丙型肝炎丝氨酸蛋白酶的大环抑制剂的制作方法

专利名称：丙型肝炎丝氨酸蛋白酶的大环抑制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及新型大环化合物，它们具有抗丙型肝炎病毒(HCV)活性，并可用于治疗HCV感染。更具体地讲，本发明涉及大环化合物、包含这样的化合物的组合物、利用它们的方法以及制备所述化合物的方法。
背景技术：
HCV是非甲非乙型肝炎的主要原因，在发达国家和发展中国家都是一个日益严重的公共健康问题。估计全世界超过200百万人感染HCV，几乎是感染人免疫缺陷病毒(HIV)人数的5倍。由于HCV感染患者的慢性化率高，所以形成肝硬化、随后发展为肝细胞癌和末期肝病的风险很高。在西方国家，HCV是肝细胞癌以及患者需要肝移植的最常见原因。
在抗HCV疗法开发中存在相当多的障碍，包括但不限于病毒的持续性、病毒在宿主复制时的遗传多样性、病毒形成耐药性突变体的高发生率、缺少可再现的感染培养体系以及HCV复制和发病机理的小动物模型。在多数情况下，鉴于温和病程的感染以及肝的复杂生物学特征，必须小心考虑是否使用抗病毒药，因为很可能产生很大的副作用。
目前只有两种HCV感染的治疗方法被批准使用。原先的治疗方案通常涉及静脉内给予干扰素-α(IFN-α)3-12个月，而新批准的第二代疗法涉及用IFN-α和常规的抗病毒核苷模拟物(如利巴韦林)联合治疗。这两种治疗都存在干扰素相关的副作用，并且抗HCV感染的功效低。因为现有的疗法耐受性差且效能很低，所以有必要开发治疗HCV感染的有效抗病毒药。
在患者人群中，大部分是慢性感染和无症状的，预后不明，有效药物的副作用必须显著少于现有疗法的副作用。丙型肝炎非结构蛋白-3(NS3)一种蛋白水解酶，是加工病毒多蛋白以及由此引起的病毒复制所必须的。尽管存在大量HCV感染相关的病毒变异体，但是NS3蛋白酶活性位点仍然高度保存，由此对其抑制成为一种有吸引力的介入模式。最近用蛋白酶抑制剂对HIV的成功治疗支持了这样的观点在抗HCV中，对NS3的抑制是一个关键靶。
HCV是一种黄病毒科(flaviridae)RNA病毒。HCV基因组被包膜，包含由大约9600个碱基对组成的单链RNA分子。它编码由大约3010个氨基酸组成的多肽。
HCV多蛋白由病毒和宿主肽酶加工为10个具有不同功能的肽。有三种结构蛋白C、E1和E2。P7蛋白的功能未知，由高度不稳定序列组成。有6种非结构蛋白。NS2是一种锌依赖性金属蛋白酶，在结合部分NS3蛋白中起作用。NS3包括两种催化功能(使它与结合的NS2分开)N-末端的丝氨酸蛋白酶功能，它需要辅助因子NS4A，羧基末端的ATP-ase-依赖性解螺旋酶功能。NS4A是丝氨酸蛋白酶的一种非共价紧密结合的辅助因子。
NS3.4A蛋白酶参与切割病毒多蛋白的四个位点。NS3-NS4A裂解是自身催化型顺式裂解。其余三种水解NS4A-NS4B、NS4B-NS5A和NS5A-NS5B是反式水解。NS3是一种结构上属于糜蛋白酶样蛋白酶的丝氨酸蛋白酶。虽然NS丝氨酸蛋白酶本身具有蛋白水解活性，但是就催化多蛋白裂解而言，HCV蛋白酶并不是一种有效的酶。已证实必须NS4A蛋白中心疏水区以增强这种作用。似乎NS3蛋白与NS4A形成复合物是加工事件所必须的，以增强所有位点的蛋白水解效力。
开发抗病毒药物的一般策略是使病毒编码的酶(包括NS3)失活，而这些酶正是病毒复制所必须的。S.Tan，A.Pause，Y.Shi，N.Sonenberg，Hepatitis C TherapeuticsCurrent Status and EmergingStrategies，Nature Rev.Drug Discov.，1，867-881(2002)总结了开发NS3蛋白酶抑制剂的现有成果。更多介绍HCV蛋白酶抑制剂合成方法的相关专利公开有WO00/59929(2000)；WO99/07733(1999)；WO00/09543(2000)；WO99/50230(1999)；US5861297(1999)。
发明概述本发明涉及新的大环化合物，以及用所述大环化合物治疗需要这种治疗的感染丙型肝炎患者的方法。本发明进一步涉及药用组合物，该组合物包含本发明化合物或它们的药学上可接受的盐、酯或前体药物以及药学上可接受的载体或赋形剂。
一种下式I的化合物或其药学上可接受的盐、酯或前体药物 其中
A选自H、-(C＝O)-R2、-(C＝O)-O-R1、-C(＝O)-NH-R2、-C(＝S)-NH-R2、-S(O)2-R2、-(C＝NR1)-R1和-(C＝NR1)-NH-R1；G选自-OH、-O-(C1-C12烷基)、-NHS(O)2-R1、-(C＝O)-R1、-(C＝O)-R2、-(C＝O)-O-R1、-(C＝O)-NH-R1和-(C＝O)-NH-R2；L不存在或选自-S-、-SCH2-、-SCH2CH2-、-S(O)2-、-S(O)2CH2CH2-、-S(O)-、-S(O)CH2CH2-、-O-、-OCH2-、-OCH2CH2-、-(C＝O)-CH2-、-CH(CH3)CH2-、-CFHCH2-、-CF2CH2-和-CRx＝CRx-，其中Rx＝H或卤素；j为0、1、2、3或4；m为0、1或2；s为0、1或2；R1选自H、C1-C6烷基、C3-C12环烷基、取代的C3-C12环烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、杂环烷基和取代的杂环烷基；R2选自H、C1-C6烷基、C3-C12环烷基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、杂环烷基和取代的杂环烷基；R3和R4各自独立选自氢、OH、CH3、CN、SH、卤素、NO2、NH2、酰胺、甲氧基、三氟甲氧基和三氟甲基；E为-CH＝CH-或-CH2-CH2-；W是取代或未取代的杂环环系。
在一个本发明实施方案中E为-CH＝CH-，得到式II化合物或其药学上可接受的盐、酯或前体药物
其余取代基同上文的定义。
在一个本发明实施方案中E为-CH2-CH2-，得到式III化合物或其药学上可接受的盐、酯或前体药物 其余取代基同上文的定义。
在一个本发明实施方案中，公开的化合物是式II和III的化合物或其药学上可接受的盐、酯或前体药物其中W选自 和 Q不存在或选自-CH2-、-O-、-NH-、-N(R1)-、-S-、-S(O)2-和-(C＝O)-；Q′不存在或选自-CH2-和-NH-；Y选自H、C1-C6烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、杂环烷基和取代的杂环烷基；
所有其它取代基同上文的定义。
在一个本发明实施方案中，公开的化合物是式II和III的化合物或其药学上可接受的盐、酯或前体药物，其中W选自 和 X和Y独立选自H、卤素、C1-C6烷基、C3-C12环烷基、-CH2-烷基氨基、-CH2-二烷基氨基、-CH2-芳基氨基、-CH2-二芳基氨基、-(C＝O)-烷基氨基、-(C＝O)-二烷基氨基、-(C＝O)-芳基氨基、-(C＝O)-二芳基氨基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、杂环烷基和取代的杂环烷基；或者，X和Y与它们连接的三唑环的4位和5位碳原子一起构成选自以下的环状部分芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基；所有其它取代基同上文的定义。
在一个本发明实施方案中，公开的化合物是式II和III的化合物或其药学上可接受的盐、酯或前体药物，其中W为 和X、Y和Z独立选自H、N3、卤素、C1-C6烷基、C3-C12环烷基、烷基氨基、二烷基氨基、C1-C6炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、-S-芳基、-S-取代的芳基、-O-芳基、-O-取代的芳基、NH-芳基、NH-取代的芳基、二芳基氨基、二杂芳基氨基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂芳基、取代的杂芳基、-S-杂芳基、-S-取代的杂芳基、-O-杂芳基、-O-取代的杂芳基、-NH-杂芳基、-NH-取代的杂芳基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、杂环烷基和取代的杂环烷基；或者，X和Y或者Y和Z与它们连接的碳原子一起构成芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；本发明的其它方面有根据本文任何结构式的化合物，其中W被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立选自以下(a)、(b)、(c)、(d)和(e)的任何基团(a)烯基；烷氧基；烷氧基烷基；烷基；烷基氨基；烷基芳基；烷基磺酰基；炔基；酰胺；任选被C1-C6烷基单取代的酰氨基；芳基；芳基烷酰基烷基；芳基烷基；芳基氨基烷基；芳氧基烷基；芳基磺酰基；环烷氧基；环烷基；二烷基氨基；二烷基氨基烷基；二芳基氨基烷基；卤代烷基；杂芳基；杂芳基烷基；杂环基；杂环烷基；杂环烷基烷基；硫代烷基；单烷基氨基烷基；磺酰基；(低级烷基)磺酰基；卤代烷基；羧基；酰胺；(低级烷基)酰胺；任选被C1-C6烷基取代的杂环基；全卤代烷基；磺酰基；硫代烷基；脲；C(＝O)-R11；OC(＝O)R11；C(＝O)O-R11；C(＝O)N(R11)2；C(＝S)N(R11)2；SO2R11；NHS(O2)R11；N(R12)2；N(R12)C(＝O)R11；其中上述各个取代基可以任选被最多三个以下基团取代卤素、OH、烷氧基、全卤代烷基；(b)C7-C14芳烷基；C2-C7环烷基；C6-C10芳基；杂环基；(低级烷基)-杂环基；其中各个芳烷基、环烷基、芳基、杂环基或(低级烷基)-杂环基可以任选被R6取代；R6为卤素、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷氧基、NO2、N(R7)2、NH-C(O)-R7或NH-C(O)-NHR7，R7为H、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；或者R6为NH-C(O)-OR8，R8为C1-C6烷基或C3-C6环烷基；(c)N(R5)2、NH-C(O)-R5或NH-C(O)-NH-R5，其中R5独立为H、C1-C6烷基或C3-C6环烷基、C6或C10芳基、C7-C14芳烷基、杂环基或(低级烷基)-杂环基；(d)NH-C(O)-OR8，其中R8为C1-C6烷基或C3-C6环烷基；(e)甲酰基；卤素；羟基；NO2；OH；SH；卤基；CN；其中各个R11独立为H、OH、烷基、烯基、炔基、全卤代烷基、烷氧基、芳基、芳基烷基、烷基芳基、杂环基、杂环烷基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷酰基烷基、杂环烷基烷基、芳氧基烷基、烷基氨基、二烷基氨基、单烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、芳基氨基烷基、二芳基氨基烷基，其中任何上述基团可以任选被最多三个以下基团取代卤素、OH、烷氧基和全卤代烷基；各个R12独立为H、甲酰基、烷基、烯基、炔基、全卤代烷基、烷氧基、芳基、芳基烷基、烷基芳基、杂环基、杂环烷基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基烷基、杂芳基、芳基烷酰基烷基、杂环烷基烷基、芳氧基烷基、单烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、芳基氨基烷基或二芳基氨基烷基，其中任何上述基团可以任选被最多三个以下基团取代卤素、OH、烷氧基和全卤代烷基；本文任何结构式的化合物，其中W选自(a)含有5-16个环原子且最多4个环原子选自O、N和S的杂原子的脂肪族杂单环、杂二环或杂三环环系，其中所述环系任选被最多三个以下环取代基取代OH、CN、卤素、甲酰基、R10和R11；(b)含有5-16个环原子且最多4个环原子选自O、N和S的杂原子的芳族杂单环、杂二环或杂三环环系，其中所述环系任选被最多三个以下环取代基取代OH、CN、卤素、甲酰基和R10；其中各个R10独立为烷基、烯基、炔基、全卤代烷基、烷氧基、芳基、芳基烷基、烷基芳基、杂环基、杂环烷基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷酰基烷基、杂环烷基烷基、芳氧基烷基、烷基氨基、二烷基氨基、单烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、芳基氨基烷基、二芳基氨基烷基、杂芳基或脲，其中任何上述基团可以任选被最多三个以下基团取代卤素、OH、烷氧基和全卤代烷基；C(＝O)-R11、OC(＝O)R11、C(＝O)O-R11、C(＝O)N(R11)2、C(＝S)N(R11)2、SO2R11、NHS(O2)R11、N(R12)2和N(R12)C(＝O)R11；各个R11独立为H、OH、烷基、烯基、炔基、全卤代烷基、烷氧基、芳基、芳基烷基、烷基芳基、杂环基、杂环烷基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷酰基烷基、杂环烷基烷基、芳氧基烷基、烷基氨基、二烷基氨基、单烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、芳基氨基烷基、二芳基氨基烷基，其中任何上述基团可以任选被最多三个以下基团取代卤素、OH、烷氧基和全卤代烷基；各个R12独立为H、甲酰基、烷基、烯基、炔基、全卤代烷基、烷氧基、芳基、芳基烷基、烷基芳基、杂环基、杂环烷基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基烷基、杂芳基、芳基烷酰基烷基、杂环烷基烷基、芳氧基烷基、单烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、芳基氨基烷基或二芳基氨基烷基，其中任何上述基团可以任选被最多三个以下基团取代卤素、OH、烷氧基和全卤代烷基；本文任何结构式的化合物，其中W是含有5-16个环原子且最多4个环原子选自O、N和S的杂原子的脂肪族杂单环、杂二环或杂三环环系，所述环系任选被最多三个以下环取代基取代OH、CN、卤素、甲酰基、R10和R11；本文任何结构式的化合物，其中W是含有5-7个环原子且最多4个环原子选自O、N和S的杂原子的脂肪族杂单环环系，所述环系任选被最多三个以下环取代基取代OH、CN、卤素、甲酰基、R10和R11；本文任何结构式的化合物，其中所述任选取代的脂肪族杂单环环系含有5个环原子且1-2个环原子选自O、N和S的杂原子；本文任何结构式的化合物，其中所述任选取代的脂肪族杂单环环系选自吡咯烷类、吡唑烷类、吡咯啉类、四氢噻吩类、二氢噻吩类、四氢呋喃类、二氢呋喃类、咪唑啉类、四氢咪唑类、二氢吡唑类、四氢吡唑类和噁唑啉类；
本文任何结构式的化合物，其中所述任选取代的脂肪族杂单环环系含有6个环原子且1-2个环原子选自O、N和S的杂原子；本文任何结构式的化合物，其中所述任选取代的脂肪族杂单环环系选自吡啶类、哌啶类、二氢吡啶类、四氢吡啶类、二氢吡喃类、四氢吡喃类、二噁烷类、哌嗪类、二氢嘧啶类、四氢嘧啶类、全氢化嘧啶、吗啉、噻噁烷和硫代吗啉；本文任何结构式的化合物，其中所述任选取代的脂肪族杂单环环系含有7个环原子且1-2个环原子选自O、N和S的杂原子；本文任何结构式的化合物，其中所述任选取代的脂肪族杂单环环系选自已亚甲基亚胺和噻庚环；本文任何结构式的化合物，其中W是含有5-16个环原子且最多4个环原子选自O、N和S的杂原子的脂肪族杂二环环系，所述环系任选被最多三个以下环取代基取代OH、CN、卤素、甲酰基和R10。
本文任何结构式的化合物，其中所述任选取代的脂肪族杂二环环系含有8-12个环原子且1-4个环原子选自O、N和S的杂原子；本文任何结构式的化合物，其中所述任选取代的脂肪族杂二环环系含有8-12个环原子且1-2个环原子选自O和N的杂原子；本文任何结构式的化合物，其中W是含有5-16个环原子且最多4个环原子选自O、N和S的杂原子的芳族杂单环、杂二环或杂三环环系，所述环系任选被最多三个以下环取代基取代OH、CN、卤素、甲酰基和R10；本文任何结构式的化合物，其中W是含有5-7个环原子且最多4个环原子选自O、N和S的杂原子的芳族杂单环环系，所述环系任选被最多三个以下环取代基取代OH、CN、卤素、甲酰基和R10；本文任何结构式的化合物，其中所述任选取代的芳族杂单环环系含有5个环原子且1-2个环原子选自O、N和S的杂原子；本文任何结构式的化合物，其中所述任选取代的芳族杂单环环系选自吡咯类、吡唑类、卟啉类、呋喃类、噻吩类、吡唑类、咪唑类、噁唑类、噁二唑类、异噁唑类、噻唑类、噻二唑类和异噻唑类。
本文任何结构式的化合物，其中所述任选取代的芳族杂单环环系含有6个环原子且1-3个环原子选自O、N和S的杂原子；本文任何结构式的化合物，其中所述任选取代的芳族杂单环环系选自吡啶类、嘧啶类、吡嗪类、吡喃类和三嗪类；本文任何结构式的化合物，其中所述任选取代的芳族杂单环环系含有5个环原子且3-4个环原子选自O、N和S的杂原子；本文任何结构式的化合物，其中所述任选取代的芳族杂单环环系为三唑基或四唑基；本文任何结构式的化合物，其中W是含有8-12个环原子且最多4个环原子选自O、N和S的杂原子的芳族杂二环环系，所述环系任选被最多三个以下环取代基取代OH、CN、卤素、甲酰基和R10；本文任何结构式的化合物，其中所述任选取代的芳族杂二环环系选自腺嘌呤类、氮杂苯并咪唑类、氮杂吲哚类、苯并咪唑类、苯并异噻唑类、苯并呋喃类、苯并异噁唑类、苯并噁唑类(benzooxazoles)、苯并噻二唑类、苯并噻唑类、苯并噻吩类(benzothienes)、苯并噻吩类(benzothiophenes)、苯并噁唑类(benzoxazoles)、咔唑类、肉啉类、鸟嘌呤类、咪唑并吡啶类、吲唑类、吲哚类、异吲哚类、异喹啉类、酞嗪类、嘌呤类、吡咯并吡啶类、喹唑啉类、喹啉类、喹喔啉类、硫茚类和黄嘌呤类；本文任何结构式的化合物，其中W是含有10-16个环原子且最多4个环原子选自O、N和S的杂原子的芳族杂三环环系，所述环系任选被最多三个以下环取代基取代OH、CN、卤素、甲酰基、R10和R11；本文任何结构式的化合物，其中所述任选取代的芳族杂三环环系选自咔唑类、联苯并呋喃类、补骨脂素类、硫芴类、吩嗪类、噻蒽类、菲咯啉类、菲啶类。
其它实施方案有式II化合物
式II其中A选自H、-(C＝O)-R2、-(C＝O)-O-R1、-C(＝O)-NH-R1、-C(＝S)-NH--R2、-S(O)2-R2、-C(＝NR1)-R1和-(C＝NR1)-NH-R1；G选自-OH、-O-(C1-C12烷基)、-NHS(O)2-R1、-(C＝O)-R2、-(C＝O)-O-R1和-(C＝O)-NH-R2；L不存在或选自-S-、-SCH2-、-SCH2CH2-、-S(O)2-、-S(O)2CH2CH2-、-S(O)-、-S(O)CH2CH2-、-O-、-OCH2-、-OCH2CH2-、-(C＝O)-CH2-、-CH(CH3)CH2-、-CFHCH2-、-CF2CH2-和-CRx＝CRx-，其中Rx＝H或卤素；W选自 和 Q不存在或选自-CH2-、-O-、-NH-、-N(R1)-、-S-、-S(O)2-和-(C＝O)-；Q′不存在或选自-CH2-和-NH-；Y选自H、C1-C6烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、杂环烷基和取代的杂环烷基；
j＝0、1、2、3或4；m＝0、1或2；s＝0、1或2；R1选自H、C1-C6烷基、C3-C12环烷基、取代的C3-C12环烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、杂环烷基和取代的杂环烷基；R2选自H、C1-C6烷基、C3-C12环烷基、取代的C3-C12环烷基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、杂环烷基和取代的杂环烷基；R3和R4各自独立选自氢和甲基。
一种以上式II的化合物，其中A为-(C＝O)-O-R1；G为羟基；L不存在；j＝3；m＝s＝1；R3和R4为氢；一种以上式II的化合物，其中A为-(C＝O)-O-叔丁基；G为羟基；L不存在；j＝3；m＝s＝1；R3和R4为氢；一种以上式II的化合物，其中A为-(C＝O)-O-R1，
G为羟基；L不存在；W为 j＝3；m＝s＝1；R3和R4为氢；一种以上式II的化合物，其中A为-(C＝O)-O-叔丁基；G为羟基；L不存在；W为 j＝3；m＝s＝1；R3和R4为氢。
以下是其它实施方案一种下式III的化合物 式III其中
A选自H、-(C＝O)-R2、-(C＝O)-O-R1、C(＝O)-NH-R2、-C(＝S)-NH-R2、-S(O)2-R2、-(C＝NR1)-R1和-(C＝NR1)-NH-R1；G选自-OH、-O-(C1-C12烷基)、-NHS(O)2-R1、-(C＝O)-R2、-(C＝O)-O-R1和-(C＝O)-NH-R2；L不存在或选自-S-、-SCH2-、-SCH2CH2-、-S(O)2-、-S(O)2CH2CH2-、-S(O)-、-S(O)CH2CH2-、-O-、-OCH2-、-OCH2CH2-、-(C＝O)-CH2-、-CH(CH3)CH2-、-CFHCH2-、-CF2CH2-和-CRx＝CRx-，其中Rx＝H或卤素；W选自 和 Q不存在或选自-CH2-、-O-、-NH-、N(R1)-、-S-、-S(O)2-和-(C＝O)-；Q′不存在或选自-CH2-和-NH-；Y选自H、C1-C6烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、杂环烷基和取代的杂环烷基；j＝0、1、2、3或4；m＝0、1或2；s＝0、1或2；R1选自H、C1-C6烷基、C3-C12环烷基、取代的C3-C12环烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、杂环烷基和取代的杂环烷基；R2选自H、C1-C6烷基、C3-C12环烷基、取代的C3-C12环烷基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、杂环烷基和取代的杂环烷基；R3和R4各自独立选自氢和甲基；一种以上式III的化合物，其中A为(C＝O)-O-R1；G为羟基；L不存在；j＝3；m＝s＝1；R3和R4为氢；一种以上式III的化合物，其中A为-(C＝O)-O-叔丁基；G为羟基；L不存在；j＝3；m＝s＝1；R3和R4为氢；一种以上式III的化合物，其中A为-(C＝O)-O-R1；G为羟基；L不存在；W为 j＝3；m＝s＝1；R3和R4为氢；一种以上式III的化合物，其中
A为-(C＝O)O-叔丁基；G为羟基；L不存在；W为 j＝3；m＝s＝1；R3和R4为氢；一种下式II的化合物 式II其中A选自H、-(C＝O)-R2、-(C＝O)-O-R1、-C(＝O)-NH-R2、-C(＝S)-NH-R2、-S(O)2-R2、-(C＝NR1)-R1和-(C＝NR1)-NH-R1；G选自-OH、-O-(C1-C12烷基)、-NHS(O)2-R1、-(C＝O)-R2、-(C＝O)-O-R1和-(C＝O)-NH-R2；L不存在或选自-S-、-SCH2-、-SCH2CH2-、-S(O)2-、-S(O)2CH2CH2-、-S(O)-、-S(O)CH2CH2-、-O-、-OCH2-、-OCH2CH2-、-(C＝O)-CH2-、-CH(CH3)CH2-、-CFHCH2-、-CF2CH2-和-CRx＝CRx-，其中Rx＝H或卤素；
W选自 和 其中X和Y独立选自H、卤素、C1-C6烷基、C3-C12环烷基、-CH2-烷基氨基、-CH2-二烷基氨基、-CH2-芳基氨基、-CH2-二芳基氨基、-(C＝O)-烷基氨基、-(C＝O)-二烷基氨基、-(C＝O)-芳基氨基、-(C＝O)-二芳基氨基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、杂环烷基和取代的杂环烷基；或者，X和Y与它们连接的三唑环的4位和5位碳原子一起构成选自以下的环状部分芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基；j＝0、1、2、3或4；m＝0、1或2；s＝0、1或2；R1选自H、C1-C6烷基、C3-C12环烷基、取代的C3-C12环烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、杂环烷基和取代的杂环烷基；R2选自H、C1-C6烷基、C3-C12环烷基、取代的C3-C12环烷基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、杂环烷基和取代的杂环烷基；R3和R4各自独立选自氢和甲基；一种以上式II的化合物，其中A为-(C＝O)-O-R1；G为羟基；L不存在；
j＝3；m＝s＝1；R3和R4为氢；一种以上式II的化合物，其中A为-(C＝O)-O-叔丁基；G为羟基；L不存在；j＝3；m＝s＝1；R3和R4为氢；一种以上式II的化合物，其中A为-(C＝O)-O-R1；G为羟基；L不存在；W为 j＝3；m＝s＝1；R3和R4为氢；一种以上式II的化合物，其中A为-(C＝O)-O-叔丁基；G为羟基；L不存在；
W为 J＝3；M＝s＝1；R3和R4为氢。
其它实施方案有以下的式III化合物 式III其中A选自H、-(C＝O)-R2、-(C＝O)-O-R1、-C(＝O)-NH-R2、-C(＝S)-NH-R2、-S(O)2-R2、-(C＝NR1)-R1和-(C＝NR1)-NH-R1；G选自-OH、-O-(C1-C12烷基)、-NHS(O)2-R1、-(C＝O)-R2、-(C＝O)-O-R1和-(C＝O)-NH-R2；L不存在或选自-S-、-SCH2-、-SCH2CH2-、-S(O)2-、-S(O)2CH2CH2-、-O-、-OCH2-、-OCH2CH2-、-(C＝O)-CH2-、-CH(CH3)CH2-、-CFHCH2-、-CF2CH2-和-CRx＝CRx-，其中Rx＝H或卤素；W选自 和
其中X和Y独立选自H、卤素、C1-C6烷基、C3-C12环烷基、-CH2-烷基氨基、-CH2-二烷基氨基、-CH2-芳基氨基、-CH2-二芳基氨基、-(C＝O)-烷基氨基、-(C＝O)-二烷基氨基、-(C＝O)-芳基氨基、-(C＝O)-二芳基氨基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、杂环烷基和取代的杂环烷基；或者，X和Y与它们连接的三唑环的4位和5位碳原子一起构成选自以下的环状部分芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基；j＝0、1、2、3或4；m＝0、1或2；s＝0、1或2；R1选自H、C1-C6烷基、C3-C12环烷基、取代的C3-C12环烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、杂环烷基和取代的杂环烷基；R2选自H、C1-C6烷基、C3-C12环烷基、取代的C3-C12环烷基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、杂环烷基和取代的杂环烷基；R3和R4各自独立选自氢和甲基；一种以上式III的化合物，其中A为-(C＝O)-O-R1；G为羟基；L不存在；j＝3；m＝s＝1；R3和R4为氢；一种以上式III的化合物，其中
