-f]喹啉(单一对映体)

将2,2,2-三氟-1-(7-(全氟丙-2-基)-9b-(苯基磺酰基)-1,2,3a,4,5,9b-六氢-3H-吡咯并[3,2-f]喹啉-3-基)乙-1-酮的单一对映体(2.41g，3.54mmol，85％纯的)在THF(23.6mL)中的溶液用LiOH水合物(1.19g，28.3mmol)和水(11.8mL)处理。将混合物在85℃下加热3.5h，然后冷却至室温。将混合物用EtOAc稀释，依次用水和盐水洗涤，干燥并浓缩，以提供呈浅黄色固体的7-(全氟丙-2-基)-9b-(苯基磺酰基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[3,2-f]喹啉的单一对映体(1.64g，96％产率)。LCMS m/z 483.2(M+H)⁺,HPLC tR 0.81min(方法A)。

根据用于制备中间体4的程序或类似程序制备以下中间体。

表1

中间体10

(S)-1-(4-氟苄基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸

将NaH(60％于矿物油中；0.336g，8.40mmol)在THF(11mL)中的悬浮液用(S)-乙基5-氧代吡咯烷-2-甲酸酯(0.88g，5.60mmol)处理。将混合物在室温下搅拌15min，然后添加1-(溴甲基)-4-氟苯(0.837mL，6.72mmol)并将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩以给出粗制的(S)-1-(4-氟苄基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸甲酯，不经纯化而使用。将其溶解于THF-MeOH-水(3:1:1，112mL)中并用LiOH一水合物(0.267g，11.2mmol)处理。将混合物在室温下搅拌20h，然后部分浓缩。将水性残余物用水稀释并用EtOAc洗涤两次。将水相用1M水性HCl酸化至约pH 2，然后用EtOAc萃取。将有机相用盐水洗涤，干燥并浓缩，以提供呈黄色浆状物的(S)-1-(4-氟苄基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸(0.54g，41％产率)。LCMS m/z 238.3(M+H)⁺,HPLCtR 0.92min(方法A)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.90(br.s.,1H),7.28-7.21(m,2H),7.19-7.11(m,2H),4.79(d,J＝15.0Hz,1H),3.97-3.89(m,2H),2.41-2.20(m,3H),1.98-1.91(m,1H)。

中间体11

(S)-1-(2-氰基乙基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸

将冷却至室温的NaOH(2.72g，68.0mmol)在水(11.3mL)中的溶液搅拌并用L-谷氨酸(5.00g，34.0mmol)处理，逐渐形成溶液。添加丙烯腈(2.68mL，40.8mmol)，并将混合物在50℃下加热过夜。在20h之后，将混合物在冰水浴中冷却，并用浓的水性HCl(5.17mL，64.6mmol)缓慢处理。将溶液浓缩，并将残余物悬浮在丙酮(40mL)中并在回流下加热过夜。在20h之后，将混合物冷却至室温。通过过滤除去白色沉淀物，并将滤液浓缩以提供无色油状物(8.19g)。将该材料使用以下条件通过制备型SFC纯化：柱：Princeton Cyano 3x 25cm，5μm；柱温40℃；流动相：CO2-MeOH(80:20)；流速160mL/min；压力100巴；注射：2.5mL，109.2mg/mL于MeOH中。分离呈白色固体的(S)-1-(2-氰基乙基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸(3.72g，60％产率)。LCMS m/z 183.1(M+H)⁺,HPLC tR 0.39min(方法A)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d6)δ13.06(br.s.,1H),4.35-4.29(m,1H),3.75(dt,J＝14.0,7.0Hz,1H),3.21-3.13(m,1H),2.73(t,J＝6.8Hz,2H),2.35-2.22(m,3H),2.02-1.96(m,1H)。

中间体12

(2S,4R)-4-氟-1-(甲基-d3)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸

步骤A：1-(叔丁基)2-甲基(2S,4R)-4-氟吡咯烷-1,2-二甲酸酯

将(2S,4S)-1-叔丁基2-甲基4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酸酯(10.0g，40.8mmol)在DCM(204mL)中的溶液在冰水浴中冷却，并用DAST(6.46mL，48.9mmol)缓慢处理。将混合物在室温下搅拌5.5h，然后在水与另外的DCM之间分配。将有机相用盐水洗涤，干燥并浓缩，以提供呈浅黄色浆状物的1-(叔丁基)2-甲基(2S,4R)-4-氟吡咯烷-1,2-二甲酸酯(10.6g，94％产率，90％估计的纯度)。LCMS m/z 270.2(M+Na)⁺,HPLC tR 0.80min(方法A)。

步骤B：1-(叔丁基)2-甲基(2S,4R)-4-氟-5-氧代吡咯烷-1,2-二甲酸酯

将高碘酸钠(44.6g，209mmol)在水(435mL)中的溶液用RuCl3水合物(7.84g，34.8mmol)处理，形成深红色溶液。将其用粗制的(2S,4R)-1-叔丁基2-甲基4-氟吡咯烷-1,2-二甲酸酯(9.55g，34.8mmol)在EtOAc(145mL)中的溶液缓慢处理。将混合物在室温下搅拌17h，然后用IPA(80mL)处理并在室温下搅拌3h。将混合物通过硅藻土过滤，并将固体用水和EtOAc洗涤。将合并的滤液用另外的EtOAc和水稀释。将有机相分离，用盐水洗涤，干燥并浓缩。将残余物在硅胶(120g)上通过柱色谱法进行纯化，用EtOAc-己烷(10％-50％)洗脱)，以提供呈浅黄色油状物的1-(叔丁基)2-甲基(2S,4R)-4-氟-5-氧代吡咯烷-1,2-二甲酸酯(67％产率)。LCMS m/z 284.0(M+Na)⁺,HPLC tR 0.76min(方法A)。¹H NMR(400MHz,CDCl3):δ5.30-5.11(m,1H),4.68(dd,J＝9.5,2.0Hz,1H),3.81(s,3H),2.61-2.40(m,2H),1.53(s,9H)。

