专利名称：作为凝血因子Xa抑制剂用于治疗血栓形成的1－N－苯基－2－N－苯基吡咯烷－1,2－二 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及式I化合物及其药学上可用的衍生物、盐、溶剂合物和立体异构体，所述立体异构体包括其所有比率的混合物， 其中R表示H、A、A-CO-、Hal、-C≡C-H、-C≡C-A或-C≡C-C(＝O)-A，R1表示H、＝O、Hal、A、OH、OA、A-COO-、Ph-(CH2)n-COO-、环烷基-(CH2)n-COO-、A-CONH-、A-CONA-、Ph-CONA-、N3、NH2、NO2、CN、COOH、COOA、CONH2、CONHA、CON(A)2、O-烯丙基、O-炔丙基、O-苄基、＝N-OH、＝N-OA或＝CF2，Ph表示未取代或被A、OA或Hal单-、二-或三取代的苯基，R2表示H、Hal或A，R3表示具有1-4个N、O和/或S原子的单环饱和、不饱和或芳族杂环，可未取代或被以下基团单-、二-或三取代Hal、A、OA、CN、(CH2)nOH、(CH2)nHal、NR4R5、＝NH、＝N-OH、＝N-OA和/或羰基氧(＝O)，或CONR4R5，R4、R5各自独立表示H或A，R4和R5一起还表示具有3、4或5个碳原子的亚烷基链，所述亚烷基链也可被A、Hal、OA和/或羰基氧(＝CO)取代，
A表示具有1-10个碳原子的未支化、支化或环状烷基，其中1-7个氢原子还可被氟和/或氯置换，Hal表示F、Cl、Br或I，n表示0、1、2、3或4。
本发明的目标为找到具有有价值性质的新型化合物，特别是那些可用于制备药物的化合物。
已发现式I化合物及其盐具有很有价值的药理学性质并具有很好的耐受性。特别是，它们表现出Xa因子抑制性质并因此可用于抵抗和预防血栓栓塞性疾病，例如血栓形成、心肌梗塞、动脉硬化、炎症、卒中、心绞痛、血管成形术后的再狭窄和间歇性跛行。
本发明的式I化合物还是血液凝固级联中凝血因子VIIa因子、IXa因子和凝血酶的抑制剂。
例如在EP 0 540 051 B1、WO 98/28269、WO 00/71508、WO00/71511、WO 00/71493、WO 00/71507、WO 00/71509、WO 00/71512、WO 00/71515或WO 00/71516中公开了具有抗血栓形成作用的芳族脒衍生物。例如在WO 97/08165中描述了用于治疗血栓栓塞性疾病的环状胍。例如在WO 96/10022中公开了具有Xa因子抑制作用的芳族杂环化合物。在WO 96/40679中描述了作为Xa因子抑制剂的取代的N-[(氨基亚氨基甲基)苯基烷基]氮杂杂环基酰胺。
从WO 02/48099和WO 02/57236中可知其他的甲酰胺衍生物，在WO 02/100830中描述了其他吡咯烷衍生物。
从WO 03/045912中可知其他的杂环衍生物。
本发明的化合物的抗血栓形成和抗凝固作用归因于对称为Xa因子的活化凝血蛋白酶的抑制作用，或对其他的活化丝氨酸蛋白酶(例如VIIa因子、IXa因子或凝血酶)的抑制。
Xa因子为参与复杂的血液凝固过程的蛋白酶之一。Xa因子促进凝血酶原转化为凝血酶。凝血酶将纤维蛋白原分裂为纤维蛋白单体，这些单体在交联后初步促成血栓形成。凝血酶的活化可导致血栓栓塞性疾病的发生。但是，凝血酶的抑制可抑制参与血栓形成的纤维蛋白的形成。
例如可通过G.F.Cousins等在Circulation 1996，94，1705-1712中的方法测量凝血酶的抑制作用。
因此，Xa因子的抑制可预防凝血酶的形成。
本发明的式I化合物及其盐通过抑制Xa因子参与血液的凝固过程并因此抑制血栓的形成。
本发明的化合物对Xa因子的抑制以及抗凝固和抗血栓形成活性的测量可通过常规的体外或体内方法确定。例如J.Hauptmann等在Thrombosis and Haemostasis1990，63，220-223中描述了一种适宜的方法。
Xa因子的抑制可通过例如T.Hara等在Thromb.Haemostas.1994，71，314-319中的方法测量。
凝血因子VIIa在与组织因子结合后，启动凝固级联的外源性部分并促使X因子活化而得到Xa因子。因此VIIa因子的抑制预防Xa因子的形成和接下来的凝血酶的形成。
本发明的化合物对VIIa因子的抑制以及抗凝固和抗血栓形成活性的测量可通过常规的体外或体内方法确定。例如H.F.Ronning等在Thrombosis Research1996，84，73-81中描述了测量VIIa因子的抑制的常规方法。
凝血因子IXa在固有的凝固级联中产生，同样参与X因子的活化而得到Xa因子。因此，IXa因子的抑制可以不同的方式防止Xa因子的形成。
本发明的化合物对IXa因子的抑制以及抗凝固和抗血栓形成活性的测量可通过常规的体外或体内方法确定。例如J.Chang等在Journal of Biological Chemistry1998，273，12089-12094中描述了一种适宜的方法。
本发明的化合物还可用于治疗肿瘤、肿瘤疾病和/或肿瘤转移。T.Taniguchi和N.R.Lemoine在Biomed.Health Res.(2000)，41(Molecular Pathogenesis of Pancreatic Cancer(胰腺癌的分子发病机理))，57-59中已经指出了组织因子TF/VIIa因子和各种类型的癌症的发展之间的相关性。
以下列出的出版物描述了TF-VII和Xa因子抑制剂对各种类型肿瘤的抗肿瘤作用K.M.Donnelly等在Thromb.Haemost.1998；791041-1047；E.G.Fischer等在J.Clin.Invest.1041213-1221(1999)；B.M.Mueller等在J.Clin.Invest.1011372-1378(1998)；M.E.Bromberg等在Thromb.Haemost.1999；8288-92。
式I化合物可在人和兽药中用作药物活性成分，特别是用于治疗和预防血栓栓塞性疾病，例如血栓形成、心肌梗塞、动脉硬化、炎症、卒中、心绞痛、血管成形术后的再狭窄、间歇性跛行、静脉血栓形成、肺栓塞、动脉血栓形成、心肌缺血、基于血栓形成的不稳定的绞痛和中风。
本发明的化合物还可用于治疗或预防动脉粥样硬化疾病，例如冠状动脉疾病、脑动脉疾病或外周动脉疾病。所述化合物还可与其他溶栓剂联合应用于心肌梗塞，进一步预防血栓溶解、经皮经腔血管成形术(PTCA)和冠状旁路手术后的再闭塞。
本发明的化合物还在显微外科中用于预防再次形成血栓，另外还作为与人造器官有关的抗凝剂或在血液透析中作为抗凝剂。
所述化合物还用于清洁导尿管和患者体内的医疗辅助器，或作为抗凝剂用于体外保存血液、血浆和其他血液产品。本发明的化合物还可用于其中血液凝固对该疾病的过程起重要作用或代表继发症病理学的根源的疾病，例如癌症(包括转移)、炎性疾病(包括关节炎)和糖尿病。
本发明的化合物还可用于偏头痛的治疗(F.Morales-Asin等，Headache，40，2000，45-47)。
在所述疾病的治疗中，本发明的化合物也与其他溶栓活性化合物联合应用，例如与“组织纤维蛋白溶酶原活化剂”t-PA、修饰的t-PA、链激酶或尿激酶联合应用。本发明的化合物在所述其他物质的同时、之前或之后给予。
特别优选与阿司匹林同时给药以预防血块形成的复发。
本发明的化合物还可与抑制血小板聚集的血小板糖蛋白受体(IIb/IIIa)拮抗剂联合应用。
本发明涉及式I化合物及其盐，涉及制备权利要求1-10的式I化合物及其药学上可用的衍生物、溶剂合物和立体异构体的方法，该方法的特征在于a)将式II化合物 其中R具有权利要求1中指定的意义，与氯甲酸酯衍生物反应得到中间体氨基甲酸酯衍生物，随后与式III-1化合物反应， 其中R1、R2和R3具有权利要求1中指定的意义，并且如果R1表示OH，则所述OH基团任选以被保护的形式，如果需要，随后除去所述OH-保护基团，或b)将式IV化合物
其中R2和R3具有权利要求1中指定的意义，与氯甲酸酯衍生物反应得到中间体氨基甲酸酯衍生物，随后与式III-2化合物反应， 其中R和R1具有权利要求1中指定的意义，并且如果R1表示OH，则所述OH基团任选以被保护的形式，如果需要，随后除去所述OH-保护基团，和/或将式I的碱或酸转化为它的一种盐。
本发明还涉及这些化合物的旋光体(立体异构体)、对映异构体、外消旋物、非对映异构体以及水合物和溶剂合物。术语化合物的溶剂合物意指惰性溶剂分子加合到所述化合物上，这种形式归因于它们的相互吸引力。溶剂合物为例如一水合物、二水合物或醇合物。
术语药学上可用的衍生物意指例如本发明化合物的盐及所谓的前药化合物。
术语前药衍生物意指例如已经被烷基或酰基基团、糖或寡肽改性的式I化合物，它们在有机体内迅速裂解得到本发明的活性化合物。例如Int.J.Pharm.115，61-67(1995)中所述，这些前药衍生物也包括本发明化合物的可生物降解的聚合物衍生物。
本发明还涉及本发明的式I化合物的混合物，例如两种非对映异构体的混合物，例如比率为1∶1、1∶2、1∶3、1∶4、1∶5、1∶10、1∶100或1∶1000的混合物。这些为特别优选的立体异构化合物的混合物。
对于所有的出现不止一次的基团，例如A，它们的含义是彼此独立的。
除非另外说明，否则在上下文中，基团或参数R、R2和R3具有式I中指定的意义。
A表示为未支化(直链)或支化的烷基，具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子。A优选表示甲基，另外为乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，另外也为戊基、1-、2-或3-甲基丁基、1，1-、1，2-或2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-、2-、3-或4-甲基戊基、1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基，另外优选例如为三氟甲基。
A非常特别优选表示具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基，优选为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、三氟甲基、五氟乙基或1，1，1-三氟乙基。A还表示环烷基。
环烷基优选表示环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
亚烷基优选表示亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基或亚己基，还表示支化的亚烷基。
R优选表示Hal或-C≡C-H，R1优选表示H、＝O、OH、OA、A-COO-、Ph-(CH2)n-COO-或环烷基-(CH2)n-COO-，特别优选H、＝O或OH。
R2优选表示H、Cl、F或具有1-6个碳原子的烷基，例如甲基、乙基、丙基、丁基或三氟甲基，R3优选表示具有1-4个N、O和/或S原子的单环饱和、不饱和或芳族杂环，可未取代或被以下基团单-、二-或三取代Hal、A、OA、＝NH和/或羰基氧(＝O)，或者R3还表示CONR4R5。
R3特别优选表示任选被Hal和/或A单-或二取代的2-氧代哌啶-1-基、2-氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1H-吡啶-1-基、3-氧代吗啉-4-基、4-氧代-1H-吡啶-1-基、2-氧代-1H-吡嗪-1-基、2-氧代咪唑烷-1-基、2-亚氨基哌啶-1-基、2-亚氨基吡咯烷-1-基、3-亚氨基吗啉-4-基、2-亚氨基咪唑烷-1-基、2-亚氨基-1H-吡嗪-1-基、2，6-二氧代哌啶-1-基、2-氧代哌嗪-1-基、2，6-二氧代哌嗪-1-基、2，5-二氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基、3-氧代-2H-哒嗪-2-基、2-己内酰胺-1-基(＝2-氧代氮杂环庚烷-1-基)、2-氮杂二环[2.2.2]辛-3-酮-2-基、5，6-二氢-1H-嘧啶-2-氧代-1-基、2-氧代-1，3-氧杂氮杂环己烷(oxazinan)-3-基、4H-1，4-噁嗪-4-基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基、哒嗪基、吡嗪基，或CONR4R5。
