所属技术领域
本发明涉及医药技术领域，尤其涉及预防臀部及膝部置换手术后静脉血栓形成的药物阿哌沙班中间体的制备方法。
背景技术：
阿哌沙班为一种新型口服直接xa因子抑制剂，是百时美施贵宝和辉瑞公司共同研发的抗凝血剂，直接作用于凝血因子xa，用于治疗包括深静脉血栓(deepvenousthrombosis，dvt)和肺栓塞(pulmonaryembolism，pe)在内的静脉血栓疾病，被批准用于接受过臀部或膝部置换手术患者的血栓预防，其结构式如下：
目前制备阿哌沙班的合成方法有多种，但大都通过制备中间体最终进行制备阿哌沙班，中间体结构式如下：
而现有的制备中间体的方法路线均较长，收率不高，纯化困难，反应条件也及其严格，因此亟需一种简单的、收率高的制备其中间体的方法。
技术实现要素：
本发明提供了预防臀部及膝部置换手术后静脉血栓形成的药物阿哌沙班中间体的制备方法；本发明制备工艺过程简洁，原料易得，经济环保，产品收率与产品纯度高，有利于实现工业化，可促进阿哌沙班中间体原料药的经济技术发展,降低了生成成本，寻求的新的中间体的制备方法对于阿哌沙班的经济技术很有意义。
为实现上述目的，本发明的技术方案实施如下：
预防臀部及膝部置换手术后静脉血栓形成的药物阿哌沙班中间体的制备方法，所述预防臀部及膝部置换手术后静脉血栓形成的药物阿哌沙班中间体化学名称为7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1h-吡唑[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺，其结构式为：
制成所述预防臀部及膝部置换手术后静脉血栓形成的药物阿哌沙班中间体的制备方法包括以下工艺步骤：
（1）将2-羟基哌啶①与对羟基氯苯②混合，在无机酸液存在下加入催化剂进行充分混合搅拌，在一定压强、一定温度下发生烷基化反应，生成（2-羟基哌啶-1-基）氯苯③；
（2）将步骤（1）生成的（2-羟基哌啶-1-基）氯苯③中加入催化剂，在稀硫酸和水的混合溶液存在下进行充分混合搅拌，生成(2-氧代哌啶-1-基）氯苯④；
（3）将5-甲酰胺基-4-乙基-吡唑-3-甲酸乙酯⑤溶于有机溶剂内，在光照射中于一定温度下发生取代反应，生成5-甲酰胺基-4-（2-氯乙基）-吡唑-3-甲酸乙酯⑥；
（4）将步骤（3）生成的5-甲酰胺基-4-（2-氯乙基）-吡唑-3-甲酸乙酯⑥与步骤（2）生成的(2-氧代哌啶-1-基）氯苯④混合，加入50%的氢氧化钠溶液，在有机溶剂存在下进行充分混合搅拌，于一定温度下发生环合反应，生成7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1h-吡唑[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯⑦；
（5）将步骤（4）生成的7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1h-吡唑[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯⑦中加入水、甲醇与无机碱液充分混合搅拌，水浴加热回流，发生水解反应，生成7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1h-吡唑[3,4-c]吡啶-3-甲酸⑧；
（6）将步骤（5）生成的7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1h-吡唑[3,4-c]吡啶-3-甲酸⑧中慢慢不断通入氨气，并进行加热，发生反应，生成7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1h-吡唑[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺⑨，即预防臀部及膝部置换手术后静脉血栓形成的药物阿哌沙班中间体。
所述步骤（1）中的无机酸液为85%的浓硫酸溶液，所述催化剂为亚硫酸氢钠，所述反应压强为2.5～3mpa，优先的选择2.7mpa，反应温度为230℃。
所述步骤（2）中的催化剂为三氯化铁。
所述步骤（3）中的有机溶剂为四氯化碳，所述反应温度为25℃。
所述步骤（4）中的有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、甲苯、氯仿、二甲亚砜、乙腈或n，n-二甲基甲酰胺，优先的选择正丁醇或甲苯。
所述步骤（4）中的反应温度为90～150℃，优先的选择120℃。
所述步骤（5）中的无机碱液为70%的氢氧化钠溶液或70%的氢氧化钾溶液，所述反应中加热回流6～7小时。
其化学反应式为：
本发明与现有技术相比，具有以下有益效果：
本发明制备工艺过程简洁，原料易得，经济环保，产品收率与产品纯度高，有利于实现工业化，可促进阿哌沙班中间体原料药的经济技术发展,降低了生成成本，寻求的新的中间体及其制备方法对于阿哌沙班的经济技术很有意义。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步阐述。
实施例1
预防臀部及膝部置换手术后静脉血栓形成的药物阿哌沙班中间体的制备方法，包括以下工艺步骤：
（1）将2-羟基哌啶①（5g，1.6mol）与对羟基氯苯②（7g，1.8mol）混合，在无机酸液85%的浓硫酸溶液(30ml)存在下加入催化剂亚硫酸氢钠进行充分混合搅拌，在2.7mpa、230℃下发生烷基化反应，生成（2-羟基哌啶-1-基）氯苯③（9.6g，2.92mol）；