步骤C：(2S,4R)-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-甲酸甲酯

将(2S,4R)-1-叔丁基2-甲基4-氟-5-氧代吡咯烷-1,2-二甲酸酯(7.75g，25.8mmol)在DCM(32mL)中的溶液在冰水浴中冷却并用TFA(12mL)处理。将混合物在室温下搅拌2h，然后浓缩并将残余物在水与EtOAc之间分配。将有机相依次用1.5M水性K2HPO4和盐水洗涤，干燥并浓缩。将水相用氯仿-IPA(3:1)萃取以提供另外的产物。将两个部分合并以提供呈深黄色浆状物的(2S,4R)-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-甲酸甲酯(3.38g，81％产率)。LCMSm/z 162.0(M+H)⁺,HPLC tR 0.41min(方法A)。¹H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.86(br.s.,1H),5.23-5.03(m,1H),4.47-4.34(m,1H),3.82-3.78(m,3H),2.69-2.58(m,2H)。

步骤D：(2S,4R)-4-氟-1-(甲基-d3)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸甲酯

在密封小瓶中，将(2S,4R)-甲基4-氟-5-氧代吡咯烷-2-甲酸酯(0.48g，2.98mmol)和Cs2CO3(2.43g，7.45mmol)在MeCN(16.6mL)中的混合物用碘甲烷-d3(0.927mL，14.9mmol)处理并在45℃下加热过夜。在18h之后，将混合物冷却至室温，过滤并浓缩，以提供呈浅黄色固体的(2S,4R)-4-氟-1-(甲基-d3)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸甲酯(0.53g，定量产率)。LCMS m/z 179.1(M+H)⁺,HPLC tR 0.46min(方法A)。

步骤E：(2S,4R)-4-氟-1-(甲基-d3)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸

将(2S,4R)-4-氟-1-(甲基-d3)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸甲酯(0.53g，2.97mmol)和LiOH一水合物(0.221g，9.22mmol)在THF-MeOH-水(3:1:1)(29.7mL)中的混合物在室温下搅拌18h。将混合物浓缩，将残余物用HCl(4M于1,4-二噁烷；2.38mL，9.52mmol)处理，并将混合物再次浓缩至干燥。将含有(2S,4R)-4-氟-1-(甲基-d3)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸和LiCl的粗制的混合物不经进一步纯化而使用。LCMS m/z 165.0(M+H)⁺,HPLC tR 0.35min(方法A)。

中间体13

(2S,4R)-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-甲酸

(2S,4R)-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-甲酸甲酯(中间体12，步骤C；1.01g，6.27mmol)在THF(30mL)和MeOH(10mL)中的溶液用LiOH一水合物(0.407g，9.70mmol)在水(10mL)中的溶液处理。将混合物在室温下搅拌2h，然后用1M水性HCl(9.8mL)酸化并在真空下浓缩以去除有机溶剂。将水性残余物在-78℃下冷冻并冻干，以提供呈粘性黄褐色无定形固体的含有LiCl和残留的水的(2S,4R)-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-甲酸(1.545g)(估计纯度60％)，将其不经进一步纯化而使用。LCMS m/z 189.4(M+H+MeCN)⁺,HPLC tR 0.29min(方法A)。

中间体14

(1S,2S,5R)-3-(叔丁氧基羰基)-4-氧代-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-2-甲酸

使用PCT Int.Appl.2008/150364(实施例4)和PCT Int.Appl.2014/141132(实施例5)的程序制备(1S,2S,5R)-3-(叔丁氧基羰基)-4-氧代-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-2-甲酸。

中间体15

(2S,4R)-1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-甲酸,锂盐

步骤A：(2S,4R)-1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-甲酸甲酯

在密封小瓶中，将(2S,4R)-甲基4-氟-5-氧代吡咯烷-2-甲酸酯(中间体12，步骤C；0.37g，2.30mmol)和Cs2CO3(1.35g，4.13mmol)在MeCN(15.3mL)中的混合物用(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(2.20g，9.19mmol)处理，并将所得的混合物在50℃下加热过夜。在17h之后，将混合物冷却至室温并在EtOAc与水之间分配。将有机相用盐水洗涤，干燥并浓缩。将残余物在硅胶(40g)上进行柱色谱法(用EtOAc-己烷(10％-20％)洗脱)，以提供呈浅棕色油状物的(2S,4R)-甲基1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-甲酸酯(0.398g，54％产率)。LCMS m/z 320.1(M+H)⁺,HPLC tR 1.03min(方法A)。

步骤B：(2S,4R)-1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-甲酸,锂盐

将(2S,4R)-甲基1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-甲酸酯(0.398g，1.25mmol)和LiOH一水合物(0.06g，2.49mmol)在THF-MeOH-水(3:1:1，7.33mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。在17h之后，将混合物浓缩以提供呈白色固体的与残留的LiOH混合的(2S,4R)-1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-甲酸,锂盐(0.36g)，将其不经进一步纯化而使用。LCMS m/z 306.1(M+H)⁺,HPLC tR 0.89min(方法A)。

中间体16

(2S,4R)-1-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2,2-二甲基丙基)-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-甲酸,锂盐

步骤A：(2S,4R)-2-氨基-4-氟戊二酸盐酸盐的甲基和乙基酯的混合物

将(2S,4R)-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-甲酸甲酯(中间体12，步骤C；1.00g，6.21mmol)和浓HCl(10.3mL，62.1mmol)的混合物在回流下加热。在6h之后，将混合物冷却至室温，用MeOH(3mL)处理并再次在回流下加热。在6h之后，将混合物浓缩。将残余物溶解于乙醇中并再次浓缩，以提供呈灰白色固体的(2S,4R)-2-氨基-4-氟戊二酸盐酸盐的甲基和乙基酯的混合物(1.42g，定量产率)，将其不经进一步纯化而使用。LCMS m/z 194.4(M+H)⁺(对于双甲酯)、208.4(M+H)⁺(对于甲基-乙基酯)、和222.4(M+H)⁺(对于双乙酯)，HPLC tR 0.50-0.55min(方法A)。

步骤B：(2S,4R)-1-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2,2-二甲基丙基)-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-甲酸甲基酯

将(2S,4R)-2-氨基-4-氟戊二酸盐酸盐的甲基和乙基酯的混合物(1.39g，6.05mmol)和DIEA(2.11mL，12.1mmol)在DCE(50mL)中的溶液用Na2SO4(8.60g，60.5mmol)处理。将混合物在室温下搅拌5min，然后用3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2,2-二甲基丙醛(1.44g，6.66mmol)和乙酸(0.866mL，15.13mmol)处理。在3h之后，添加三乙酰氧基硼氢化钠(3.85g，18.2mmol)。在室温下搅拌过夜之后，将混合物用EtOAc(30mL)稀释，并且依次用饱和的水性NaHCO3(20mL)和盐水(20mL)洗涤，干燥并浓缩。将残余物在硅胶上进行柱色谱法(用乙酸乙酯-己烷(梯度从0-100％)洗脱)，以提供呈无色油状物的(2S,4R)-1-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2,2-二甲基丙基)-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-甲酸甲酯(840mg，38％产率)。LCMS m/z 362.6(M+H)⁺,HPLC tR 1.18min(方法A)。¹H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.39-5.04(m,1H),4.49(dd,J＝9.0,1.3Hz,1H),3.78(s,3H),3.56(d,J＝14.1Hz,1H),3.37-3.19(m,2H),2.81(d,J＝13.9Hz,1H),2.65-2.54(m,1H),2.53-2.34(m,1H),0.95-0.88(m,15H),0.07(d,J＝1.5Hz,6H)。