在另一个实施方案中，R3优选表示任选被Hal和/或A单-或二取代2-氧代哌啶-1-基、2-氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1H-吡啶-1-基、3-氧代吗啉-4-基、4-氧代-1H-吡啶-1-基、2-氧代-1H-吡嗪-1-基、2-氧代咪唑烷-1-基、2-亚氨基哌啶-1-基、2-亚氨基吡咯烷-1-基、3-亚氨基吗啉-4-基、2-亚氨基咪唑烷-1-基、2-亚氨基-1H-吡嗪-1-基、2，6-二氧代哌啶-1-基、2-氧代哌嗪-1-基、2，6-二氧代哌嗪-1-基、2，5-二氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基、3-氧代-2H-哒嗪-2-基、2-己内酰胺-1-基(＝2-氧代氮杂环庚烷-1-基)、2-氮杂二环[2.2.2]辛-3-酮-2-基、5，6-二氢-1H-嘧啶-2-氧代-1-基、2-氧代-1，3-氧杂氮杂环己烷-3-基、4H-1，4-噁嗪-4-基。
R3非常特别优选表示2-氧代哌啶-1-基、2-氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1H-吡啶-1-基、3-氧代吗啉-4-基、4-氧代-1H-吡啶-1-基、2-氧代-1H-吡嗪-1-基、2-氧代咪唑烷-1-基、2，6-二氧代哌啶-1-基、2-氧代哌嗪-1-基、2，6-二氧代哌嗪-1-基、2，5-二氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基、3-氧代-2H-哒嗪-2-基、2-己内酰胺-1-基(＝2-氧代氮杂环庚烷-1-基)、2-氮杂二环[2.2.2]辛-3-酮-2-基、5，6-二氢-1H-嘧啶-2-氧代-1-基、2-氧代-1，3-氧杂氮杂环己烷-3-基或4H-1，4-噁嗪-4-基。
在CONR4R5中，NR4R5中优选表示甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基、吡咯烷-1-基或哌啶子基。
所述式I化合物可具有一个或多个手性中心并因此以多种立体异构形式出现。式I包括所有这些形式。
因此，本发明特别涉及其中至少一个所述基团具有一种上面指出的优选的含义的式I化合物。几组优选的化合物可表示为以下子式Ia-Ih的化合物及其药学上可用的衍生物、盐、溶剂合物和立体异构体，所述立体异构体包括其所有比率的混合物，这些子式与式I一致并且其中没有更详细指定的基团具有在式I中所指定的意义，但是其中在Ia中，R表示Hal或-C≡C-H；在Ib中，R3表示具有1-4个N、O和/或S原子的单环饱和、不饱和或芳族杂环，可未取代或被以下基团单-、二-或三取代Hal、A、OA、＝NH和/或羰基氧(＝O)，或CONR4R5，R4、R5各自独立表示H或A，R4和R5一起还表示具有3、4或5个碳原子的亚烷基链；在Ic中，R3表示任选被Hal和/或A单-或二取代的2-氧代哌啶-1-基、2-氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1H-吡啶-1-基、3-氧代吗啉-4-基、4-氧代-1H-吡啶-1-基、2-氧代-1H-吡嗪-1-基、2-氧代咪唑烷-1-基、2-亚氨基哌啶-1-基、2-亚氨基吡咯烷-1-基、3-亚氨基吗啉-4-基、2-亚氨基咪唑烷-1-基、2-亚氨基-1H-吡嗪-1-基、2，6-二氧代哌啶-1-基、2-氧代哌嗪-1-基、2，6-二氧代哌嗪-1-基、2，5-二氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基、3-氧代-2H-哒嗪-2-基、2-己内酰胺-1-基(＝2-氧代氮杂环庚烷-1-基)、2-氮杂二环[2.2.2]辛-3-酮-2-基、5，6-二氢-1H-嘧啶-2-氧代-1-基、2-氧代-1，3-氧杂氮杂环己烷-3-基、4H-1，4-噁嗪-4-基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基、哒嗪基或吡嗪基，
或CONR4R5，R4、R5各自独立表示H或A，R4和R5一起还表示具有3、4或5个碳原子的亚烷基链；在Id中，R1表示H、＝O、OH、OA、A-COO-、Ph-(CH2)n-COO-、环烷基-(CH2)n-COO-，Ph表示未取代的苯基；在Ie中，R表示Hal或-C≡C-H，R1表示H、＝O、OH、OA、A-COO-、Ph-(CH2)n-COO-、环烷基-(CH2)n-COO-，Ph表示未取代的苯基，R2表示H、Hal或A，R3表示任选被Hal和/或A单-或二取代的2-氧代哌啶-1-基、2-氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1H-吡啶-1-基、3-氧代吗啉-4-基、4-氧代-1H-吡啶-1-基、2-氧代-1H-吡嗪-1-基、2-氧代咪唑烷-1-基、2-亚氨基哌啶-1-基、2-亚氨基吡咯烷-1-基、3-亚氨基吗啉-4-基、2-亚氨基咪唑烷-1-基、2-亚氨基-1H-吡嗪-1-基、2，6-二氧代哌啶-1-基、2-氧代哌嗪-1-基、2，6-二氧代哌嗪-1-基、2，5-二氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基、3-氧代-2H-哒嗪-2-基、2-己内酰胺-1-基(＝2-氧代氮杂环庚烷-1-基)、2-氮杂二环[2.2.2]辛-3-酮-2-基、5，6-二氢-1H-嘧啶-2-氧代-1-基、2-氧代-1，3-氧杂氮杂环己烷-3-基、4H-1，4-噁嗪-4-基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基、哒嗪基或吡嗪基，或CONR4R5，R4、R5各自独立表示H或A，R4和R5一起还表示具有3、4或5个碳原子的亚烷基链；
在If中，R3表示任选被Hal和/或A单-或二取代的2-氧代哌啶-1-基、2-氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1H-吡啶-1-基、3-氧代吗啉-4-基、4-氧代-1H-吡啶-1-基、2-氧代-1H-吡嗪-1-基、2-氧代咪唑烷-1-基、2-亚氨基哌啶-1-基、2-亚氨基吡咯烷-1-基、3-亚氨基吗啉-4-基、2-亚氨基咪唑烷-1-基、2-亚氨基-1H-吡嗪-1-基、2，6-二氧代哌啶-1-基、2-氧代哌嗪-1-基、2，6-二氧代哌嗪-1-基、2，5-二氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基、3-氧代-2H-哒嗪-2-基、2-己内酰胺-1-基(＝2-氧代氮杂环庚烷-1-基)、2-氮杂二环[2.2.2]辛-3-酮-2-基、5，6-二氢-1H-嘧啶-2-氧代-1-基、2-氧代-1，3-氧杂氮杂环己烷-3-基或4H-1，4-噁嗪-4-基；在Ig中，R3表示2-氧代哌啶-1-基、2-氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1H-吡啶-1-基、3-氧代吗啉-4-基、4-氧代-1H-吡啶-1-基、2-氧代-1H-吡嗪-1-基、2-氧代咪唑烷-1-基、2，6-二氧代哌啶-1-基、2-氧代哌嗪-1-基、2，6-二氧代哌嗪-1-基、2，5-二氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基、3-氧代-2H-哒嗪-2-基、2-己内酰胺-1-基(＝2-氧代氮杂环庚烷-1-基)、2-氮杂二环[2.2.2]辛-3-酮-2-基、5，6-二氢-1H-嘧啶-2-氧代-1-基、2-氧代-1，3-氧杂氮杂环己烷-3-基或4H-1，4-噁嗪-4-基；在Ih中，R表示Hal或-C≡C-H，R1表示H、＝O、OH、OA、A-COO-、Ph-(CH2)n-COO-、环烷基-(CH2)n-COO-，Ph表示未取代的苯基，R2表示H、Hal或A，R3表示2-氧代哌啶-1-基、2-氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1H-吡啶-1-基、3-氧代吗啉-4-基、4-氧代-1H-吡啶-1-基、2-氧代-1H-吡嗪-1-基、2-氧代咪唑烷-1-基、2，6-二氧代哌啶-1-基、2-氧代哌嗪-1-基、2，6-二氧代哌嗪-1-基、2，5-二氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基、3-氧代-2H-哒嗪-2-基、2-己内酰胺-1-基(＝2-氧代氮杂环庚烷-1-基)、2-氮杂二环[2.2.2]辛-3-酮-2-基、5，6-二氢-1H-嘧啶-2-氧代-1-基、2-氧代-1，3-氧杂氮杂环己烷-3-基或4H-1，4-噁嗪-4-基，
A表示具有1-10个碳原子的未支化、支化或环状烷基，其中1-7个氢原子还可被氟和/或氯置换，Hal表示F、Cl、Br或I，n表示0、1、2、3或4。
式I化合物及其制备原料通过本身已知的方法制备，如文献(例如在标准教科书中，如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[Methods of Organic Chemistry(有机化学方法)]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)中所述，在已知的并适宜所述反应的反应条件下准确地进行。也可使用本身已知的方法的变化方法进行，但在此没有更详细地叙述。
如果需要，还可原位形成所述原料从而无需从反应混合物中分离，而是立即进一步转化为式I化合物。
某些式II、III-1、III-2和IV的原料化合物为新型化合物。
优选通过式II或IV化合物与氯甲酸酯衍生物(例如氯甲酸4-硝基苯酯)反应制备式I化合物，得到中间体氨基甲酸酯，并随后与式III-1或III-2化合物反应。
通常在酸结合剂的存在下、在惰性溶剂中进行该反应，所述酸结合剂优选为碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐，或碱金属或碱土金属(优选钾、钠、钙或铯)的弱酸的其他盐。加入有机碱(例如三乙胺、二甲基苯胺、吡啶或喹啉)、过量的式II的苯酚成分或式III的烷基化衍生物也是有利的。根据使用的条件，反应时间可为数分钟-14天，反应温度为约0℃-150℃，通常为20℃-130℃。
适宜的惰性溶剂的实例有烷烃(例如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯)、氯代烃(例如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯甲烷、氯仿或二氯甲烷)、醇(例如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇)、醚(例如二乙基醚、二异丙基醚、四氢呋喃(THF)或二噁烷)、二醇醚(例如乙二醇单甲醚或单乙醚、乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚))、酮(例如丙酮或丁酮)、酰胺(例如乙酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF))、腈(例如乙腈)、亚砜(例如二甲基亚砜(DMSO))、二硫化碳、羧酸(例如甲酸或乙酸)、硝基化合物(例如硝基甲烷或硝基苯)、酯(例如乙酸乙酯)或所述溶剂的混合物。
还可通过除去具有OH-或NH-保护基团的式I化合物的保护基团制备式I化合物。
用于除去保护基团的优选的原料为那些与式I一致，但具有相应的被保护的氨基和/或羟基基团，而不是一个或多个游离氨基和/或羟基基团的化合物，优选那些带有氨基保护基团而不是连接到氮原子上的氢原子的化合物，特别是那些带有R′-N基团(其中R′表示氨基保护基团)而不是HN基团的化合物，和/或那些带有羟基保护基团而不是羟基基团上的氢原子的化合物，例如那些与式I一致，但带有-OR″或-COOR″基团(其中R″表示羟基保护基团)而不是-OH或-COOH基团的化合物。