（2）将步骤（1）生成的（2-羟基哌啶-1-基）氯苯③（9.6g，2.92mol）中加入催化剂三氯化铁，在稀硫酸(30ml)和水(40ml)的混合溶液存在下进行充分混合搅拌，生成(2-氧代哌啶-1-基）氯苯④（7.78g，1.9mol）；
（3）将5-甲酰胺基-4-乙基-吡唑-3-甲酸乙酯⑤（8g，2.2mol）溶于有机溶剂四氯化碳内，在光照射中于25℃下发生取代反应，生成5-甲酰胺基-4-（2-氯乙基）-吡唑-3-甲酸乙酯⑥（6.56g，1.9mol）；
（4）将步骤（3）生成的5-甲酰胺基-4-（2-氯乙基）-吡唑-3-甲酸乙酯⑥（6.56g，1.9mol）与步骤（2）生成的(2-氧代哌啶-1-基）氯苯④（7.78g，1.9mol）混合，加入50%的氢氧化钠溶液(80ml)，在有机溶剂正丁醇存在下进行充分混合搅拌，于120℃下发生环合反应，生成7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1h-吡唑[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯⑦（11.76g，2.54mol）；
（5）将步骤（4）生成的7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1h-吡唑[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯⑦（11.76g，2.54mol）中加入水(50ml)、甲醇(20ml)与无机碱液70%的氢氧化钠溶液(70ml)充分混合搅拌，水浴加热回流6～7小时，发生水解反应，生成7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1h-吡唑[3,4-c]吡啶-3-甲酸⑧（9.41g，2.16mol）；
（6）将步骤（5）生成的7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1h-吡唑[3,4-c]吡啶-3-甲酸⑧（9.41g，2.16mol）中慢慢不断通入氨气，并进行加热，发生反应，生成7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1h-吡唑[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺⑨（7.53g，1.98mol）。
其化学反应式为：
实施例2
预防臀部及膝部置换手术后静脉血栓形成的药物阿哌沙班中间体的制备方法，包括以下工艺步骤：
（1）将2-羟基哌啶①（16.5g，2.0mol）与对羟基氯苯②（15g，1.8mol）混合，在无机酸液85%的浓硫酸溶液(80ml)存在下加入催化剂亚硫酸氢钠进行充分混合搅拌，在2.7mpa、230℃下发生烷基化反应，生成（2-羟基哌啶-1-基）氯苯③（25.2g，3.9mol）；
（2）将步骤（1）生成的（2-羟基哌啶-1-基）氯苯③（25.2g，3.9mol）中加入催化剂三氯化铁，在稀硫酸(70ml)和水(100ml)的混合溶液存在下进行充分混合搅拌，生成(2-氧代哌啶-1-基）氯苯④（20.16g，3.7mol）；
（3）将5-甲酰胺基-4-乙基-吡唑-3-甲酸乙酯⑤（20g，2.57mol）溶于有机溶剂四氯化碳内，在光照射中于25℃下发生取代反应，生成5-甲酰胺基-4-（2-氯乙基）-吡唑-3-甲酸乙酯⑥（16.2g，2.0mol）；
（4）将步骤（3）生成的5-甲酰胺基-4-（2-氯乙基）-吡唑-3-甲酸乙酯⑥（16.2g，2.0mol）与步骤（2）生成的(2-氧代哌啶-1-基）氯苯④（20.16g，3.7mol）混合，加入50%的氢氧化钠溶液(150ml)，在有机溶剂正丁醇存在下进行充分混合搅拌，于120℃下发生环合反应，生成7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1h-吡唑[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯⑦（29.45g，4.2mol）；
（5）将步骤（4）生成的7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1h-吡唑[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯⑦（29.45g，4.2mol）中加入水(80ml)、甲醇(40ml)与无机碱液70%的氢氧化钠溶液(100ml)充分混合搅拌，水浴加热回流6～7小时，发生水解反应，生成7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1h-吡唑[3,4-c]吡啶-3-甲酸⑧（23.85g，3.8mol）；
（6）将步骤（5）生成的7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1h-吡唑[3,4-c]吡啶-3-甲酸⑧（23.85g，3.8mol）中慢慢不断通入氨气，并进行加热，发生反应，生成7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1h-吡唑[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺⑨（19.08g，3.52mol）。
其化学反应式如实施例1所述。
对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。不应将权利要求中的任何标记视为限制所涉及的权利要求。
基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。