A为-(C＝O)-O-叔丁基；G为羟基；L不存在；j＝3；m＝s＝1；R3和R4为氢；一种以上式III的化合物，其中A为-(C＝O)-O-R1，G为羟基；L不存在；W为 j＝3；m＝s＝1；R3和R4为氢；一种以上式III的化合物，其中A为-(C＝O)-O-叔丁基；G为羟基；L不存在；W为 j＝3；m＝s＝1；R3和R4为氢；
一种下式IV的化合物 其中A为氢、-(C＝O)-R1、-(C＝O)-O-R1、-C(＝O)-NH-R2、-C(＝S)-NH-R2、-S(O)2-R2、-(C＝NR1)-R1或-(C＝NR1)-NH-R1；G为-OH、-O-(C1-C12烷基)、-NHS(O)2-R1、-(C＝O)-R2、-(C＝O)-O-R1或-(C＝O)-NH-R2；L为-S-、-SCH2-、-SCH2CH2-、-S(O)2-、-S(O)2CH2CH2-、-S(O)-、-S(O)CH2CH2-、-O-、-OCH2-、-OCH2CH2-、-(C＝O)-CH2-、-CH(CH3)CH2-、-CFHCH2-、-CF2CH2-或-CRx＝CRx-，其中Rx＝H或卤素；X、Y和Z独立选自氢、N3、卤素、C1-C6烷基、C3-C12环烷基、烷基氨基、二烷基氨基、C1-C6炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、-S-芳基、-S-取代的芳基、-O-芳基、-O-取代的芳基、NH-芳基、NH-取代的芳基、二芳基氨基、二杂芳基氨基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂芳基、取代的杂芳基、-S-杂芳基、-S-取代的杂芳基、-O-杂芳基、-O-取代的杂芳基、-NH-杂芳基、-NH-取代的杂芳基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、杂环烷基和取代的杂环烷基；或者，X和Y或者Y和Z与它们连接的碳原子一起构成芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；
j＝0、1、2、3或4；m＝0、1或2；s＝0、1或2；R1为氢、C1-C6烷基、C3-C12环烷基、取代的C3-C12环烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、杂环烷基或取代的杂环烷基；R2为氢、C1-C6烷基、C3-C12环烷基、取代的C3-C12环烷基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、杂环烷基或取代的杂环烷基；R3和R4各自独立为氢或甲基；一种以上式IV的化合物，其中A为-(C＝O)-O-R1；G为羟基；L不存在；j＝3；m＝s＝1；R3和R4为氢；一种以上式IV的化合物，其中A为-(C＝O)-O-叔丁基；G为羟基；L不存在；j＝3；m＝s＝1；R3和R4为氢；一种下式V的化合物
其中A为氢、-(C＝O)-R1、-(C＝O)-O-R1、-C(＝O)-NH-R2、-C(＝S)-NH-R2、-S(O)2-R2、-(C＝NR1)-R1或-(C＝NR1)-NH-R1；G为-OH、-O-(C1-C12烷基)、-NHS(O)2-R1、-(C＝O)-R2、-(C＝O)-O-R1或-(C＝O)-NH-R2；L不存在或者为-S-、-SCH2-、-SCH2CH2-、-S(O)2-、-S(O)2CH2CH2-、-S(O)-、-S(O)CH2CH2-、-O-、-OCH2-、-OCH2CH2-、-(C＝O)-CH2-、-CH(CH3)CH2-、-CFHCH2-、-CF2CH2-或-CRx＝CRx-，其中Rx＝H或卤素-；X、Y和Z独立选自氢、N3、卤素、C1-C6烷基、C3-C12环烷基、烷基氨基、二烷基氨基、C1-C6炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、-S-芳基、-S-取代的芳基、-O-芳基、-O-取代的芳基、NH-芳基、NH-取代的芳基、二芳基氨基、二杂芳基氨基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂芳基、取代的杂芳基、-S-杂芳基、-S-取代的杂芳基、-O-杂芳基、-O-取代的杂芳基、-NH-杂芳基、-NH-取代的杂芳基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、杂环烷基和取代的杂环烷基；或者，X和Y或者Y和Z与它们连接的碳原子一起构成芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；
j＝0、1、2、3或4；m＝0、1或2；s＝0、1或2；R1为氢、C1-C6烷基、C3-C12环烷基、取代的C3-C12环烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、杂环烷基或取代的杂环烷基；R2为氢、C1-C6烷基、C3-C12环烷基、取代的C3-C12环烷基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、杂环烷基或取代的杂环烷基；R3和R4各自独立为氢或甲基；一种以上式V的化合物，其中A为-(C＝O)-O-R1；G为羟基；L不存在；j＝3；m＝s＝1；R3和R4为氢；一种以上式V的化合物，其中A为-(C＝O)-O-叔丁基；G为羟基；L不存在；j＝3；m＝s＝1；R3和R4为氢。
以下是其它实施方案本文介绍的式II或III的化合物，其中
A选自H、-(C＝O)-R2、-(C＝O)-O-R1、-C(＝O)-NH-R2、-C(＝S)-NH--R2和-S(O)2-R2；G选自-OH、-O-(C1-C12烷基)、-NHS(O)2-R1、-(C＝O)-R1、-(C＝O)-O-R1和-(C＝O)-NH-R1；L不存在或选自-S-、-SCH2-、-SCH2CH2-、-S(O)2-、-S(O)2CH2CH2-、-S(O)-、-S(O)CH2CH2-、-O-、-OCH2-、-OCH2CH2-、-(C＝O)-CH2-、-CH(CH3)CH2-、-CFHCH2-和-CF2CH2-；W选自 和 Q不存在或选自-CH2-、-O-、-NH-、-N(R1)-、-S-、-S(O)2-和-(C＝O)-；Q′不存在或选自-CH2-和-NH-；Y选自H、C1-C6烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、杂环烷基和取代的杂环烷基；j＝0、1、2、3或4；m＝0、1或2；s＝0、1或2；R1选自H、C1-C6烷基、C3-C12环烷基、取代的C3-C12环烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、杂环烷基和取代的杂环烷基；R2选自H、C1-C6烷基、C3-C12环烷基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、杂环烷基和取代的杂环烷基；R3和R4各自独立选自氢和甲基；式II化合物，其中A为-(C＝O)-O-R1，R1选自H、C1-C6烷基、C3-C12环烷基、取代的C3-C12环烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、杂环烷基和取代的杂环烷基；G为羟基；L不存在；W为 和 Q不存在或选自-CH2-、-O-、-NH-、-N(R1)-、-S-、-S(O)2-和-(C＝O)-；Q′不存在或选自-CH2-和-NH-；Y选自H、C1-C6烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、杂环烷基和取代的杂环烷基；j＝3；m＝s＝1；R3和R4为氢；式II化合物，其中A为-(C＝O)-O-叔丁基；G为羟基；L不存在；W为 和 Q不存在或选自-CH2-、-O-、-NH-、-N(R1)-、-S-、-S(O)2-和-(C＝O)-；Q′不存在或选自-CH2-和-NH-；Y选自H、C1-C6烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、杂环烷基和取代的杂环烷基；j＝3；m＝s＝1；R3和R4为氢；式II的化合物，其中A为-(C＝O)-O-R1，R1选自H、C1-C6烷基、C3-C12环烷基、取代的C3-C12环烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、杂环烷基和取代的杂环烷基；G为羟基；L不存在；W为 Q不存在或选自-CH2-、-O-、-NH-、-N(R1)-、-S-、-S(O)2-和-(C＝O)-；Y选自H、C1-C6烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、杂环烷基和取代的杂环烷基；j＝3；m＝s＝1；R3和R4为氢；式II的化合物，其中A为-(C＝O)-O-叔丁基；G为羟基；L不存在；W为 Q不存在或选自-CH2-、-O-、-NH-、-N(R1)-、-S-、-S(O)2-和-(C＝O)-；Y选自H、C1-C6烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、杂环烷基和取代的杂环烷基；j＝3；m＝s＝1；R3和R4为氢；式III的化合物，其中A为-(C＝O)-O-R1，R1选自H、C1-C6烷基、C3-C12环烷基、取代的C3-C12环烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、杂环烷基和取代的杂环烷基；G为羟基；L不存在；W为 和 Q不存在或选自-CH2-、-O-、-NH-、-N(R1)-、-S-、-S(O)2-和-(C＝O)-；Q′不存在或选自-CH2-和-NH-；Y选自H、C1-C6烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、杂环烷基和取代的杂环烷基；j＝3；m＝s＝1；R3和R4为氢；式III的化合物，其中A为-(C＝O)-O-叔丁基；G为羟基；L不存在；W为 和 Q不存在或选自-CH2-、-O-、-NH-、-N(R1)-、-S-、-S(O2-和-(C＝O)-；Q′不存在或选自-CH2-和-NH-；Y选自H、C1-C6烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、杂环烷基和取代的杂环烷基；j＝3；m＝s＝1；R3和R4为氢；式III的化合物，其中A为-(C＝O)-O-R1，R1选自H、C1-C6烷基、C3-C12环烷基、取代的C3-C12环烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、杂环烷基和取代的杂环烷基；G为羟基；L不存在；W为 Q不存在或选自-CH2-、-O-、-NH-、-N(R1)-、-S-、-S(O)2-和-(C＝O)-；Y选自H、C1-C6烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、杂环烷基和取代的杂环烷基；j＝3；m＝s＝1；R3和R4为氢；式III的化合物，其中A为-(C＝O)-O-叔丁基；G为羟基；L不存在；W为 Q不存在或选自-CH2-、-O-、-NH-、-N(R1)-、-S-、-S(O)2-和-(C＝O)-；Y选自H、C1-C6烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、杂环烷基和取代的杂环烷基；j＝3；m＝s＝1；R3和R4为氢。
以下是其它实施方案式II或III的化合物，其中A选自H、-(C＝O)-R2、-(C＝O)-O-R1、-C(＝O)-NH-R2、-C(＝S)-NH-R2和-S(O)2-R2；G选自-OH、-O-(C1-C12烷基)、-NHS(O)2-R1、-(C＝O)-R2、-(C＝O)-O-R1和-(C＝O)-NH-R2；L不存在或选自-S-、SCH2-、-SCH2CH2-、-S(O)2-、-S(O)2CH2CH2-、-S(O)-、-S(O)CH2CH2-、-O-、-OCH2-、-OCH2CH2-、-(C＝O)-CH2-、-CH(CH3)CH2-、-CFHCH2-和-CF2CH2-；W选自 和 X和Y独立选自H、卤素、C1-C6烷基、C3-C12环烷基、-CH2-烷基氨基、-CH2-二烷基氨基、-CH2-芳基氨基、-CH2-二芳基氨基、-(C＝O)-烷基氨基、-(C＝O)-二烷基氨基、-(C＝O)-芳基氨基、-(C＝O)-二芳基氨基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、杂环烷基和取代的杂环烷基；或者，X和Y与它们连接的三唑环的4位和5位碳原子一起构成选自以下的环状部分芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基；j＝0、1、2、3或4；m＝0、1或2；s＝0、1或2；R1选自H、C1-C6烷基、C3-C12环烷基、取代的C3-C12环烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、杂环烷基和取代的杂环烷基；R2选自H、C1-C6烷基、C3-C12环烷基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、杂环烷基和取代的杂环烷基；R3和R4各自独立选自氢和甲基；式II的化合物，其中A为-(C＝O)-O-R1，R1选自H、C1-C6烷基、C3-C12环烷基、取代的C3-C12环烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、杂环烷基和取代的杂环烷基；G为羟基；L不存在；W选自 和 X和Y独立选自H、卤素、C1-C6烷基、C3-C12环烷基、-CH2-烷基氨基、-CH2-二烷基氨基、-CH2-芳基氨基、-CH2-二芳基氨基、-(C＝O)-烷基氨基、-(C＝O)-二烷基氨基、-(C＝O)-芳基氨基、-(C＝O)-二芳基氨基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、杂环烷基和取代的杂环烷基；或者，X和Y与它们连接的三唑环的4位和5位碳原子一起构成选自以下的环状部分芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基；j＝3；m＝s＝1；R3和R4为氢；式II的化合物，其中A为-(C＝O)-O-叔丁基；G为羟基；L不存在；W选自 或 X和Y独立选自H、卤素、C1-C6烷基、C3-C12环烷基、-CH2-烷基氨基、-CH2-二烷基氨基、-CH2-芳基氨基、-CH2-二芳基氨基、-(C＝O)-烷基氨基、-(C＝O)-二烷基氨基、-(C＝O)-芳基氨基、-(C＝O)-二芳基氨基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、杂环烷基和取代的杂环烷基；或者，X和Y与它们连接的三唑环的4位和5位碳原子一起构成选自以下的环状部分芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基；j＝3；m＝s＝1；R3和R4为氢；式II的化合物，其中A为-(C＝O)-O-R1，R1选自H、C1-C6烷基、C3-C12环烷基、取代的C3-C12环烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、杂环烷基和取代的杂环烷基；G为羟基；L不存在；W为 X和Y独立选自H、卤素、C1-C6烷基、C3-C12环烷基、-CH2-烷基氨基、-CH2-二烷基氨基、-CH2-芳基氨基、-CH2-二芳基氨基、-(C＝O)-烷基氨基、-(C＝O)-二烷基氨基、-(C＝O)-芳基氨基、-(C＝O)-二芳基氨基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、杂环烷基和取代的杂环烷基；或者，X和Y与它们连接的三唑环的4位和5位碳原子一起构成选自以下的环状部分芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基；j＝3；m＝s＝1；R3和R4为氢；式II的化合物，其中A为-(C＝O)-O-叔丁基；G为羟基；L不存在；W为 X和Y独立选自H、卤素、C1-C6烷基、C3-C12环烷基、-Ch2-烷基氨基、-CH2-二烷基氨基、-CH2-芳基氨基、-CH2-二芳基氨基、-(C＝O)-烷基氨基、-(C＝O)-二烷基氨基、-(C＝O)-芳基氨基、-(C＝O)-二芳基氨基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、杂环烷基和取代的杂环烷基；或者，X和Y与它们连接的三唑环的4位和5位碳原子一起构成选自以下的环状部分芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基；j＝3；m＝s＝1；R3和R4为氢；式III的化合物，其中A为-(C＝O)-O-R1，R1选自H、C1-C6烷基、C3-C12环烷基、取代的C3-C12环烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、杂环烷基和取代的杂环烷基；G为羟基；L不存在；W选自 和 X和Y独立选自H、卤素、C1-C6烷基、C3-C12环烷基、-CH2-烷基氨基、-CH2-二烷基氨基、-CH2-芳基氨基、-CH2-二芳基氨基、-(C＝O)-烷基氨基、-(C＝O)-二烷基氨基、-(C＝O)-芳基氨基、-(C＝O)-二芳基氨基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、杂环烷基和取代的杂环烷基；或者，X和Y与它们连接的三唑环的4位和5位碳原子一起构成选自以下的环状部分芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基；j＝3；m＝s＝1；R3和R4为氢；式III的化合物，其中A为-(C＝O)-O-叔丁基；G为羟基；L不存在；W选自 或 X和Y独立选自H、卤素、C1-C6烷基、C3-C12环烷基、-CH2-烷基氨基、-CH2-二烷基氨基、-CH2-芳基氨基、-CH2-二芳基氨基、-(C＝O)-烷基氨基、-(C＝O)-二烷基氨基、-(C＝O)-芳基氨基、-(C＝O)-二芳基氨基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、杂环烷基和取代的杂环烷基；或者，X和Y与它们连接的三唑环的4位和5位碳原子一起构成选自以下的环状部分芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基；j＝3；m＝s＝1；R3和R4为氢；式III的化合物，其中A为-(C＝O)-O-R1，R1选自H、C1-C6烷基、C3-C12环烷基、取代的C3-C12环烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、杂环烷基和取代的杂环烷基；G为羟基；L不存在；W为 X和Y独立选自H、卤素、C1-C6烷基、C3-C12环烷基、-CH2-烷基氨基、-CH2-二烷基氨基、-CH2-芳基氨基、-CH2-二芳基氨基、-(C＝O)-烷基氨基、-(C＝O)-二烷基氨基、-(C＝O)-芳基氨基、-(C＝O)-二芳基氨基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、杂环烷基和取代的杂环烷基；或者，X和Y与它们连接的三唑环的4位和5位碳原子一起构成选自以下的环状部分芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基；j＝3；m＝s＝1；R3和R4为氢；式III的化合物，其中A为-(C＝O)-O-叔丁基；G为羟基；L不存在；W为 X和Y独立选自H、卤素、C1-C6烷基、C3-C12环烷基、-CH2-烷基氨基、-CH2-二烷基氨基、-CH2-芳基氨基、-CH2-二芳基氨基、-(C＝O)-烷基氨基、-(C＝O)-二烷基氨基、-(C＝O)-芳基氨基、-(C＝O)-二芳基氨基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、杂环烷基和取代的杂环烷基；或者，X和Y与它们连接的三唑环的4位和5位碳原子一起构成选自以下的环状部分芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基；j＝3；m＝s＝1；R3和R4为氢；其它实施方案有式IV或V的化合物 其中A为H、-(C＝O)-R2、-(C＝O)-O-R1、-C(＝O)-NH-R2、-C(＝S)-NH-R2或-S(O)2-R2；G为-OH、-O-(C1-C12烷基)、-NHS(O)2-R1、-(C＝O)-R2、-(C＝O)-O-R1或-(C＝O)-NH-R2；L不存在或者为-S-、-SCH2-、-SCH2CH2-、-S(O)2-、-S(O)2CH2CH2-、-S(O)-、-S(O)CH2CH2-、-O-、-OCH2-、-OCH2CH2-、-(C＝O)-CH2-、-CH(CH3)CH2-、-CFHCH2-或-CF2CH2-；X、Y和Z独立选自H、N3、卤素、C1-C6烷基、C3-C12环烷基、烷基氨基、二烷基氨基、C1-C6炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、-S-芳基、-S-取代的芳基、-O-芳基、-O-取代的芳基、NH-芳基、NH-取代的芳基、二芳基氨基、二杂芳基氨基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂芳基、取代的杂芳基、-S-杂芳基、-S-取代的杂芳基、-O-杂芳基、-O-取代的杂芳基、-NH-杂芳基、-NH-取代的杂芳基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、杂环烷基和取代的杂环烷基；或者，X和Y或者Y和Z与它们连接的碳原子一起构成芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；j＝0、1、2、3或4；m＝0、1或2；s＝0、1或2；R1为H、C1-C6烷基、C3-C12环烷基、取代的C3-C12环烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、杂环烷基或取代的杂环烷基；R2为H、C1-C6烷基、C3-C12环烷基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、杂环烷基或取代的杂环烷基；R3和和R4各自独立为氢或甲基；式IV的化合物，其中A为-(C＝O)-O-R1；G为羟基；L不存在；；j＝3；m＝s＝1；R3和R4为氢；式IV的化合物，其中A为-(C＝O)-O-叔丁基；G为羟基；L不存在；j＝3；m＝s＝1；R3和R4为氢；式V的化合物，其中A为-(C＝O)-O-R1；L不存在；j＝3；m＝s＝1；R3和R4为氢；式V的化合物，其中A为-(C＝O)-O-叔丁基；G为羟基；L不存在；j＝3；m＝s＝1；R3和R4为氢。
另一方面是式I的化合物，其中W为 其中V、X、Y和Z各自独立选自a)-C1-C6烷基，其中含0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子，并且任选被一个或多个以下取代基取代卤素、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环烷基或取代的杂环烷基；b)-C2-C6烯基，其中含0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子，并且任选被一个或多个以下取代基取代卤素、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环烷基或取代的杂环烷基；c)-C2-C6炔基，其中含0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子，并且任选被一个或多个以下取代基取代卤素、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环烷基或取代的杂环烷基；d)芳基；e)取代的芳基；f)杂芳基；g)取代的杂芳基；h)杂环烷基；或i)取代的杂环烷基；或者，V和X、X和Y或者Y和Z与它们连接的碳原子一起构成选自以下的环状部分芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环烷基或取代的杂环烷基；另一方面是式I的化合物，其中W为 其中X、Y和Z各自独立选自a)-C1-C6烷基，其中含0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子，并且任选被一个或多个以下取代基取代卤素、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环烷基或取代的杂环烷基；b)-C2-C6烯基，其中含0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子，并且任选被一个或多个以下取代基取代卤素、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环烷基或取代的杂环烷基；c)-C2-C6炔基，其中含0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子，并且任选被一个或多个以下取代基取代卤素、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环烷基或取代的杂环烷基；d)芳基；e)取代的芳基；f)杂芳基；g)取代的杂芳基；h)杂环烷基；或者i)取代的杂环烷基；或者，Y和Z与它们连接的碳原子一起构成选自以下的环状部分芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环烷基或取代的杂环烷基。
其余所有取代基在上文中列出。
另一方面是制备本文式I化合物的方法，该方法包括以下步骤(i)使下式VI脯氨酸衍生物 其中，P为氮保护基团(例如BOC)；L为离去基团(例如卤素、OMs)；R为任选取代的烷基、任选取代的芳烷基或任选取代的杂芳烷基；与亲核杂环化合物反应；(ii)将所得化合物转化为本文介绍的式I化合物。
另一方面是制备本文式I化合物的方法，该方法包括以下步骤(i)使下式VII化合物 式VII其中，L为离去基团(例如卤素、OMs)；A为氮保护基团(例如BOC)；其余变量与式I中的定义相同；与亲核杂环化合物反应；(ii)将所得化合物转化为本文介绍的式I化合物。
在其它方面，本发明涉及制备本文介绍的任何结构式(例如式I-VII，各取代基变量为本文任何位置的定义)的化合物或其药学上可接受的盐、酯或前体药物的方法，该方法包括以下步骤(i)使本文介绍的脯氨酸衍生物(包括含有甲磺酸酯取代基的衍生物)与杂环化合物的亲核形式(例如质子化形式或相应的金属盐形式)反应；(ii)将所得化合物转化为本文介绍的任何结构式的化合物。在其它方面，所述方法包括使一种或多种本文介绍的中间体化合物反应，或者包括本文实施例和流程详细介绍的任何一个或多个步骤或试剂或者组合的装化方法。