原料的分子中还可存在多个相同的或不同的被保护的氨基和/或羟基基团。如果存在的保护基团彼此不同，在许多情况下它们可选择性地除去。
术语“氨基保护基团”已知为普通术语，涉及适于保护(阻断)氨基基团以避免化学反应，但是在所需的化学反应已在该分子的别处进行后容易除去的基团。此类基团一般具体为未取代的或取代的酰基、芳基、芳烷氧基甲基或芳烷基基团。由于所述氨基保护基团在所需反应(或系列反应)后被除去，它们的类型和大小不是至关重要的；但是优选那些具有1-20，特别是1-8个碳原子的基团。术语“酰基基团”应在与本方法有关的最广泛的意义上加以理解。它包括由脂族、芳脂族、芳族或杂环羧酸或磺酸衍生而来的酰基基团，具体为烷氧基羰基、芳氧基羰基、特别是芳烷氧基羰基基团。此类酰基基团的实例有烷酰基(例如乙酰基、丙酰基、丁酰基)、芳烷酰基(例如苯基乙酰基)、芳酰基(例如苯甲酰基或甲苯基(tolyl))、芳氧基烷酰基(例如POA)、烷氧基羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、BOC(叔丁氧基羰基)和2-碘乙氧基羰基)、芳烷氧基羰基(例如CBZ(“苄氧羰基”)、4-甲氧基苄氧基羰基和FMOC)和芳基磺酰基(例如Mtr)。优选的氨基保护基团为BOC和Mtr，另外还有CBZ、Fmoc、苄基和乙酰基。
同样，术语“羟基保护基团”已知为普通术语，涉及适于保护羟基基团以避免化学反应，但是在所需的化学反应已在该分子的别处进行后容易除去的基团。此类基团一般为上述的未取代的或取代的芳基、芳烷基或酰基基团，另外还有烷基基团或烷基甲硅烷基保护基团。由于所述羟基保护基团在所需反应或系列反应后被除去，它们的类型和大小不是至关重要的；优选那些具有1-20，特别是1-10个碳原子的基团。羟基保护基团的实例特别为苄基、4-甲氧基苄基、对硝基苯甲酰基、对甲苯磺酰基、叔丁基和乙酰基，其中特别优选苄基和叔丁基。如果R1表示OH，则非常特别优选叔丁基二甲基甲硅烷基保护基团。
根据所用的保护基团，例如使用强酸(最好使用TFA或高氯酸)，也可使用其他的强无机酸(例如盐酸或硫酸)、强有机羧酸(例如三氯乙酸)或磺酸(例如苯磺酸或对甲苯磺酸)从式I化合物的功能衍生物中释放出式I化合物。还可存在其他惰性溶剂，但不总是必须的。适宜的惰性溶剂优选有机溶剂，例如羧酸(例如乙酸)、醚(例如四氢呋喃或二噁烷)、酰胺(例如DMF)、卤代烃(例如二氯甲烷)、还有醇(例如甲醇、乙醇或异丙醇)以及水。此外还适用上述溶剂的混合物。优选过量使用TFA而无需加入其他溶剂，而高氯酸优选以乙酸和70％高氯酸的9∶1的比率的混合物形式使用。所述裂解的反应温度最好为约0℃-约50℃，优选为15-30℃(室温)。
BOC、OBut和Mtr基团可例如，优选在15-30℃下，使用TFA的二氯甲烷溶液或使用约3-5N HCl的二噁烷溶液除去，而FMOC基团可在15-30℃下，使用约5-50％的二甲胺、二乙胺或哌啶的DMF溶液除去。
烷基甲硅烷基保护基团(例如叔丁基二甲基甲硅烷基保护基团)例如可使用四正丁基氟化铵除去。
可氢解除去的保护基团(例如CBZ、苄基或脒基从其噁二唑衍生物中释放)可例如，通过在催化剂(例如贵金属催化剂(如钯)，最好在载体(如碳)上)的存在下用氢处理除去。这里的适宜溶剂为那些上面指出的溶剂，具体例如为醇(例如甲醇或乙醇)或酰胺(例如DMF)。所述氢解通常在约0-100℃的温度及约1-200巴的压力下，优选在20-30℃、1-10巴下进行。CBZ基团的氢解例如在5-10％Pd/C的甲醇中或使用甲酸铵(代替氢)在Pd/C的甲醇/DMF中，于20-30℃很好地进行。
适宜的惰性溶剂的实例有烷烃(例如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯)、氯代烃(例如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯甲烷、三氟甲基苯、氯仿或二氯甲烷)、醇(例如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇)、醚(例如二乙基醚、二异丙基醚、四氢呋喃(THF)或二噁烷)、二醇醚(例如乙二醇单甲醚或单乙醚、乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚))、酮(例如丙酮或丁酮)、酰胺(例如乙酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮(NMP)或二甲基甲酰胺(DMF))、腈(例如乙腈)、亚砜(例如二甲基亚砜(DMSO))、二硫化碳、羧酸(例如甲酸或乙酸)、硝基化合物(例如硝基甲烷或硝基苯)、酯(例如乙酸乙酯)或所述溶剂的混合物。
酯可以例如于0-100℃下用乙酸或用氢氧化钠或氢氧化钾在水、水/THF或水/二噁烷中皂化。
游离的氨基基团可进一步通过常规的方法用酰氯或酸酐酰化，或者用未取代的或取代的卤代烷烷基化或与CH3-C(＝NH)-OEt反应，反应最好在惰性溶剂(例如二氯甲烷或THF)中和/或在碱(例如三乙胺或吡啶)的存在下于-60℃-+30℃进行。
式I化合物的碱可用酸转化为相关的酸加成盐，例如通过使等量的碱与酸在惰性溶剂(例如乙醇)中反应，随后蒸发。适宜该反应的酸特别为得到那些生理学上可接受的盐的酸。因此，可使用无机酸，例如硫酸、硝酸、氢卤酸(例如盐酸或氢溴酸)、磷酸(例如正磷酸)、氨基磺酸；还可使用有机酸，具体为脂族、脂环族、芳脂族、芳族或杂环一元或多元羧酸、磺酸或硫酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、丁二酸、庚二酸、富马酸、马来酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲磺酸、乙磺酸、乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘单磺酸、萘二磺酸、月桂基硫酸。与生理学上不可接受的酸形成的盐(例如苦味酸盐)可用于分离和/或纯化式I化合物。
另一方面，式I化合物可用碱(例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾)转化为相应的金属盐，特别是碱金属盐或碱土金属盐，或使转化为相应的铵盐。
还可使用生理学上可接受的有机碱，例如乙醇胺。
除非另外说明，否则下述式III-1、III-2和VI化合物的基团优选的含义与上述式I化合物一致。
本发明还涉及式III-1的中间体化合物及其异构体和盐， 其中R1表示H、＝O、Hal、A、OR6、OA、A-COO-、Ph-(CH2)n-COO-、环烷基-(CH2)n-COO-、A-CONH-、A-CONA-、Ph-CONA-、N3、NH2、NO2、CN、COOH、COOA、CONH2、CONHA、CON(A)2、o-烯丙基、o-炔丙基、o-苄基、＝N-OH、＝N-OA或＝CF2，Ph表示未取代或被A、OA或Hal单-、二-或三取代的苯基，R2表示H、Hal或A，R3表示具有1-4个N、O和/或S原子的单环饱和、不饱和或芳族杂环，可未取代或被以下基团单-、二-或三取代Hal、A、OA、CN、(CH2)nOH、(CH2)nHal、NR4R5、＝NH、＝N-OH、＝N-OA和/或羰基氧(＝O)，或CONR4R5，R4、R5各自独立表示H或A，R4和R5一起还表示具有3、4或5个碳原子的亚烷基链，所述亚烷基链还可被A、Hal、OA和/或羰基氧(＝CO)取代，R6表示羟基保护基团，A表示具有1-10个碳原子的未支化、支化或环状烷基，其中1-7个氢原子还可被氟和/或氯置换，Hal表示F、Cl、Br或I，n表示0、1、2、3或4。
本发明优选涉及式III-1的中间体化合物及其异构体和盐，其中R1表示H、＝O、OR6、OA、A-COO-、Ph-(CH2)n-COO-或环烷基-(CH2)n-COO-，Ph表示未取代的苯基，R2表示H、Hal或A，R3表示2-氧代哌啶-1-基、2-氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1H-吡啶-1-基、3-氧代吗啉-4-基、4-氧代-1H-吡啶-1-基、2-氧代-1H-吡嗪-1-基、2-氧代咪唑烷-1-基、2，6-二氧代哌啶-1-基、2-氧代哌嗪-1-基、2，6-二氧代哌嗪-1-基、2，5-二氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基、3-氧代-2H-哒嗪-2-基、2-己内酰胺-1-基(＝2-氧代氮杂环庚烷-1-基)、2-氮杂二环[2.2.2]辛-3-酮-2-基、5，6-二氢-1H-嘧啶-2-氧代-1-基、2-氧代-1，3-氧杂氮杂环己烷-3-基或4H-1，4-噁嗪-4-基，R6表示羟基保护基团，A表示具有1-10个碳原子的未支化、支化或环状烷基，其中1-7个氢原子还可被氟和/或氯置换，Hal表示F、Cl、Br或I，n表示0、1、2、3或4。
本发明特别优选涉及式III-1的中间体化合物及其异构体和盐，其中R1表示H、＝O或OR6，R2表示H、Hal或A，R3表示2-氧代哌啶-1-基、2-氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1H-吡啶-1-基、3-氧代吗啉-4-基、4-氧代-1H-吡啶-1-基、2-氧代-1H-吡嗪-1-基、2-氧代咪唑烷-1-基、2，6-二氧代哌啶-1-基、2-氧代哌嗪-1-基、2，6-二氧代哌嗪-1-基、2，5-二氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基、3-氧代-2H-哒嗪-2-基、2-己内酰胺-1-基(＝2-氧代氮杂环庚烷-1-基)、2-氮杂二环[2.2.2]辛-3-酮-2-基、5，6-二氢-1H-嘧啶-2-氧代-1-基、2-氧代-1，3-氧杂氮杂环己烷-3-基、4H-1，4-噁嗪-4-基，R6表示烷基甲硅烷基保护基团，A表示具有1-10个碳原子的未支化、支化或环状烷基，其中1-7个氢原子还可被氟和/或氯置换，Hal表示F、Cl、Br或I，n表示0、1、2、3或4。
本发明还涉及式III-2的中间体化合物及其异构体和盐， 其中R表示H、A、A-CO-、Hal、-C≡C-H、-C≡C-A或-C≡C-C(＝O)-A，R1表示H、＝O、Hal、A、OR6、OA、A-COO-、Ph-(CH2)n-COO-、环烷基-(CH2)n-COO-、A-CONH-、A-CONA-、Ph-CONA-、N3、NH2、NO2、CN、COOH、COOA、CONH2、CONHA、CON(A)2、O-烯丙基、O-炔丙基、O-苄基、＝N-OH、＝N-OA或＝CF2，
Ph表示未取代或被A、OA或Hal单-、二-或三取代的苯基，R6表示羟基保护基团，A表示具有1-10个碳原子的未支化、支化或环状烷基，其中1-7个氢原子还可被氟和/或氯置换，Hal表示F、Cl、Br或I，n表示0、1、2、3或4，其中，如果R1表示H，则R不表示氯。
本发明还优选涉及式III-2的中间体化合物及其异构体和盐，其中R表示Hal或-C≡C-H，R1表示H、＝O、OR6、OA、A-COO-、Ph-(CH2)n-COO-或环烷基-(CH2)n-COO-，Ph表示未取代或被A、OA或Hal单-、二-或三取代的苯基，R6表示羟基保护基团，A表示具有1-10个碳原子的未支化、支化或环状烷基，其中1-7个氢原子还可被氟和/或氯置换，Hal表示F、Cl、Br或I，n表示0、1、2、3或4，其中，如果R1表示H，则R不表示氯。
本发明还特别优选涉及式III-2的中间体化合物及其异构体和盐，其中R表示Hal或-C≡C-H，R1表示H、＝O或OR6，R6表示烷基甲硅烷基保护基团，Hal表示F、Cl、Br或I，其中，如果R1表示H，则R不表示氯。
在J.Heterocyclic Chem.(1993)，30(6)1641-4以及在Pharmazie(1991)，46(6)，418-22中描述了化合物N-(4-氯代苯基)-1-吡咯烷甲酰胺。
制备式III-1或III-2化合物的前体为式VI化合物， 其中R1具有式III-1和III-2中指定的意义，和R7表示氨基保护基团。
所述氨基保护基团优选表示叔丁氧基羰基(BOC)或苄氧基羰基(Z)。