步骤C：(2S,4R)-1-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2,2-二甲基丙基)-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-甲酸,锂盐

将(2S,4R)-1-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2,2-二甲基丙基)-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-甲酸甲酯(810mg，2.24mmol)、THF(0.5mL)、水(0.1mL)和LiOH水合物(104mg，2.47mmol)的混合物在室温下搅拌5h。将混合物浓缩以给出呈白色固体的粗制的(2S,4R)-1-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2,2-二甲基丙基)-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-甲酸锂盐(770mg，99％产率)，不经纯化而使用。LCMS m/z 348.5(M+H)⁺,HPLC tR 1.07min(方法A)。

中间体17

(1r,4r)-4-氨基甲酰环己烷甲酸,锂盐

在室温下搅拌反式-1,4-环己烷二甲酸单甲基酯(0.15g，0.806mmol)、水性NH4OH(0.125mL，3.22mmol)、和HATU(0.613g，1.61mmol)在THF(10mL)中的混合物。在18h之后，将混合物在1M水性HCl和EtOAc之间分配。将有机相依次用饱和的NaHCO3和盐水洗涤，干燥并浓缩。将残余物在硅胶(12g)上进行柱色谱法(用EtOAc-己烷(50％-70％)洗脱)，以提供呈白色固体的(1r,4r)-甲基4-氨基甲酰环己烷甲酸酯(78mg)。LCMS m/z186.1(M+H)⁺,HPLC tR0.52min(方法A)。将其溶解于THF-MeOH-水(3:1:1，2mL)中并用LiOH一水合物(0.031g，1.29mmol)处理。将混合物在室温下搅拌过夜。在16h之后，将其浓缩以提供呈白色固体的与残留的LiOH混合的(1r,4r)-4-氨基甲酰-环己烷甲酸,锂盐(113mg)，将其不经进一步纯化而使用。LCMS m/z 172.0(M+H)⁺,HPLC tR 0.38min(方法A)。

中间体18

4-氨基甲酰二环[2.2.2]辛烷-1-甲酸,锂盐

在用于制备中间体17的程序后，将4-(甲氧基羰基)-二环[2.2.2]辛烷-1-甲酸转化为4-氨基甲酰二环[2.2.2]-辛烷-1-甲酸,锂盐(与残留的LiOH混合)，将其不经进一步纯化而使用。LCMS m/z 198.1(M+H)⁺,HPLC tR 0.43min(方法A)。

中间体19

(1R,2S,4R)-4-(甲氧基羰基)-2-甲基环己烷-1-甲酸

步骤A：2-乙酰基-5-氧代己酸叔丁酯

将甲基乙烯基酮(116mL，1.43mol)、乙酰乙酸叔丁酯(248mL，1.50mol)、和TEA(0.994mL，7.13mmol)的混合物在丙酮-干冰浴中冷却至12℃。经30min逐份添加LiClO4(15.18g，143mmol)，然后将混合物温热至25℃并搅拌22h。添加二乙醚(5L)并将所得的混合物依次用水(75mL)和盐水(75mL)洗涤，干燥并浓缩。将残余物(浑浊的油状物)(331.83g)再溶解于醚中，过滤，并将滤液浓缩以给出呈无色油状物的2-乙酰基-5-氧代己酸叔丁酯(330.54g，定量产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.40-3.40(m,1H),2.54-2.45(m,2H),2.25-2.21(m,3H),2.15(s,3H),2.12-2.01(m,2H),1.48-1.45(m,9H)。

步骤B：(R)-2-甲基-4-氧代环己-2-烯-1-甲酸叔丁酯

将2-乙酰基-5-氧代己酸叔丁酯(57.5g，252mmol)、THF(331mL)、乙酸(13.70mL，239mmol)和哌啶(19.95mL，202mmol)的混合物加热至60℃并搅拌44h。添加EtOAc(670mL)，随后添加1N水性HCl(200mL)。将混合物搅拌10分钟，然后将各层分离。将有机相依次用饱和的水性NaHCO3(2x 200mL)和盐水(200mL)洗涤，干燥并浓缩。将残余物(橙色油状物)(46.0g)进行柱色谱法，并将所得的外消旋的产物通过制备型SFC分离，以给出(R)-2-甲基-4-氧代环己-2-烯-1-甲酸叔丁酯(18.02g，34％产率)。¹HNMR(499MHz,CDCl3)δ6.09-5.75(m,1H),3.36-3.05(m,1H),2.68-2.47(m,1H),2.41-2.27(m,2H),2.26-2.13(m,1H),2.09-2.00(m,3H),1.50(s,9H)。

步骤C：(1R,2S)-2-甲基-4-氧代环己烷-1-甲酸叔丁酯

将(R)-2-甲基-4-氧代环己-2-烯甲酸叔丁酯(20.5g，97mmol)在THF(195mL)中的溶液用N2鼓泡几分钟。添加湿的10％Pd碳(2g，1.879mmol)并将混合物在氢气气氛(球囊压力)下搅拌14h。将混合物通过硅藻土过滤并将固体用THF(500mL)冲洗。将合并的滤液浓缩以给出(1R,2S)-2-甲基-4-氧代环己烷甲酸叔丁酯(22.9g，定量产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.85-2.69(m,1H),2.61-2.38(m,4H),2.36-1.93(m,3H),1.54-1.42(m,9H),1.04-0.92(m,3H)。

步骤D：(1R,6S)-6-甲基-4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)环己-3-烯-1-甲酸叔丁酯