在另一方面，本发明涉及制备药用组合物的方法，该方法包括将本文任何结构式的化合物或其药学上可接受的盐、酯或前体药物与药学上可接受的载体混合。
另一方面是式VI或VII的化合物，其中L为OMs，A和其余变量为本文任何结构式中(例如I、II、III)的定义。
发明详述本发明的第一个实施方案是上述的式I化合物或其药学上可接受的盐、酯或前体药物结合药学上可接受的载体或赋形剂。
在某些实施方案中，化合物可以是本文介绍的任何结构式的化合物(任何取代基变量可以是本文任何位置的定义)，其中W选自以下任选被取代的芳族基团
芳族基团 1H-吡咯 1H-咪唑 1H-吡唑 呋喃 噻吩 噁唑 噻唑 异噁唑 异噻唑 吡啶 哒嗪嘧啶 吡嗪 酞嗪 喹喔啉 喹唑啉 喹啉肉啉 1H-吡咯并[2，3-b]吡啶1H-吲哚 1H-苯并咪唑 1H-吲唑7H-嘌呤 苯并噻唑苯并噁唑1H-咪唑并[4，5-c]吡啶1H-咪唑并[4，5-b]吡啶1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮1，3-二氢-苯并咪唑-2-硫酮 2，3-二氢-1H-吲哚 1，3-二氢-吲哚-2-酮 1H-吲哚-2，3-二酮 1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮 1H-吡咯并[2，3-c]吡啶 苯并呋喃 苯并[b]噻吩 苯并[d]异噁唑苯并[d]异噻唑 1H-喹啉-2-酮 1H-喹啉-4-酮 1H-喹唑啉-4-酮 9H-咔唑 1H-喹唑啉-2-酮在另一个实施方案中，所述化合物可以是本文介绍的任何结构式的化合物(任何取代基变量可为本文任何位置的定义)，其中W选自以下任选被取代的非芳族基团
非芳族基团 环乙亚胺 氮杂环丁烷吡咯烷 4，5-二氢-1H-吡唑 吡唑烷 咪唑烷-2-酮 咪唑烷-2-硫酮 吡咯烷-2-酮 吡咯烷-2，5-二酮 哌啶-2，6-二酮哌啶-2-酮 哌嗪-2，6-二酮 哌嗪-2-酮哌嗪 吗啉 硫代吗啉1，1-二氧化物 吡唑烷-3-酮 咪唑烷-2，4-二酮 哌啶 四氢呋喃 四氢吡喃 [1，4]二噁烷 1，2，3，6-四氢-吡啶本发明另一实施方案是上述式II的化合物或其药学上可接受的盐、酯或前体药物(其中W是四唑或其衍生物)结合药学上可接受的载体或赋形剂。
本发明另一实施方案是上述式III的化合物或其药学上可接受的盐、酯或前体药物(其中W是四唑或其衍生物)结合药学上可接受的载体或赋形剂。
示例的四唑基大环化合物以及本发明的相关方法在2003年2月13日申请的US临时专利申请＿＿(转为US 10/365,854)中公开。本发明的代表性子集包括但不限于
式II的化合物，其中A为-(C＝O)-O-R1，R1选自H、C1-C6烷基、C3-C12环烷基、取代的C3-C12环烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、杂环烷基和取代的杂环烷基；G为羟基；L不存在；W为 和 Q不存在或选自-CH2-、-O-、-NH-、-N(R1)-、-S-、-S(O)2-和-(C＝O)-；Q′不存在或选自-CH2-和-NH-；Y选自H、C1-C6烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、杂环烷基和取代的杂环烷基；j＝3；m＝s＝1；R3和R4为氢；式II的化合物，其中A为-(C＝O)-O-叔丁基；G为羟基；L不存在；W为 和 Q不存在或选自-CH2-、-O-、-NH-、-N(R1)-、-S-、-S(O)2-和-(C＝O)-；Q′不存在或选自-CH2-和-NH-；Y选自H、C1-C6烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、杂环烷基和取代的杂环烷基；j＝3；m＝s＝1；R3和R4为氢；式II的化合物，其中A为-(C＝O)-O-R1，R1选自H、C1-C6烷基、C3-C12环烷基、取代的C3-C12环烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、杂环烷基和取代的杂环烷基；G为羟基；L不存在；W为 Q不存在或选自-CH2-、-O-、-NH-、-N(R1)-、-S-、-S(O)2-和-(C＝O)-；Y选自H、C1-C6烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、杂环烷基和取代的杂环烷基；j＝3；m＝s＝1；R3和R4为氢；
式II的化合物，其中A为-(C＝O)-O-叔丁基；G为羟基；L不存在；W为 Q不存在或选自-CH2-、-O-、-NH-、-N(R1)-、-S-、-S(O)2-和-(C＝O)-；Y选自H、C1-C6烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、杂环烷基和取代的杂环烷基；j＝3；m＝s＝1；R3和R4为氢；式III的化合物，其中A为-(C＝O)-O-R1，R1选自H、C1-C6烷基、C3-C12环烷基、取代的C3-C12环烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、杂环烷基和取代的杂环烷基；G为羟基；L不存在；W为 和 Q不存在或选自-CH2-、-O-、-NH-、-N(R1)-、-S-、-S(O)2-和-(C＝O)-；Q′不存在或选自-CH2-和-NH-；Y选自H、C1-C6烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、杂环烷基和取代的杂环烷基；j＝3；m＝s＝1；R3和R4为氢；式III的化合物，其中A为-(C＝O)-O-叔丁基；G为羟基；L不存在；W为 和 Q不存在或选自-CH2-、-O-、-NH-、-N(R1)-、-S--S(O)2-和-(C＝O)-；Q′不存在或选自-CH2-和-NH-；Y选自H、C1-C6烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、杂环烷基和取代的杂环烷基；j＝3；m＝s＝1；R3和R4为氢；式III的化合物，其中A为-(C＝O)-O-R1，R1选自H、C1-C6烷基、C3-C12环烷基、取代的C3-C12环烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、杂环烷基和取代的杂环烷基；G为羟基；L不存在；W为 Q不存在或选自-CH2-、-O-、-NH-、-N(R1)-、-S-、-S(O)2-和-(C＝O)-；Y选自H、C1-C6烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、杂环烷基和取代的杂环烷基；j＝3；m＝s＝1；R3和R4为氢；式III的化合物，其中A为-(C＝O)-O-叔丁基；G为羟基；L不存在；W为 Q不存在或选自-CH2-、-O-、-NH-、-N(R1)-、-S-、-S(O)2-和-(C＝O)-；Y选自H、C1-C6烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、杂环烷基和取代的杂环烷基；j＝3；m＝s＝1；R3和R4为氢。
本发明的代表性化合物包括但不限于以下化合物





以下的本发明四唑基大环分子通过本文介绍的方法和步骤制备。虽然展示了立体化学结构，但是本发明并不限于图示的立体化学结构。本领域普通技术人员很容易理解的是这些化合物的其它异构体也属于本发明范围。




本发明另一实施方案是上述式II的化合物或其药学上可接受的盐、酯或前体药物(其中W是三唑或其衍生物)结合药学上可接受的载体或赋形剂。
本发明另一实施方案是上述式III的化合物或其药学上可接受的盐、酯或前体药物(其中W是三唑或其衍生物)结合药学上可接受的载体或赋形剂。
示例的三唑大环化合物以及本发明的相关方法在2003年2月7日申请的US临时专利申请＿＿(转为US 10/360,947)中公开。本发明的代表性子集包括但不限于式II的化合物，其中A为-(C＝O)-O-R1，R1选自H、C1-C6烷基、C3-C12环烷基、取代的C3-C12环烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、杂环烷基和取代的杂环烷基；G为羟基；L不存在；W选自 和 X和Y独立选自H、卤素、C1-C6烷基、C3-C12环烷基、-CH2-烷基氨基、-CH2-二烷基氨基、-CH2-芳基氨基、-CH2-二芳基氨基、-(C＝O)-烷基氨基、-(C＝O)-二烷基氨基、-(C＝O)-芳基氨基、-(C＝O)-二芳基氨基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、杂环烷基和取代的杂环烷基；或者，X和Y与它们连接的三唑环的4位和5位碳原子一起构成选自以下的环状部分芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基；j＝3；m＝s＝1；R3和R4为氢；式II的化合物，其中A为-(C＝O)-O-叔丁基；G为羟基；L不存在；W选自 和 X和Y独立选自H、卤素、C1-C6烷基、C3-C12环烷基、-CH2-烷基氨基、-CH2-二烷基氨基、-CH2-芳基氨基、-CH2-二芳基氨基、-(C＝O)-烷基氨基、-(C＝O)-二烷基氨基、-(C＝O)-芳基氨基、-(C＝O)-二芳基氨基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、杂环烷基和取代的杂环烷基；或者，X和Y与它们连接的三唑环的4位和5位碳原子一起构成选自以下的环状部分芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基；j＝3；m＝s＝1；R3和R4为氢；式II的化合物，其中A为-(C＝O)-O-R1，R1选自H、C1-C6烷基、C3-C12环烷基、取代的C3-C12环烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、杂环烷基和取代的杂环烷基；G为羟基；L不存在；W为 X和Y独立选自H、卤素、C1-C6烷基、C3-C12环烷基、-CH2-烷基氨基、-CH2-二烷基氨基、-CH2-芳基氨基、-CH2-二芳基氨基、-(C＝O)-烷基氨基、-(C＝O)-二烷基氨基、-(C＝O)-芳基氨基、-(C＝O)-二芳基氨基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、杂环烷基和取代的杂环烷基；或者，X和Y与它们连接的三唑环的4位和5位碳原子一起构成选自以下的环状部分芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基；j＝3；m＝s＝1；R3和R4为氢；式II的化合物，其中A为-(C＝O)-O-叔丁基；G为羟基；L不存在；W为 X和Y独立选自H、卤素、C1-C6烷基、C3-C12环烷基、-CH2-烷基氨基、-CH2-二烷基氨基、-CH2-芳基氨基、-CH2-二芳基氨基、-(C＝O)-烷基氨基、-(C＝O)-二烷基氨基、-(C＝O)-芳基氨基、-(C＝O)-二芳基氨基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、杂环烷基和取代的杂环烷基；或者，X和Y与它们连接的三唑环的4位和5位碳原子一起构成选自以下的环状部分芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基；j＝3；m＝s＝1；R3和R4为氢；式III的化合物，其中A为-(C＝O)-O-R1，R1选自H、C1-C6烷基、C3-C12环烷基、取代的C3-C12环烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂芳基；取代的杂芳基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、杂环烷基和取代的杂环烷基；G为羟基；L不存在；W选自 和 X和Y独立选自H、卤素、C1-C6烷基、C3-C12环烷基、-CH2-烷基氨基、-CH2-二烷基氨基、-CH2-芳基氨基、-CH2-二芳基氨基、-(C＝O)-烷基氨基、-(C＝O)-二烷基氨基、-(C＝O)-芳基氨基、-(C＝O)-二芳基氨基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、杂环烷基和取代的杂环烷基；或者，X和Y与它们连接的三唑环的4位和5位碳原子一起构成选自以下的环状部分芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基；j＝3；m＝s＝1；R3和R4为氢；式III的化合物，其中A为-(C＝O)-O-叔丁基；G为羟基；L不存在；W选自 或 X和Y独立选自H、卤素、C1-C6烷基、C3-C12环烷基、-CH2-烷基氨基、-CH2-二烷基氨基、-CH2-芳基氨基、-CH2-二芳基氨基、-(C＝O)-烷基氨基、-(C＝O)-二烷基氨基、-(C＝O)-芳基氨基、-(C＝O)-二芳基氨基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、杂环烷基和取代的杂环烷基；或者，X和Y与它们连接的三唑环的4位和5位碳原子一起构成选自以下的环状部分芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基；j＝3；m＝s＝1；R3和R4为氢；式II的化合物，其中A为-(C＝O)-O-R1，R1选自H、C1-C6烷基、C3-C12环烷基、取代的C3-C12环烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、杂环烷基和取代的杂环烷基；G为羟基；L不存在；W为 X和Y独立选自H、卤素、C1-C6烷基、C3-C12环烷基、-CH2-烷基氨基、-CH2-二烷基氨基、-CH2-芳基氨基、-CH2-二芳基氨基、-(C＝O烷基氨基、-(C＝O)-二烷基氨基、-(C＝O)-芳基氨基、-(C＝O)-二芳基氨基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、杂环烷基和取代的杂环烷基；或者，X和Y与它们连接的三唑环的4位和5位碳原子一起构成选自以下的环状部分芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基；j＝3；m＝s＝1；R3和R4为氢；式II的化合物，其中A为-(C＝O)-O-叔丁基；G为羟基；L不存在；W为 X和Y独立选自H、卤素、C1-C6烷基、C3-C12环烷基、-CH2-烷基氨基、-CH2-二烷基氨基、-CH2-芳基氨基、-CH2-二芳基氨基、-(C＝O)-烷基氨基、-(C＝O)-二烷基氨基、-(C＝O)-芳基氨基、-(C＝O)-二芳基氨基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、杂环烷基和取代的杂环烷基；或者，X和Y与它们连接的三唑环的4位和5位碳原子一起构成选自以下的环状部分芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基；j＝3；m＝s＝1；R3和R4为氢。
本发明的代表性化合物包括但不限于以下化合物






以下的本发明三唑大环分子通过本文介绍的方法和步骤制备。虽然展示了立体化学结构，但是本发明并不限于图示的立体化学结构。本领域普通技术人员很容易理解的是这些化合物的其它异构体也属于本发明范围。





本发明另一实施方案是上述式II的化合物或其药学上可接受的盐、酯或前体药物(其中W为哒嗪酮或其衍生物)结合药学上可接受的载体或赋形剂。
本发明另一实施方案是上述式III的化合物或其药学上可接受的盐、酯或前体药物(其中W为哒嗪酮或其衍生物)结合药学上可接受的载体或赋形剂。
示例的哒嗪酮大环化合物以及本发明的相关方法在2003年3月7日申请的US临时专利申请＿＿(转为US 10/384,120)中公开。本发明的代表性子集包括但不限于式II的化合物，其中A为-(C＝O)-O-R1；G为羟基；L不存在；j＝3；m＝s＝1； R3和R4为氢；式II的化合物，其中A为-(C＝O)-O-叔丁基；G为羟基；L不存在；j＝3；m＝s＝1； R3和R4为氢；式III的化合物，其中A为-(C＝O)-O-R1；L不存在；j＝3；m＝s＝1； R3和R4为氢；式III的化合物，其中A为-(C＝O)-O-叔丁基；G为羟基；L不存在；j＝3；m＝s＝1； R3和R4为氢；本发明的代表性化合物包括但不限于以下化合物


以下的本发明哒嗪酮大环分子通过本文介绍的方法和步骤制备。虽然展示了立体化学结构，但是本发明并不限于图示的立体化学结构。本领域普通技术人员很容易理解的是这些化合物的其它异构体也属于本发明范围。

本发明的其它化合物为这样的式I、II或III的化合物其中W为取代的苯并咪唑基，所述苯并咪唑基可被1-2个杂芳基取代，各个杂芳基又可被独立取代。这样的化合物的实例包括根据另一实施方案，本发明药用组合物可以进一步包含其它抗HCV药物。抗HCV药物的例子包括但不限于α-干扰素、β-干扰素、利巴韦林和金刚烷胺。
根据另一实施方案，本发明药用组合物可以进一步包含其它HCV蛋白酶抑制剂。
根据另一实施方案，本发明药用组合物还可包含HCV生活周期的其它靶的抑制剂，所述靶包括但不限于解螺旋酶、聚合酶、金属蛋白酶和内部核糖体进入位点(IRES)。
根据又一实施方案，本发明包括治疗需要这种治疗的丙型肝炎感染患者的方法，该方法给予所述患者抗HCV病毒有效量的本发明药用化合物或组合物。所述方法可以进一步包括给予其它治疗药物，包括另外的抗病毒药或抗HCV药。其它药物可以联合本发明化合物或组合物同时或序贯给药。此处的方法可以进一步包括鉴别需要治疗丙型肝炎感染的患者的步骤。可以主观(例如医疗服务提供者判定)或客观方法鉴别(例如诊断测试)。
整个说明书公开的所有参考文献(包括专利、专利公开、论文、课本等)的全部内容通过引用结合到本文。
定义除非在特定情况下另有说明，否则无论是单独使用还是作为更大基团的一部分，描述本发明的各种术语和短语的以下定义与它们在本领域中的常规应用是一致的，并且适用于整个说明书和权利要求书。
本文使用的术语“Cx-Cy”结合含碳基团的名称使用，是指该基团包含x-y个碳原子，x和y是整数。
本文使用的术语“卤基”和“卤素”是指选自氟、氯、溴和碘的原子。
本文使用的术语“烷基”是指饱和的直链或支链烃基。例如包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、新戊基、正己基、辛基、癸基、十二烷基。
本文使用的术语“取代的烷基”是指其一个或多个(例如1、2或3个)氢原子独立被以下基团取代的“烷基”F、Cl、Br、I、OH、NO2、CN、C1-C6-烷基-OH、C(O)-C1-C6-烷基、OCH2-(C3-C12-环烷基)、C(O)-芳基、C(O)-杂芳基、CO2-烷基、CO2-芳基、CO2-杂芳基、CONH2、CONH-(C1-C6-烷基)、CONH-芳基、CONH-杂芳基、OC(O)-(C1-C6-烷基)、OC(O)-芳基、OC(O)-杂芳基、OCO2-烷基、OCO2-芳基、OCO2-杂芳基、OCONH2、OCONH-(C1-C6-烷基)、OCONH-芳基、OCONH-杂芳基、NHC(O)-(C1-C6-烷基)、NHC(O)-芳基、NHC(O)-杂芳基、NHCO2-烷基、NHCO2-芳基、NHCO2-杂芳基、NHCONH2、NHCONH-(C1-C6-烷基)、NHCONH-芳基、NHCONH-杂芳基、SO2-(C1-C6烷基)、SO2芳基、SO2杂芳基、SO2NH2、SO2NH-(C1-C6-烷基)、SO2NH-芳基、SO2NH-杂芳基、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、CF3、CH2CF3、CHCl2、CH2NH2、CH2SO2CH3H、C1-C6烷基、卤代烷基、C3-C12环烷基、取代的C3-C12环烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、苄基、苄氧基、芳氧基、杂芳氧基、C1-C6-烷氧基、甲氧基甲氧基、甲氧基乙氧基、氨基、苄基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、C1-C3-烷基氨基、硫代、芳硫基、杂芳硫基、苄硫基、C1-C6-烷硫基或甲硫基甲基。
本文使用的术语“卤代烷基”是指一个或多个氢被选自溴、氯、氟或碘的卤素取代的脂肪族直链或支链烷基。
本文使用的术语“硫代烷基”是指包含硫醇基团的脂肪族直链或支链烷基，例如(不限于)硫代丙基。
术语本文使用的“烷氧基”是指上文定义的烷基通过氧原子连接到母体分子。烷氧基的例子包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、新戊氧基和正己氧基。
本文使用的术语“烯基”是指具有至少一个碳碳双键的烃脱去一个氢原子得到的单价基团。烯基包括但不限于例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基等。
本文使用的术语“取代的烯基”是指一个或多个氢原子独立被以下基团取代的“烯基”F、Cl、Br、I、OH、NO2、CN、C1-C6-烷基-OH、C(O)-(C1-C6-烷基)、OCH2-(C3-C12-环烷基)、C(O)-芳基、C(O)-杂芳基、CO2-烷基、CO2-芳基、CO2-杂芳基、CONH2、CONH-(C1-C6-烷基)、CONH-芳基、CONH-杂芳基、OC(O)-(C1-C6-烷基)、OC(O)-芳基、OC(O)-杂芳基、OCO2-烷基、OCO2-芳基、OCO2-杂芳基、OCONH2、OCONH-C1-C6-烷基、OCONH-芳基、OCONH-杂芳基、NHC(O)-(C1-C6-烷基)、NHC(O)-芳基、NHC(O)-杂芳基、NHCO2-烷基、NHCO2-芳基、NHCO2-杂芳基、NHCONH2、NHCONH-(C1-C6-烷基)、NHCONH-芳基、NHCONH-杂芳基、SO2-(C1-C6-烷基)、SO2-芳基、SO2-杂芳基、SO2NH2、SO2NH-(C1-C6-烷基)、SO2NH-芳基、SO2NH-杂芳基、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、CF3、CH2CF3、CHCl2、CH2NH2、CH2SO2CH3H、C1-C6烷基、卤代烷基、C3-C12环烷基、取代的C3-C12环烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、苄基、苄氧基、芳氧基、杂芳氧基、C1-C6-烷氧基、甲氧基甲氧基、甲氧基乙氧基、氨基、苄基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、C1-C3-烷基氨基、硫代、芳硫基、杂芳硫基、苄硫基、C1-C6-烷硫基或甲硫基甲基。
本文使用的术语“炔基”指具有至少一个碳碳三键的烃脱去一个氢原子得到的单价基团。代表性炔基包括但不限于例如乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基等。
本文使用的术语“取代的炔基”是指一个或多个氢原子独立被以下基团取代的“炔基”F、Cl、Br、I、OH、NO2、CN、C1-C6-烷基-OH、C(O)-(C1-C6-烷基)、OCH2-(C3-C12-环烷基)、C(O)-芳基、C(O)-杂芳基、CO2-烷基、CO2-芳基、CO2-杂芳基、CONH2、CONH-(C1-C6-烷基)、CONH-芳基、CONH-杂芳基、OC(O)-(C1-C6-烷基)、OC(O)-芳基、OC(O)-杂芳基、OCO2-烷基、OCO2-芳基、OCO2-杂芳基、OCONH2、OCONH-(C1-C6-烷基)、OCONH-芳基、OCONH-杂芳基、NHC(O)-(C1-C6-烷基)、NHC(O)-芳基、NHC(O)-杂芳基、NHCO2-烷基、NHCO2-芳基、NHCO2-杂芳基、NHCONH2、NHCONH-(C1-C6-烷基)、NHCONH-芳基、NHCONH-杂芳基、SO2-(C1-C6-烷基)、SO2-芳基、SO2-杂芳基、SO2NH2、SO2NH-(C1-C6-烷基)、SO2NH-芳基、SO2NH-杂芳基、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、CF3、CH2CF3、CHCl2、CH2NH2、CH2SO2CH3H、C1-C6烷基、卤代烷基、C3-C12环烷基、取代的C3-C12环烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、苄基、苄氧基、芳氧基、杂芳氧基、C1-C6-烷氧基、甲氧基甲氧基、甲氧基乙氧基、氨基、苄基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、C1-C3-烷基氨基、硫代、芳硫基、杂芳硫基、苄硫基、C1-C6-烷硫基或甲硫基甲基。
本文使用的术语“芳基”是指具有一个或两个芳族环的单碳环或双碳环环系，包括但不限于苯基、萘基、四氢萘、茚满基、茚基等。
本文使用的术语“取代的芳基”是指一个或多个氢原子独立被以下基团取代的以上定义的芳基F、Cl、Br、I、OH、NO2、CN、C1-C6-烷基-OH、C(O)-(C1-C6-烷基)、OCH2-(C3-C12-环烷基)、C(O)-芳基、C(O)-杂芳基、CO2-烷基、CO2-芳基、CO2-杂芳基、CONH2、CONH-(C1-C6-烷基)、CONH-芳基、CONH-杂芳基、OC(O)-(C1-C6-烷基)、OC(O)-芳基、OC(O)-杂芳基、OCO2-烷基、OCO2-芳基、OCO2-杂芳基、OCONH2、OCONH-(C1-C6-烷基)、OCONH-芳基、OCONH-杂芳基、NHC(O)-(C1-C6-烷基)、NHC(O)-芳基、NHC(O)-杂芳基、NHCO2-烷基、NHCO2-芳基、NHCO2-杂芳基、NHCONH2、NHCONH-(C1-C6-烷基)、NHCONH-芳基、NHCONH-杂芳基、SO2-(C1-C6-烷基)、SO2-芳基、SO2-杂芳基、SO2NH2、SO2NH-(C1-C6-烷基)、SO2NH-芳基、SO2NH-杂芳基、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、CF3、CH2CF3、CHCl2、CH2NH2、CH2SO2CH3H、C1-C6烷基、卤代烷基、C3-C12环烷基、取代的C3-C12环烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、苄基、苄氧基、芳氧基、杂芳氧基、C1-C6-烷氧基、甲氧基甲氧基、甲氧基乙氧基、氨基、苄基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、C1-C3-烷基氨基、硫代、芳硫基、杂芳硫基、苄硫基、C1-C6-烷硫基或甲硫基甲基。
本文使用的术语“芳基烷基”是指连接芳基环的C1-C3烷基或C1-C6烷基。包括但不限于例如苄基、苯乙基等。