制备其中R1表示H的式VI化合物，例如式VI-1和VI-2的吡咯烷化合物，可采用已知的制备方法从Z-保护的肼基甲酸叔丁酯(tert-butyl carbazane)和1，3-二溴丙烷用两步法进行(Dutta，AS.；Morley，J.S.J.Chem.Soc.Perkin Trans 1 1975，1712)。
式VI化合物为新型化合物，其中R1表示OH或OR6，R6表示甲硅烷基保护基团，R7表示BOC或Z。
因此，本发明还涉及式VI的中间体化合物及其异构体，
其中R1表示OH或OR6，R6表示甲硅烷基保护基团，R7表示叔丁氧基羰基(BOC)或苄氧基羰基(Z)。
特别优选式VI化合物，其中R6表示叔丁基二甲基甲硅烷基。
类似于以下流程，可直接由肼基甲酸叔丁酯和甲硅烷基保护的1，3-二溴-2-丙醇用一步法制备所述化合物。游离OH化合物不能成功地进行该反应。
如果需要，采用已知的方法除去甲硅烷基保护基团，例如使用四正丁基氟化铵。
本发明还涉及制备式VI化合物及其异构体的方法，
其中R1表示OH或OR6，R6表示甲硅烷基保护基团，R7表示叔丁氧基羰基(BOC)或苄氧基羰基(Z)，可由式VII化合物R7-NHNH2VII其中R7表示BOC或Z，与甲硅烷基保护的1，3-二溴-2-丙醇反应制备，并任选随后除去该保护基团。
特别优选制备式VI化合物的方法，其中R6表示叔丁基二甲基甲硅烷基。
本发明的式I化合物由于它们的分子结构可为手性的，因此可出现不同的对映异构体形式。因此它们可以以外消旋的形式或以旋光体的形式存在。
由于本发明的化合物的外消旋体或立体异构体的药学活性可能不同，可能需要使用这些对映异构体。在这些情况下，终产物或甚至中间体可通过本领域技术人员所熟知的化学或物理方法分离为对映异构化合物或甚至原样用于合成。
在外消旋胺的情况下，通过与旋光拆解试剂反应由所述混合物形成非对映异构体。适宜的拆解试剂的实例有旋光性酸，例如酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸、适宜的N-保护的氨基酸(例如N-苯甲酰基脯氨酸或N-苯磺酰基脯氨酸)的R和S形式，或各种旋光性樟脑磺酸。还最好在旋光拆解试剂(例如二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸、纤维素三乙酸酯或碳水化合物的其他衍生物或固定在硅胶上的手性衍生的甲基丙烯酸酯聚合物)的帮助下层析拆分对映异构体溶液。适宜该目的的洗脱剂为水或醇类溶剂混合物，例如己烷/异丙醇/乙腈，例如比率为82∶15∶3。
本发明还涉及式I化合物和/或其生理学上可接受的盐在制备药物(药用组合物)，特别是通过非化学方法制备药用组合物中的用途。在此它们可与至少一种固体、液体和/或半流体赋形剂或辅助剂一起转化成适宜的剂型，并且如果需要可结合使用一种或多种其他活性成分。
本发明还涉及含有至少一种式I化合物和/或其药学上可用的衍生物、溶剂合物和立体异构体以及任选的赋形剂和/或辅助剂的药物，所述立体异构体包括其所有比率的混合物。
这些组合物可用于人或兽药。适宜的赋形剂为适宜肠内(例如口服)、胃肠外或局部给药并不与所述新型化合物反应的有机或无机物，例如水、植物油、苯甲醇、亚烷基二醇、聚乙二醇、甘油三乙酸酯、明胶、碳水化合物(例如乳糖或淀粉)、硬脂酸镁、滑石、凡士林。适宜口服给药的剂型特别为片剂、丸剂、包衣片、胶囊剂、散剂、颗粒剂、糖浆剂、果汁剂或滴剂，适宜直肠给药的剂型为栓剂，适宜胃肠外给药的剂型为溶液剂，优选油基或水性溶液剂，还有混悬剂、乳液或植入剂，而适宜局部应用的剂型为软膏、乳膏、散剂或也为鼻喷雾剂。所述新型化合物还可冷冻干燥并将所得的冷冻干燥物用于例如制备注射制剂。上述组合物可以灭菌和/或包含辅助剂，例如润滑剂、防腐剂、稳定剂和/或湿润剂、乳化剂、调节渗透压的盐、缓冲物、着色剂、调味剂和/或多种其他活性成分，例如一种或多种维生素。
式I化合物及其生理学上可接受的盐可用于抵抗和预防血栓栓塞性疾病，例如血栓形成、心肌梗塞、动脉硬化、炎症、卒中、心绞痛、血管成形术后的再狭窄、间歇性跛行、偏头痛、肿瘤、肿瘤疾病和/或肿瘤转移。
通常，本发明的物质在此优选以每剂量单位约1-500mg，特别为5-100mg的剂量给予。日剂量优选为约0.02-10mg/kg体重。但是，每个患者的具体剂量取决于许多因素，例如取决于使用的具体化合物的功效、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药的次数和方法、排泄速率、药物联用和该治疗所应用的具体疾病的严重性。优选口服给药。
本发明还涉及含有至少一种式I化合物和/或其药学上可用的衍生物、溶剂合物和立体异构体以及至少一种其他药物活性成分的药物，所述立体异构体包括其所有比率的混合物。
本发明还涉及由下述物质的单独包装组成的套装药物(药剂盒)(set(kit))(a)有效量的式I化合物和/或其药学上可用的衍生物、盐、溶剂合物和立体异构体，所述立体异构体包括其所有比率的混合物，和(b)有效量的其他药物活性成分。
所述套装药物包括适宜的容器，例如盒子、单独的瓶子、袋子或安瓿。该套装药物可例如包含单独的多个安瓿，各个安瓿含有有效量的式I化合物和/或其药学上可用的衍生物、盐、溶剂合物和立体异构体以及有效量的溶解或冻干形式的其他药物活性成分，所述立体异构体包括其所有比率的混合物。
本发明还涉及与至少一种其他药物活性成分结合使用的式I化合物和/或其药学上可用的衍生物、盐、溶剂合物和立体异构体在制备治疗以下疾病的药物中的用途血栓形成、心肌梗塞、动脉硬化、炎症、卒中、心绞痛、血管成形术后的再狭窄、间歇性跛行、偏头痛、肿瘤、肿瘤疾病和/或肿瘤转移，所述立体异构体包括其所有比率的混合物。
在上下文中，所有的温度皆以℃给出。在以下实施例中，“常规后处理”意指需要时加入水，需要时调节pH至2-10，根据终产物的组成，用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取所述混合物，分离各相，有机相经硫酸钠干燥并蒸发，并且通过在硅胶上层析和/或重结晶纯化产物。在硅胶上的Rf值；洗脱剂乙酸乙酯/甲醇为9∶1。
质谱(MS)EI(电子撞击电离)M+ESI(电喷雾电离)(M+H)+(除非另外说明)实施例11-N-[(4-乙炔基苯基)]-2-N-{[3-氯-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}吡咯烷-1，2-二甲酰胺(“A1”)步骤12-[3-氯-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基氨基甲酰基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯将340mg(1.5mmol)4-(4-氨基-2-氯代苯基)吗啉-3-酮溶于10ml二氯甲烷(DCM)中，接着依次加入302mg(1.5mmol)氯甲酸4-硝基苯酯和121μl(1.5mmol)吡啶，随后该混合物在室温下搅拌1小时。向该反应混合物中加入300.0mg(0.7mmol)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯和0.765mg(4.5mmol)N-乙基二异丙胺。在室温下搅拌20小时后，将该混合物进行常规后处理，得到420mg(57.3％)步骤1的产物；MS(FAB)m/e＝425/427(M+H)+。
步骤2N-[3-氯-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]吡咯烷-1-甲酰胺将410mg(0.84mmol)步骤1的产物溶于5ml二噁烷中，随后加入5ml(20mmol)4M HCl的二噁烷溶液。室温下搅拌5小时后，将该混合物进行常规后处理，得到330mg(产率Y＝91.5％)步骤2的产物。MS(FAB)m/e＝325/327(M+H)+。
步骤3将84.3mg(0.7mmol)4-乙炔基苯胺溶于10ml DCM中，接着依次加入140.7mg(0.7mmol)氯甲酸4-硝基苯酯和56.4μl(0.7mmol)吡啶，随后该混合物在室温下搅拌1小时。向该反应混合物中加入300.0mg(0.7mmol)步骤2的产物和0.475ml(2.8mmol)N-乙基二异丙胺。室温搅拌20小时后，将该混合物进行常规后处理。残留物用EA重结晶，得到170mg(产率Y＝50.6％)为晶体的“A1”；MS(FAB)m/e＝468/470(M+H)+。
类似地制备以下化合物1)1-N-[(4-氯代苯基)]-2-N-{[3-氯-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}吡咯烷-1，2-二甲酰胺(“A2”)，M+H+478，480；2)1-N-[(4-氯代苯基)]-2-N-{[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]}吡咯烷-1，2-二甲酰胺，M+H+438，440；3)1-N-[(4-氯代苯基)]-2-N-{[3-甲基-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}吡咯烷-1，2-二甲酰胺，M+H+458，460；4)1-N-[(4-氯代苯基)]-2-N-{[3-氟-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}吡咯烷-1，2-二甲酰胺，M+H+462，464；5)1-N-[(4-氯代苯基)]-2-N-{[3-氯-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]}吡咯烷-1，2-二甲酰胺，M+H+472，474；6)1-N-[(4-氯代苯基)]-2-N-{[3-氯-4-(2-氮杂二环[2.2.2]辛-3-酮-2-基)苯基]}吡咯烷-1，2-二甲酰胺，M+H+502，504；7)1-N-[(4-氯代苯基)]-2-N-{[3-甲基-4-(2-氧代吡咯烷基)苯基]}吡咯烷-1，2-二甲酰胺；8)1-N-[(4-氯代苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}-4-氧代-吡咯烷-1，2-二甲酰胺；9)1-N-[(4-氯代苯基)]-2-N-{[4-(2-氧代哌啶)苯基]}吡咯烷-1，2-二甲酰胺，M+H+442，444；10)1-N-[(4-氯代苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}吡咯烷-1，2-二甲酰胺，M+H+444，446；11)1-N-[(4-氯代苯基)]-2-N-{[2-氟-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}吡咯烷-1，2-二甲酰胺，M+H+462，464；
12)1-N-[(4-氯代苯基)]-2-N-{[3-三氟甲基-4-(2-氮杂二环[2.2.2]辛-3-酮-2-基)苯基]}吡咯烷-1，2-二甲酰胺，M+H+536，538；13)1-N-[(4-氯代苯基)]-2-N-{[4-(2-氮杂二环[2.2.2]辛-3-酮-2-基)苯基]}吡咯烷-1，2-二甲酰胺，M+H+468，470；14)1-N-[(4-氯代苯基)]-2-N-{[4-(2-氧代-1，3-氧杂氮杂环己烷-3-基)苯基]}吡咯烷-1，2-二甲酰胺，M+H+444，446；15)1-N-[(4-乙炔基苯基)]-2-N-{[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]}吡咯烷-1，2-二甲酰胺，16)1-N-[(4-乙炔基苯基)]-2-N-{[3-甲基-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}吡咯烷-1，2-二甲酰胺，17)1-N-[(4-溴苯基)]-2-N-{[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]}吡咯烷-1，2-二甲酰胺(“A3”)，M+H+483。