将N,N-双(三氟甲基磺酰基)苯胺(50.1g，140mmol)和(1R,2S)-2-甲基-4-氧代环己烷甲酸叔丁酯(22.9g，108mmol)在无水THF(330mL)中的混合物在丙酮-干冰浴上冷却至-70℃。伴随搅拌经1h逐滴添加双(三甲基甲硅烷基)酰胺(1.0M于THF中，140mL，140mmol)。再过1h之后，将反应混合物用水(500mL)处理并温热至0℃。将混合物用EtOAc(500mL)萃取，并将有机相依次用水(500mL)和盐水(500mL)洗涤，并干燥和浓缩。将残余物(41g)进行柱色谱法，以给出(1R,2S)-2-甲基-4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)环己-3-烯甲酸叔丁酯(30.24g，81％产率)。¹H NMR(499MHz,CDCl3)δ5.76(td,J＝5.4,1.9Hz,1H),2.99-2.09(m,5H),2.02-1.86(m,1H),1.48(d,J＝3.5Hz,9H),1.05-0.99(m,3H)。

步骤E：4-(叔丁基)1-甲基(4R,5S)-5-甲基环己-1-烯-1,4-二甲酸酯

将(1R,6S)-6-甲基-4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)环己-3-烯甲酸叔丁酯(29.58g，86mmol)在无水DMF(215mL)和MeOH(215mL)中的溶液用N2鼓泡5min。添加乙酸钯(1.929g，8.59mmol)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁(4.76g，8.59mmol)和TEA(35.9mL，258mmol)。然后将混合物用一氧化碳鼓泡10min，在一氧化碳气氛(球囊压力)下搅拌18h。将混合物用EtOAc(500mL)稀释，依次用10％水性LiCl(3x 500mL)和盐水(500mL)洗涤，干燥并浓缩。将残余物(22.4g)进行柱色谱法，以给出4-叔丁基1-甲基(4R,5S)-5-甲基环己-1-烯-1,4-二甲酸酯(14.11g，65％产率)。¹H NMR(499MHz,CDCl3)δ6.97-6.89(m,1H),3.74(s,3H),2.88-1.75(m,6H),1.47(d,J＝3.8Hz,9H),1.01(d,J＝7.2Hz,2H),0.92(d,J＝6.8Hz,1H)。

步骤F：1-(叔丁基)4-甲基(1R,2S,4R)-2-甲基环己烷-1,4-二甲酸酯

将4-叔丁基1-甲基(4R,5S)-5-甲基环己-1-烯-1,4-二甲酸酯(14.09g，55.4mmol)在DCM(554mL)中的溶液用N2鼓泡10min。添加(1,5-环辛二烯)-吡啶(三环己基膦)铱(I)六氟磷酸盐(Crabtree氏催化剂；1.115g，1.385mmol)，并将混合物用氢气排空和吹扫3次。然后将混合物在氢气气氛(球囊压力)下搅拌17h。将溶液浓缩并将残余物(14.7g)进行柱色谱法，以给出呈无色油状物的1-叔丁基4-甲基(1R,2S,4R)-2-甲基环己烷-1,4-二甲酸酯(14.11g，99％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.66(s,3H),2.54-2.34(m,3H),2.00(ddd,J＝13.2,3.7,1.7Hz,1H),1.89-1.80(m,1H),1.78-1.56(m,3H),1.46-1.38(m,10H),0.92(d,J＝7.1Hz,3H)。

步骤G：(1R,2S,4R)-4-(甲氧基羰基)-2-甲基环己烷-1-甲酸

将1-叔丁基4-甲基(1R,2S,4R)-2-甲基环己烷-1,4-二甲酸酯(27.5g，107mmol)在DCM(37.2mL)中的溶液用TFA(37.2mL，483mmol)处理并在室温下搅拌。在9h之后，将混合物浓缩，并将残余物用庚烷(100mL)处理并再次浓缩。将残余物用庚烷(20mL)再处理两次并在高真空下浓缩。将残余物从5％叔丁基甲基醚-庚烷中结晶，以给出呈白色固体的(1R,2S,4R)-4-(甲氧基羰基)-2-甲基环己烷甲酸(17.25g，80％产率)。¹H NMR(499MHz,CDCl3)δ3.68(s,3H),2.57-2.46(m,3H),2.04(dqd,J＝13.3,3.8,1.8Hz,1H),1.93-1.87(m,1H),1.83(dq,J＝14.0,3.9Hz,1H),1.78-1.63(m,2H),1.52-1.39(m,1H),0.98(d,J＝7.0Hz,3H)。¹³C NMR(126MHz,CDCl3)δ179.7,176.3,51.7,45.1,37.0,34.8,29.5,27.6,21.1,13.9。

中间体20

2-(3-羟基-1,1-二氧化四氢硫代苯-3-基)乙酸(外消旋的)

步骤A：2-(3-羟基四氢硫代苯-3-基)乙酸叔丁酯(外消旋的)

将乙酸叔丁酯(3.14mL，23.4mmol)在THF(50mL)中的溶液在-78℃下用双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(1.0M于THF中)(22.2mL，22.2mmol)缓慢处理。将混合物搅拌45min，然后用四氢硫代苯-3-酮(2.00mL，23.4mmol)在THF(5mL)中的溶液缓慢处理。将混合物在-78℃下搅拌20min，然后用2M水性HCl(12.3mL，24.6mmol)缓慢处理。将冷却浴移除并将混合物温热至室温，然后用EtOAc萃取两次。将合并的有机相依次用1.5M水性K2HPO4和盐水洗涤，干燥并浓缩，以提供呈无色油状物的粗制的外消旋的2-(3-羟基四氢硫代苯-3-基)乙酸叔丁酯，不经纯化而使用。LCMS m/z 163.0(M+H-tBu)⁺,HPLC tR 0.81min(方法A)。

步骤B：2-(3-羟基-1,1-二氧化四氢硫代苯-3-基)乙酸叔丁酯

将粗制的外消旋的2-(3-羟基四氢硫代苯-3-基)乙酸叔丁酯(4.80g，22.0mmol)在DCM(75mL)中的溶液在0℃下用mCPBA(70％，17.3g，77.0mmol)逐份处理。在50min之后，添加另外的mCPBA(3.79g)。在总共2h之后，将混合物通过硅藻土过滤并将固体用DCM洗涤。将合并的滤液依次用饱和的水性NaHCO3和盐水洗涤，干燥并浓缩，以提供呈白色固体的外消旋的2-(3-羟基-1,1-二氧化四氢硫代苯-3-基)乙酸叔丁酯(5.55g，定量产率)。¹H NMR(499MHz,DMSO-d6)δ5.48(s,1H),3.26-3.12(m,4H),2.67-2.54(m,2H),2.31-2.12(m,2H),1.41(s,9H)。