本文使用的术语“取代的芳基烷基”是指一个或多个氢原子独立被以下基团取代的以上定义的芳基烷基F、Cl、Br、I、OH、NO2、CN、C1-C6-烷基-OH、C(O)-C1-C6-烷基、OCH2-(C3-C12-环烷基)、C(O)-芳基、C(O)-杂芳基、CO2-烷基、CO2-芳基、CO2-杂芳基、CONH2、CONH-(C1-C6-烷基)、CONH-芳基、CONH-杂芳基、OC(O)-(C1-C6-烷基)、OC(O)-芳基、OC(O)-杂芳基、OCO2-烷基、OCO2-芳基、OCO2-杂芳基、OCONH2、OCONH-(C1-C6-烷基)、OCONH-芳基、OCONH-杂芳基、NHC(O)-(C1-C6-烷基)、NHC(O)-芳基、NHC(O)-杂芳基、NHCO2-烷基、NHCO2-芳基、NHCO2-杂芳基、NHCONH2、NHCONH-(C1-C6-烷基)、NHCONH-芳基、NHCONH-杂芳基、SO2-(C1-C6-烷基)、SO2芳基、SO2-杂芳基、SO2NH2、SO2NH-(C1-C6-烷基)、SO2NH-芳基、SO2NH-杂芳基、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、CF3、CH2CF3、CHCl2、CH2NH2、CH2SO2CH3H、C1-C6烷基、卤代烷基、C3-C12环烷基、取代的C3-C12环烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、苄基、苄氧基、芳氧基、杂芳氧基、C1-C6-烷氧基、甲氧基甲氧基、甲氧基乙氧基、氨基、苄基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、C1-C3-烷基氨基、硫代、芳硫基、杂芳硫基、苄硫基、C1-C6-烷硫基或甲硫基甲基。
术语“环烷基”是指从饱和的单环或二环碳环化合物脱去一个氢原子得到的单键基团。包括但不限于例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[2.2.1]庚基和双环[2.2.2]辛基。
本文使用的术语“取代的环烷基”是指1、2或3个氢原子独立被以下基团取代的以上定义的环烷基F、Cl、Br、I、OH、NO2、CN、C1-C6-烷基-OH、C(O)-(C1-C6-烷基)、OCH2-(C3-C12-环烷基)、C(O)-芳基、C(O)-杂芳基、CO2-烷基、CO2-芳基、CO2-杂芳基、CONH2、CONH-(C1-C6-烷基)、CONH-芳基、CONH-杂芳基、OC(O)-(C1-C6-烷基)、OC(O)-芳基、OC(O)-杂芳基、OCO2-烷基、OCO2-芳基、OCO2-杂芳基、OCONH2、OCONH-(C1-C6-烷基)、OCONH-芳基、OCONH-杂芳基、NHC(O)-(C1-C6-烷基)、NHC(O)-芳基、NHC(O)-杂芳基、NHCO2-烷基、NHCO2-芳基、NHCO2-杂芳基、NHCONH2、NHCONH-(C1-C6-烷基)、NHCONH-芳基、NHCONH-杂芳基、SO2-(C1-C6-烷基)、SO2-芳基、SO2-杂芳基、SO2NH2、SO2NH-(C1-C6-烷基)、SO2NH-芳基、SO2NH-杂芳基、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、CF3、CH2CF3、CHCl2、CH2NH2、CH2SO2CH3H、C1-C6烷基、卤代烷基、C3-C12环烷基、取代的C3-C12环烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、苄基、苄氧基、芳氧基、杂芳氧基、C1-C6-烷氧基、甲氧基甲氧基、甲氧基乙氧基、氨基、苄基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、C1-C3-烷基氨基、硫代、芳硫基、杂芳硫基、苄硫基、C1-C6-烷硫基或甲硫基甲基。
本文使用的术语“杂环基”是指1-4个环原子选自N、O和S的杂原子的饱和或不饱和(包括芳族)的3-7元环脱去一个氢原子得到的单键取代基。合适的杂环例子包括但不限于四氢呋喃、噻吩、二氮杂庚因、异噁唑、哌啶、二噁烷、吗啉和嘧啶。“杂环基”还包括与一个或多个其它环(杂环或碳环)稠合的此处定义的杂环。一个例子是噻唑并[4，5-b]-吡啶。尽管术语“杂环”通常包含了术语“杂环烷基”、“脂肪族杂单环环系”、“脂肪族杂二环环系”、“脂肪族杂三环环系”、“杂芳基”、“芳族杂单环环系”、“芳族杂二环环系”、“芳族杂三环环系”、“杂芳基烷基”，但还是在下文说明它们的具体含义。
本文使用的术语“杂环烷基”是指含有1-3个独立选自氧、硫和氮的杂原子的非芳族5-、6-或7-元环或含稠合的六元环的二环或三环基团，其中(i)各个5元环有0-1个双键，各个6元环有0-2个双键，(ii)氮和硫杂原子可以任选被氧化，(iii)氮杂原子可以任选被季铵化，(iv)以上任何杂环可以稠合苯环。代表性的杂环包括但不限于；吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、噁唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基和四氢呋喃基。
本文使用的术语“取代的杂环烷基”是指一个或多个氢原子独立被以下基团取代的上文定义的杂环烷基F、Cl、Br、I、OH、NO2、CN、C1-C6-烷基-OH、C(O)-C1-C6-烷基、OCH2-(C3-C12-环烷基)、C(O)-芳基、C(O)-杂芳基、CO2-烷基、CO2-芳基、CO2-杂芳基、CONH2、CONH-(C1-C6-烷基)、CONH-芳基、CONH-杂芳基、OC(O)-(C1-C6-烷基)、OC(O)-芳基、OC(O)-杂芳基、OCO2-烷基、OCO2-芳基、OCO2-杂芳基、OCONH2、OCONH-(C1-C6-烷基)、OCONH-芳基、OCONH-杂芳基、NHC(O)-(C1-C6-烷基)、NHC(O)-芳基、NHC(O)-杂芳基、NHCO2-烷基、NHCO2-芳基、NHCO2-杂芳基、NHCONH2、NHCONH-(C1-C6-烷基)、NHCONH-芳基、NHCONH-杂芳基、SO2-(C1-C6-烷基)、SO2-芳基、SO2-杂芳基、SO2NH2、SO2NH-(C1-C6-烷基)、SO2NH-芳基、SO2NH-杂芳基、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、CF3、CH2CF3、CHCl2、CH2NH2、CH2SO2CH3H、C1-C6烷基、卤代烷基、C3-C12环烷基、取代的C3-C12环烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、苄基、苄氧基、芳氧基、杂芳氧基、C1-C6-烷氧基、甲氧基甲氧基、甲氧基乙氧基、氨基、苄基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、C1-C3-烷基氨基、硫代、芳硫基、杂芳硫基、苄硫基、C1-C6-烷硫基或甲硫基甲基。
本文使用的术语“脂肪族杂单环环系”是指包含一个非芳族环的环系，非芳族环含有至少一个选自O、N和S的环杂(即非碳)原子。术语“脂肪族杂二环环系”是指包含两个稠合环的环系，并且至少两个稠合环之一是含有至少一个选自O、N和S的环杂(即非碳)原子的非芳族环。术语“脂肪族杂三环环系”是指包含三个稠合环的环系，并且至少三个稠合环之一是含有至少一个选自O、N和S的环杂(即非碳)原子的非芳族环。应当理解的是只要含杂原子的环不是芳族环，则所述脂肪杂环环系可以具有任意饱和度(即双键或三键)。由此，诸如二氢吲哚(它包含稠合芳族碳环(即苯环)的非芳族杂环(即吡咯啉环))和邻苯二甲酰亚胺的结构是“脂肪族杂二环环系”的实例。
本文使用的术语“芳族杂单环环系”是指一个含至少一个选自O、N和S的环杂(即非碳)原子的芳族环。术语“芳族杂二环环系”是指含两个稠合环的芳族环系，芳族环系包含至少一个选自O、N和S的环杂(即非碳)原子。术语“芳族杂三环环系”是指含三个稠合环的芳族环系，芳族环系包含至少一个选自O、N和S的环杂(即非碳)原子。芳族杂环环系的取代基原子可以与其它原子进一步构成非芳族的稠合环结构。由此，5，6，7，8-四氢异喹啉是芳族杂二环环系的例子，而1，2，3，4-四氢异喹啉是脂肪族杂二环环系的例子。
本文使用的术语“杂芳基”是指含有5-10个环原子且至少一个环原子选自S、O和N，其余环原子为碳的环状芳族基团，该基团可以通过任何环原子连接到分子的其余部分，例如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、噻吩基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基等。
本文使用的术语“取代的杂芳基”是指1-3个氢原子独立被以下基团取代的以上定义的杂芳基F、Cl、Br、I、OH、NO2、CN、C1-C6-烷基-OH、C(O)-C1-C6-烷基、OCH2-(C3-C12-环烷基)、C(O)-芳基、C(O)-杂芳基、CO2-烷基、CO2-芳基、CO2-杂芳基、CONH2、CONH-(C1-C6-烷基)、CONH-芳基、CONH-杂芳基、OC(O)-(C1-C6)-烷基、OC(O)-芳基、OC(O)-杂芳基、OCO2-烷基、OCO2-芳基、OCO2-杂芳基、OCONH2、OCONH-(C1-C6-烷基)、OCONH-芳基、OCONH-杂芳基、NHC(O)-(C1-C6-烷基)、NHC(O)-芳基、NHC(O)-杂芳基、NHCO2-烷基、NHCO2-芳基、NHCO2-杂芳基、NHCONH2、NHCONH-(C1-C6-烷基)、NHCONH-芳基、NHCONH-杂芳基、SO2-(C1-C6-烷基)、SO2-芳基、SO2-杂芳基、SO2NH2、SO2NH-(C1-C6-烷基)、SO2NH-芳基、SO2NH-杂芳基、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、CF3、CH2CF3、CHCl2、CH2NH2、CH2SO2CH3H、C1-C6烷基、卤代烷基、C3-C12环烷基、取代的C3-C12环烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、苄基、苄氧基、芳氧基、杂芳氧基、C1-C6-烷氧基、甲氧基甲氧基、甲氧基乙氧基、氨基、苄基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、C1-C3-烷基氨基、硫代、芳硫基、杂芳硫基、苄硫基、C1-C6-烷硫基或甲硫基甲基。
本文使用的术语“杂芳基烷基”是指连接杂芳环的C1-C3烷基或C1-C6烷基。包括但不限于例如吡啶基甲基、嘧啶基乙基等。
本文使用的术语“取代的杂芳基烷基”是指一个或多个氢原子独立被以下基团取代的上文定义的杂芳基烷基F、Cl、Br、I、OH、NO2、CN、C1-C6-烷基-OH、C(O)-C1-C6-烷基、OCH2-(C3-C12-环烷基)、C(O)-芳基、C(O)-杂芳基、CO2-烷基、CO2-芳基、CO2-杂芳基、CONH2、CONH-(C1-C6-烷基)、CONH-芳基、CONH-杂芳基、OC(O)-(C1-C6-烷基)、OC(O)-芳基、OC(O)-杂芳基、OCO2-烷基、OCO2-芳基、OCO2-杂芳基、OCONH2、OCONH-(C1-C6-烷基)、OCONH-芳基、OCONH-杂芳基、NHC(O)-(C1-C6-烷基)、NHC(O)-芳基、NHC(O)-杂芳基、NHCO2-烷基、NHCO2-芳基、NHCO2-杂芳基、NHCONH2、NHCONH-(C1-C6-烷基)、NHCONH-芳基、NHCONH-杂芳基、SO2-(C1-C6-烷基)、SO2-芳基、SO2-杂芳基、SO2NH2、SO2NH-(C1-C6-烷基)、SO2NH-芳基、SO2NH-杂芳基、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、CF3、CH2CF3、CHCl2、CH2NH2、CH2SO2CH3H、C1-C6烷基、卤代烷基、C3-C12环烷基、取代的C3-C12环烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、苄基、苄氧基、芳氧基、杂芳氧基、C1-C6-烷氧基、甲氧基甲氧基、甲氧基乙氧基、氨基、苄基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、C1-C3-烷基氨基、硫代、芳硫基、杂芳硫基、苄硫基、C1-C6-烷硫基或甲硫基甲基。
本文介绍的任何基团(例如烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环)的取代基还包括任何以下基团-F、-Cl、-Br、-I、-OH、保护的羟基、脂肪族醚、芳族醚、氧代、-NO2、-CN、任选被卤素取代的-C1-C12-烷基(例如全卤代烷基)、任选被卤素取代的C2-C12-烯基、任选被卤素取代的-C2-C12-炔基、-NH2、保护的氨基、-NH-C1-C12-烷基、-NH-C2-C12-烯基、-NH-C2-C12-炔基、-NH-C3-C12-环烷基、-NH-芳基、-NH-杂芳基、-NH-杂环烷基、-二烷基氨基、-二芳基氨基、-二杂芳基氨基、-O-C1-C12-烷基、-O-C2-C12-烯基、-O-C2-C12-炔基、-O-C3-C12-环烷基、-O-芳基、-O-杂芳基、-O-杂环烷基、-C(O)-C1-C12-烷基、-C(O)-C2-C12-烯基、-C(O)-C2-C12-炔基、-C(O)-C3-C12-环烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-杂芳基、-C(O)-杂环烷基、-CONH2、-CONH-C1-C12-烷基、-CONH-C2-C12-烯基、-CONH-C2-C12-炔基、-CONH-C3-C12-环烷基、-CONH-芳基、-CONH-杂芳基、-CONH-杂环烷基、-CO2-C1-C12-烷基、-CO2-C2-C12-烯基、-CO2-C2-C12-炔基、-CO2-C3-C12-环烷基、-CO2-芳基、-CO2-杂芳基、-CO2-杂环烷基、-OCO2-C1-C12-烷基、-OCO2-C2-C12-烯基、-OCO2-C2-C12-炔基、-OCO2-C3-C12-环烷基、-OCO2-芳基、-OCO2-杂芳基、-OCO2-杂环烷基、-OCONH2、-OCONH-C1-C12-烷基、-OCONH-C2-C12-烯基、-OCONH-C2-C12-炔基、-OCONH-C3-C12-环烷基、-OCONH-芳基、-OCONH-杂芳基、-OCONH-杂环烷基、-NHC(O)-C1-C12-烷基、-NHC(O)-C2-C12-烯基、-NHC(O)-C2-C12-炔基、-NHC(O)-C3-C12-环烷基、-NHC(O)-芳基、-NHC(O)-杂芳基、-NHC(O)-杂环烷基、-NHCO2-C1-C12-烷基、-NHCO2-C2-C12-烯基、-NHCO2-C2-C12-炔基、-NHCO2-C3-C12-环烷基、-NHCO2-芳基、-NHCO2-杂芳基、-NHCO2-杂环烷基、-NHC(O)NH2、NHC(O)NH-C1-C12-烷基、-NHC(O)NH-C2-C12-烯基、-NHC(O)NH-C2-C12-炔基、-NHC(O)NH-C3-C12-环烷基、-NHC(O)NH-芳基、-NHC(O)NH-杂芳基、-NHC(O)NH-杂环烷基、NHC(S)NH2、NHC(S)NH-C1-C12-烷基、-NHC(S)NH-C2-C12-烯基、-NHC(S)NH-C2-C12-炔基、-NHC(S)NH-C3-C12-环烷基、-NHC(S)NH-芳基、-NHC(S)NH-杂芳基、-NHC(S)NH-杂环烷基、-NHC(NH)NH2、NHC(NH)NH-C1-C12-烷基、-NHC(NH)NH-C2-C12-烯基、-NHC(NH)NH-C2-C12-炔基、-NHC(NH)NH-C3-C12-环烷基、-NHC(NH)NH-芳基、-NHC(NH)NH-杂芳基、-NHC(NH)NH-杂环烷基、NHC(NH)-C1-C12-烷基、-NHC(NH)-C2-C12-烯基、-NHC(NH)-C2-C12-炔基、-NHC(NH)-C3-C12-环烷基、-NHC(NH)-芳基、-NHC(NH)-杂芳基、-NHC(NH)-杂环烷基、-C(NH)NH-C1-C12-烷基、-C(NH)NH-C2-C12-烯基、-C(NH)NH-C2-C12-炔基、-C(NH)NH-C3-C12-环烷基、-C(NH)NH-芳基、-C(NH)NH-杂芳基、-C(NH)NH-杂环烷基、-S(O)-C1-C12-烷基、-S(O)-C2-C12-烯基、-S(O)-C2-C12-炔基、-S(O)-C3-C12-环烷基、-S(O)-芳基、-S(O)-杂芳基、-S(O)-杂环烷基-SO2NH2、-SO2NH-C1-C12-烷基、-SO2NH-C2-C12-烯基、-SO2NH-C2-C12-炔基、-SO2NH-C3-C12-环烷基、-SO2NH-芳基、-SO2NH-杂芳基、-SO2NH-杂环烷基、-NHSO2-C1-C12-烷基、-NHSO2-C2-C12-烯基、-NHSO2-C2-C12-炔基、-NHSO2-C3-C12-环烷基、-NHSO2-芳基、-NHSO2-杂芳基、-NHSO2-杂环烷基、-CH2HH2、-CH2SO2CH3、-芳基、-芳基烷基、-杂芳基、-杂芳基烷基、-杂环烷基、-C3-C12-环烷基、聚烷氧基烷基、聚烷氧基、-甲氧基甲氧基、-甲氧基乙氧基、-SH、-S-C1-C12-烷基、-S-C2-C12-烯基、-S-C2-C12-炔基、-S-C3-C12-环烷基、-S-芳基、-S-杂芳基、-S-杂环烷基或甲硫基甲基。应当理解的是芳基、杂芳基、烷基等可以进一步被取代。
本文使用的术语“烷基氨基”是指具有-NH(C1-C12烷基)结构的基团，其中C1-C12烷基为上文的定义。术语“二烷基氨基”是指具有-N(C1-C12烷基)2结构的基团，其中C1-C12烷基为上文的定义。二烷基氨基的例子包括但不限于N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基、N，N-甲基乙基氨基、哌啶基等。
术语“二芳基氨基”是指具有-N(芳基)2或-N(取代的芳基)2结构的基团，其中取代的芳基为上文的定义。二芳基氨基的例子包括但不限于N，N-二苯基氨基、N，N-二萘基氨基、N，N-二(甲苯基)氨基等。
术语“二杂芳基氨基”是指具有-N(杂芳基)2或-N(取代的杂芳基)2结构的基团，其中杂芳基和取代的杂芳基为上文的定义。二杂芳基氨基的例子包括但不限于N，N-二呋喃基氨基、N，N-二噻唑烷基氨基、N，N-二(咪唑)氨基等。
本文使用的术语“羟基保护基团”是指本领域已知的在合成过程中保护羟基以避免不需要的反应的不稳定化学部分。在所述合成过程后，此处介绍的羟基保护基团可以被选择性脱去。本领域已知的羟基保护基团在以下文献概括介绍T.H.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，John Wiley&Sons，New York(1999)。羟基保护基团的例子包括苄氧基羰基、4-硝基苄氧基羰基、4-溴苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、甲氧基羰基、叔丁氧基羰基、异丙氧基羰基、二苯基甲氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基、2-糠氧基羰基、烯丙氧基羰基、乙酰基、甲酰基、氯乙酰基、三氟乙酰基、甲氧基乙酰基、苯氧基乙酰基、苯甲酰基、甲基、叔丁基、2，2，2-三氯乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、1，1-二甲基-2-丙烯基、3-甲基-3-丁烯基、烯丙基、苄基、对甲氧基苄基二苯基甲基、三苯基甲基(三苯甲基)、四氢呋喃基、甲氧基甲基、甲硫基甲基、苄氧基甲基、2，2，2-三氯乙氧基甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、甲磺酰基、对甲苯磺酰基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基等。本发明的优选羟基保护基团有乙酰基(Ac或-C(O)CH3)、苯甲酰基(Bn或-C(O)C6H5)和三甲基甲硅烷基(TMS或-Si(CH3)3)。
术语“保护的羟基”是指被以上定义的羟基保护基团保护的羟基，包括例如苯甲酰基、乙酰基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、甲氧基甲基保护基团。
本文使用的术语“氮(或氨基)保护基团”是指本领域已知的在合成过程中保护氮基团以避免不需要的反应的不稳定化学部分。在所述合成过程后，此处介绍的氮保护基团可以被选择性脱去。本领域已知的氮保护基团在以下文献概括介绍T.H.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，John Wiley&Sons，New York(1999)。氮保护基团的例子包括但不限于叔丁氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基、苄氧基羰基等。
本文使用的术语“保护的氨基”是指被以上定义的氨基保护基团保护的氨基。
术语“亲核杂环化合物”是指亲核形式(例如金属盐形式、质子化形式)的杂环基团，这样的基团能够与另一分子反应，在两个分子间产生共价键(例如亲核试剂的亲核置换反应)。这样的亲核杂环化合物的例子是本领域已知的，并在本文中介绍。
术语“离去基团”是指在反应(尤其是亲核置换反应)中可以从分子中脱离的部分。离去基团的例子包括例如卤基、甲磺酰基、甲苯磺酰基、醇盐、氢氧化物及其质子化形式。这样的离去基团的例子是本领域已知的，并在本文中介绍。
术语“酰基”包括衍生自酸(包括但不限于羧酸、氨基甲酸、碳酸、磺酸和亚磷酸)的残基。包括例如脂肪族羰基、芳族羰基、脂肪族磺酰基、芳族亚磺酰基、脂肪族亚磺酰基、芳族磷酸酯和脂肪族磷酸酯。
本文使用的术语“质子惰性溶剂”是指对质子活性相对惰性(即不作为质子供体)的溶剂。包括但不限于例如烃类(例如己烷和甲苯)、卤化烃类(例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等)、杂环化合物(例如四氢呋喃和N-甲基吡咯烷酮)以及醚(例如乙醚、双甲氧基甲基醚)。这样的化合物是本领域公知的，对于本领域技术人员而言，特定化合物和反应条件的优选单个溶剂或溶剂混合物是显而易见的，并且取决于例如以下各种因素试剂的溶解度、试剂的反应性以及优选的温度范围等。有关质子惰性溶剂的深入阐述可以参见有机化学课本或专题著作，例如Organic Solvents Physical Properties and Methods ofPurification，第4版，主编John A.Riddick等，Vol.II，Techniques ofChemistry Series，John Wiley&Sons，NY，1986。
本文使用的术语“供质子的有机溶剂”是指趋向提供质子的溶剂，例如醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇等。这样的溶剂是本领域公知的，对于本领域技术人员而言，特定化合物和反应条件的优选单个溶剂或溶剂混合物是显而易见的，并且取决于例如以下各种因素试剂的溶解度、试剂的反应性以及优选的温度范围等。有关供质子溶剂的深入阐述可以参见有机化学课本或专题著作，例如Organic Solvents Phyical Properties and Methods ofPurification，第4版，主编John A.Riddick等，Vol.II，Techniques ofChemistry Series，John Wiley&Sons，NY，1986。
本发明预期的取代基和变量的组合仅是那些导致形成稳定化合物的组合。本文使用的术语“稳定”是指这样的化合物具有足够的稳定性使得能够制备，并且维持化合物完整性的时间足够长，以便用于本文介绍的目的(例如治疗性或预防性给予患者)。
所合成的化合物可以从反应混合物中分离出来，用诸如柱色谱法、高压液相色谱法或再结晶法进一步提纯。本领域熟练技术人员能够理解的是，合成本文结构式的化合物的更多方法对本领域普通技术人员而言是显而易见的。此外，各个合成步骤可以不同的顺序进行以得到所需的化合物。可用于合成本文化合物的化学转化方法以及保护基团应用方法(保护和脱保护)是本领域公知的，包括例如以下文献介绍的方法R.Larock，Comprehensive OrganicTransformations，VCH Publishers(1989)；T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第2版，John Wiley and Sons(1991)；L.Fieser和M.Fieser，Fieser and Fieser′s Reagents for OrganicSynthesis，John Wiley and Sons(1994)；L.Paquette主编，Encylopediaof Reagents for Organic Synthesis，John Wiley and Sons(1995)，以及它们的后续版本。
本文使用的术语“患者”是指动物。优选动物为哺乳动物。更优选哺乳动物为人。患者还指例如狗、猫、马、牛、猪、豚鼠、鱼、鸟等。
本发明化合物可以通过添加适当的官能团修饰，以增强选择性生物学特性。这样的修饰是本领域公知的，可以包括可产生以下效果的修饰增强进入特定生物系统(例如血液、淋巴系统、中枢神经系统)的生物穿透能力、提高口服利用率、提高溶解度以便注射给药、改变代谢作用以及改变排泄率。
本文使用的术语“患者”是指哺乳动物。优选哺乳动物为人。患者还指例如狗、猫、马、牛、猪、豚鼠等。
本文使用的术语“药学上可接受的盐”是指这样的盐在合理的医学判断范围内，适合与人及低等动物的组织接触而没有过度毒性、刺激作用、过敏反应等，并且具有合理的受益/风险比例。药学上可接受的盐是本领域公知的。例如S.M.Berge等在J.PharmaceuticalSciences，1977，66，1-19中详细介绍了药学上可接受的盐，通过引用将该文献结合到本文。这些盐可以在本发明化合物的最终分离和提纯步骤于原位制备，或者可以通过游离碱官能团与合适有机酸的反应单独制备。药学上可接受的无毒酸加成盐的例子包括但不限于氨基与无机酸(例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸)或有机酸(例如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸)形成的盐，或者用本领域的其它方法(例如离子交换法)制备的盐。其它药学上可接受的盐包括但不限于己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天门冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酯酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。代表性的碱或碱土金属盐包括钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐等。合适的情况下，其它药学上可接受的盐包括用抗衡离子形成无毒铵、季铵和胺阳离子，例如卤化物、氢氧化物、甲酸酯、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、C1-C6磺酸盐和芳基磺酸盐。