实施例21-N-[(4-氯代苯基)]-2-N-{[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]}-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺(“B1”)步骤1(2-溴-1-溴甲基乙氧基)-叔丁基二甲基硅烷将26.7g(122.4mmol)1，3-二溴-2-丙醇溶于150ml DCM中，随后加入18.35g(269.59mmol)咪唑。随后逐滴加入18.47g(122.54mmol)叔丁基二甲基氯硅烷的150ml DCM溶液。将该混合物在室温下搅拌18小时，进行常规后处理，得到粗产物39.1g(产率Y＝95.9％)步骤1的无色油状物，直接用于步骤2。
步骤24-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯将9.87g(246.6mmol)氢化钠(60％)悬浮于50ml DMF中。随后逐滴加入15.5g(117.4mmol)肼基甲酸叔丁酯的100ml DMF溶液(有大量泡沫)。室温搅拌2小时后，逐滴加入39.0g(117.5mmol)步骤1的产物，随后该混合物在室温下搅拌18小时。进行常规后处理，得到30.2g(产率Y＝85％)步骤2的褐色粗油，直接用于步骤3。
步骤34-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-(4-氯代苯基氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯将30.1g(99.8mmol)步骤2的产物溶于200ml DCM中，随后加入15.3g(99.8mmol)异氰酸4-氯代苯酯，随后该混合物在室温下搅拌5小时。该粗产品用水洗，用硫酸钠干燥，滤除该固体，随后将该混合物蒸发至干。用PE/EA＝8/2硅胶层析得到23.4g步骤3的产物(产率Y＝51％)。
步骤4N-(4-氯代苯基)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)吡咯烷-1-甲酰胺将25.0ml(13.0mmol)三氟乙酸逐滴加入10.2g(22.4mmol)步骤3的产物的50ml DCM溶液中，随后该混合物在室温下搅拌1小时。进行常规后处理，得到7.8g(98％)步骤4的产物；MS(FAB)m/e＝356/358(M+H)+。
步骤51-N-[(4-氯代苯基)]-2-N-{[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]}-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)吡咯烷-1，2-二甲酰胺将145.3mg(0.68mmol)1-(4-氨基苯基)-2H-吡啶-2-酮溶于2mlDCM中，接着依次加入157.2mg(0.78mmol)氯甲酸4-硝基苯酯和62.96μl(0.78mmol)吡啶，随后该混合物在室温下搅拌1小时。向该反应混合物中加入277.6mg(0.78mmol)步骤4的产物、0.4ml(2.3mmol)N-乙基二异丙胺和2ml THF。室温搅拌18小时后，将该混合物进行常规后处理，得到330mg(产率Y＝74.5％)步骤5的产物；MS(FAB)m/e＝568/570(M+H)+。
步骤6“B1”将330mg(0.58mmol)步骤5的产物溶于4.0ml THF中，随后室温搅拌下加入250.0mg(0.8mmol)四正丁基氟化铵，随后在该温度下继续搅拌1小时。该混合物用水稀释，随后加入1N HCl溶液。抽真空下滤除该淀积的沉淀，水洗并干燥，得到190mg(产率Y＝72％)的晶体“B1”；MS(FAB)m/e＝454/456(M+H)+。
类似地制备以下化合物1)1-N-[(4-氯代苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，M+H+460，462；2)1-N-[(4-氯代苯基)]-2-N-{[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]}-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，M+H+458，460；3)1-N-[(4-氯代苯基)]-2-N-{[3-甲基-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，M+H+474，476；4)1-N-[(4-氯代苯基)]-2-N-{[3-甲基-4-(2-氧代吡咯烷基)苯基]}-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，M+H+458，460；5)1-N-[(4-氯代苯基)]-2-N-{[3-氟-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，M+H+478，480；6)1-N-[(4-氯代苯基)]-2-N-{[3-氯-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，M+H+494，496；7)1-N-[(4-氯代苯基)]-2-N-{[3-氟-4-(2-氧代吡咯烷基)苯基]}-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，M+H+478，480；8)1-N-[(4-氯代苯基)]-2-N-{[3-氯-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]}-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，M+H+488，490；9)1-N-[(4-氯代苯基)]-2-N-{[4-(2-氮杂二环[2.2.2]辛-3-酮-2-基)苯基]}-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，M+H+488，486；
10)1-N-[(4-氯代苯基)]-2-N-{[3-三氟甲基-4-(2-氮杂二环[2.2.2]辛-3-酮-2-基)苯基]}-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，M+H+552，553；11)1-N-[(4-氯代苯基)]-2-N-{[3-氯-4-(2-氮杂二环[2.2.2]辛-3-酮-2-基)苯基]}-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，M+H+518，520；12)1-N-[(4-乙炔基苯基)]-2-N-{[3-氯-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，13)1-N-[(4-乙炔基苯基)]-2-N-{[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]}-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，14)1-N-[(4-乙炔基苯基)]-2-N-{[3-甲基-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，15)1-N-[(4-乙炔基苯基)]-2-N-{[3-氯-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}-(R)-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，16)1-N-[(4-乙炔基苯基)]-2-N-{[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]}-(R)-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，17)1-N-[(4-乙炔基苯基)]-2-N-{[3-甲基-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}-(R)-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，18)1-N-[(4-乙炔基苯基)]-2-N-{[3-氯-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}-(S)-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，19)1-N-[(4-乙炔基苯基)]-2-N-{[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]}-(S)-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，20)1-N-[(4-乙炔基苯基)]-2-N-{[3-甲基-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}-(S)-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，21)1-N-[(4-溴苯基)]-2-N-{[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]}-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，22)1-N-[(4-溴苯基)]-2-N-{[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]}-(S)-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，23)1-N-[(4-溴苯基)]-2-N-{[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]}-(R)-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺。
实施例3将1当量的下述羟基化合物1)1-N-[(4-乙炔基苯基)]-2-N-{[3-氯-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，2)1-N-[(4-乙炔基苯基)]-2-N-{[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]}-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，3)1-N-[(4-乙炔基苯基)]-2-N-{[3-甲基-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，4)1-N-[(4-乙炔基苯基)]-2-N-{[3-氯-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，5)1-N-[(4-乙炔基苯基)]-2-N-{[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]}-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，6)1-N-[(4-乙炔基苯基)]-2-N-{[3-甲基-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，7)1-N-[(4-乙炔基苯基)]-2-N-{[3-氯-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，8)1-N-[(4-乙炔基苯基)]-2-N-{[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]}-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，9)1-N-[(4-乙炔基苯基)]-2-N-{[3-甲基-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，10)室温下与1.1-1.5当量的所需酰氯室温下在DCM中反应，经过常规后处理后，得到以下化合物11)1-N-[(4-乙炔基苯基)]-2-N-{[3-氯-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}-4-乙酰氧基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，12)1-N-[(4-乙炔基苯基)]-2-N-{[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]}-4-苄基羰基氧基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，
