一种通过结晶制备晶型A或晶型D阿维巴坦产品的方法与流程

本发明涉及阿维巴坦生产技术领域，具体是一种通过结晶制备晶型a或晶型d阿维巴坦产品的方法。

背景技术：

青霉素或头孢菌素是临床中最频繁使用的β-内酰胺抗生素，但是各种细菌对β-内酰胺抗生素已经产生耐性，对于已知抗菌剂的细菌耐受性的出现正成为治疗细菌感染的主要挑战。面对治疗细菌感染，尤其是由耐药性细菌造成的细菌感染的一种方法是开发更新的能够克服细菌耐药性的抗菌剂。然而，新抗菌剂的开发是一个挑战性的任务。

阿维巴坦(avibactam，nxl-104)属于二氮杂双环辛酮化合物,是目前最被看好的新型β-内酰胺酶抑制剂。与三种已上市的β-内酰胺酶抑制剂相比，具有长效和与酶可逆性共价结合，且不会诱导β-内酰胺酶产生。阿维巴坦与广谱头孢菌素头孢他啶联合用于治疗复杂性腹腔内感染(ciai)和复杂性尿路感染(cuti)，目前该联用已获得fda批准上市，商品名为avycaz。与其他抗菌剂的联用(如头孢洛林酯和氨曲南)正处于临床研究中。由于阿维巴坦的前景广阔，因此阿维巴坦产品的制备工艺已经成为了医药合成领域研究的热点。阿维巴坦产品包括一水“a”晶型（简称晶型a）和无水“d”晶型（简称晶型d），如何采用阿维巴坦原料药制备晶型a和晶型d的阿维巴坦产品，成为医药合成领域研究的热点。

技术实现要素：

本发明的目的在于提供一种通过结晶制备晶型a或晶型d阿维巴坦产品的方法，以解决上述背景技术中提出的问题。

为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：

一种通过结晶制备晶型a或晶型d阿维巴坦产品的方法，步骤如下：

1）采用第一溶剂配置阿维巴坦钠盐溶液；

2）称取第二溶剂；

3）采用滴加的方式，将阿维巴坦钠盐溶液和第二溶剂混合，滴加完毕后，在室温下搅拌，然后降温至0-5℃，继续搅拌，过滤，获得滤饼；

4）将步骤3）获得的滤饼采用第二溶剂进行洗涤，洗涤后，真空干燥，获得白色固体，即可。

作为本发明进一步的方案：步骤1）中，所述阿维巴坦钠盐溶液中每毫升第一溶剂加入阿维巴坦钠盐0.5-1.0g。

作为本发明再进一步的方案：所述第一溶剂为水或二甲基甲酰胺等对阿维巴坦钠盐溶解性好的溶剂。

作为本发明再进一步的方案：所述第二溶剂为乙醇、丙酮、乙腈或四氢呋喃等对阿维巴坦钠盐溶解性差的溶剂。

作为本发明再进一步的方案：步骤3）中，所述阿维巴坦钠盐溶液和第二溶剂的相对用量为：以体积计，第一溶剂的添加量为第二溶剂添加量的7-13%。

作为本发明再进一步的方案：步骤3）中，采用滴加的方式将阿维巴坦钠盐溶液和第二溶剂混合具体为：将阿维巴坦钠盐溶液滴加至第二溶剂中，或者将第二溶剂滴加至阿维巴坦钠盐溶液中。

作为本发明再进一步的方案：步骤3）中，滴加时间为1h内。

作为本发明再进一步的方案：步骤3）中，在室温下的搅拌时间为2h，然后降温至0-5℃，继续搅拌2h。

作为本发明再进一步的方案：步骤4）中，所述真空干燥的温度为45℃，真空干燥的时间为16h。

作为本发明再进一步的方案：步骤4）中，洗涤所使用的第二溶剂的量根据步骤1）中所使用的阿维巴坦钠盐的量确定：每克阿维巴坦钠盐对应使用10ml第二溶剂，且第二溶剂分两次对滤饼进行洗涤。

与现有技术相比，本发明的有益效果是：

本发明通过结晶的方式制备阿维巴坦产品，收率高，操作方法简单，易于大规模工业化生产，且通过调整在制备过程中所采用的溶剂，就能够分别获得晶型a和晶型d的阿维巴坦产品，在进行大规模工业化生产时，只需要通过简单的溶剂调整，就能够分别获得不同晶型的阿维巴坦产品，适用范围广，具有广阔的市场前景。

附图说明

图1为实施例1产物的xrd图。

图2为实施例2产物的xrd图。

图3为实施例3产物的xrd图。

图4为实施例4产物的xrd图。

图5为实施例5产物的xrd图。

图6为实施例6产物的xrd图。

图7为实施例7产物的xrd图。

图8为实施例8产物的xrd图。

图9为实施例9产物的xrd图。

具体实施方式

下面结合具体实施方式对本发明的技术方案作进一步详细地说明。

实施例1

采用水（1ml）和阿维巴坦钠盐（1g）配置阿维巴坦钠盐溶液，取无水乙醇（9ml），20min内将阿维巴坦钠盐溶液滴加至无水乙醇中，滴加完毕后，在室温下搅拌2h，然后降温至0-5℃搅拌2h，过滤，将获得的滤饼用乙醇（5ml×2，即洗涤两次，每次采用5ml乙醇进行洗涤）洗涤，洗涤后，在45℃下真空干燥16h，得白色固体0.83g，收率83%。xrd分析为一水“a”晶型阿维巴坦产品，xrd图如图1所示。