本文使用的术语“药学上可接受的酯”是指可体内水解的酯，包括很容易在人体内分解得到母体化合物或其盐的酯。合适的酯包括但不限于由药学上可接受的脂肪族羧酸(尤其是链烷酸、链烯酸、环烷酸和链烷双酸)衍生的酯，其中各个烷基或烯基部分最好不超过6个碳原子。具体酯的例子包括但不限于甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯和乙基琥珀酸酯。
本文使用的术语“药学上可接受的前体药物”是指本发明化合物的这样的前体药物在合理的医学判断范围内，适合与人及低等动物的组织接触而没有过度毒性、刺激作用、过敏反应等，并且具有合理的风险/受益比例，对于预定用途是有效的，在可能情况下，前体药物也指本发明化合物的两性离子。术语“前体药物”是指很容易在体内快速转化(例如通过血液内水解)得到以上结构式的母体化合物的化合物。T.Higuchi和V.Stella，Prodrugs as Novel deliverySystems，A.C.S.Symposium Series，Vol.14以及Edward B.Roche主编的Bioreversible Carriers in Drug Design(American PharmaceuticalAssociation and Pergamon Press，1987)中对前体药物进行了详细的阐述，将两个文献通过引用结合到本文。
本文使用的术语“有效量”或“治疗有效量”是指这样的剂量能够抑制HCV NS3丝氨酸蛋白酶，并且由此干扰病毒复制所必需的病毒多蛋白的产生。在适合需要这种治疗的患者时，本发明方法预期的HCV丝氨酸蛋白酶抑制作用包括治疗性和预防性治疗。本领域普通技术人员可以用现有方法和技术选择治疗方法、剂量水平以及必需条件。举例来讲，本发明化合物可以结合药学上可接受的赋形剂，以药学上可接受的方式及有效降低病毒感染严重程度的剂量给予病毒感染患者。或者，本发明化合物可以用在保护个体的疫苗和方法中，长期防止HCV病毒感染。可以按照在疫苗中常规应用蛋白酶抑制剂的相同方式使用化合物。例如，本发明化合物可以与通常在疫苗中使用的药学上可接受的赋形剂结合，以预防有效量给予个体，从而长期保护个体避免HCV病毒感染。同样，本发明蛋白酶抑制剂可以作为药物给予，治疗或预防患者的HCV病毒感染。
本发明化合物可以通过添加适当的官能团修饰，以增强选择性生物学特性。这样的修饰是本领域公知的，可以包括可产生以下效果的修饰增强进入特定生物系统(例如血液、淋巴系统、中枢神经系统)的生物穿透能力、提高口服利用率、提高溶解度以便注射给药、改变代谢作用以及改变排泄率。
本发明化合物包含两个或两个以上的不对称中心，由此产生对映异构体、非对映异构体和其它立体异构体，可以根据绝对立体化学定义为(R)-或(S)-，或者对于氨基酸定义为(D)-或(L)-。本发明包括所有这样的可能异构体以及它们的外消旋体和旋光纯形式。旋光异构体可以用它们各自的旋光活性前体通过以上介绍的方法制备，或者通过拆分外消旋混合物制备。可以在拆分剂存在下通过色谱法、反复结晶或者本领域技术人员已知的技术的某些组合进行拆分。有关拆分的进一步资料参见Jacques等，Enantiomers Racemates andResolutions(John Wiley&Sons，1981)。当本发明化合物包含烯烃双键或其它几何不对称中心时，除非另有说明，否则该化合物包括E型和Z型几何异构体。同样，所有的互变异构体形式也包括在内。除非另有说明，否则本文出现的任何碳碳双键构型仅是为了方便而选择这样的构型，并不是指定具定的构型；因此随意图示为反式的碳碳双键可以为顺式、反式或者两种构型的任意比混合物。
药用组合物本发明药用组合物包含治疗有效量的本发明化合物以及一种或多种药学上可接受的载体。本文使用的术语“药学上可接受的载体”是指无毒的惰性固体、半固体或液体填充剂、稀释剂、包囊材料或者任何类型的配制助剂。可以用作药学上可接受载体的部分例子有糖，例如乳糖、葡萄和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉状黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石粉；赋形剂，例如可可油和栓剂蜡；油，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；醇，例如丙二醇；酯，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；藻酸；无热原水；等渗盐水；林格氏溶液；乙醇和磷酸盐缓冲溶液；根据配方设计者的判断，其它无毒相容的润滑剂(例如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁)、着色剂、防粘剂、包衣剂、甜味剂、调味剂、加香剂、防腐剂和抗氧剂也可加入组合物中。本发明药用组合物可以经口、直肠、胃肠外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(作为散剂、软膏或滴剂)、含服、口腔喷雾或鼻内喷雾给予人或其它动物。
口服液体剂型包括药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。除活性化合物外，液体剂型还可以包含本领域常用的惰性稀释剂(例如水或其它溶剂)、增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄基醇、苯甲酸苄基酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(尤其是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇、脱水山梨糖醇的脂肪酸酯以及它们的混合物。除惰性稀释剂外，口服组合物还可包含佐剂，例如润湿剂、乳化剂、悬浮剂、甜味剂、调味剂以及加香剂。
注射制剂(例如无菌注射水性或油性混悬剂)可以用合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂根据已知技术配制。无菌注射制剂还可以为无毒的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液剂、混悬剂或乳剂，例如1，3-丁二醇中的溶液剂。在可接受的溶媒和溶剂中，可以使用水、林格氏溶液、U.S.P.和等渗氯化钠溶液。另外，无菌不挥发油通常用作溶剂或悬浮介质。对于此目的，可以使用任何温和的不挥发油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外，脂肪酸(例如油酸)也在注射制剂中使用。
注射制剂可以如下灭菌通过细菌保留过滤器过滤，或者将灭菌剂加入无菌固体组合物中，无菌固体组合物可以在临用前溶解或分散到无菌水或其它无菌注射介质中。
为了延长药效，通常希望减缓皮下或肌内注射药物的吸收。可以使用水溶性差的晶体或无定形物的液体悬浮液达到此目的。这样药物吸收率取决于溶解速率，而这又取决于晶体大小和晶形。或者，将药物溶解或悬浮于油性溶媒中从而延迟胃肠外给予的药物的吸收。通过在可生物降解的聚合物(例如聚交酯-聚乙交酯)中形成药物的微胶囊而制成注射用贮库剂型。依靠药物/聚合物比例以及使用的具体聚合物的性质，可以控制药物的释放速率。其它可生物降解的聚合物的例子包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。也可将药物包埋在脂质体或与身体组织相容的微乳剂中而制备贮库注射制剂。
直肠或阴道给药的组合物优选为栓剂，栓剂可以由本发明化合物与合适的无刺激赋形剂或载体混合制备，例如与可可油、聚乙二醇或栓剂蜡(它们在室温是固体，而在体温下为液体，因此在直肠或阴道腔熔化，释放出活性化合物)混合。
相似类型的固体组合物还可以用作软质和硬质填充胶囊的填充剂，使用例如乳糖以及高分量聚乙二醇等作为赋形剂。
活性化合物也可与一种或多种上述赋形剂构成微胶囊形式。固体剂型片剂、糖锭剂、胶囊剂、丸剂和粒剂可以应用包衣和外壳，例如肠包衣、释放控制包衣和药学配制领域公知的其它包衣。在这样的固体剂型中，活性化合物可以与至少一种惰性稀释剂例如蔗糖、乳糖或淀粉混和。如同常规实践，这样的制剂还可包括除惰性稀释剂以外的其它物质，例如制片润滑剂和其它制片助剂(例如硬脂酸镁和微晶纤维素)。在为胶囊剂、片剂和丸剂时，这些剂型还可包括缓冲剂。它们还可任选包含遮光剂，也可为仅在或优选在肠道的某些部分释放活性成分的组合物，任选以延迟方式释放。可以使用的包埋成分的例子包括聚合物和蜡。
局部或透皮给予本发明化合物的剂型包括软膏、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶剂、散剂、溶液剂、喷雾剂、吸入剂或贴剂。在无菌条件下将活性成分与药学上可接受的载体以及任何可能需要的防腐剂或缓冲剂混合。眼部制剂、滴耳剂、眼膏、散剂和溶液剂也包括在本发明范围。除本发明活性化合物外，软膏、糊剂、乳膏和凝胶剂还可包含赋形剂，例如动物及植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、硅酸、滑石粉、氧化锌或它们的混合物。
除本发明化合物外，散剂和喷雾剂还可包含赋形剂，例如乳糖、滑石粉、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙、聚酰胺粉末或这些物质的混合物。喷雾剂通常还可包含发射剂，例如氯氟烃类。
透皮贴剂具有额外的优势，可控制化合物给予到身体。可以将化合物溶解或分配到适当介质中制备这样的剂型。还可使用吸收增强剂提高化合物穿过皮肤的通量。使用速率控制膜或将化合物分散到聚合物基质或凝胶中可控制释放速率。
抗菌活性根据本发明治疗方法，通过给予患者有效量的本发明化合物，治疗或预防患者(例如人或低等哺乳动物)的病毒感染，且给药量以及给药时间长短是实现所需结果必须的。本文使用的术语本发明化合物的“抗丙型肝炎病毒有效量”是指足够量的化合物，使得患者的病毒数量降低，由此减轻所述患者的慢性HCV症状。正如医学领域众所周知的那样，在任何医学治疗中，本发明化合物的抗丙型肝炎病毒有效量是得到合理受益/风险比的剂量。
改善患者的病情后，如果需要，可以给予维持剂量的本发明化合物、组合物或联合药物。随后，随着症状的改善，给药剂量或频率可以降低，或者两者都降低，直到维持病情改善的剂量水平，在症状缓解至所需水平后，应该停止治疗。但是，一旦疾病症状有任何复发，患者可能需要长期进行间歇性治疗。
但是，应当理解的是本发明化合物和组合物的总日剂量将由主治医师在合理的医学判断范围内决定。对特定患者抗HCV病毒有效的具体剂量水平将取决于多种因素，包括所治疗的疾病、疾病的严重程度；所使用具体化合物的活性；使用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；给药时间、给药途径和所使用化合物的排泄速率；治疗持续的时间；与所用化合物联合或同时使用的药物；以及医学领域公知的类似因素。
本发明化合物的总日剂量以单剂或多剂给予患者，总日剂量为例如0.01-50mg/kg体重，更常用0.1-25mg/kg体重。一剂组合物可以包含这样的剂量或是其约数剂量以构成日剂量。通常，本发明治疗方案包括给予需要这种治疗的患者约10mg至约1000mg本发明化合物/天，以单剂或多剂给药。
缩写在流程和实施例的说明中使用如下缩写ACN 乙腈；BME 2-巯基乙醇；BOP 苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐；COD 环辛二烯；DABCYL6-(N-4′-羧基-4-(二甲基氨基)偶氮苯)-氨基己基-1-O-(2-氰基乙基)-(N，N-二异丙基)-氨基亚磷酸酯；DAST 二乙基氨基三氟化硫；DCM 二氯甲烷；DIAD 偶氮二甲酸二异丙酯；DIBAL-H 二异丁基氢化铝；DIEA 二异丙基乙胺；DMAP N，N-二甲基氨基吡啶；DME 乙二醇二甲醚；DMEM Dulbecco′s Modified Eagles Media；DMF N，N-二甲基甲酰胺；DMSO 二甲亚砜；
DUPHODEDANS5-(2-氨基-乙基氨基)-萘-1-磺酸；EDCI或EDC1-(3-二乙基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐；EtOAc乙酸乙酯；HATU O(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐；HMBA 4-羟基甲基苯甲酸AM树脂；Hoveyda′s Cat. 二氯(o-异丙氧基苯基亚甲基)(三环己基膦)钌(II)；KHMDS双(三甲基甲硅烷基)氨基钾；Ms 甲磺酰基；NMM N-4-甲基吗啉Ph 苯基；PuPHOSPyBrOP 溴-三-吡咯烷基-磷鎓六氟磷酸盐；RCM 闭环置换反应；RT 室温；RT-PCR 逆转录聚合酶链反应；tBOC或Boc叔丁氧基羰基；TEA 三乙胺；TFA 三氟乙酸；THF 四氢呋喃；TLC 薄层色谱法；TPP或PPh3三苯基膦；Xantphos 4，5-双-二苯基膦基-9，9-二甲基-9H-呫吨。
本文某些具有-NH或-OH的化学结构没有描绘出连接氧或氮原子的氢原子。因此，在这样的结构中的氮原子或氧原子似乎没有正常化合价，但实际包含这些氢原子。
合成方法结合以下合成流程，将更好地理解本发明化合物和制备方法，这些流程示例性说明可用于制备本发明化合物的方法。
I.置换法本发明化合物可以用以下流程概括描述的置换法制备 可以使用羟基脯氨酸或甲磺酰化脯氨酸前体。此置换方案适合将任何羟基(或相应的甲磺酸酯)脯氨酸化合物或衍生的初始化合物转化为杂环取代的脯氨酸衍生物。随后的合成方法说明可用于制备本文公开化合物的各种方法和中间步骤。
A.合成羟基脯氨酸环肽前体环肽前体可以用于合成本发明化合物。在某些实施方案中，可以使用甲磺酰化的环状前体。
在某些实施方案中，将市售Boc-羟基脯氨酸A 用HCl的二噁烷溶液处理获得初始原料Ib。
合成环肽前体流程1 环肽前体Ig用Boc-L-2-氨基-8-壬烯酸Ia和顺-L-羟基脯氨酸甲酯Ib按照流程1概括列出的步骤A-D合成。有关制备环肽前体Ig的更详细的合成方法参见美国专利6,608,027，通过引用将其全部内容结合到本文。
合成大环肽的甲磺酸酯前体流程2 如下合成环状前体甲磺酸酯按照以上流程2概要描述的合成途径在环肽前体中羟基脯氨酸残基的羟基上形成甲磺酸酯。
流程3 按照流程3简要描述的合成途径用5-取代的-2H-四唑置换大环肽甲磺酸酯IIa的甲磺酸酯制备本发明化合物，以下流程5介绍了这样的四唑的示例性合成方法。
流程4 按照流程4简要描述的合成途径用4，5-取代的-1H-三唑置换大环肽甲磺酸酯IIa的甲磺酸酯制备本发明化合物。以下流程6介绍了这样的三唑的示例性合成方法。
B.合成取代基WW可以是上文所述的任何取代基。本领域普通技术人员能够合成这些不同的取代基。实施例介绍了部分合成方法，但是这些实施例并非限制性的。其它取代基是市售的或本领域普通技术人员很容易合成的。
合成四唑结构不同的四唑Va-Vq用市售腈类化合物按照以下流程5的方法合成流程5 本领域熟练技术人员能够理解多种5-取代的四唑化合物可以用任何适合上述反应条件的含腈化合物按照这种方法制备。
合成三唑流程6 如下制备本发明三唑使炔化合物VIa(市售的或用以下的方法制备)和叠氮三甲基硅按照流程6概要描述的合成途径反应。适合制备三唑的市售炔包括但不限于
合成炔用于合成三唑的炔可通过任何适当的方法制备。以下是部分示例性合成方法。
Sonogashira反应流程7 本发明使用的炔可以通过Sonogashira反应制备用伯炔化合物VIIa、芳基卤(Y-卤素)和三乙基胺的乙腈溶液在PdCl2(PPh3)2和CuI存在下按照流程7概要描述的合成途径反应。
适合Sonogashira反应的市售芳基卤包括但不限于 适合Sonogashira反应的市售伯炔包括但不限于
合成炔基酰胺流程8 本发明使用的其它炔可以如下制备使炔基酸Va、BOP和DIEA的DMF溶液与胺VIIIb按照流程8概要描述的合成途径反应。
置换后的修饰可以在连接W后，修饰所得大环化合物。以下是部分示例性修饰。
1.合成苯酚酯流程9 R＝甲基、乙基、烯丙基、2-羟基乙基、异丙基、甲硫基甲基(methiomethyl)置换后修饰大环化合物IIIa得到不同的苯酚酯，这种修饰按照流程9概要描述的合成途径进行。
2.水解大环肽乙酯流程10 如下水解本发明大环肽乙酯按照流程10概要描述的合成途径，反应将大环肽乙酯IV溶于二噁烷，加入1M LiOH。
3.用Suzuki偶合反应制备更多联芳基化合物流程11 本发明化合物可以通过Suzuki偶合反应进行更多变化按照流程11概要描述的合成途径，向溴-取代的三唑大环乙酯(有关制备方法参见以下实施例26)中加入DME、芳族硼酸、碳酸铯和KF。
II.逐步合成法本发明化合物还可通过逐步合成法而不是置换机制制备。以下是示例性合成方法，其中W为四唑。
A.合成脯氨酸衍生物流程12 B.合成线性三肽流程13 含四唑-取代的脯氨酸衍生物XIIc的线性三肽按照流程12概要描述的合成途径制备。
C.闭环置换反应(RCM)合成环肽流程14 用线性三肽XIIId按照流程14概要描述的闭环置换反应制备大环化合物Xb。
D其它衍生物1.本发明四唑取代的脯氨酸衍生物按照流程12概要描述的合成途径制备。
流程15
本发明的其它四唑取代的脯氨酸衍生物按照流程15概要描述的合成途径制备。
2.Suzuki偶合反应流程16 用流程16概要描述的Suzuki偶合反应制备更多的衍生物。
III.固相合成法本发明部分化合物可由固相合成法制备。例如三唑取代的脯氨酸衍生物(P2)可以在合成后用于树脂上装配线性三肽链。结合三肽(含三唑取代的脯氨酸衍生物)的树脂经过闭环置换反应(RCM)得到环状三肽，通过水解从树脂上裂解得到终产物。
以下合成流程介绍三唑取代的脯氨酸衍生物的制备方式以及本发明化合物的固相合成法。
A.合成脯氨酸衍生物以下流程概要描述的两种方法可用于合成三唑-取代的脯氨酸衍生物
1.环加成法流程17 制备三唑基脯氨酸衍生物的环加成法涉及叠氮脯氨酸衍生物XVIIb和炔VIIb的3+2环加成，按照流程17概要描述的合成途径反应。炔的示例合成法在以上流程7中介绍。
2.甲磺酸酯法流程18 按照流程18概要描述的合成途径，通过甲磺酸酯XVIIIa与4，5-取代的-1H-三唑的置换反应合成其它脯氨酸衍生物。
B.在树脂上装配和树脂上的RCM流程19 在树脂上装配按照流程19概要描述的步骤A-D，在树脂上装配线性肽XIXd后在树脂上进行RCM得到结合树脂的环肽前体XIXe。
IV.其它反应在某些实施方案中，取代基W非常适合其它类型的反应。例如(但非限制性)当W为哒嗪酮时，使用以下反应流程。这些方法可用于其它取代基，但是在本文上下文中用哒嗪酮说明。
A.缩合反应流程20 最简单的方法(流程20所示)是将市售哒嗪酮(XXa-1-XXa-4)与关键中间体If缩合，先用Mitsunobu条件，然后用LiOH水解。有关Mitsunobu反应的更详细资料参见O.Mitsunobu，Synthesis 1981，1-28；D.L.Hughes，Org.React.29，1-162(1983)；D.L.Hughes，OrganicPreparations and Procedures Int.28，127-164(1996)；J.A.Dodge，S.A.Jones，Recent Res.Dev.Org.Chem.1，273-283(1997)。
流程21 制备本发明哒嗪酮类似物的第二种方法是进一步的化学处理二溴中间体XXIa(流程21)。市售4，5-二溴哒嗪酮与羟基If的标准Mitsunobu偶合反应获得所需的大环XXIa。XXIa与过量3-噻吩硼酸在碳酸铯和氟化钾存在下偶合得到二噻吩XXIb。化合物XXIa和XXIb与LiOH水解分别得到所需的类似物XXId和XXIc。可以用很多不同的硼酸以类似的方法获得许多二取代的哒嗪酮基大环。
B.溴化物分化反应流程22 大环XXIa上溴化物的分化通过Michael加成实现。如流程22所示，将市售吡咯烷与二溴化物偶合得到化合物XXIIa，87％收率。然后，与羰基相邻的溴化物部分与3-噻吩硼酸进行Suzuki偶合反应得到中间体XXIIb，将其用LiOH进一步处理得到类似物XXIIc。有关Suzuki偶合反应的更详细说明参见A.Suzuki，Pure Appl.Chem.63，419-422(1991)和A.R.Martin，Y.Yang，Acta Chem.Scand.47，221-230(1993)。
C.含硫亲核试剂流程23 虽然仲胺亲核试剂吡咯烷在大环XXIa的5-溴位进行排他性加成，但是含硫亲核试剂没有相同的选择性，如流程23所示。使用含硫亲核试剂，部分在XXIa的两个溴位都发生加成反应，部分得到仅有1当量巯基嘧啶的单偶合产物XXIIa。化合物XXIIIa、XXIIIb和初始原料XXIa可通过快速柱色谱法分离，这样单烷基化的XXIIIa可与3-噻吩硼酸进行Suzuki偶合反应，然后用LiOH水解XXIIId得到类似物XXIIIe。二烷基化产物XXIIIb也可用LiOH水解得到类似物XXIIIc。
D.与硼酸的Suzuki偶合反应流程24 由于只有少量硼酸可用于Suzuki偶合反应，对其它偶合方法例如Stille偶合以及利用Buchwald化学反应的N-芳基化也作了研究(流程24)。中间体XXIa与2-甲锡烷基噻唑在Stille标准条件下偶合，然后水解得到类似物XXIVa。对于N-芳基化，咪唑与二溴化物6顺利地偶合。不幸的是，用LiOH的水解导致5位的咪唑部分与甲氧基发生置换反应(XXIVb。有关Stille偶合反应的更详细信息参见J.K.Stille，Angew.Chem.Int.Ed.25，508-524(1986)；M.Pereyre等，Tin inOrganic Synthesis(Butterworths，Boston，1987)pp 185-207 passim.，T.N.Mitchell，Synthesis 1992，803-815。有关Buchwald反应的更详细信息参见J.F.Hartwig，Angew.Chem.Int.Ed.37，2046-2067(1998)。
E.其它不同的哒嗪酮类似物流程25 流程25介绍了另一种多样化哒嗪酮类似物的方法。作为亲核试剂的叠氮化钠与二溴化物XXIa的Michael加成反应仅得到(为仲胺的情况下)单偶合的化合物XXVa。与3-噻吩硼酸进一步进行Suzuki偶合反应得到叠氮化物XXVb。化合物XXVb水解得到类似物XXVc。另外在标准条件下，用氰化钠将化合物XXVb的叠氮化物部分进一步转化为四唑，随后水解得到类似物XXVd。
F.合成5，6-哒嗪酮基大环流程26 流程26介绍了5，6-哒嗪酮基大环XXVIb的合成方法。使市售5-溴-6-苯基-2H-哒嗪-3-酮与关键中间体If在Mitsunobu条件下缩合得到化合物XXVIa。使产物XXVIa在Suzuki偶合条件下与3-噻吩硼酸偶合，然后水解得到所需类似物XXVb。
实施例结合以下实施例，将更好地理解本发明化合物和制备方法，这些实施例仅用作说明目的，而不是对本发明范围的限制。对于本领域熟练技术人员而言，公开的实施方案的各种变化和改进是显而易见的。在不脱离本发明实质和所附权利要求范围的情况下，可以作出这样的变化和改进(包括但不限于有关本发明的化学结构、取代基、衍生物、制剂和/或方法的变化和改进)。
实施例1.合成环肽前体 1A.Boc-L-2-氨基-8-壬烯酸1a(1.36g，5mol)和市售顺-L-羟基脯氨酸甲酯1b(1.09g，6mmol)的15ml DMF溶液中加入DIEA(4ml，4eq.)和HATU(4g，2eq)。该偶合反应在0℃下进行1h。反应混合物用100mL EtOAc稀释，然后分别用5％柠檬酸2×20ml、水2×20ml、1MNaHCO34×20ml和盐水2×10ml洗涤。有机相用无水Na2SO4干燥，然后蒸发，得到二肽1c(1.91g，95.8％)，用HPLC(保留时间＝8.9min，30-70％，90％B)和MS(实测值421.37，M+Na+)鉴定。
1B.将二肽1c(1.91g)溶于15mL二噁烷和15mL 1N LiOH水溶液，水解反应在室温进行4h。反应混合物用5％柠檬酸酸化，用100mL EtOAc萃取，然后分别用水2×20ml、1M NaHCO32×20ml和盐水2×20ml洗涤。有机相用无水Na2SO4干燥，然后真空除去，得到游离羧酸化合物1d(1.79g，97％)，将其直接用于下一合成步骤无需再提纯。
1C.以上获得的游离酸(1.77，4.64mmol)的5ml DMF溶液中加入D-β-乙烯基环丙烷氨基酸乙酯1e(0.95g，5mmol)、DIEA(4ml，4eq.)和HATU(4g，2eq)。该偶合反应在0℃下进行5h。反应混合物用80mLEtOAc稀释，然后分别用5％柠檬酸2×20ml、水2×20ml、1M NaHCO34×20ml和盐水2×10ml洗涤。有机相用无水Na2SO4干燥，然后蒸发。残余物用硅胶快速色谱法提纯(用不同比例的己烷∶EtOAc作为洗脱相(5∶1→3∶1→1∶1→1∶2→1∶5))。在除去洗脱溶剂后，分离出油状物线性三肽1f(1.59g，65.4％)，用HPLC(保留时间＝11.43min)和MS(实测值544.84，M+Na+)鉴定。
1D.闭环置换反应(RCM)。通入氮气以除去线性三肽1f(1.51g，2.89mmol)的200ml无水DCM溶液中的氧气。然后加入为固体的Hoveyda的第一代催化剂(5mol％eq.)。使反应物在氮气氛下回流12h。蒸发溶剂，残余物用硅胶快速色谱法提纯(用不同比例的己烷∶EtOAc作为洗脱相(9∶1→5∶1→3∶1→1∶1→1∶2→1∶5))。在除去洗脱溶剂后，分离出白色粉末状环肽前体1(1.24g，87％)，用HPLC(保留时间＝7.84min，30-70％，90％B)和MS(实测值516.28，M+Na+)鉴定。有关制备环肽前体1的更详细的合成方法参见美国专利6,608,027，通过引用将其全部内容结合到本文。
实施例2.合成环肽前体甲磺酸酯
2A.在0℃，向大环肽前体1(500mg，1.01mmol)和DIEA(0.4ml，2mmol)的2.0ml DCM溶液中缓慢加入甲磺酰氯(0.1ml)，反应进行3h。然后加入30mL EtOAc，分别用5％柠檬酸2×10ml、水2×10ml、1M NaHCO32×10ml和盐水2×10ml洗涤。有机相用无水Na2SO4干燥后蒸发，得到标题化合物甲磺酸酯，将其直接用于下一合成步骤无需再提纯。
实施例3.合成四唑结构上不同的四唑IIIa-IIIq(用于制备本发明四唑基大环)用市售腈化合物如下合成 装有5ml二甲苯的封闭管中加入3-Cl-4-羟基-苯甲腈(benzoacetonitile)(0.31g，5mol)、NaN3(0.65g，10mmol)和三乙胺盐酸盐(0.52g，3mmol)。在140℃剧烈搅拌混合物20-30h。然后冷却反应混合物，倾入EtOAc(30ml)和柠檬酸水溶液(20mL)混合物中。在用水2×10ml和盐水2×10ml洗涤后，有机相用无水Na2SO4干燥，蒸发至浅黄色固体。在用EtOAc-己烷重结晶后，以较高收率(0.4g，86％％)、高纯度(＞90％，HPLC)获得四唑化合物3a，用NMR和MS(实测值197.35和199.38，M+H+)鉴定。