13)1-N-[(4-乙炔基苯基)]-2-N-{[3-甲基-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}-4-苯甲酰氧基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，14)1-N-[(4-乙炔基苯基)]-2-N-{[3-氯-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}-4-叔丁基羰基氧基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，15)1-N-[(4-乙炔基苯基)]-2-N-{[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]}-4-异丁基羰基氧基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，16)1-N-[(4-乙炔基苯基)]-2-N-{[3-甲基-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}-4-环己基甲基羰基氧基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，17)1-N-[(4-乙炔基苯基)]-2-N-{[3-氯-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}-4-环戊基羰基氧基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，18)1-N-[(4-乙炔基苯基)]-2-N-{[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]}-4-环丙基甲基羰基氧基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，19)1-N-[(4-乙炔基苯基)]-2-N-{[3-甲基-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}-4-环丁基羰基氧基吡咯烷-1，2-二甲酰胺。
14.制备中间体化合物的实施例14.1以下式VI的所有化合物(其中R＝H或甲基；n＝3、4或5)可根据以下流程进行。
例如合成1-(4-氨基-2-甲基苯基)哌啶-2-酮 14.2合成无甲基基团的苯基哌啶酮单元 如下所示制备1-(4-氨基-2-甲基苯基)哌啶-2-酮
14.3 1-(4-氨基苯基)-1H-吡嗪-2-酮 14.4 1-(4-氨基-2，5-二甲基苯基)-哌啶-2-酮 14.5 1-(4-氨基-3-甲基苯基)哌啶-2-酮
14.6 1-(5-氨基吡啶-2-基)哌啶-2-酮 14.7 1-(4-氨基甲基苯基)哌啶-2-酮
14.8 2-(4-氨基苯基)-2-氮杂二环[2.2.2]辛-3-酮 14.9 1-(3-氨基-6-乙基苯基)吡咯烷-2-酮
14.10 2-(4-氨基-2-三氟甲基苯基)-2-氮杂二环[2.2.2]辛-3-酮 14.11 1-(4-氨基-3-氯代苯基)吡咯烷-2-酮
14.12 1-(4-氨基-2-三氟甲基苯基)哌啶-2-酮 14.13 3-(4-氨基-2-甲基苯基)-1，3-氧杂氮杂环己烷-2-酮
14.14 4-(4-氨基苯基)吗啉-3-酮 14.15 1-(4-氨基苯基)吡啶-2-酮 14.16 1-(4-氨基-2-甲基苯基)哌啶-2-酮
14.17 1-(4-氨基苯基)-1H-吡啶-4-酮 14.18 1-(4-氨基苯基)-4-叔丁氧基羰基哌嗪-2-酮 14.19 1-(3-氨基苯基)哌啶-2-酮
14.20 1-(4-氨基苯基)-2-己内酰胺 14.21 1-(4-氨基-3-氟苯基)哌啶-2-酮 14.22 1-(4-氨基-2-氟苯基)哌啶-2-酮
14.23 1-(4-氨基-2-氟)-2-己内酰胺
药理学数据对受体的亲合力表1
以下实施例涉及药用组合物实施例A注射管形瓶剂用2N盐酸将100g式I的活性成分与5g磷酸氢二钠在3升双蒸水中的溶液调节pH至6.5，无菌过滤，转移到注射管形瓶中，在无菌条件下冷冻干燥并在无菌条件下密封。每个注射管形瓶含有5mg活性成分。
实施例B栓剂将20g式I的活性成分与100g大豆卵磷脂和1400g可可脂的混合物熔融，倾入模具中并使其冷却。每个栓剂含有20mg活性成分。
实施例C溶液剂将1g式I的活性成分、9.38g NaH2PO4·2H2O、28.48g Na2HPO4·12H2O和0.1g苯扎氯铵在940ml双蒸水中制备溶液。调节pH至6.8并使溶液达到1L，通过辐照灭菌。该溶液可用作滴眼剂。
实施例D软膏剂在无菌条件下将500mg式I的活性成分与99.5g凡士林混合。
实施例E片剂用常规的方法压制1kg式I的活性成分、4kg乳糖、1.2kg马铃薯淀粉、0.2kg滑石和0.1kg硬脂酸镁的混合物得到片剂，使每片含有10mg活性成分。
实施例E包衣片剂类似于实施例E压制片剂，随后通过常规的方法用蔗糖、马铃薯淀粉、滑石、黄芪胶和染料的包衣料进行包衣。
实施例G胶囊剂用常规的方法将2kg式I的活性成分装入硬明胶胶囊中，使每粒胶囊含有20mg活性成分。
实施例H安瓿剂将1kg式I的活性成分在60升双蒸水中的溶液无菌过滤，转移到安瓿中，在无菌条件下冷冻干燥并在无菌条件下密封。每支安瓿含有10mg活性成分。
权利要求
1.式I化合物及其药学上可用的衍生物、盐、溶剂合物和立体异构体，所述立体异构体包括其所有比率的混合物， 其中R表示H、A、A-CO-、Hal、-C≡C-H、-C≡C-A或-C≡C-C(＝O)-A，R1表示H、＝O、Hal、A、OH、OA、A-COO-、Ph-(CH2)n-COO-、环烷基-(CH2)n-COO-、A-CONH-、A-CONA-、Ph-CONA-、N3、NH2、NO2、CN、COOH、COOA、CONH2、CONHA、CON(A)2、O-烯丙基、O-炔丙基、O-苄基、＝N-OH、＝N-OA或＝CF2，Ph表示未取代或被A、OA或Hal单-、二-或三取代的苯基，R2表示H、Hal或A，R3表示具有1-4个N、O和/或S原子的单环饱和、不饱和或芳族杂环，可未取代或被以下基团单-、二-或三取代Hal、A、OA、CN、(CH2)nOH、(CH2)nHal、NR4R5、＝NH、＝N-OH、＝N-OA和/或羰基氧(＝O)，或CONR4R5，R4、R5各自独立表示H或A，R4和R5一起还表示具有3、4或5个碳原子的亚烷基链，所述亚烷基链也可被A、Hal、OA和/或羰基氧(＝CO)取代，A表示具有1-10个碳原子的未支化、支化或环状烷基，其中1-7个氢原子还可被氟和/或氯置换，Hal表示F、Cl、Br或I，n表示0、1、2、3或4。
2.权利要求1的化合物及其药学上可用的衍生物、盐、溶剂合物和立体异构体，所述立体异构体包括其所有比率的混合物，其中R表示Hal或-C≡C-H。
3.权利要求1或2的化合物及其药学上可用的衍生物、盐、溶剂合物和立体异构体，所述立体异构体包括其所有比率的混合物，其中R3表示具有1-4个N、O和/或S原子的单环饱和、不饱和或芳族杂环，可未取代或被Hal、A、OA、＝NH和/或羰基氧(＝O)单-、二-或三取代，或CONR4R5，R4、R5各自独立表示H或A，R4和R5一起还表示具有3、4或5个碳原子的亚烷基链。
4.权利要求1-3中一项或多项的化合物及其药学上可用的衍生物、盐、溶剂合物和立体异构体，所述立体异构体包括其所有比率的混合物，其中R3表示任选被Hal和/或A单-或二取代的2-氧代哌啶-1-基、2-氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1H-吡啶-1-基、3-氧代吗啉-4-基、4-氧代-1H-吡啶-1-基、2-氧代-1H-吡嗪-1-基、2-氧代咪唑烷-1-基、2-亚氨基哌啶-1-基、2-亚氨基吡咯烷-1-基、3-亚氨基吗啉-4-基、2-亚氨基咪唑烷-1-基、2-亚氨基-1H-吡嗪-1-基、2，6-二氧代哌啶-1-基、2-氧代哌嗪-1-基、2，6-二氧代哌嗪-1-基、2，5-二氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基、3-氧代-2H-哒嗪-2-基、2-己内酰胺-1-基(＝2-氧代氮杂环庚烷-1-基)、2-氮杂二环[2.2.2]辛-3-酮-2-基、5，6-二氢-1H-嘧啶-2-氧代-1-基、2-氧代-1，3-氧杂氮杂环己烷-3-基、4H-1，4-噁嗪-4-基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基、哒嗪基或吡嗪基，或CONR4R5，R4、R5各自独立表示H或A，R4和R5一起还表示具有3、4或5个碳原子的亚烷基链。
5.权利要求1-4中一项或多项的化合物及其药学上可用的衍生物、盐、溶剂合物和立体异构体，所述立体异构体包括其所有比率的混合物，其中R1表示H、＝O、OH、OA、A-COO-、Ph-(CH2)n-COO-、环烷基-(CH2)n-COO-，Ph表示未取代的苯基。
6.权利要求1-5中一项或多项的化合物及其药学上可用的衍生物、盐、溶剂合物和立体异构体，所述立体异构体包括其所有比率的混合物，其中R表示Hal或-C≡C-H，R1表示H、＝O、OH、OA、A-COO-、Ph-(CH2)n-COO-、环烷基-(CH2)n-COO-，Ph表示未取代的苯基，R2表示H、Hal或A，R3表示任选被Hal和/或A单-或二取代的2-氧代哌啶-1-基、2-氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1H-吡啶-1-基、3-氧代吗啉-4-基、4-氧代-1H-吡啶-1-基、2-氧代-1H-吡嗪-1-基、2-氧代咪唑烷-1-基、2-亚氨基哌啶-1-基、2-亚氨基吡咯烷-1-基、3-亚氨基吗啉-4-基、2-亚氨基咪唑烷-1-基、2-亚氨基-1H-吡嗪-1-基、2，6-二氧代哌啶-1-基、2-氧代哌嗪-1-基、2，6-二氧代哌嗪-1-基、2，5-二氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基、3-氧代-2H-哒嗪-2-基、2-己内酰胺-1-基(＝2-氧代氮杂环庚烷-1-基)、2-氮杂二环[2.2.2]辛-3-酮-2-基、5，6-二氢-1H-嘧啶-2-氧代-1-基、2-氧代-1，3-氧杂氮杂环己烷-3-基、4H-1，4-噁嗪-4-基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基、哒嗪基或吡嗪基，或CONR4R5，R4、R5各自独立表示H或A，R4和R5一起还表示具有3、4或5个碳原子的亚烷基链。
7.权利要求1-6中一项或多项的化合物及其药学上可用的衍生物、盐、溶剂合物和立体异构体，所述立体异构体包括其所有比率的混合物，其中R3表示任选被Hal和/或A单-或二取代的2-氧代哌啶-1-基、2-氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1H-吡啶-1-基、3-氧代吗啉-4-基、4-氧代-1H-吡啶-1-基、2-氧代-1H-吡嗪-1-基、2-氧代咪唑烷-1-基、2-亚氨基哌啶-1-基、2-亚氨基吡咯烷-1-基、3-亚氨基吗啉-4-基、2-亚氨基咪唑烷-1-基、2-亚氨基-1H-吡嗪-1-基、2，6-二氧代哌啶-1-基、2-氧代哌嗪-1-基、2，6-二氧代哌嗪-1-基、2，5-二氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基、3-氧代-2H-哒嗪-2-基、2-己内酰胺-1-基(＝2-氧代氮杂环庚烷-1-基)、2-氮杂二环[2.2.2]辛-3-酮-2-基、5，6-二氢-1H-嘧啶-2-氧代-1-基、2-氧代-1，3-氧杂氮杂环己烷-3-基或4H-1，4-噁嗪-4-基。