步骤C：2-(3-羟基-1,1-二氧化四氢硫代苯-3-基)乙酸(外消旋的)

将外消旋的2-(3-羟基-1,1-二氧化四氢硫代苯-3-基)乙酸叔丁酯(5.55g，22.2mmol)在DCM(60mL)中的溶液在室温下用TFA(12mL，156mmol)处理。在之后2h，将溶液浓缩并在真空中干燥，以提供呈白色固体的外消旋的2-(3-羟基-1,1-二氧化四氢硫代苯-3-基)乙酸(4.21g，98％产率)，不经进一步纯化而使用。¹H NMR(499MHz,DMSO-d6)δ3.30-3.13(m,4H),2.70-2.57(m,2H),2.31-2.15(m,2H)。

实施例1

3-((2S)-2-(9a-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(全氟丙-2-基)-6,6a,7,8,9,9a-六氢-5H-吡咯并[2,3-h]喹啉-7-羰基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙腈(单一对映体)

将9a-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(全氟丙-2-基)-6,6a,7,8,9,9a-六氢-5H-吡咯并[2,3-h]喹啉二盐酸盐的单一对映体(中间体1；30mg，0.060mmol)、(S)-1-(2-氰基乙基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸(中间体11；24.8mg，0.120mmol)、EDC(23.0mg，0.120mmol)、HOBT(16.5mg，0.108mmol)、和DIEA(42μL，0.240mmol)在DMF(1.0mL)中的混合物在室温下搅拌。在17h之后，将混合物过滤并通过制备型HPLC(方法D，梯度30％-100％B，20min)纯化，以提供3-((2S)-2-(9a-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(全氟-丙-2-基)-6,6a,7,8,9,9a-六氢-5H-吡咯并[2,3-h]喹啉-7-羰基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙腈的单一对映体(22mg，55％产率)。LCMS m/z 665.2(M+H)⁺,HPLC tR 1.95min(方法C)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.65(br.s.,1H),7.95(br.s.,1H),7.51(d,J＝4.9Hz,2H),7.38-7.23(m,2H),5.10-4.63(m,2H),4.05-3.31(m,4H),3.19-2.95(m,2H),2.90-2.67(m,4H),2.46(br.s.,1H),2.35-2.16(m,3H),1.94-1.42(m,2H)。

通过以下用于制备实施例1的程序或类似程序，由适当的酸和胺中间体制备表2中的实施例。

表2

实施例23

(1R,3S,4R)-4-(9a-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(全氟丙-2-基)-6,6a,7,8,9,9a-六氢-5H-吡咯并[2,3-h]喹啉-7-羰基)-3-甲基环己烷-1-甲酸三氟乙酸盐(单一对映体)

将9a-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(全氟丙-2-基)-6,6a,7,8,9,9a-六氢-5H-吡咯并[2,3-h]喹啉二盐酸盐(中间体1；40mg，0.070mmol)、(1R,2S,4R)-4-(甲氧基羰基)-2-甲基环己烷甲酸(中间体18；21.0mg，0.105mmol)、HATU(47.8mg，0.126mmol)和DIEA(61μL，0.349mmol)在DMF(1.40mL)中的混合物在室温下搅拌。在3天之后，将混合物通过制备型HPLC(方法E)纯化，以提供呈黄色固体的(1R,3S,4R)-4-(9a-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(全氟丙-2-基)-6,6a,7,8,9,9a-六氢-5H-吡咯并[2,3-h]喹啉-7-羰基)-3-甲基环己烷-1-甲酸甲酯的单一对映体(42mg)。LCMS m/z 683.2(M+H)⁺,HPLC tR 1.09min(方法A)。将该材料溶解于THF(6mL)、MeOH(1mL)和水(1mL)中并用LiOH一水合物(35mg，0.84mmol)处理。将混合物在室温下搅拌过夜，然后浓缩以提供白色固体(110mg)。将其一部分(30mg)通过制备型HPLC(方法F，梯度40％-80％B，20min)纯化，以提供(1R,3S,4R)-4-(9a-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(全氟丙-2-基)-6,6a,7,8,9,9a-六氢-5H-吡咯并[2,3-h]喹啉-7-羰基)-3-甲基环己烷-1-甲酸三氟乙酸盐的单一对映体(4.4mg，9.4％产率)。LCMS m/z669.4(M+H)⁺,HPLC tR2.00min(方法C)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.61(s,1H),7.91(s,1H),7.49-7.41(m,2H),7.29(t,J＝8.5Hz,2H),4.95(dd,J＝11.6,5.2Hz,1H),3.92-3.01(m,4H),2.84-2.73(m,2H),2.61(d,J＝11.3Hz,1H),2.40(t,J＝13.3Hz,2H),2.28(br.s.,1H),1.91-1.59(m,4H),1.47-1.27(m,3H),0.90(d,J＝7.0Hz,3H)。

通过以下用于制备实施例23的程序或类似程序，由适当的酸和胺中间体制备表3中的实施例。

表3

实施例34

(1R,4S,5S)-4-(9b-((3-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[3,2-f]喹啉-3-羰基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-2-酮三氟乙酸盐(单一对映体)

将(3aR,9bR)-9b-((3-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[3,2-f]喹啉(中间体9；20.0mg，0.040mmol)、(1S,2S,5R)-3-(叔丁氧基羰基)-4-氧代-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-2-甲酸(中间体14；11.6mg，0.048mmol)、TEA(0.022mL，0.160mmol)和DMF(0.3mL)的混合物用HATU(18.2mg，0.048mmol)处理并在室温下搅拌过夜。将混合物用饱和的水性NaHCO3(3mL)处理并用EtOAc(3x 1mL)萃取。将合并的有机相干燥并浓缩。将残余物在硅胶(4g)上进行柱色谱法(用DCM-甲醇(梯度从0-10％)洗脱)，以提供(1S,2S,5R)-2-((3aR,9bR)-9b-((3-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[3,2-f]喹啉-3-羰基)-4-氧代-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯。将该材料溶解于DCE(5mL)中并用TFA(0.5mL)处理。在25min之后，将混合物浓缩并将残余物用饱和的水性NaHCO3(1mL)和固体K2CO3处理。将混合物用EtOAc萃取，干燥并浓缩。将残余物的一部分经由制备型HPLC(方法F，梯度30％-70％B，20min)纯化，以提供(1R,4S,5S)-4-((3aR,9bR)-9b-((3-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[3,2-f]喹啉-3-羰基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-2-酮三氟乙酸盐的单一对映体。LCMS m/z 624.2(M+H)⁺,HPLC tR 1.91min(方法C)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.45-8.24(m,1H),7.98-7.82(m,1H),7.65-7.51(m,2H),7.36-7.21(m,1H),6.84-6.69(m,1H),4.88-4.19(m,2H),4.00-3.84(m,1H),3.65-3.36(m,1H),2.92-2.71(m,1H),2.67-2.56(m,1H),2.46-2.33(m,1H),2.30-1.84(m,3H),1.79-1.61(m,1H),1.56-1.17(m,1H),1.16-0.51(m,2H)