实施例4.式II化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，W为 Q＝不存在，Y＝苯基，j＝3，m＝s＝1且R3＝R4＝H。
合成脯氨酸衍生物 N-Boc-cis-羟基脯氨酸甲酯4a(10g，40.8mmol)和N，N-二异丙基乙胺(DIEA，12mL，60mmol)的110mL DCM溶液中滴加3.85mL甲磺酰氯(50mmol)，将所得反应混合物在0℃搅拌3h。TLC(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1，v/v)证实Boc-cis-Hyp-OMe 4a完全装化为它的甲磺酸酯4b。在TLC确认反应完全后，反应混合物用100ml EtOAc稀释，用5％柠檬酸2×50ml和盐水2×30ml洗涤，用无水硫酸钠干燥。除去溶剂得到13g(98％收率)N-Boc-cis-4-甲磺酸酯-脯氨酸甲酯4b，将其直接用于步骤B中无需再提纯。
甲磺酸酯4b(0.65g，2mmol)的5mL DMF溶液中加入4mmol 5-苯基-1H-四唑和无水碳酸钠(0.53g，5mmol)。在60℃剧烈搅拌所得反应混合物6-12h。TLC(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1，v/v)证实甲磺酸酯4b完全转化为反式4-四唑取代的脯氨酸衍生物4c。在TLC确认反应完全后，反应混合物用30ml EtOAc稀释，分别用1M Na2CO3(3×10ml)、水(3×10ml)、5％柠檬酸(3×10ml)和盐水(3×10ml)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，真空浓缩，以高产率(94％)及高纯度(＞90％)获得5-苯基四唑取代的脯氨酸衍生物4c。4c94％收率，[M+Na]+＝396.39。
合成线性三肽 二肽4e如下制备将0.22g(0.6mmol)N-Boc-反式-4-(3-苯基四唑基)-脯氨酸甲酯4c溶于6mL二噁烷和2mL 1N LiOH水溶液。将所得反应混合物在室温搅拌3-8h，使得甲酯水解。反应混合物用5％柠檬酸酸化，用40mL EtOAc萃取，分别用水2×20ml、1M NaHCO32×20ml和盐水2×10ml洗涤。有机相用无水Na2SO4干燥，真空浓缩，得到游离羧酸化合物(0.20g，92％)，将其直接用于下一合成步骤无需再提纯。(2)以上获得的游离酸(0.20g，0.55mmol)的2ml DMF冷(0℃)溶液中加入D-β-乙烯基环丙烷氨基酸乙酯4d(0.1g，0.52mmol)、DIEA(0.4ml，4eq.)和HATU(0.4g，2eq)。将所得反应混合物在0℃搅拌0.5-3h。反应混合物用40mL EtOAc稀释，分别用5％柠檬酸2×20ml、水2×20ml、1M NaHCO34×20ml、盐水2×10ml洗涤。有机相用无水Na2SO4干燥，真空浓缩，得到二肽4e(0.24g，94％)，用HPLC(保留时间＝10.03min)和MS(实测值519.22，M+Na+)鉴定。
B.(1)三肽4g如下制备在0℃、2mLTFA中脱去二肽4e(0.24g，0.49mmol)的胺保护基团10min。真空除去TFA后，将游离胺产物直接用于随后的偶合反应。(2)以上获得的游离胺化合物的2mlDMF冷(0℃)溶液中加入Boc-2-氨基-8-壬烯酸4f(0.136g，0.50mmol)、DIEA(0.4ml，4eq.)和HATU(0.4g，2eq)。该偶合反应在0℃下进行0.5-3h。反应混合物用40mL EtOAc稀释，分别用5％柠檬酸2×20ml、水2×20ml、1M NaHCO34×20ml和盐水2×10ml洗涤。有机相用无水Na2SO4干燥，真空浓缩，获得三肽4g(0.28g，两个步骤88％)，用HPLC(保留时间＝14.03min)和MS(实测值672.30，M+Na+)鉴定。
通过闭环置换反应(RCM)合成环肽 A.线性三肽4g(71mg，0.109mmol)的50ml无水DCM溶液中通入氮气以除去氧气。所得脱气溶液中加入为固体的Hoveyda′sCat.(5-10mol％eq.)，将所得反应混合物在氮气氛下回流5-20h。然后真空浓缩反应混合物，残余物用硅胶快速色谱法提纯(用不同比例的己烷∶EtOAc作为洗脱相(9∶1→5∶1→3∶1→1∶1→1∶2))。通过蒸发洗脱溶剂分离出白色粉末状大环肽4i(58mg，85.5％)，用HPLC(保留时间＝11.80min，30-80％，90％B)和MS(实测值644.66，M+Na+)鉴定。
IV.水解乙酯标题化合物如下制备将化合物4i(20mg)溶于2mL二噁烷和1mL 1N LiOH水溶液。将所得反应混合物在室温搅拌4-8h。然后将反应混合物用5％柠檬酸酸化，用10mL EtOAc萃取，用水2×20ml洗涤。蒸发溶剂，残余物用HPLC提纯(YMC AQ12S11-0520WT柱，30-80％(100％乙腈)梯度，20min)。在冷冻脱水后，获得白色无定形固体标题化合物。
+＝616.72。
实施例5.式II化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，W为 Q＝不存在，Y＝2-溴苯基，j＝3，m＝s＝1且R3＝R4＝H。
5A.合成脯氨酸衍生物本实施例的脯氨酸衍生物按照实施例4(I)的方法制备，其中使用5-(2-溴苯基)-1H-四唑和N-Boc-cis-羟基脯氨酸甲酯4a。
+＝396.39。
5B.合成线性三肽本实施例的线性肽按照实施例4(II)介绍的方法制备，其中使用步骤5A制备的脯氨酸衍生物、D-β-乙烯基环丙烷氨基酸乙酯和Boc-2-氨基-8-壬烯酸。
+＝728.415C.闭环置换反应本实施例的大环肽乙酯用步骤5B的线性肽按照实施例4(III)介绍的方法制备。
+＝722.37。
5D.水解乙酯标题化合物最终用步骤5C的乙酯通过实施例4(IV)介绍的水解反应获得。
+＝672.49。
实施例6.式II化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，W为 Q＝不存在，Y＝3-溴苯基，j＝3，m＝s＝1且R3＝R4＝H。
6A.合成脯氨酸衍生物本实施例的脯氨酸衍生物按照实施例4(I)介绍的方法制备，其中使用5-(3-溴苯基)-1H-四唑和N-Boc-cis-羟基脯氨酸甲酯4a。
+＝396.39。
6B.合成线性三肽本实施例的线性肽按照实施例4(II)介绍的方法制备，其中使用步骤6A制备的脯氨酸衍生物、D-β-乙烯基环丙烷氨基酸乙酯、Boc-2-氨基-8-壬烯酸。
+＝728.41。
6C.闭环置换反应本实施例的大环肽乙酯用步骤6B的线性肽按照实施例4(III)介绍的方法制备。
+＝722.37。
6D.水解乙酯标题化合物最终用步骤6C的乙酯通过实施例4(IV)介绍的水解反应获得。
+＝672.49。
实施例7.式II化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，W为 Q＝不存在，Y＝4-溴苯基，j＝3，m＝s＝1且R3＝R4＝H。
7A.合成脯氨酸衍生物本实施例的脯氨酸衍生物按照实施例4(I)介绍的方法制备，其中使用5-(4-溴苯基)-1H-四唑和N-Boc-cis-羟基脯氨酸甲酯4a。
+＝396.39。
7B.合成线性三肽本实施例的线性肽按照实施例4(II)介绍的方法制备，其中使用步骤7A制备的脯氨酸衍生物、D-β-乙烯基环丙烷氨基酸乙酯和Boc-2-氨基-8-壬烯酸。
+H]+＝728.41。
7C.闭环置换反应本实施例的大环肽乙酯用步骤7B的线性肽按照实施例4(III)介绍的方法制备。
+＝722.37。
7D.水解乙酯标题化合物最终用步骤7C的乙酯通过实施例4(IV)介绍的水解反应获得。
+＝672.49。
实施例8.式II化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，W为 Q＝不存在，Y＝5-溴-2-噻吩基，j＝3，m＝s＝1且R3＝R4＝H。
8A.合成脯氨酸衍生物本实施例的脯氨酸衍生物按照实施例4(I)介绍的方法制备，其中使用5-(5-溴-2-噻吩基)-1H-四唑和N-Boc-cis-羟基脯氨酸甲酯4a。
+＝480.23。
8B.合成线性三肽本实施例的线性肽按照实施例4(II)介绍的方法制备，其中使用步骤8A制备的脯氨酸衍生物、D-β-乙烯基环丙烷氨基酸乙酯和Boc-2-氨基-8-壬烯酸。
+＝634.29。
8C.闭环置换反应本实施例的大环肽乙酯用步骤8B的线性肽按照实施例4(III)介绍的方法制备。
+＝736.21。
8D.水解乙酯标题化合物最终用步骤8C的乙酯通过实施例4(IV)介绍的水解反应获得。
+＝678.22。
实施例9.式II化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，W为 Q＝不存在，Y＝2-溴-4-吡啶基，j＝3，m＝s＝1且R3＝R4＝H。
9A.合成脯氨酸衍生物本实施例的脯氨酸衍生物按照实施例4(I)介绍的方法制备，其中使用5-(2-溴-4-吡啶基)-1H-四唑和N-Boc-cis-羟基脯氨酸甲酯4a。
+＝453.23。
9B.合成线性三肽本实施例的线性肽按照实施例4(II)介绍的方法制备，其中使用步骤9A制备的脯氨酸衍生物、D-β-乙烯基环丙烷氨基酸乙酯和Boc-2-氨基-8-壬烯酸。
+＝629.31。
9C.闭环置换反应本实施例的大环肽乙酯用步骤9B的线性肽按照实施例4(III)介绍的方法制备。
+＝723.36。
9D.水解乙酯标题化合物最终用步骤9C的乙酯通过实施例4(IV)介绍的水解反应获得。
+＝673.26。
实施例10.式II化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，W为 Q＝不存在，Y＝2-联苯基，j＝3，m＝s＝1且R3＝R4＝H。
将步骤5C获得的乙酯化合物(40mg)、苯基硼酸(10mg)、KF(100mg)和Cs2CO3(80mg)的5ml DME溶液除去氧气，向其中加入固体形式的Pd(PPh3)4(5mg)。在油浴中加热所得反应混合物至90℃，剧烈搅拌6-12h。蒸发溶剂，残余物用硅胶快速色谱法提纯，用不同比例的己烷∶EtOAc作为洗脱相(9∶1→5∶1→3∶1→1∶1→2∶1)。然后通过蒸发洗脱溶剂分离出白色粉末状大环联芳基肽乙酯(31mg，78％)，将其直接用于上述实施例4(IV)的水解反应，用HPLC提纯。
+＝692.38。
实施例11.式II化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，W为 Q＝不存在，Y＝3-联苯基，j＝3，m＝s＝1且R3＝R4＝H。
标题化合物用步骤6C的乙酯化合物和苯基硼酸按照实施例10介绍的方法制备，然后按照实施例4(IV)的方法水解乙酯。
+＝692.38。
实施例12.式II化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，W为 Q＝不存在，Y＝4-联苯基，j＝3，m＝s＝1且R3＝R4＝H。
标题化合物用步骤7C的乙酯化合物和苯基硼酸按照实施例10介绍的方法制备，然后按照实施例4(IV)的方法水解乙酯。
+＝692.38。
实施例13.式II化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，W为 Q＝不存在，Y＝3-(3-噻吩基)苯基，j＝3，m＝s＝1且R3＝R4＝H。
标题化合物用步骤6C的乙酯化合物和3-噻吩基硼酸按照实施例10介绍的方法制备，然后按照实施例4(IV)的方法水解乙酯。
+＝698.32。
实施例14.式II化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，W为 Q＝不存在，Y＝3-(对三氟甲氧基苯基)苯基，j＝3，m＝s＝1且R3＝R4＝H。
标题化合物用步骤6C的乙酯化合物和对三氟甲氧基苯基硼酸按照实施例10介绍的方法制备，然后按照实施例4(IV)的方法水解乙酯。
+＝776.35。
实施例15.式II化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，W为 Q＝不存在，Y＝3-(对氰基苯基)苯基，j＝3，m＝s＝1且R3＝R4＝H。
标题化合物用步骤6C的乙酯化合物和对氰基苯基硼酸按照实施例10介绍的方法制备，然后按照实施例4(IV)的方法水解乙酯。
+＝692.38。
实施例16.式II化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，W为 Q＝不存在，Y＝4-(3-噻吩基)苯基，j＝3，m＝s＝1且R3＝R4＝H。
标题化合物用步骤7C的乙酯化合物和3-噻吩基硼酸按照实施例10介绍的方法制备，然后按照实施例4(IV)的方法水解乙酯。
+＝698.32。
实施例17.式II化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，W为 Q＝不存在，Y＝4-(对三氟甲氧基苯基)苯基，j＝3，m＝s＝1且R3＝R4＝H。
标题化合物用步骤7C的乙酯化合物和对三氟甲氧基苯基硼酸按照实施例10介绍的方法制备，然后按照实施例4(IV)的方法水解乙酯。
+＝776.35。
实施例18.式II化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，W为 Q＝不存在，Y＝4-(对氰基苯基)苯基，j＝3，m＝s＝1且R3＝R4＝H。
标题化合物用步骤7C的乙酯化合物和对氰基苯基硼酸按照实施例10介绍的方法制备，然后按照实施例4(IV)的方法水解乙酯。
+＝692.38。
实施例19.式II化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，W为 Q＝不存在，Y＝5-苯基-2-噻吩基，j＝3，m＝s＝1且R3＝R4＝H。
标题化合物用步骤8C的乙酯化合物和苯基硼酸按照实施例10介绍的方法制备，然后按照实施例4(IV)的方法水解乙酯。
+＝698.32。
实施例20.式II化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，W为 Q＝不存在，Y＝5-苯基-3-吡啶基，j＝3，m＝s＝1且R3＝R4＝H。
标题化合物用步骤9C的乙酯化合物和苯基硼酸按照实施例10介绍的方法制备，然后按照实施例4(IV)的方法水解乙酯。
+＝708.30。
实施例21.式II化合物，其中A＝tBOC，G＝OEt，L＝不存在，W为 Q＝不存在；Y＝3-氯-4-羟基苯基，j＝3，m＝s＝1且R3＝R4＝H。
置换方法标题化合物通过甲磺酸酯2和四唑3a的置换反应制备。置换方法如下将0.041mmol大环肽前体甲磺酸酯2和0.123mmol四唑3a溶于3ml DMF，加入0.246mmol碳酸钠(60mg)。在60℃搅拌所得反应混合物4-10h，然后冷却，用乙酸乙酯萃取。有机萃取液用水(2×30ml)洗涤，真空浓缩有机溶液，水解乙酯的粗产物。
实施例22.式II化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，W为 Q＝不存在，Y＝3-氯-4-羟基苯基，j＝3，m＝s＝1且R3＝R4＝H。
标题化合物如下制备将实施例4的标题化合物(20mg)溶于2mL二噁烷和1mL 1N LiOH水溶液。将所得反应混合物在室温搅拌4-8h。反应混合物用5％柠檬酸酸化，用10mL EtOAc萃取，用水2×20ml洗涤。蒸发溶剂，残余物用HPLC提纯(YMC AQ12S11-0520WT柱，30-80％(100％乙腈)梯度，20min)。在冷冻脱水后，获得白色无定形固体标题化合物。
+＝666.24。
实施例23.式II化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，W为 Q＝不存在，Y＝3-溴-4-羟基苯基，j＝3，m＝s＝1且R3＝R4＝H。
标题化合物如下制备用甲磺酸酯2和实施例3的四唑3b按照实施例21介绍的置换方法反应，然后按照实施例22的方法水解乙酯。
+＝712.18。
实施例24.式II化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，W为 Q＝不存在，Y＝2-甲基-4-溴苯基，j＝3，m＝s＝1且R3＝R4＝H。
标题化合物如下制备用甲磺酸酯2和实施例3的四唑3c按照实施例21介绍的置换方法反应，然后按照实施例22的方法水解乙酯。
+＝708.30。
实施例25.式II化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，W为 Q＝不存在，Y＝3-甲基-4-溴苯基，j＝3，m＝s＝1且R3＝R4＝H。
标题化合物如下制备用甲磺酸酯2和实施例3的四唑3d按照实施例21介绍的置换方法反应，然后按照实施例22的方法水解乙酯。
+＝708.30。
实施例26.式II化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，W为 Q＝不存在，Y＝正丙基，j＝3，m＝s＝1且R3＝R4＝H。
标题化合物如下制备用甲磺酸酯2和实施例3的四唑3e按照实施例21介绍的置换方法反应，然后按照实施例22的方法水解乙酯。
+＝582.33。
实施例27.式II化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，W为 Q＝不存在，Y＝正丁基，j＝3，m＝s＝1且R3＝R4＝H。
标题化合物如下制备用甲磺酸酯2和实施例3的四唑3f按照实施例21介绍的置换方法反应，然后按照实施例22的方法水解乙酯。
+＝596.36。
实施例28.式II化合物，其中A＝tBOG，G＝OH，L＝不存在，W为 Q＝不存在，Y＝4-乙氧基苯基，j＝3，m＝s＝1且R3＝R4＝H。
标题化合物如下制备用甲磺酸酯2和实施例3的四唑3g进行实施例21介绍的置换反应，然后按照实施例22的方法水解乙酯。
+＝660.92。
实施例29.式II化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，W为 Q＝不存在，Y＝4-丙氧基苯基，j＝3，m＝s＝1且R3＝R4＝H。
标题化合物如下制备用甲磺酸酯2和实施例3的四唑3h按照实施例21介绍的置换方法反应，然后按照实施例22的方法水解乙酯。
+＝674.29。
实施例30.式II化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，W为 Q＝不存在，Y＝4-丁氧基苯基，j＝3，m＝s＝1且R3＝R4＝H。
标题化合物如下制备用甲磺酸酯2和实施例3的四唑3i按照实施例21介绍的置换方法反应，然后按照实施例22的方法水解乙酯。[M+Na]+＝688.32。
实施例31.式II化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，W为 Q＝不存在，Y＝3-甲氧基苯基，j＝3，m＝s＝1且R3＝R4＝H。
标题化合物如下制备用甲磺酸酯2和实施例3的四唑3j按照实施例21介绍的置换方法反应，然后按照实施例22的方法水解乙酯。
+＝646.92。
实施例32.式II化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，W为 Q＝不存在，Y＝3，4-二甲氧基苯基，j＝3，m＝s＝1且R3＝R4＝H。
标题化合物如下制备用甲磺酸酯2和实施例3的四唑3k按照实施例21介绍的置换方法反应，然后按照实施例22的方法水解乙酯。
+＝676.38。
实施例33.式II化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，W为 Q＝不存在，Y＝4-甲氧基-1-萘基，j＝3，m＝s＝1且R3＝R4＝H。
标题化合物如下制备用甲磺酸酯2和实施例3的四唑31按照实施例21介绍的置换方法反应，然后按照实施例22的方法水解乙酯。
+＝697.00。
实施例34.式II化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，W为 Q＝不存在，Y＝4-苯氧基苯基，j＝3，m＝s＝1且R3＝R4＝H。
标题化合物如下制备用甲磺酸酯2和实施例3的四唑3m按照实施例21介绍的置换方法反应，然后按照实施例22的方法水解乙酯。
+＝708.51。
实施例35.式II化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，W为 Q＝不存在，Y＝苄基，j＝3，m＝s＝1且R3＝R4＝H。
标题化合物如下制备用甲磺酸酯2和实施例3的四唑3n按照实施例21介绍的置换方法反应，然后按照实施例22的方法水解乙酯。
+＝630.35。
实施例36.式II化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，W为 Q＝不存在，Y＝对苯基苄基，j＝3，m＝s＝1且R3＝R4＝H。
标题化合物如下制备用甲磺酸酯2和实施例3的四唑3o按照实施例21介绍的置换方法反应，然后按照实施例22的方法水解乙酯。
+＝706.38。
实施例37.式II化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，W为 Q＝不存在，Y＝3-氯苯基，j＝3，m＝s＝1且R3＝R4＝H。
标题化合物如下制备用甲磺酸酯2和5-(3-氯苯基)-1H-四唑按照实施例21介绍的置换方法反应，然后按照实施例22的方法水解乙酯。
+＝650.33。
实施例38.式II化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，W为 Q＝不存在，Y＝3-氟苯基，j＝3，m＝s＝1且R3＝R4＝H。
标题化合物如下制备用甲磺酸酯2和5-(3-氟苯基)-1H-四唑按照实施例21介绍的置换方法反应，然后按照实施例22的方法水解乙酯。
+＝634.37。
实施例39.式II化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，W为 Q＝不存在，Y＝3-甲氧基苯基，j＝3，m＝s＝1且R3＝R4＝H。
标题化合物如下制备用甲磺酸酯2和5-(3-甲氧基苯基)-1H-四唑按照实施例21介绍的置换方法反应，然后按照实施例22的方法水解乙酯。
+＝646.92。
实施例40.式II化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，W为 Q＝不存在，Y＝3-苯氧基苯基，j＝3，m＝s＝1且R3＝R4＝H。
标题化合物如下制备用甲磺酸酯2和5-(3-苯氧基苯基)-1H-四唑按照实施例21介绍的置换方法反应，然后按照实施例22的方法水解乙酯。
+＝708.51。
实施例41.式II化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，W为 Q＝不存在，Y＝3-苄氧基苯基，j＝3，m＝s＝1且R3＝R4＝H。
标题化合物如下制备用甲磺酸酯2和5-(3-苄氧基苯基)-1H-四唑按照实施例21介绍的置换方法反应，然后按照实施例22的方法水解乙酯。
+＝722.32。
实施例42.式II化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，W为 Q＝不存在，Y＝3-三氟甲基苯基，j＝3，m＝s＝1且R3＝R4＝H。
标题化合物如下制备用甲磺酸酯2和5-(3-三氟甲基苯基)-1H-四唑按照实施例21介绍的置换方法反应，然后按照实施例22的方法水解乙酯。
+＝684.32。
实施例43.式II化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，W为 Q＝不存在，Y＝4-溴苯基，j＝3，m＝s＝1且R3＝R4＝H。
标题化合物如下制备用甲磺酸酯2和5-(4-溴苯基)-1H-四唑按照实施例21介绍的置换方法反应，然后按照实施例22的方法水解乙酯。[M+Na]+＝696.28。
实施例44.式II化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，W为 Q＝不存在，Y＝4-氟苯基，j＝3，m＝s＝1且R3＝R4＝H。
标题化合物如下制备用甲磺酸酯2和5-(4-氟苯基)-1H-四唑按照实施例21介绍的置换方法反应，然后按照实施例22的方法水解乙酯。
+＝634.36。
实施例45.式II化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，W为 Q＝不存在，Y＝4-甲氧基苯基，j＝3，m＝s＝1且R3＝R4＝H。
标题化合物如下制备用甲磺酸酯2和5-(4-甲氧基苯基)-1H-四唑按照实施例21介绍的置换方法反应，然后按照实施例22的方法水解乙酯。
+＝646.36。
实施例46.式II化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，W为 Q＝不存在，Y＝4-乙氧基苯基，j＝3，m＝s＝1且R3＝R4＝H。
标题化合物如下制备用甲磺酸酯2和5-(4-乙氧基苯基)-1H-四唑按照实施例21介绍的置换方法反应，然后按照实施例22的方法水解乙酯。
+＝660.92。
实施例47.式II化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，W为 Q＝不存在，Y＝4-三氟甲基苯基，j＝3，m＝s＝1且R3＝R4＝H。
标题化合物如下制备用甲磺酸酯2和5-(4-三氟甲基苯基)-1H-四唑按照实施例21介绍的置换方法反应，然后按照实施例22的方法水解乙酯。
+＝684.32。
实施例48.式II化合物，其中A＝tBOC G＝OH，L＝不存在，W为 Q＝不存在，Y＝3，5-二(三氟甲基)苯基，j＝3，m＝s＝1且R3＝R4＝H。
标题化合物如下制备用甲磺酸酯2和5-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-1H-四唑按照实施例21介绍的置换方法反应，然后按照实施例22的方法水解乙酯。
+＝766.32。
实施例49.式II化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，W为 Q＝不存在，Y＝4-(N，N-二甲基氨基)-3，5-二(三氟甲基)苯基，j＝3，m＝s＝1且R3＝R4＝H。
标题化合物如下制备用甲磺酸酯2和5-(4-(N，N-二甲基氨基)-3，5-二(三氟甲基)苯基)-1H-四唑按照实施例21介绍的置换方法反应，然后按照实施例22的方法水解乙酯。
+＝695.39。
实施例50.式II化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，W为 Q＝不存在，Y＝2，4-二氯苯基，j＝3，m＝s＝1且R3＝R4＝H。
标题化合物如下制备用甲磺酸酯2和5-(2，4-二氯苯基)-1H-四唑按照实施例21介绍的置换方法反应，然后按照实施例22的方法水解乙酯。
+＝684.27。
实施例51.式II化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，W为 Q＝不存在，Y＝3，5-二氯苯基，j＝3，m＝s＝1且R3＝R4＝H。