8.权利要求1-7中一项或多项的化合物及其药学上可用的衍生物、盐、溶剂合物和立体异构体，所述立体异构体包括其所有比率的混合物，其中R3表示2-氧代哌啶-1-基、2-氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1H-吡啶-1-基、3-氧代吗啉-4-基、4-氧代-1H-吡啶-1-基、2-氧代-1H-吡嗪-1-基、2-氧代咪唑烷-1-基、2，6-二氧代哌啶-1-基、2-氧代哌嗪-1-基、2，6-二氧代哌嗪-1-基、2，5-二氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基、3-氧代-2H-哒嗪-2-基、2-己内酰胺-1-基(＝2-氧代氮杂环庚烷-1-基)、2-氮杂二环[2.2.2]辛-3-酮-2-基、5，6-二氢-1H-嘧啶-2-氧代-1-基、2-氧代-1，3-氧杂氮杂环己烷-3-基或4H-1，4-噁嗪-4-基。
9.权利要求1-8中一项或多项的化合物及其药学上可用的衍生物、盐、溶剂合物和立体异构体，所述立体异构体包括其所有比率的混合物，其中R表示Hal或-C≡C-H，R1表示H、＝O、OH、OA、A-COO-、Ph-(CH2)n-COO-、环烷基-(CH2)n-COO-，Ph表示未取代的苯基，R2表示H、Hal或A，R3表示2-氧代哌啶-1-基、2-氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1H-吡啶-1-基、3-氧代吗啉-4-基、4-氧代-1H-吡啶-1-基、2-氧代-1H-吡嗪-1-基、2-氧代咪唑烷-1-基、2，6-二氧代哌啶-1-基、2-氧代哌嗪-1-基、2，6-二氧代哌嗪-1-基、2，5-二氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基、3-氧代-2H-哒嗪-2-基、2-己内酰胺-1-基(＝2-氧代氮杂环庚烷-1-基)、2-氮杂二环[2.2.2]辛-3-酮-2-基、5，6-二氢-1H-嘧啶-2-氧代-1-基、2-氧代-1，3-氧杂氮杂环己烷-3-基或4H-1，4-噁嗪-4-基，A表示具有1-10个碳原子的未支化、支化或环状烷基，其中1-7个氢原子还可被氟和/或氯置换，Hal表示F、Cl、Br或I，n表示0、1、2、3或4。
10.权利要求1的化合物，所述化合物选自下式的化合物及其药学上可用的衍生物、盐、溶剂合物和立体异构体，所述立体异构体包括其所有比率的混合物，1)1-N-[(4-乙炔基苯基)]-2-N-{[3-氯-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}吡咯烷-1，2-二甲酰胺，2)1-N-[(4-氯代苯基)]-2-N-{[3-氯-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}吡咯烷-1，2-二甲酰胺，3)1-N-[(4-氯代苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，4)1-N-[(4-氯代苯基)]-2-N-{[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]}-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，5)1-N-[(4-氯代苯基)]-2-N-{[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]}-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，6)1-N-[(4-氯代苯基)]-2-N-{[3-甲基-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)]}-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，7)1-N-[(4-氯代苯基)]-2-N-{[3-甲基-4-(2-氧代吡咯烷基)苯基]}-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，8)1-N-[(4-氯代苯基)]-2-N-{[3-氟-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，9)1-N-[(4-氯代苯基)]-2-N-{[3-氯-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，10)1-N-[(4-氯代苯基)]-2-N-{[3-氟-4-(2-氧代吡咯烷基)苯基]}-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，11)1-N-[(4-氯代苯基)]-2-N-{[3-氯-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]}-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，12)1-N-[(4-氯代苯基)]-2-N-{[4-(2-氮杂二环[2.2.2]辛-3-酮-2-基)苯基]}-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，13)1-N-[(4-氯代苯基)]-2-N-{[3-三氟甲基-4-(2-氮杂二环[2.2.2]辛-3-酮-2-基)苯基]}-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，14)1-N-[(4-氯代苯基)]-2-N-{[3-氯-4-(2-氮杂二环[2.2.2]辛-3-酮-2-基)苯基]}-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，15)1-N-[(4-氯代苯基)]-2-N-{[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]}吡咯烷-1，2-二甲酰胺，16)1-N-[(4-氯代苯基)]-2-N-{[3-甲基-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}吡咯烷-1，2-二甲酰胺，17)1-N-[(4-氯代苯基)]-2-N-{[3-氟-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}吡咯烷-1，2-二甲酰胺，18)1-N-[(4-氯代苯基)]-2-N-{[3-氯-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]}吡咯烷-1，2-二甲酰胺，19)1-N-[(4-氯代苯基)]-2-N-{[3-氯-4-(2-氮杂二环[2.2.2]辛-3-酮-2-基)苯基]}吡咯烷-1，2-二甲酰胺，20)1-N-[(4-氯代苯基)]-2-N-{[3-甲基-4-(2-氧代吡咯烷基)苯基]}吡咯烷-1，2-二甲酰胺，21)1-N-[(4-氯代苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}-4-氧代吡咯烷-1，2-二甲酰胺，22)1-N-[(4-氯代苯基)]-2-N-{[4-(2-氧代哌啶)苯基]}吡咯烷-1，2-二甲酰胺，23)1-N-[(4-氯代苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}吡咯烷-1，2-二甲酰胺，24)1-N-[(4-氯代苯基)]-2-N-{[2-氟-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}吡咯烷-1，2-二甲酰胺，25)1-N-[(4-氯代苯基)]-2-N-{[3-三氟甲基-4-(2-氮杂二环[2.2.2]辛-3-酮-2-基)苯基]}吡咯烷-1，2-二甲酰胺，26)1-N-[(4-氯代苯基)]-2-N-{[4-(2-氮杂二环[2.2.2]辛-3-酮-2-基)苯基]}吡咯烷-1，2-二甲酰胺，27)1-N-[(4-氯代苯基)]-2-N-{[4-(2-氧代-1，3-氧杂氮杂环己烷-3-基)苯基]}吡咯烷-1，2-二甲酰胺，28)1-N-[(4-乙炔基苯基)]-2-N-{[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]}吡咯烷-1，2-二甲酰胺，29)1-N-[(4-乙炔基苯基)]-2-N-{[3-甲基-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}吡咯烷-1，2-二甲酰胺，30)1-N-[(4-乙炔基苯基)]-2-N-{[3-氯-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，31)1-N-[(4-乙炔基苯基)]-2-N-{[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]}-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，32)1-N-[(4-乙炔基苯基)]-2-N-{[3-甲基-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，33)1-N-[(4-乙炔基苯基)]-2-N-{[3-氯-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}-(R)-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，34)1-N-[(4-乙炔基苯基)]-2-N-{[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]}-(R)-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，35)1-N-[(4-乙炔基苯基)]-2-N-{[3-甲基-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}-(R)-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，36)1-N-[(4-乙炔基苯基)]-2-N-{[3-氯-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}-(S)-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，37)1-N-[(4-乙炔基苯基)]-2-N-{[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]}-(S)-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，38)1-N-[(4-乙炔基苯基)]-2-N-{[3-甲基-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}-(S)-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，39)1-N-[(4-乙炔基苯基)]-2-N-{[3-氯-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}-4-乙酰氧基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，40)1-N-[