通过以下用于制备实施例34的程序或类似程序，由适当的酸和胺中间体制备表4中的实施例。

表4

实施例36

(3R,5S)-3-氟-5-(9a-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(全氟丙-2-基)-6,6a,7,8,9,9a-六氢-5H-吡咯并[2,3-h]喹啉-7-羰基)-1-(2-羟基乙基)吡咯烷-2-酮(单一对映体)

将9a-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(全氟丙-2-基)-6,6a,7,8,9,9a-六氢-5H-吡咯并[2,3-h]喹啉二盐酸盐的单一对映体(中间体1；30.0mg，0.056mmol)、粗制的(2S,4S)-1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-甲酸,锂盐(中间体15；26.2mg，0.084mmol)、HATU(34.0mg，0.089mmol)和TEA(47μL，0.335mmol)在DMF(800μL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将混合物过滤并通过制备型HPLC(方法D，梯度25％-100％B，10min)纯化。将来自浓缩适当级分的残余物溶解于DCM(1.0mL)中并用HCl(4M于1,4-二噁烷中；0.5mL)处理。将混合物在室温下搅拌4h，浓缩，溶解于DMF中，过滤并通过制备型HPLC(方法D，梯度20％-60％B，20min)纯化，以提供(3S,5S)-3-氟-5-(9a-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(全氟丙-2-基)-6,6a,7,8,9,9a-六氢-5H-吡咯并[2,3-h]喹啉-7-羰基)-1-(2-羟基乙基)吡咯烷-2-酮的单一对映体(10.4mg，28％产率)。LCMS m/z 674.4(M+H)⁺,HPLC tR 1.81min(方法C)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.69-8.60(m,1H),7.98-7.87(m,1H),7.59-7.45(m,2H),7.35-7.21(m,2H),5.35-4.77(m,3H),4.03-3.41(m,6H),3.18-3.01(m,1H),2.87-2.55(m,5H),2.48-2.26(m,2H),1.74-1.40(m,1H)。

通过以下用于制备实施例36的程序或类似程序，由适当的酸和胺中间体制备表5中的实施例。

表5

实施例38

3-((2S)-2-(3-(苄氧基)-9a-((4-氟苯基)磺酰基)-6,6a,7,8,9,9a-六氢-5H-吡咯并[2,3-h]异喹啉-7-羰基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙腈(单一对映体)

将3-(苄氧基)-9a-((4-氟苯基)磺酰基)-6,6a,7,8,9,9a-六氢-5H-吡咯并[2,3-h]异喹啉的单一对映体(中间体2；0.349g，0.796mmol)、(S)-1-(2-氰基乙基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸(中间体11；0.261g，1.43mmol)、HATU(0.545g，1.43mmol)和TEA(0.666mL，4.78mmol)在DMF(13.3ml)中的溶液在室温下搅拌。在16h之后，将混合物在EtOAc与饱和的水性NaHCO3之间分配。将有机相依次用10％水性LiCl和盐水洗涤，干燥并浓缩。将残余物在硅胶(24g)上进行柱色谱法(用EtOAc-己烷(60％-100％)洗脱，然后用MeOH-EtOAc(5:95)洗脱)，以提供呈白色泡沫固体的3-((2R)-2-(3-(苄氧基)-9a-((4-氟苯基)磺酰基)-6,6a,7,8,9,9a-六氢-5H-吡咯并[2,3-h]异喹啉-7-羰基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙腈的单一对映体(0.396g，83％产率)。LCMS m/z 603.2(M+H)⁺,HPLC tR 0.93min(方法A)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.38-8.13(m,1H),7.55-7.22(m,9H),6.70-6.48(m,1H),5.38(s,2H),4.94-4.37(m,2H),3.93-3.49(m,4H),3.43-2.60(m,5H),2.41-2.09(m,4H),1.97-1.68(m,2H),1.53-1.19(m,1H)。

通过以下用于制备实施例38的程序或类似程序，由适当的酸和胺中间体制备表6中的实施例。

表6

实施例41

3-((2S)-2-(9a-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(全氟丙-2-基)-6,6a,7,8,9,9a-六氢-5H-吡咯并[2,3-h]异喹啉-7-羰基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙腈(单一对映体)

步骤A：3-((2S)-2-(9a-((4-氟苯基)磺酰基)-3-羟基-6,6a,7,8,9,9a-六氢-5H-吡咯并[2,3-h]异喹啉-7-羰基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙腈(单一对映体)

将3-((2S)-2-(3-(苄氧基)-9a-((4-氟苯基)磺酰基)-6,6a,7,8,9,9a-六氢-5H-吡咯并[2,3-h]异喹啉-7-羰基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙腈的单一对映体(实施例38；0.350g，0.581mmol)在1:1MeOH-EtOAc(19.4mL)中的溶液用钯碳(0.093g)处理。将混合物在氢气气氛(球囊压力)下在室温下搅拌。在16h之后，添加另外的钯碳(0.093g)并将混合物再次在氢气气氛下搅拌过夜。将混合物通过硅藻土过滤，将固体用EtOAc冲洗并将合并的滤液浓缩，以提供呈白色固体的3-((2S)-2-(9a-((4-氟苯基)磺酰基)-3-羟基-6,6a,7,8,9,9a-六氢-5H-吡咯并[2,3-h]异喹啉-7-羰基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙腈的单一对映体(0.281g，94％产率)。LCMS m/z 513.2(M+H)⁺,HPLC tR 0.56min(方法A)。

步骤B：3-((2S)-2-(3-溴-9a-((4-氟苯基)磺酰基)-6,6a,7,8,9,9a-六氢-5H-吡咯并[2,3-h]异喹啉-7-羰基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙腈三氟乙酸盐(单一对映体)