标题化合物如下制备用甲磺酸酯2和5-(3，5-二氯苯基)-1H-四唑按照实施例21介绍的置换方法反应，然后按照实施例22的方法水解乙酯。
+＝684.27。
实施例52.式II化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，W为 Q＝不存在，Y＝3，4-二氯苯基，j＝3，m＝s＝1且R3＝R4＝H。
标题化合物如下制备用甲磺酸酯2和5-(3，4-二氯苯基)-1H-四唑按照实施例21介绍的置换方法反应，然后按照实施例22的方法水解乙酯。
+＝684.27。
实施例53.式II化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，W为 Q＝不存在，Y＝2-吡啶基，j＝3，m＝s＝1且R3＝R4＝H。
标题化合物如下制备用甲磺酸酯2和5-(2-吡啶基)-1H-四唑按照实施例21介绍的置换方法反应，然后按照实施例22的方法水解乙酯。
+＝617.60。
实施例54.式II化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，W为 Q＝不存在，Y＝2-吡啶基，j＝3，m＝s＝1且R3＝R4＝H标题化合物如下制备用甲磺酸酯2和5-(2-吡啶基)-1H-四唑按照实施例21介绍的置换方法反应，然后按照实施例22的方法水解乙酯。
+＝617.60。
实施例55.式II化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，W为 Q＝不存在，Y＝3-吡啶基，j＝3，m＝s＝1且R3＝R4＝H。
标题化合物如下制备用甲磺酸酯2和5-(3-吡啶基)-1H-四唑按照实施例21介绍的置换方法反应，然后按照实施例22的方法水解乙酯。
+＝645.24。
实施例56.式II化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，W为 Q＝不存在，Y＝4-吡啶基，j＝3，m＝s＝1且R3＝R4＝H。
标题化合物如下制备用甲磺酸酯2和5-(4-吡啶基)-1H-四唑类按照实施例21介绍的置换方法反应，然后按照实施例22的方法水解乙酯。
+＝595.50
实施例57.式II化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，W为 Q＝不存在，Y＝4-甲氧基-3-溴苯基，j＝3，m＝s＝1且R3＝R4＝H。
57A.制备四唑本实施例的四唑如下制备将4-羟基-3-溴-4-羟基-苯基氰溶于DMF，加入甲基碘，在室温搅拌3-12h。所得反应混合物用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤。所得有机相用硫酸钠干燥，真空浓缩获得3-溴-4-甲氧基-苯甲腈。然后按照实施例3介绍的方法，将此化合物用于制备相应的四唑。
标题化合物如下制备用甲磺酸酯2和57A的5-(3-溴-4-甲氧基-苯基)-1H-四唑按照实施例21介绍的置换方法反应，然后按照实施例22的方法水解乙酯。
+＝724.91。
实施例58.式II化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，W为 Q＝不存在，Y＝4-(甲基环丙烷)苯基，j＝3，m＝s＝1且R3＝R4＝H。
58A.制备四唑本实施例的四唑如下制备将4-氰基-苯酚溶于DMF，加入(溴甲基)环丙烷，在室温搅拌3-12h。所得反应混合物用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤。所得有机相用硫酸钠干燥，真空浓缩获得4-(甲基环丙烷)苯甲腈。然后按照实施例3介绍的方法，将此化合物用于制备相应的四唑。
标题化合物如下制备用甲磺酸酯2和58A的5-(4-(甲基环丙烷)-苯基)-1H-四唑按照实施例21介绍的置换方法反应，然后按照实施例22的方法水解乙酯。
+＝686.29。
实施例59.式II化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，W为 Q＝不存在，Y＝3-氯-4-(甲基环丙烷)苯基，j＝3，m＝s＝1且R3＝R4＝H。
标题化合物如下制备直接使用实施例21的乙酯标题化合物无需再处理，加入(溴甲基)环丙烷，在60℃搅拌3-12h。将所得反应混合物冷却至室温，倾入50∶50EtOAc∶水的混合物中，用水洗涤，真空浓缩。将所得粗制乙酯化合物按照实施例22介绍的方法水解为游离酸。
+＝720.24。
实施例60.式II化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，W为 Q＝不存在，Y＝3-氯-4-甲氧基苯基，j＝3，m＝s＝1且R3＝R4＝H。
标题化合物用实施例21的标题化合物和甲基碘按照实施例59介绍的方法制备。
+＝680.23。
实施例61.式II化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，W为 Q＝不存在，Y＝3-氯-4-乙氧基苯基，j＝3，m＝s＝1且R3＝R4＝H。
标题化合物用实施例21的标题化合物和乙基碘按照实施例59介绍的方法制备。
+＝694.28。
实施例62.式II化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，W为 Q＝不存在，Y＝3-溴-4-乙氧基苯基，j＝3，m＝s＝1且R3＝R4＝H。
标题化合物用实施例23标题化合物的乙酯前体和乙基碘按照实施例59介绍的方法制备。
+＝740.17。
实施例63.式II化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，W为 Q＝不存在，Y＝3-氯-4-(2-羟基乙氧基)苯基，j＝3，m＝s＝1且R3＝R4＝H。
标题化合物用实施例21的标题化合物和2-碘乙醇按照实施例59介绍的方法制备。
实施例64.式II化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，W为 Q＝不存在，Y＝3-溴-4-(2-羟基乙氧基)苯基，j＝3，m＝s＝1且R3＝R4＝H。
标题化合物用实施例23标题化合物的乙酯前体和2-碘乙醇按照实施例59介绍的方法制备。
+＝754.27。
实施例65.式II化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，W为 Q＝不存在，Y＝3-氯-4-(O-烯丙基)苯基，j＝3，m＝s＝1且R3＝R4＝H。
标题化合物用实施例21的标题化合物和3-碘丙烯按照实施例59介绍的方法制备。
+＝706.24。
实施例66.式II化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，W为 Q＝不存在，Y＝3-溴-4-(O-烯丙基)苯基，j＝3，m＝s＝1且R3＝R4＝H。
标题化合物用制备实施例23标题化合物的乙酯前体和3-碘丙烯按照实施例59介绍的方法制备。
+＝752.15。
实施例67.式II化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，W为 Q＝不存在，Y＝3-氯-4-(O-CH2SCH3)苯基，j＝3，m＝s＝1且R3＝R4＝H。
标题化合物用实施例21的标题化合物和Cl-CH2SCH3按照实施例59介绍的方法制备。
实施例68.式II化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，W为 Q＝不存在，Y＝3-氯-4-(O-CH2SCH3)苯基，j＝3，m＝s＝1且R3＝R4＝H。
标题化合物用实施例23标题化合物的乙酯前体和Cl-CH2SCH3按照实施例59介绍的方法制备。
+＝752.15。
实施例69.式II化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，W为 其中Q′＝-CH2-， j＝3，m＝s＝1且R3＝R4＝H。
69A.制备氰基脯氨酸衍生物(69b)在0℃，向顺-4-羟基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(69a)(3.94g，16.06mmol)的CH2Cl2(40ml)溶液中滴加DIEA(4.3ml)和甲磺酰氯(1.40ml)。在加入后，搅拌混合物1.5h。TLC分析确认反应完全(50％EtOAc-己烷用于显影TLC)。混合物用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3、盐水洗涤后干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂后，油状残余物直接用于下一步骤无需再提纯。[M+H]+＝324。
将上一步骤的粗产物溶于DMF(35ml)，加入研碎的KCN(2.5g)。将混合物在90℃加热过夜。在冷却至室温后，混合物用EtOAc稀释，用H2O和盐水洗涤，用硫酸钠干燥。粗产物用硅胶色谱法提纯(20％EtOAc/己烷)。
+＝255。
69B.制备四唑基脯氨酸衍生物(69c)腈69b(669mg，2.63mmol)的甲苯(8ml)溶液中加入NaN3(684mg，10.53mmol)和Et3N·HCl(1.45g，10.53mmol)。在115℃加热混合物18h。混合物用CH2Cl2稀释，用5％柠檬酸水溶液洗涤，用硫酸钠干燥。蒸发溶剂获得粗产物69c·Et3N助剂(660mg)。
+＝298。
69C.制备5-联苯基甲基-四唑基脯氨酸(69e)69c(92.8mg，0.31mmol)的THF(2ml)溶液中加入4-苯基苄基溴(90.4mg，0.37mmol)和K2CO3(140mg，1.01mmol)。在65℃加热混合物过夜，然后用EtOAc稀释，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥。在蒸发溶剂后，将粗产物溶于THF-MeOH-H2O(2ml∶1ml∶1ml)，加入LiOH(130mg)。在室温搅拌混合物过夜。减压蒸发THF和MeOH。将残余物溶于EtOAc，用5％柠檬酸洗涤，用硫酸钠干燥。蒸发溶剂获得粗产物69d和69e。
+＝350。
69D.制备三肽(69g)69d和69e(约0.31mmol)的DMF(2.0ml)溶液中依次加入D-β-乙烯基环丙烷氨基酸乙酯·HCl(66mg)、DIEA(0.25ml)和HATU(164mg)。搅拌混合物1h，然后用EtOAc稀释，用盐水、5％柠檬酸洗涤，用硫酸钠干燥。在蒸发溶剂后，将残余物溶于2ml CH2Cl2，加入2ml4N HCl的二噁烷溶液。在室温搅拌混合物1.5h，蒸发溶剂。将残余物溶于EtOAc，用饱和NaHCO3中和，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥。在蒸发溶剂后，将残余物溶于DMF(2ml)，向其依次加入P3(120mg)、DIEA和HATU。搅拌所得混合物，通过TLC分析监测。反应完全后，混合物用EtOAc稀释，依次用盐水、5％柠檬酸、饱和碳酸氢钠、盐水洗涤。有机溶液用硫酸钠干燥，真空蒸发得到粗产物的混合物，将其用硅胶色谱法提纯(30％-50％EtOAc-己烷)。
+＝74069E.闭环置换反应(69k) 将69f和69g的混合物(60mg)溶于无水CH2Cl2，使浓度达到约0.01mol。将溶液用氮气流小心地脱气15min。在氮气氛下加入5％molHoveyda催化剂。使混合物回流过夜。蒸发溶剂。残余物填装到硅胶柱，用10％EtOAc洗脱除去催化剂。用30-40％EtOAc-己烷洗脱分离两种位置异构体得到较小极性的产物69j(37.9mg)和较大极性的产物69k(14.8mg)。69j和69k的位置化学结构通过NMR分析确认。
+＝712。
69F.水解乙酯(69)将酯69h(37.9mg)溶于THF-MeOH-H2O(2ml∶1ml∶1ml)，加入LiOH(21mg)。在室温搅拌混合物过夜。减压蒸发THF和MeOH。将残余物溶于EtOAc，用5％柠檬酸洗涤，用硫酸钠干燥。蒸发溶剂获得粗产物。粗产物用硅胶色谱法提纯(5％MeOH/CH2Cl2)得到标题化合物69k。
+＝684。
实施例70.式II化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，W为 其中Q′＝-CH2-， j＝3，m＝s＝1且R3＝R4＝H。
将酯69i(14.8mg)溶于THF-MeOH-H2O(2ml∶1ml∶1ml)，加入LiOH(21mg)。在室温搅拌混合物过夜。减压蒸发THF和MeOH。将残余物溶于EtOAc，用5％柠檬酸洗涤，用硫酸钠干燥。蒸发溶剂获得粗产物。粗产物用硅胶色谱法提纯(5％MeOH/CH2Cl2)得到标题化合物70。
+＝684。
实施例71.式II化合物，其中A＝-(C＝O)-O-R1，R1＝环戊基，G＝OH，L＝不存在，W为 Q＝不存在，Y＝苯基；j＝3，m＝s＝1且R3＝R4＝H。
71a-脱去胺的保护。
将0.041mmol实施例21的标题化合物溶于4ml 4M HCl的二噁烷溶液，搅拌1h。真空浓缩反应残余物69a。
71b-氯甲酸酯试剂氯甲酸酯试剂71b如下制备将0.045mmol环戊醇溶于THF(3ml)，加入0.09mmol光气的甲苯溶液(20％)。在室温搅拌所得反应混合物2h，真空除去溶剂。残余物中加入DCM，然后真空浓缩至干两次，得到氯甲酸酯试剂71b。
71c-制备氨基甲酸酯标题氨基甲酸酯如下制备将残余物71a溶于1ml THF，加入0.045mmol TEA，冷却所得反应混合物至0℃。向此0℃反应混合物中加入氯甲酸酯试剂71b的3ml THF溶液。所得反应混合物在0℃反应2h，用EtOAc萃取，用1M碳酸氢钠、水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，真空浓缩至干。粗制化合物用二氧化硅柱提纯，然后按照实施例22介绍的方法水解乙酯。
实施例72.式II化合物，其中A＝-(C＝O)-O-R1，R1＝环丁基，G＝OH，L＝不存在，W为 Q＝不存在，Y＝苯基，j＝3，m＝s＝1且R3＝R4＝H标题化合物按照实施例71介绍的方法制备，其中使用实施例21的标题化合物和环丁醇，然后按照实施例22介绍的方法水解乙酯。
实施例73.式II化合物，其中A＝-(C＝O)-O-R1，R1＝环己基，G＝OH，L＝不存在，W为 Q＝不存在，Y＝苯基，j＝3，m＝s＝1且R3＝R4＝H。
标题化合物按照实施例71介绍的方法制备，其中使用实施例21的标题化合物和环己醇，然后按照实施例22介绍的方法水解乙酯。
实施例74.式II化合物，其中A＝-(C＝O)-O-R1， G＝OH，L＝不存在，W为 Q＝不存在，Y＝苯基，j＝3，m＝s＝1且R3＝R4＝H。
标题化合物按照实施例71介绍的方法制备，其中使用实施例21的标题化合物和(R)-3-羟基四氢呋喃，然后按照实施例22介绍的方法水解乙酯。
实施例75.式II化合物，其中A＝-(C＝O)-O-R1， G＝OH，L＝不存在，W为 Q＝不存在，Y＝苯基，j＝3，m＝s＝1且R3＝R4＝H。
标题化合物按照实施例71介绍的方法制备，其中使用实施例21的标题化合物和(S)-3-羟基四氢呋喃，然后按照实施例22介绍的方法水解乙酯。
实施例76.式II化合物，其中A＝-(C＝O)-O-R1， G＝OH，L＝不存在，W为 Q＝不存在，Y＝苯基，j＝3，m＝s＝1且R3＝R4＝H。
标题化合物按照实施例71介绍的方法制备，其中使用实施例21的标题化合物和 然后按照实施例22介绍的方法水解乙酯。
实施例77.式II化合物，其中A＝-(C＝O)-R1，R1＝环戊基，G＝OH，L＝不存在，W为 Q＝不存在，Y＝苯基，j＝3，m＝s＝1且R3＝R4＝H。
标题化合物如下制备将0.041mmol实施例21的标题化合物溶于4ml 4M HCl的二噁烷溶液，搅拌反应混合物1h。真空浓缩反应残余物。向残余物中加入4ml THF和0.045mmol TEA，冷却混合物至0℃，向其中加入0.045mmol环戊酰基氯。在0℃搅拌所得反应混合物2h。然后将反应混合物用EtOAc萃取，用1M碳酸氢钠、水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，真空浓缩至干。粗制化合物用二氧化硅柱提纯，随后按照实施例22介绍的方法水解乙酯。
实施例78.式II化合物，其中A＝-(C＝O)-NH-R1，R1＝环戊基，G＝OH，L＝不存在，W为 Q＝不存在，Y＝苯基，j＝3，m＝s＝1且R3＝R4＝H。
标题化合物如下制备将0.041mmol实施例21的标题化合物溶于4ml 4M HCl的二噁烷溶液，搅拌1h。真空浓缩所得反应残余物，溶于4ml THF，冷却至0℃。0℃溶液中加入0.045mmol环戊基异氰酸酯，在室温搅拌所得反应混合物4h。然后将溶液用EtOAc萃取，用1％HCl、水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，真空浓缩至干。粗制化合物用二氧化硅柱提纯，随后按照实施例22介绍的方法水解乙酯。
实施例79.式II化合物，其中A＝-(C＝S)-NH-R1，R1＝环戊基，G＝OH，L＝不存在，W为 Q＝不存在，Y＝苯基，j＝3，m＝s＝1且R3＝R4＝H。
标题化合物如下制备将0.041mmol实施例21的标题化合物溶于4ml 4M HCl的二噁烷溶液，搅拌1h。真空浓缩所得反应残余物，溶于4ml THF，冷却至0℃。0℃溶液中加入0.045mmol环戊基异硫氰酸酯，在室温搅拌所得反应混合物4h。然后将溶液用EtOAc萃取，用1％HCl、水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，真空浓缩至干。粗制化合物用二氧化硅柱提纯，随后按照实施例22介绍的方法水解乙酯。
实施例80.式II化合物，其中A＝-S(O)2-R1，R1＝环戊基，G＝OH，L＝不存在，W为 Q＝不存在，Y＝苯基，j＝3，m＝s＝1且R3＝R4＝H。
标题化合物如下制备将0.041mmol实施例21的标题化合物溶于4ml 4M HCl的二噁烷溶液，搅拌1h。将所得浓缩的反应残余物溶于4ml THF，向其加入0.045mmol TEA，冷却至0℃。0℃溶液中加入0.045mmol环戊基磺酰氯，在0℃搅拌所得反应混合物2h。然后将溶液用EtOAc萃取，用1M碳酸氢钠、水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，真空浓缩至干。粗制化合物用二氧化硅柱提纯，随后按照实施例22介绍的方法水解乙酯。
实施例81.式II化合物，其中A＝-(C＝O)-O-R1，R1＝环戊基，G＝-O-苯乙基，L不存在，W为 Q＝不存在，Y＝苯基，j＝3，m＝s＝1且R3＝R4＝H。
标题化合物如下制备在0℃，实施例71的标题化合物和苯乙醇81a的0.5ml DCM溶液中加入1.2eq.PyBrOP、4eq.DIEA、催化量DMAP。在0℃搅拌所得反应混合物1h，然后在4-12h内加热至室温。反应混合物用硅胶快速色谱法提纯(用不同比例的己烷∶EtOAc作为洗脱相(9∶1→5∶1→3∶1→1∶1))获得单独的苯乙酯81b标题化合物。
其它酯可以用相同的方法制备。
实施例82.式II化合物，其中A＝-(C＝O)-O-R1，R1＝环戊基，G＝-NH-苯乙基，L＝不存在，W为 Q＝不存在，Y＝苯基，j＝3，m＝s＝1且R3＝R4＝H。
标题化合物如下制备在0℃向实施例71的标题化合物和苯乙胺82a(0.05ml)的0.5ml DMF溶液中加入EDC(1.2eq.)和DIEA(4eq.)。搅拌所得反应混合物1h。随后，将反应物在4-12h内加热至室温。反应混合物用硅胶快速色谱法提纯(用不同比例的己烷∶EtOAc作为洗脱相(9∶1→5∶1→3∶1→1∶1))获得标题化合物苯乙基酰胺82b。其它酰胺可以用相同的方法制备。
实施例83.式II化合物，其中A＝-(C＝O)-O-R1，R1＝环戊基，G＝-NHS(O)2-苯乙基，L＝不存在，W为 Q＝不存在，Y＝苯基，j＝3，m＝s＝1且R3＝R4＝H。
标题化合物如下制备在0℃，实施例71的标题化合物和α-甲苯磺酰胺83a(10mg)的0.5ml DCM溶液中加入1.2eq.PyBrOP、4eq.DIEA和催化量DMAP。搅拌所得反应混合物1h，然后在4-12h内加热至室温。反应混合物用硅胶快速色谱法提纯(用不同比例的己烷∶EtOAc作为洗脱相(9∶1→5∶1→3∶1→1∶1))获得标题化合物磺酰胺83c。
其它磺酰胺可以用相同的方法制备。
实施例84.式II化合物，其中A＝-(C＝O)-O-R1，R1＝环戊基，G＝-(C＝O)-OH，L＝不存在，W为 Q＝不存在，Y＝苯基，j＝3，m＝s＝1且R3＝R4＝H。
标题化合物如下制备在0℃，实施例71的标题化合物的0.5mlTHF溶液中加入α-羟基-α-甲基-丙腈(0.1ml)和催化量TFA。在4-12h内将所得反应混合物从0℃加热至室温，然后用浓盐酸的二噁烷溶液水解。反应物用EtOAc萃取，用水和盐水洗涤，获得α-羟基化合物83a的粗产物。粗制化合物84a在THF(0.5ml)中进行Dess-Marin氧化反应，得到α-羰基化合物84b的粗产物。粗制的84b用硅胶快速色谱法提纯(用不同比例的己烷∶EtOAc(9∶1→5∶1→3∶1→1∶1)作为洗脱相)获得标题化合物酮酸84b。
实施例85.式II化合物，其中A＝-(C＝O)-O-R1，R1＝环戊基，G＝-(C＝O)-O-苯乙基，L＝不存在，W为 Q＝不存在，Y＝苯基，j＝3，m＝s＝1且R3＝R4＝H。
标题化合物用实施例84的标题化合物酮酸和苯乙醇按照实施例81介绍的方法制备。
实施例86.式II化合物，其中A＝-(C＝O)-O-R1，R1＝环戊基。G＝-(C＝O)-NH-苯乙基，L＝不存在，W为 Q＝不存在，Y-苯基，j＝3，m＝s＝1且R3＝R4＝H。
标题化合物用实施例84的标题化合物酮酸和苯乙胺按照实施例82介绍的方法制备。
实施例87.式II化合物，其中A＝-(C＝O)-O-R1，R1＝环戊基，G＝-(C＝O)-NH-S(O)2-苄基，L＝不存在，W为 Q＝不存在，Y＝苯基，j＝3，m＝s＝1且R3＝R4＝H。
标题化合物用实施例84的标题化合物酮酸和α-甲苯磺酰胺按照实施例83介绍的方法制备。
实施例88.式II化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝-(C＝O)CH2-，W为 Q＝不存在，Y＝苯基，j＝1，m＝s＝1且R3＝R4＝H。
合成(2S)-N-Boc-氨基-5-氧代-壬-8-烯酸88A.上述氨基酸如下制备在氮气氛、-78℃下，在5min内向丙二酸的单烯丙酯的无水THF溶液中滴加n-Bu2Mg。然后在室温搅拌所得悬浮液1h后，蒸发至干。真空干燥固体Mg盐88b。
将谷氨酸衍生物88a首先与1，1′-羰基二咪唑的无水THF混合，在室温搅拌混合物1h以活化游离酸部分。随后，活化的谷氨酸衍生物用导管导入Mg盐88b的溶液中，在室温搅拌所得反应混合物16h。混合物用乙酸乙酯稀释，有机溶液用0.5NHCl(0℃)和盐水洗涤，干燥后蒸发。所得残余物通过二氧化硅色谱法拆分(用35-40％乙酸乙酯/己烷洗脱剂体系)获得二酯88c。
88B.四(三苯基膦)PD(0)的无水DMF搅拌溶液中加入二酯的DMF溶液。在室温搅拌混合物3.5h。减压蒸发DMF，残余物用EtOAC稀释。EtOAc溶液用0.5N 0℃HCl、盐水洗涤，干燥后蒸发。残余物用硅胶色谱法提纯(用15％-20％EtOAc/己烷作为洗脱剂)获得甲酯中间体。
甲酯中间体用THF和水稀释，加入LiOH·H2O，在室温搅拌所得混合物25h，通过TLC监测水解的完成情况。真空浓缩反应混合物以除去大部分THF，进一步用二氯甲烷稀释。所得溶液用1N HCl洗涤，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩。为了除去少量的杂质和过量的Boc2O，粗产物用快速色谱法提纯(用100％己烷至100％EtOAc的溶剂梯度作为洗脱剂)。获得(2S)-N-Boc-氨基-5-氧代-壬-8-烯酸88d。有关前述氨基酸合成方法的详细信息可以参见T.Tsuda等，J.Am.Chem.Soc.，1980，102，6381-6384和WO 00/59929，通过引用将它们的全部内容结合到本文中。
88C.合成修饰的环肽前体甲磺酸酯修饰的环肽前体甲磺酸酯按照实施例1介绍的合成途径制备，并且用(2S)-N-Boc-氨基-5-氧代-壬-8-烯酸88d替代Boc-L-2-氨基-8-壬烯酸1a，然后通过实施例2介绍的方法转化为相应的甲磺酸酯。
标题化合物如下制备用88C中合成的修饰的环肽前体甲磺酸酯和5-苯基-1H-四唑按照实施例21介绍的置换方法反应，然后通过实施例22介绍的方法水解乙酯。
实施例89.式II化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝CH(CH3)CH2-，W为 Q＝不存在，Y＝苯基，j＝1，m＝s＝1，R3＝甲基且R4＝H。
合成(2S，5R)-N-Boc-2-氨基-5-甲基-壬-8-烯酸(89h)。
89A.在1min内向固体2-乙酰氨基丙二酸乙酯89b中加入(R)-(+)-香茅醛89a的吡啶溶液。在10℃冷却浴中冷却所得溶液，在4min内加入醋酸酐。在室温搅拌所得溶液3h，另外加入部分2-乙酰氨基丙二酸乙酯89a。在室温搅拌所得混合物11h。然后加入冰，搅拌溶液1.5h，混合物用250ml水稀释，用两份乙醚萃取。有机相用1NHCl、饱和NaHCO3洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩，通过快速色谱法提纯(40％EtOAc/己烷)获得化合物89C。
89B.89c的无水乙醇脱气溶液中加入(S，S)-Et-PUPHOSRh(COD)OTf。将混合物置于30psi氢气氛，用Parr振荡器搅拌2h。将所得混合物蒸发至干得到粗制化合物50d，将其直接用于随后的步骤无需再提纯。
89C.将化合物89d溶于tBuOH/丙酮/H2O的混合物(1∶1∶1)，置于冰浴(0℃)中。连续加入NMMO和OsO4，在室温搅拌反应混合物4h。真空蒸发除去大部分丙酮，混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后蒸发至干。在快速柱色谱法(用1％乙醇/乙酸乙酯作为洗脱剂)处理后获得高纯度二醇50e。
89D.在0℃二醇89e的THF/H2O(1∶1)溶液中加入NaIO4，在室温搅拌反应混合物3.5h。随后真空蒸发除去大部分THF溶剂，剩余混合物用EtOAc萃取。合并的有机层用5％柠檬酸水溶液、5％aq.NaHCO3和盐水洗涤，有机相用硫酸镁干燥后真空蒸发至干。醛中间体89f在下一步骤中直接使用粗产物。
89E.Ph3PCH3Br的无水甲苯溶液中加入KHMDS形成悬浮液，在氮气氛、室温搅拌30min。在搅拌后，冷却悬浮液至0℃，加入醛中间体89f的THF溶液，将混合物加热至室温，搅拌1h。真空蒸发大部分THF，将EtOAc加入混合物，有机相用水、5％aq.NaHCO3和盐水洗涤。然后将有机相用硫酸镁干燥，真空蒸发至干。在用硅胶快速色谱法(用己烷∶EtOAc(3∶2)作为洗脱剂)提纯后分离出纯净化合物89g。