(4-乙炔基苯基)]-2-N-{[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]}-4-苄基羰基氧基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，41)1-N-[(4-乙炔基苯基)]-2-N-{[3-甲基-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}-4-苯甲酰氧基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，42)1-N-[(4-乙炔基苯基)]-2-N-{[3-氯-4-(3-氧代吗啉4-基)苯基]}-4-叔丁基羰基氧基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，43)1-N-[(4-乙炔基苯基)]-2-N-{[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]}-4-异丁基羰基氧基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，44)1-N-[(4-乙炔基苯基)]-2-N-{[3-甲基-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}-4-环己基甲基羰基氧基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，45)1-N-[(4-乙炔基苯基)]-2-N-{[3-氯-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}-4-环戊基羰基氧基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，46)1-N-[(4-乙炔基苯基)]-2-N-{[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]}-4-环丙基甲基羰基氧基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，47)1-N-[(4-乙炔基苯基)]-2-N-{[3-甲基-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}-4-环丁基羰基氧基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，48)1-N-[(4-溴苯基)]-2-N-{[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]}吡咯烷-1，2-二甲酰胺，49)1-N-[(4-溴苯基)]-2-N-{[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]}-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，50)1-N-[(4-溴苯基)]-2-N-{[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]}-(S)-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，51)1-N-[(4-溴苯基)]-2-N-{[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]}-(R)-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺。
11.一种制备权利要求1-10的式I化合物及其药学上可用的衍生物、溶剂合物和立体异构体的方法，其特点在于a)将式II化合物 其中R具有权利要求1中指定的意义，与氯甲酸酯衍生物反应得到中间体氨基甲酸酯衍生物，随后与式III-1的化合物反应， 其中R1、R2和R3具有权利要求1中指定的意义，并且如果R1表示OH，则所述OH基团任选以被保护的形式，如果需要，随后除去所述OH-保护基团，或b)将式IV化合物 其中R2和R3具有权利要求1中指定的意义，与氯甲酸酯衍生物反应得到中间体氨基甲酸酯衍生物，随后与式III-2化合物反应， 其中R和R1具有权利要求1中指定的意义，并且如果R1表示OH，则所述OH基团任选以被保护的形式，如果需要，随后除去所述OH-保护基团，和/或将式I的碱或酸转化为它的一种盐。
12.权利要求1-10中一项或多项的化合物，所述化合物作为凝血因子Xa的抑制剂。
13.权利要求1-10中一项或多项的化合物，所述化合物作为凝血因子VIIa的抑制剂。
14.包含至少一种权利要求1-10中一项或多项的式I化合物和/或其药学上可用的衍生物、盐、溶剂合物和立体异构体以及任选的赋形剂和/或辅助剂的药物，所述立体异构体包括其所有比率的混合物。
15.包含至少一种权利要求1-10中一项或多项的式I化合物和/或其药学上可用的衍生物、盐、溶剂合物和立体异构体以及至少一种其他药物活性成分的药物，所述立体异构体包括其所有比率的混合物。
16.权利要求1-10中一项或多项的化合物和/或其生理学上可接受的盐和溶剂合物在制备治疗以下疾病的药物中的用途血栓形成、心肌梗塞、动脉硬化、炎症、卒中、心绞痛、血管成形术后的再狭窄、间歇性跛行、偏头痛、肿瘤、肿瘤疾病和/或肿瘤转移。
17.由下述物质的单独包装组成的套装药物(药剂盒)(a)有效量的权利要求1-10中一项或多项的式I化合物和/或其药学上可用的衍生物、盐、溶剂合物和立体异构体，所述立体异构体包括其所有比率的混合物，和(b)有效量的其他药物活性成分。
18与至少一种其他药物活性成分联合使用的权利要求1-10中一项或多项的式I化合物和/或其药学上可用的衍生物、盐、溶剂合物和立体异构体在制备治疗以下疾病的药物中的用途血栓形成、心肌梗塞、动脉硬化、炎症、卒中、心绞痛、血管成形术后的再狭窄、间歇性跛行、偏头痛、肿瘤、肿瘤疾病和/或肿瘤转移，所述立体异构体包括其所有比率的混合物。
19.式III-1的中间体化合物及其异构体和盐， 其中R1表示H、＝O、Hal、A、OR6、OA、A-COO-、Ph-(CH2)n-COO-、环烷基-(CH2)n-COO-、A-CONH-、A-CONA-、Ph-CONA-、N3、NH2、NO2、CN、COOH、COOA、CONH2、CONHA、CON(A)2、O-烯丙基、O-炔丙基、O-苄基、＝N-OH、＝N-OA或＝CF2，Ph表示未取代或被A、OA或Hal单-、二-或三取代的苯基，R2表示H、Hal或A，R3表示具有1-4个N、O和/或S原子的单环饱和、不饱和或芳族杂环，可未取代或被以下基团单-、二-或三取代Hal、A、OA、CN、(CH2)nOH、(CH2)nHal、NR4R5、＝NH、＝N-OH、＝N-OA和/或羰基氧(＝O)，或CONR4R5，R4、R5各自独立表示H或A，R4和R5一起还表示具有3、4或5个碳原子的亚烷基链，所述亚烷基链还可被A、Hal、OA和/或羰基氧(＝CO)取代，R6表示羟基保护基团，A表示具有1-10个碳原子的未支化、支化或环状烷基，其中1-7个氢原子还可被氟和/或氯置换，Hal表示F、Cl、Br或I，n表示0、1、2、3或4。
20.权利要求19的中间体化合物及其异构体和盐，其中R1表示H、＝O、OR6、OA、A-COO-、Ph-(CH2)n-COO-或环烷基-(CH2)n-COO-，Ph表示未取代的苯基，R2表示H、Hal或A，R3表示2-氧代哌啶-1-基、2-氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1H-吡啶-1-基、3-氧代吗啉-4-基、4-氧代-1H-吡啶-1-基、2-氧代-1H-吡嗪-1-基、2-氧代咪唑烷-1-基、2，6-二氧代哌啶-1-基、2-氧代哌嗪-1-基、2，6-二氧代哌嗪-1-基、2，5-二氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基、3-氧代-2H-哒嗪-2-基、2-己内酰胺-1-基(＝2-氧代氮杂环庚烷-1-基)、2-氮杂二环[2.2.2]辛-3-酮-2-基、5，6-二氢-1H-嘧啶-2-氧代-1-基、2-氧代-1，3-氧杂氮杂环己烷-3-基或4H-1，4-噁嗪-4-基，R6表示羟基保护基团，A表示具有1-10个碳原子的未支化、支化或环状烷基，其中1-7个氢原子还可被氟和/或氯置换，Hal表示F、Cl、Br或I，n表示0、1、2、3或4。
21.权利要求20的中间体化合物及其异构体和盐，其中R1表示H、＝O或OR6，R2表示H、Hal或A，R3表示2-氧代哌啶-1-基、2-氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1H-吡啶-1-基、3-氧代吗啉-4-基、4-氧代-1H-吡啶-1-基、2-氧代-1H-吡嗪-1-基、2-氧代咪唑烷-1-基、2，6-二氧代哌啶-1-基、2-氧代哌嗪-1-基、2，6-二氧代哌嗪-1-基、2，5-二氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基、3-氧代-2H-哒嗪-2-基、2-己内酰胺-1-基(＝2-氧代氮杂环庚烷-1-基)、2-氮杂二环[2.2.2]辛-3-酮-2-基、5，6-二氢-1H-嘧啶-2-氧代-1-基、2-氧代-1，3-氧杂氮杂环己烷-3-基、4H-1，4-噁嗪-4-基，R6表示烷基甲硅烷基保护基团，A表示具有1-10个碳原子的未支化、支化或环状烷基，其中1-7个氢原子还可被氟和/或氯置换，Hal表示F、Cl、Br或I，n表示0、1、2、3或4。
22.式III-2的中间体化合物及其异构体和盐， 其中R表示H、A、A-CO-、Hal、-C≡C-H、-C≡C-A或-C≡C-C(＝O)-A，R1表示H、＝O、Hal、A、OR6、OA、A-COO-、Ph-(CH2)n-COO-、环烷基-(CH2)n-COO-、A-CONH-、A-CONA-、Ph-CONA-、N3、NH2、NO2、CN、COOH、COOA、CONH2、CONHA、CON(A)2、O-烯丙基、O-炔丙基、O-苄基、＝N-OH、＝N-OA或＝CF2，Ph表示未取代或被A、OA或Hal单-、二-或三取代的苯基，R6表示羟基保护基团，A表示具有1-10个碳原子的未支化、支化或环状烷基，其中1-7个氢原子还可被氟和/或氯置换，Hal表示F、Cl、Br或I，n表示0、1、2、3或4，其中，如果R1表示H，则R不表示氯。
23.权利要求22的中间体化合物及其异构体和盐，其中R表示Hal或-C≡C-H，R1表示H、＝O、OR6、OA、A-COO-、Ph-(CH2)n-COO-或环烷基-(CH2)n-COO-，Ph表示未取代或被A、OA或Hal单-、二-或三取代的苯基，R6表示羟基保护基团，A表示具有1-10个碳原子的未支化、支化或环状烷基，其中1-7个氢原子还可被氟和/或氯置换，Hal表示F、Cl、Br或I，n表示0、1、2、3或4，其中，如果R1表示H，则R不表示氯。
23.权利要求22的中间体化合物及其异构体和盐，其中R表示Hal或-C≡C-H，R1表示H、＝O或OR6，R6表示烷基甲硅烷基保护基团，Hal表示F、Cl、Br或I，其中，如果R1表示H，则R不表示氯。
24.式VI的中间体化合物及其异构体， 其中R1表示OH或OR6，R6表示甲硅烷基保护基团，R7表示叔丁氧基羰基(BOC)或苄氧基羰基(Z)。
25.制备式VI化合物及其异构体的方法， 其中R1表示OH或OR6，R6表示甲硅烷基保护基团，R7表示叔丁氧基羰基(BOC)或苄氧基羰基(Z)，所述化合物可由式VII化合物R7-NHNH2VII其中R7表示BOC或Z，与甲硅烷基保护的1，3-二溴-2-丙醇反应，随后任选除去所述保护基团得到。
全文摘要
本发明涉及式(I)的新型化合物，其中R、R
文档编号A61K31/4748GK1771249SQ200480009463
公开日2006年5月10日 申请日期2004年3月9日 优先权日2003年4月3日
发明者W·梅德尔斯基, C·察克拉基迪斯, D·多尔施, B·切赞尼, J·格莱茨 申请人:默克专利股份公司