将3-((2S)-2-(9a-((4-氟苯基)磺酰基)-3-羟基-6,6a,7,8,9,9a-六氢-5H-吡咯并[2,3-h]异喹啉-7-羰基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙腈的单一对映体(114mg，0.222mmol)在DMF(3mL)中的溶液用氧溴化磷(191mg，0.667mmol)在甲苯(1.5mL)中的溶液处理，并将所得的混合物在90℃下加热。在5.5h之后，将混合物冷却至室温并用MeOH和几滴水处理，然后浓缩。将残余物溶解于DMF-MeOH中并通过制备型HPLC(方法E，梯度10％-100％B，10min)纯化，以提供呈棕色固体的3-((2S)-2-(3-溴-9a-((4-氟苯基)磺酰基)-6,6a,7,8,9,9a-六氢-5H-吡咯并[2,3-h]异喹啉-7-羰基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙腈三氟乙酸盐的单一对映体(39mg，25％产率)。LCMS m/z 575.1,577.1(M+H)⁺,HPLC tR0.80min(方法A)。

步骤C：3-((2S)-2-(9a-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(全氟丙-2-基)-6,6a,7,8,9,9a-六氢-5H-吡咯并[2,3-h]异喹啉-7-羰基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙腈(单一对映体)

在通过制备型HPLC(方法E，梯度从10％-100％B，10min)纯化之后，在中间体1，步骤F的程序后，将3-((2S)-2-(3-溴-9a-((4-氟苯基)磺酰基)-6,6a,7,8,9,9a-六氢-5H-吡咯并[2,3-h]异喹啉-7-羰基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙腈三氟乙酸盐的单一对映体(33mg)转化为3-((2S)-2-(9a-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(全氟丙-2-基)-6,6a,7,8,9,9a-六氢-5H-吡咯并[2,3-h]异喹啉-7-羰基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙腈三氟乙酸盐的单一对映体。将该材料在饱和的水性NaHCO3与EtOAc之间分配，并将有机相干燥并浓缩，以提供游离碱(9mg，22％产率)。LCMS m/z 665.2(M+H)⁺,HPLC tR 0.98min(方法A)。¹H NMR(499MHz,MeOH-d4)δ9.00(s,1H),7.52(d,J＝2.6Hz,1H),7.48-7.39(m,2H),7.18(t,J＝8.7Hz,2H),4.95(dd,J＝12.0,5.0Hz,1H),4.83(dd,J＝8.4,3.2Hz,1H),4.13(q,J＝8.9Hz,1H),3.92-3.83(m,2H),3.68(ddd,J＝14.7,8.1,3.0Hz,1H),2.90-2.69(m,4H),2.57-2.41(m,4H),2.14-2.00(m,2H),1.43(qd,J＝12.7,3.2Hz,1H)。

通过以下用于制备实施例41的程序或类似程序，由适当的起始材料制备表7中的实施例。

表7

实施例43和44

(3R,5S)-3-氟-5-(9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[3,2-f]喹啉-3-羰基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)吡咯烷-2-酮(单一对映体)和(3R,5R)-3-氟-5-(9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[3,2-f]喹啉-3-羰基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)吡咯烷-2-酮(单一对映体)

步骤A：(3R,5S)-3-氟-5-(9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[3,2-f]喹啉-3-羰基)吡咯烷-2-酮三氟乙酸盐(单一对映体)

将9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[3,2-f]喹啉的单一对映体(中间体8，35.0mg，0.070mmol)、HATU(53.2mg，0.140mmol)、DIEA(48.9μL，0.280mmol)、和(2S,4R)-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-甲酸(中间体12，41.2mg，0.140mmol)在DMF(874μL)中的混合物在室温下搅拌。在20h之后，将混合物在EtOAc与饱和的水性NaHCO3之间分配。将有机相依次用10％水性LiCl和盐水洗涤，干燥并浓缩。将残余物通过制备型HPLC(方法E)纯化，以提供呈浅黄色固体的(3R,5S)-3-氟-5-(9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[3,2-f]喹啉-3-羰基)吡咯烷-2-酮三氟乙酸盐的单一对映体(18mg，41％产率)。LCMS m/z630.1(M+H)⁺,HPLC tR0.98min(方法A)。

步骤B：(3R,5S)-3-氟-5-(9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[3,2-f]喹啉-3-羰基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)吡咯烷-2-酮(单一对映体)和(3R,5R)-3-氟-5-(9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[3,2-f]喹啉-3-羰基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)吡咯烷-2-酮(单一对映体)

将(3R,5S)-3-氟-5-(9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[3,2-f]喹啉-3-羰基)吡咯烷-2-酮三氟乙酸盐的单一对映体(18.0mg，0.029mmol)和K2CO3(5.93mg，0.043mmol)在IPA(357μL)中的混合物用2,2-二甲基环氧乙烷(39.7μL，0.458mmol)处理，并在100℃下加热过夜。将混合物冷却至室温并通过制备型HPLC(方法D，梯度36％-76％B，25min)纯化，以提供(3R,5S)-3-氟-5-(9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[3,2-f]喹啉-3-羰基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)吡咯烷-2-酮的单一对映体(6.7mg，33％产率)。LCMS m/z 702.2(M+H)⁺,HPLC tR2.18min(方法C)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.31(br d,J＝8.3Hz,1H),7.86(br d,J＝8.2Hz,1H),7.44-7.34(m,2H),7.34-7.16(m,2H),5.34-5.09(m,1H),4.83-4.69(m,2H),3.86-3.78(m,1H),3.77-3.68(m,1H),3.61(br d,J＝14.1Hz,1H),3.49-3.25(m,4H),2.87-2.77(m,1H),2.67(br d,J＝14.4Hz,2H),2.22-2.11(m,1H),1.88-1.72(m,1H),1.60-1.46(m,1H),1.10(s,3H),1.01(s,3H)。还分离了(3R,5R)-3-氟-5-(9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[3,2-f]喹啉-3-羰基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)吡咯烷-2-酮的单一对映体(2.2mg，10％产率)。LCMS m/z702.3(M+H)⁺,HPLC tR2.09min(方法C)。

通过以下用于制备实施例43和44的程序或类似程序，由适当的起始材料制备表8中的实施例。

表8

实施例54

1-(9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[3,2-f]喹啉-3-羰基)-2-(2-羟基-2-甲基丙基)吡唑烷-3-酮(单一对映体)

步骤A：1-(9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[3,2-f]喹啉-3-羰基)吡唑烷-3-酮(单一对映体)