实施例2

采用水（2ml）和阿维巴坦钠盐（1g）配置阿维巴坦钠盐溶液，取无水乙醇（8ml），20min内将阿维巴坦钠盐溶液滴加至无水乙醇中，滴加完毕后，在室温下搅拌2h，然后降温至0-5℃搅拌2h，过滤，将获得的滤饼用乙醇（5ml×2，即洗涤两次，每次采用5ml乙醇进行洗涤）洗涤，洗涤后，在45℃下真空干燥16h，得白色固体0.18g，收率18%。xrd分析为一水“a”晶型阿维巴坦产品，xrd图如图2所示。

实施例3

采用水（1ml）和阿维巴坦钠盐（1g）配置阿维巴坦钠盐溶液，取丙酮（19ml），20min内将阿维巴坦钠盐溶液滴加至丙酮中，滴加完毕后，在室温下搅拌2h，然后降温至0-5℃搅拌2h，过滤，将获得的滤饼用丙酮（5ml×2，即洗涤两次，每次采用5ml丙酮进行洗涤）洗涤，洗涤后，在45℃下真空干燥16h，得白色固体0.71g，收率71%。xrd分析为一水“a”晶型阿维巴坦产品，xrd图如图3所示。

实施例4

采用水（1ml）和阿维巴坦钠盐（1g）配置阿维巴坦钠盐溶液，取乙腈（19ml），20min内将阿维巴坦钠盐溶液滴加至乙腈中，滴加完毕后，在室温下搅拌2h，然后降温至0-5℃搅拌2h，过滤，将获得的滤饼用乙腈（5ml×2，即洗涤两次，每次采用5ml乙腈进行洗涤）洗涤，洗涤后，在45℃下真空干燥16h，得白色固体0.73g，收率73%。xrd分析为一水“a”晶型阿维巴坦产品，xrd图如图4所示。

实施例5

采用水（1ml）和阿维巴坦钠盐（1g）配置阿维巴坦钠盐溶液，取四氢呋喃（19ml），20min内将阿维巴坦钠盐溶液滴加至四氢呋喃中，滴加完毕后，在室温下搅拌2h，然后降温至0-5℃搅拌2h，过滤，将获得的滤饼用四氢呋喃（5ml×2，即洗涤两次，每次采用5ml四氢呋喃进行洗涤）洗涤，洗涤后，在45℃下真空干燥16h，得白色固体0.90g，收率90%。xrd分析为一水“a”晶型阿维巴坦产品，xrd图如图5所示。

实施例6

采用水（1ml）和阿维巴坦钠盐（1g）配置阿维巴坦钠盐溶液，取丙酮（19ml），在1h内将丙酮滴加至阿维巴坦钠盐溶液中，滴加完毕后，在室温下搅拌2h，然后降温至0-5℃搅拌2h，过滤，将获得的滤饼用丙酮（5ml×2，即洗涤两次，每次采用5ml丙酮进行洗涤）洗涤，洗涤后，在45℃下真空干燥16h，得白色固体0.75g，收率75%。xrd分析为一水“a”晶型阿维巴坦产品，xrd图如图6所示。

实施例7

采用二甲基甲酰胺（2ml）和阿维巴坦钠盐（1g）配置阿维巴坦钠盐溶液，取无水乙醇（28ml），20min内将阿维巴坦钠盐溶液滴加至无水乙醇中，滴加完毕后，在室温下搅拌2h，然后降温至0-5℃搅拌2h，过滤，将获得的滤饼用无水乙醇（5ml×2，即洗涤两次，每次采用5ml无水乙醇进行洗涤）洗涤，洗涤后，在45℃下真空干燥16h，得白色固体0.78g，收率78%。xrd分析为无水“d”晶型阿维巴坦产品，xrd图如图7所示。

实施例8

采用二甲基甲酰胺（2ml）和阿维巴坦钠盐（1g）配置阿维巴坦钠盐溶液，取丙酮（28ml），20min内将阿维巴坦钠盐溶液滴加至丙酮中，滴加完毕后，在室温下搅拌2h，然后降温至0-5℃搅拌2h，过滤，将获得的滤饼用丙酮（5ml×2，即洗涤两次，每次采用5ml丙酮进行洗涤）洗涤，洗涤后，在45℃下真空干燥16h，得白色固体0.85g，收率85%。xrd分析为无水“d”晶型阿维巴坦产品，xrd图如图8所示。

实施例9

采用二甲基甲酰胺（2ml）和阿维巴坦钠盐（1g）配置阿维巴坦钠盐溶液，取四氢呋喃（28ml），20min内将阿维巴坦钠盐溶液滴加至四氢呋喃中，滴加完毕后，在室温下搅拌2h，然后降温至0-5℃搅拌2h，过滤，将获得的滤饼用四氢呋喃（5ml×2，即洗涤两次，每次采用5ml四氢呋喃进行洗涤）洗涤，洗涤后，在45℃下真空干燥16h，得白色固体0.88g，收率88%。xrd分析为无水“d”晶型阿维巴坦产品，xrd图如图9所示。

本发明通过结晶的方式制备阿维巴坦产品，收率高，操作方法简单，易于大规模工业化生产，且通过调整在制备过程中所采用的溶剂，就能够分别获得晶型a和晶型d的阿维巴坦产品，在进行大规模工业化生产时，只需要通过简单的溶剂调整，就能够分别获得不同晶型的阿维巴坦产品，适用范围广，具有广阔的市场前景。

上面对本发明的较佳实施方式作了详细说明，但是本发明并不限于上述实施方式，在本领域的普通技术人员所具备的知识范围内，还可以在不脱离本发明宗旨的前提下作出各种变化。