将9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[3,2-f]喹啉(中间体8；35mg，0.070mmol)在DCM(874μL)中的溶液在干冰-丙酮浴中冷却，并用在甲苯中的20％光气(92μL，0.175mmol)逐滴处理，然后用DIEA(49μL，0.280mmol)逐滴处理。将混合物搅拌20min，然后将冷却浴移除，并将混合物搅拌40min，同时温热至室温。将溶液浓缩以给出白色固体，将其溶解于DCE(0.9mL)中并用吡唑烷-3-酮盐酸盐(17.1mg，0.140mmol)和DIEA(49μL，0.280mmol)处理。将混合物在60℃下加热6h。在冷却至室温之后，将混合物在DCM与饱和的水性NaHCO3之间分配。将有机相用盐水洗涤，干燥并浓缩，以提供呈浅黄色固体的1-(9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[3,2-f]喹啉-3-羰基)吡唑烷-3-酮的单一对映体(32mg，75％产率)，不经进一步纯化而使用。LCMS m/z 613.1(M+H)⁺,HPLC tR 0.96min(方法A)。

步骤B：1-(9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[3,2-f]喹啉-3-羰基)-2-(2-羟基-2-甲基丙基)吡唑烷-3-酮(单一对映体)

在实施例43，步骤B的程序后，将1-(9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[3,2-f]喹啉-3-羰基)吡唑烷-3-酮的单一对映体转化为1-(9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[3,2-f]喹啉-3-羰基)-2-(2-羟基-2-甲基丙基)吡唑烷-3-酮的单一对映体(27％产率)。LCMS m/z 685.1(M+H)⁺,HPLC tR 2.19min(方法C)。

通过以下用于制备实施例54的程序或类似程序，由适当的起始材料制备表9中的实施例。

表9

实施例59

(1R,3S,4R)-4-(9a-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(全氟丙-2-基)-6,6a,7,8,9,9a-六氢-5H-吡咯并[2,3-h]喹啉-7-羰基)-3-甲基环己烷-1-甲酰胺(单一对映体)

将不纯的(1R,3S,4R)-4-(9a-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(全氟丙-2-基)-6,6a,7,8,9,9a-六氢-5H-吡咯并[2,3-h]喹啉-7-羰基)-3-甲基环己烷-1-甲酸的单一对映体(实施例23，80mg，0.048mmol，约40％纯的)、NH4OH(19μL，0.479mmol)和HATU(45.5mg，0.120mmol)在DMF(957μL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将混合物通过制备型HPLC(方法D，梯度30％-70％B，20min)纯化，以提供(1R,3S,4R)-4-(9a-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(全氟丙-2-基)-6,6a,7,8,9,9a-六氢-5H-吡咯并[2,3-h]喹啉-7-羰基)-3-甲基环己烷-1-甲酰胺的单一对映体(5.2mg，16％产率)。LCMS m/z 668.4(M+H)⁺,HPLC tR 1.861min(方法C)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.31(br d,J＝8.3Hz,1H),7.86(br d,J＝8.2Hz,1H),7.44-7.34(m,2H),7.34-7.18.61(s,1H),7.91(br.s.,1H),7.49-7.39(m,2H),7.33-7.20(m,3H),6.63(br.s.,1H),4.95(dd,J＝11.6,5.2Hz,1H),3.94-3.83(m,1H),3.73-2.56(m,4H),2.44-2.23(m,3H),1.91-1.19(m,8H),0.91(d,J＝7.0Hz,3H)。

实施例60

2,2,2-三氟-1-(9a-((3-氟苯基)磺酰基)-3-(全氟丙-2-基)-5,6,6a,8,9,9a-六氢-7H-吡咯并[2,3-h]异喹啉-7-基)乙-1-酮(单一对映体)

在中间体4，步骤A至G的程序后，将3-(苄氧基)-6,7-二氢异喹啉-8(5H)-酮(中间体2，步骤A)转化为2,2,2-三氟-1-(9a-((3-氟苯基)磺酰基)-3-(全氟丙-2-基)-5,6,6a,8,9,9a-六氢-7H-吡咯并[2,3-h]异喹啉-7-基)乙-1-酮的单一对映体。LCMS m/z 597.2(M+H)⁺,HPLC tR 1.12min(方法A)。¹H NMR(499MHz,CDCl3)δ9.06(s,1H),7.41-7.35(m,1H),7.35-7.30(m,2H),7.20(d,J＝7.7Hz,1H),6.99(dt,J＝7.7,2.0Hz,1H),4.93(dd,J＝11.9,4.9Hz,1H),4.25-4.17(m,1H),4.02-3.94(m,1H),3.72(ddd,J＝14.5,8.0,2.8Hz,1H),2.74-2.60(m,3H),2.08-1.99(m,1H),1.33(qd,J＝12.6,3.1Hz,1H)。

通过以下用于制备实施例60的程序或类似程序，由适当的起始材料制备表10中的实施例。

表10

通过以下用于制备实施例1的程序或类似程序，由适当的起始材料制备表11中的实施例。

表11

一般RORγGal4报告基因测定

通过在Jurkat细胞中在Gal4-荧光素酶报告基因测定中抑制发光来测量潜在配体对RORγ的反向激动剂活性。

在384孔实体白色细胞培养板(Perkin Elmer#6007899)中，在测定缓冲液RPMI 1640(Gibco 11875-085 1L)(含有0.1％BSA、100X HEPES(Gibco 15360-080)、100mM丙酮酸钠(Gibco 11360-040)、50mg/mL潮霉素B(Invitrogen 10687-010)和10mg/mL杀稻瘟菌素(Invitrogen R210-01))中，以10,000个细胞/孔的浓度将稳定地过表达RORγ受体的Jurkat细胞(JurkatpEx/Gal/hRORγCLBD/HYG pG5luc/blast)铺板。将以3倍系列稀释的100nL测试化合物按在从40μM至0.67nM的范围内的最终浓度添加至细胞中，然后将该细胞孵育过夜。

第二天，将细胞用10μL的Steady-Glo荧光素酶测定体系(Promega目录号EZ550)裂解，并立即分析。确定了IC50值。将IC50值定义为将荧光素酶活性降低50％所需的测试化合物的浓度，并使用四参数逻辑方程拟合归一化数据来进行计算。

下面提供了在RORγGal4报告基因测定中本发明化合物的IC50值。

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该技术已申请专利。仅供学习研究，如用于商业用途，请联系技术所有人。
技术研发人员：Q·刘;T·G·M·达尔;L-Y·秦;H-Y·肖;J·李;R·J·切尼;L·A·M·柯内利乌斯
技术所有人：百时美施贵宝公司
我是此专利的发明人

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