89F.粗制的89g的THF溶液中加入Boc2O、DMAP，将反应混合物加热至回流2.5h。随后，蒸发大部分THF，粗制混合物用二氯甲烷稀释，用1N HCl洗涤除去DMAP。有机层用饱和NaHCO3水溶液萃取，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩。粗产物用THF和水稀释，加入LiOH·H2O，在室温搅拌所得混合物25h，通过TLC监测水解的完成情况。真空浓缩反应混合物以除去大部分THF，进一步用二氯甲烷稀释。所得溶液用1N HCl洗涤，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩。为了除去少量的杂质和过量的Boc2O，粗产物用快速色谱法提纯(用100％己烷至100％EtOAc的溶剂梯度作为洗脱剂)。获得(2S，5R)-N-Boc-2-氨基-5-甲基-壬-8-烯酸89h。有关上述氨基酸合成方法的详细介绍参见WO 00/59929，通过引用将其全部内容结合到本文。
89G.合成修饰的环肽前体甲磺酸酯修饰的环肽前体甲磺酸酯按照实施例1的合成途径制备，其中用(2S，5R)-N-Boc-2-氨基-5-甲基-壬-8-烯酸89h替代Boc-L-2-氨基-8-壬烯酸1a，然后通过实施例2介绍的方法转化为相应的甲磺酸酯。
标题化合物如下制备用89G中生成的修饰的环肽前体甲磺酸酯和5-苯基-1H-四唑按照实施例21介绍的置换方法反应，然后通过实施例22介绍的方法水解乙酯。
实施例90.式II化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝-O-，W为 Q＝不存在，Y＝苯基，j＝0，m＝s＝1，R3＝甲基且R4＝氢。
合成合成N-Boc-O-烯丙基-(L)-苏氨酸(90d)90A.在0℃将Boc-(L)-苏氨酸90a部分溶于二氯甲烷/甲醇。加入重氮甲烷的乙醚溶液直到溶液变黄，说明存在重氮甲烷。蒸发溶剂后，获得粗制甲酯90b。
90B.将中间体90b溶于无水乙醚，加入Ag2O和新活化的4_分子筛。最后，将烯丙基碘加入反应混合物中，在回流下搅拌。分别在20h及30h后，反应混合物中再次加入烯丙基碘，连续搅拌共计36h。然后通过硅藻土过滤混合物，通过硅胶快速色谱法提纯(用EtOAc/己烷1∶4作为洗脱剂)获得化合物90C。
90C.将化合物90c溶于THF/MeOH/H2O混合物(2∶1∶1)，加入LiOH·H2O。在室温搅拌溶液2h，用1N HCl酸化至pH～3，然后真空除去溶剂。获得粗制化合物90d。有关前述氨基酸合成方法的详细信息参见WO 00/59929，通过引用将其全部内容结合到本文。
90D.合成修饰的环肽前体甲磺酸酯修饰的环肽前体甲磺酸酯如下制备按照实施例1的合成途径用N-Boc-O-烯丙基-(L)-苏氨酸90d替代Boc-L-2-氨基-8-壬烯酸1a反应，然后按照实施例2介绍的方法转化为相应的甲磺酸酯。
标题化合物如下制备用90D中生成的修饰的环肽前体甲磺酸酯和5-苯基-1H-四唑按照实施例21介绍的置换方法反应，然后通过实施例22介绍的方法水解乙酯。
实施例91.式II化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝-S-，W为 Q＝不存在，Y＝苯基，j＝0，m＝s＝1，R3＝甲基且R4＝氢。
合成(2S，3S)-N-Boc-2-氨基-3-(巯基烯丙基)丁酸(91e)。
91A.将化合物91a溶于吡啶，在冰浴中冷却溶液至0℃，分为小批量加入甲苯磺酰氯，反应混合物在乙醚和H2O间分配。乙醚层进一步用0.2N HCl和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩至干。用硅胶快速色谱法提纯(用8∶2至7∶3的己烷/EtOAc梯度作为洗脱剂)，从而分离出甲苯磺酰基衍生物91b。
91B.甲苯磺酰基衍生物91b的无水DMF溶液中加入硫代乙酸钾，在室温搅拌反应混合物24h。真空蒸发大部分DMF，剩余混合物在EtOAc和H2O间分配。水层再用EtOAc萃取，合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后蒸发至干。用硅胶快速色谱法提纯(用己烷/EtOAc 4∶1作为洗脱剂)获得硫酯91c。
91C.硫酯91c溶液中加入H2O/EtOH(3∶5)，加入0.2M NaOH水溶液，在室温搅拌混合物1.5h。然后加入烯丙基碘，继续在室温搅拌30min。将反应混合物浓缩至原有体积的一半，然后用EtOAc萃取。用0.5N HCl冷水溶液将水层酸化至pH～3，再次用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后真空蒸发至干。粗制反应混合物含有至少四种产物；在用硅胶快速色谱法(用9∶1至3∶1的己烷/EtOAc梯度)处理后分离出所有产物。所需的产物91d是极性最小的化合物。
91D.将化合物91d的MeOH/H2O(3∶1)溶液与NaOH水溶液(0.3N)在室温混合24h，在40℃混合1h。反应混合物用0.5N HCl冷水溶液酸化，真空除去MeOH，剩余水性混合物用EtOAc萃取。有机相用硫酸镁干燥，蒸发至干以获得化合物91e。有关上述氨基酸合成方法的详细信息参见WO 00/59929，通过引用将其全部内容结合到本文。
91E.合成修饰的环肽前体甲磺酸酯修饰的环肽-前体甲磺酸酯如下制备用(2S，3S)-N-Boc-2-氨基-3-(巯基烯丙基)丁酸52e替代Boc-L-2-氨基-8-壬烯酸1a按照实施例1介绍的合成途径反应，然后按照实施例2介绍的方法转化为相应的甲磺酸酯。
标题化合物如下制备用91E中生成的修饰的环肽前体甲磺酸酯和5-苯基-1H-四唑按照实施例21介绍的置换方法反应，然后通过实施例22介绍的方法水解乙酯。
实施例92.式II化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝-S(O)-，W为 Q＝不存在，Y＝苯基，j＝2，m＝s＝1，R3＝甲基且R4＝氢。
制备修饰的氨基酸 92A.修饰的氨基酸如下制备将偏高碘酸钠(1.1eq.)溶于水，在冰浴中冷却至0℃，然后滴加化合物91d的二噁烷溶液。在0℃搅拌所得反应混合物1h，在40℃搅拌4h。浓缩反应混合物，加入水，混合物用二氯甲烷萃取两次。合并的有机层用水、盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，真空浓缩。甲酯通过实施例91D介绍的方法还原得到修饰的氨基酸92a。有关上述氨基酸合成方法的详细信息可以参见T.Tsuda等，J.Am.Chem.Soc.，1980，102，6381-6384和WO 00/59929，通过引用将它们的全部内容结合到本文中。
92B.合成修饰的环肽前体甲磺酸酯修饰的环肽前体甲磺酸酯如下制备用修饰的氨基酸92a替代Boc-L-2-氨基-8-壬烯酸1a按照实施例1的合成途径反应，然后按照实施例2介绍的方法转化为相应的甲磺酸酯。
标题化合物如下制备用92B中生成的修饰的环肽前体甲磺酸酯和5-苯基-1H-四唑按照实施例21介绍的置换方法反应，然后通过实施例22介绍的方法水解乙酯。
实施例93.式II化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝-S(O)2-，W为 Q＝不存在，Y＝苯基，j＝2，m＝s＝1，R3＝甲基且R4＝H。
制备修饰的氨基酸 93A.修饰的氨基酸如下制备将偏高碘酸钠(1.1eq.)溶于水，在冰浴中冷却至0℃，然后滴加化合物92d的二噁烷溶液。在0℃搅拌所得反应混合物1h，在40℃搅拌4h。浓缩反应混合物，加入水，混合物用二氯甲烷萃取两次。合并的有机层用水、盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，真空浓缩。将甲酯按照实施例91D介绍的方法还原得到修饰的氨基酸92a。有关上述氨基酸合成方法的详细信息可以参见T.Tsuda等，J.Am.Chem.Soc.，1980，102，6381-6384和WO00/59929，通过引用将它们的全部内容结合到本文中。
93B.合成修饰的环肽前体甲磺酸酯如下制备修饰的环肽前体甲磺酸酯用修饰的氨基酸93a替代Boc-L-2-氨基-8-壬烯酸1a按照实施例1介绍的合成途径反应，然后按照实施例2介绍的方法转化为相应的甲磺酸酯。
标题化合物如下制备用93B中生成的修饰的环肽前体甲磺酸酯和5-苯基-1H-四唑按照实施例21介绍的置换方法反应，然后通过实施例22介绍的方法水解乙酯。
实施例94.式II化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝-SCH2CH2-，W为 Q＝不存在，Y＝苯基，j＝0，m＝s＝1且R3＝R4＝CH3。
94A.合成(S)-N-Boc-2-氨基-3-甲基-3-(1-巯基-4-丁烯基)丁酸(94b)将L-青霉胺94a溶于DMF/DMSO(5∶1)，随后将4-溴戊烯和CsOH·H2O加入混合物，再连续搅拌12h。随后真空除去DMF，剩余混合物用0.5N HCl(0℃)稀释至pH～4-5，然后用EtOAC萃取两次。有机相用盐水洗涤(2x)，用硫酸镁干燥，蒸发至干获得粗制羧酸94a。有关上述氨基酸合成方法的详细信息参见WO 00/59929，通过引用将其全部内容结合到本文。
94B.合成修饰的环肽前体甲磺酸酯修饰的环肽前体甲磺酸酯如下制备用修饰的氨基酸94a替代Boc-L-2-氨基-8-壬烯酸1a按照实施例1的合成途径反应，然后按照实施例2介绍的方法转化为相应的甲磺酸酯。
标题化合物如下制备用94B中生成的修饰的环肽前体甲磺酸酯和5-苯基-1H-四唑按照实施例21介绍的置换方法反应，然后通过实施例22介绍的方法水解乙酯。
实施例95.式II化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝-CF2CH2-，W为 Q＝不存在，Y＝苯基，j＝1，m＝s＝1且R3＝R4＝H。
合成(2S)-N-Boc-氨基-5-二氟-壬-8-烯酸(95b)。
95A.酮化合物88d(0.30g，1mmol)的5ml DCM溶液中加入DAST(二乙基氨基三氟化硫，0.2g，1.2eq)。在室温反应2-3天。蒸发溶剂，残余物用硅胶快速色谱法提纯(用不同比例的己烷∶EtOAc(9∶1→5∶1→3∶1→1∶1)作为洗脱剂)得到分离的甲酯95a。有关以上合成的更详细信息参见Tius，Marcus A等，Ｔetrahedron，1993，49，16；3291-3304，通过引用将其全部内容结合到本文。
95B.将甲酯95a溶于THF/MeOH/H2O(2∶1∶1)，加入LiOH·H2O。在室温搅拌溶液2h，用1N HCl酸化至pH～3，然后真空除去溶剂获得粗制(2S)-N-Boc-氨基-5-二氟-壬-8-烯酸95b。
95C.合成修饰的环肽前体甲磺酸酯修饰的环肽前体甲磺酸酯如下制备按照实施例1的合成途径用粗制(2S)-N-Boc-氨基-5-二氟-壬-8-烯酸95b替代Boc-L-2-氨基-8-壬烯酸1a反应，然后按照实施例2介绍的方法转化为相应的甲磺酸酯。
标题化合物如下制备用95C中生成的修饰的环肽前体甲磺酸酯和5-苯基-1H-四唑按照实施例21介绍的置换方法反应，然后通过实施例22介绍的方法水解乙酯。
实施例96.式II化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝-CFHCH2-，W为 Q＝不存在，Y＝苯基，j＝1，m＝s＝1且R3＝R4＝H。
合成(2S)-N-Boc-氨基-5-氟-壬-8-烯酸(96c)。
96A.酮化合物88d的5ml甲醇溶液中加入NaBH4(2.2eq)。将反应混合物在室温搅拌2-6h，然后用1M氯化铵猝灭，用EtOAc萃取(30ml)。蒸发溶剂，获得粗制羟基化合物96a。
96B.将羟基化合物96a溶于5ml DCM，向其加入DAST(0.2g，1.2eq)，在-45℃搅拌1h。然后将反应混合物加热至室温，搅拌2-3天。蒸发溶剂，残余物用硅胶快速色谱法提纯(用不同比例的己烷∶EtOAc(9∶1→5∶1→3∶1→1∶1)作为洗脱剂)得到分离的单氟代化合物甲酯95b。有关此合成的进一步信息参见Buist，Peter H等，Tetrahedron Lett.，1987，28，3891-3894，通过引用将其全部内容结合到本文。
96B.将甲酯96b溶于THF/MeOH/H2O(2∶1∶1)，加入LiOH·H2O。在室温搅拌溶液2h，然后用1N HCl酸化至pH～3，然后真空除去溶剂获得粗制(2S)-N-Boc-氨基-5-二氟-壬-8-烯酸96C。
96C.合成修饰的环肽前体甲磺酸酯修饰的环肽前体甲磺酸酯如下制备按照实施例1的合成途径用粗制(2S)-N-Boc-氨基-5-单氟-壬-8-烯酸96b替代Boc-L-2-氨基-8-壬烯酸1a反应，然后按照实施例2介绍的方法转化为相应的甲磺酸酯。
标题化合物如下制备用96C中生成的修饰的环肽前体甲磺酸酯和5-苯基-1H-四唑按照实施例21介绍的置换方法反应，然后通过实施例22介绍的方法水解乙酯。
实施例97.式III化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，W为 Q＝不存在，Y＝苯基，j＝3，m＝s＝1且R3＝R4＝H。
97A.饱和环肽前体甲磺酸酯如下制备用含Pd/C的MeOH在氢存在下催化还原甲磺酸酯环肽前体2。
标题化合物如下制备用97A中生成的饱和环肽前体甲磺酸酯和5-苯基-1H-四唑按照实施例21介绍的置换方法反应，然后通过实施例22介绍的方法水解乙酯。
本发明化合物具有有效的HCV NS3蛋白酶抑制特性。下文的实施例将说明测试本发明化合物抗HCV作用的方法。
实施例98.合成三唑用于制备本发明化合物的示例性三唑衍生物可以根据以下实施例制备。
本发明三唑可以如下制备使4mmol炔化合物98a(市售的或用以下的方法制备)和8mmol叠氮三甲基硅的2ml二甲苯溶液在压力管中于140℃反应24-72h。所得反应混合物通过二氧化硅柱直接分离，得到三唑98b，30-90％收率。
实施例99.合成炔99A.Sonogashira反应 本发明使用的炔可以通过Sonogashira反应制备4mmol伯炔化合物99a、4mmol芳基卤(Y-卤素)、1ml三乙胺和10mol乙腈的脱气溶液与140mg(0.2mmol)PdCl2(PPh3)2和19mg(0.1mmol)CuI反应。将所得反应混合物脱气，在室温搅拌5min。然后将反应物加热至90℃，搅拌12h。随后，真空浓缩反应混合物，通过二氧化硅柱提纯获得取代的炔98a，60-90％收率。
99B.合成炔酰胺 本发明使用的其它炔可以如下制备使10mmol炔基酸99b、11mmol BOP、22mmol DIEA的15ml DMF溶液与11mmol胺99b反应，在室温搅拌3h。然后用乙酸乙酯(2×50ml)萃取反应混合物；用1M NaHCO3(2×30ml)、水(2×30ml)、5％柠檬酸(2×50ml)和盐水(2×30ml)洗涤；用无水硫酸钠干燥；真空浓缩获得炔99d，90％收率。
实施例100.式II化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，W为 X＝H，Y＝4-叔丁基苯基，j＝3，m＝s＝1且R3＝R4＝H。
标题化合物按照以下方法制备将2mmol(0.54g)Boc甲酯叠氮基脯氨酸100a和2.5mmol 4-叔丁基苯基乙炔100b溶于2ml二甲苯，在110℃搅拌12h。所得反应混合物通过二氧化硅柱直接分离，拆分出100c和100d，收率90％。
标题化合物如下制备按照实施例1介绍的RCM方法用100b替代羟基脯氨酸反应，随后按照实施例106介绍的方法水解乙酯。
+＝671.72。
实施例101.式II化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，W为 X＝4-叔丁基苯基，Y＝H，j＝3，m＝s＝1且R3＝R4＝H。
如下制备标题化合物按照实施例1介绍的RCM方法用100c替代羟基脯氨酸反应，随后按照实施例106介绍的方法水解乙酯。
+＝649.44。
实施例102.式II化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，W为 X和Y结合在一起＝苯基，j＝3，m＝s＝1且R3＝R4＝H。
标题化合物的相应三唑取代的脯氨酸如下制备将1.5mmol(0.5g)羟基脯氨酸甲磺酸酯102a和4.5mmol苯并三唑102b溶于5ml DMF，加入9mmol(2.9g)碳酸铯，在70℃搅拌所得反应混合物12h。反应混合物用EtOAc萃取，用1M碳酸氢钠和盐水洗涤。有机层用硫酸镁干燥，真空浓缩。通过二氧化硅柱色谱法拆分预期的异构体102c和102d。
标题化合物如下制备按照实施例1介绍的RCM方法用102d替代羟基脯氨酸反应，随后按照实施例106介绍的方法水解乙酯。[M+Na]+＝588.46。
实施例103.式II化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，W为 X和Y结合在一起＝苯基，j＝3，m＝s＝1且R3＝R4＝H。
标题化合物如下制备按照实施例1介绍的RCM方法用102c替代羟基脯氨酸反应，随后按照实施例106介绍的方法水解乙酯。
+＝588.50。
实施例104.式II化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，W为 X＝Y＝苯基，j＝3，m＝s＝1且R3＝R4＝H。
标题化合物的相应三唑取代的脯氨酸如下制备将1.5mmol(0.5g)羟基脯氨酸甲磺酸酯102a和4.5mmol苯并三唑102b溶于5mlDMF，加入9mmol(2.9g)碳酸铯，在70℃搅拌所得反应混合物12h。反应混合物用EtOAc萃取，用1M碳酸氢钠和盐水洗涤。有机层用硫酸镁干燥，真空浓缩。
标题化合物如下制备按照实施例1介绍的RCM方法用本实施例的三唑取代的脯氨酸替代羟基脯氨酸，随后按照实施例106介绍的方法水解乙酯。
+＝690.42。
实施例105.式II化合物，其中A＝tBOC，G＝OEt，L＝不存在，W为 X＝Y＝苯基，j＝3，m＝s＝1且R3＝R4＝H。
标题化合物如下制备将0.041mmol实施例2的标题化合物和0.123mmol 4，5-二苯基三唑溶于3ml DMF，加入0.246mmol碳酸铯(80mg)，在70℃反应12h。反应混合物用EtOAc萃取，用1M碳酸氢钠(2×30ml)和水(2×30ml)洗涤。将所得有机溶液真空浓缩至干。
实施例106.式II化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，W为 X＝Y＝苯基，j＝3，m＝s＝1且R3＝R4＝H。
标题化合物如下制备将0.041mmol实施例105的标题化合物溶于3ml二噁烷，加入2ml1M LiOH，在室温反应8h。随后，用柠檬酸调节反应混合物pH至3，用EtOAc萃取，然后用盐水和水洗涤。真空浓缩有机溶液，用HPLC提纯。
+＝690.42。
实施例107.式II化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，W为 X＝Y＝苯基，j＝3，m＝s＝1且R3＝R4＝H。
标题化合物的三唑取代的脯氨酸前体如下制备将0.93mmol(0.25g)叠氮基脯氨酸100a和1mmol二苯基乙炔溶于2ml二甲苯，加热至110℃，搅拌12h。反应混合物通过二氧化硅柱直接分离获得0.27g107a(90％)。[M+H]+449.05。通过实施例105介绍的水解方法获得0.26g 107b(99％)。
标题化合物如下制备按照实施例1介绍的RCM方法用107b替代羟基脯氨酸反应。
+＝691.99。
实施例108.式II化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，W为 X＝正丙基，Y＝苯基，j＝3，m＝s＝1且R3＝R4＝H。
108a制备三唑用正丙基苯基乙炔和叠氮化钠按照实施例98的方法制备4-(正丙基)-5-苯基三唑。
标题化合物如下制备用实施例2的标题化合物和4-(正丙基)-5-苯基三唑108a根据实施例105的方法反应，随后通过实施例106的方法水解乙酯。
+＝657.99。
实施例109.式II化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，W为 X＝间甲氧基苯基，Y＝对甲氧基苯基，j＝3，m＝s＝1且R3＝R4＝H。
109a制备炔按照实施例99A的方法用4-甲氧基苯基乙炔和3-溴苯甲醚制备2-(间甲氧基苯基)-4-甲氧基苯基乙炔。
109b制备三唑按照实施例3的方法用炔109a和叠氮化钠制备4-(间甲氧基苯基)-5-(对甲氧基苯基)三唑。
标题化合物如下制备用实施例2的标题化合物和4-(间甲氧基苯基)-5-(-对甲氧基苯基)-三唑109a按照实施例105的方法反应，随后通过实施例106的方法水解乙酯。
+＝752.08。
实施例110.式II化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，W为 X＝间溴苯基，Y＝对甲氧基苯基，j＝3，m＝s＝1且R3＝R4＝H。
110a制备炔按照实施例99A的方法用4-甲氧基苯基乙炔和3-碘-5-溴苯制备2-(间溴苯基)-4-甲氧基苯基乙炔。
110b制备三唑按照实施例3的方法用炔110a和叠氮化钠制备4-(间溴苯基)-5-(对甲氧基苯基)三唑。
标题化合物如下制备用实施例2的标题化合物和4-(间溴苯基)-5-(对甲氧基苯基)三唑110a按照实施例105的方法反应，随后通过实施例106的方法水解乙酯。
+＝800.05。
实施例111.式II化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，W为 X＝1-萘基，Y＝对甲氧基苯基，j＝3，m＝s＝1且R3＝R4＝H。
111a制备炔按照实施例99A的方法用1-碘萘和4-甲氧基苯基乙炔制备2-(1-萘基)-4-甲氧基苯基乙炔。
111b制备三唑按照实施例3的方法用2-(1-萘基)-4-甲氧基苯基乙炔113a和叠氮化钠制备4-(间溴苯基)-5-(对甲氧基苯基)三唑。
标题化合物如下制备用实施例2的标题化合物和4-(1-萘基)-5-(对甲氧基苯基)三唑113d按照实施例105的方法反应，随后通过实施例106的方法水解乙酯。
+＝772.11。
实施例112.式II化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，W为 X＝2-噻吩基，Y＝对甲氧基苯基，j＝3，m＝s＝1且R3＝R4＝H112a制备炔按照实施例99A的方法用2-碘-噻吩和4-甲氧基苯基乙炔制备2-(2-噻吩基)-4-甲氧基苯基乙炔。
112b制备三唑按照实施例3的方法用2-(2-噻吩基)-4-甲氧基苯基乙炔112a和叠氮化钠制备4-(2-噻吩基)-5-(对甲氧基苯基)三唑。
标题化合物如下制备用实施例2的标题化合物和4-(2-噻吩基)-5-(对甲氧基苯基)三唑112a按照实施例105的方法反应，随后通过实施例106的方法水解乙酯。
+＝705.31。
实施例113.式II化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，W为 X＝3-噻吩基，Y＝对甲氧基苯基，j＝3，m＝s＝1且R3＝R4＝H。
113a制备炔按照实施例99a的方法用2-碘-噻吩和4-甲氧基苯基乙炔制备2-(3-噻吩基)-4-甲氧基苯基乙炔。
113b制备三唑按照实施例3的方法用2-(3-噻吩基)-4-甲氧基苯基乙炔113a和叠氮化钠制备4-(3-噻吩基)-5-(对甲氧基苯基)三唑。
标题化合物如下制备用实施例2的标题化合物和4-(3-噻吩基)-5-(对甲氧基苯基)三唑113a按照实施例105的方法反应，随后通过实施例106的方法水解乙酯。
+＝727.21。
实施例114.式II化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，W为 X＝4-吡唑基，Y＝对甲氧基苯基，j＝3，m＝s＝1且R3＝R4＝H。
114a制备炔按照实施例99A的方法用4-碘吡唑和4-甲氧基苯基乙炔制备2-(4-吡唑基)-4-甲氧基苯基乙炔。
114b制备三唑按照实施例3的方法用2-(4-吡唑基)-4-甲氧基苯基乙炔114a和叠氮化钠制备4-(4-吡唑基)5-(对甲氧基苯基)三唑。
标题化合物如下制备用实施例2的标题化合物和4-(4-吡唑基)-5-(对甲氧基苯基)三唑114a按照实施例105的方法反应，随后通过实施例106的方法水解乙酯。
+＝700.82。
实施例115.式II化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，W为 X＝3-吡啶基，Y＝对甲氧基苯基，j＝3，m＝s＝1且R3＝R4＝H。
115a制备炔按照实施例99A的方法用3-碘吡啶和4-甲氧基苯基乙炔制备2-(3-吡啶基)-4-甲氧基苯基乙炔。
115b制备三唑按照实施例3的方法用2-(3-吡啶基)-4-甲氧基苯基乙炔115a和叠氮化钠制备4-(3-吡啶基)-5-(对甲氧基苯基)三唑。
标题化合物如下制备用实施例2的标题化合物和4-(3-吡啶基)-5-(对甲氧基苯基)三唑115a按照实施例105的方法反应，随后通过实施例106的方法水解乙酯。
+＝700.36。
实施例116.式II化合物.其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，W为 X＝2-吡啶基，Y＝对甲氧基苯基，j＝3，m＝s＝1且R3＝R4＝H。
116a制备炔按照实施例99A的方法用2-碘吡啶和4-甲氧基苯基乙炔制备2-(2-吡啶基)-4-甲氧基苯基乙炔。
116b制备三唑按照实施例3的方法用2-(2-吡啶基)-4-甲氧基苯基乙炔116a和叠氮化钠制备4-(2-吡啶基)-5-(对甲氧基苯基)三唑。
标题化合物如下制备用实施例2的标题化合物和4-(2-吡啶基)-5-(对甲氧基苯基)三唑116a按照实施例105的方法反应，随后通过实施例106的方法水解乙酯。[M+H]+＝700.82。
实施例117.式II化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，W为 X＝2-噻唑基，Y＝对甲氧基苯基，j＝3，m＝s＝1且R3＝R4＝H。
117A.制备炔本实施例的炔2-(2-噻唑基)-4-甲氧基苯基乙炔如下制备4mmol4-乙炔基苯甲醚、4mmol 2-溴噻唑和1ml三乙胺的10ml乙腈脱气溶液中加入140mg(0.2mmol)PdCl2(PPh3)2和19mg(0.1mmol)CuI。将混合物脱气，在室温搅拌5min，加热至90℃12h。真空浓缩反应混合物，用二氧化硅柱提纯获得0.61g褐色液体，70％收率。
+216.17，1HNMR(CDCl3，500MHz)δ7.765(d，J＝3Hz，1H)，7.472-7.455(m，2H)，7.277(d，J＝3.5Hz，1H)，6.837-6.820(m，2H)，3.768(s，3H)。
117B.制备三唑4-(2-噻唑基)-5-(对甲氧基苯基)三唑117d如下制备压力管中加入0.3g 117c、0.74ml叠氮三甲基硅和4ml二甲苯，加热混合物至140℃48h。反应混合物通过二氧化硅柱直接分离，在提纯后获得褐色液体(117d)(0.18g，50％)。
+259.27，1H NMR(DMSO-d6)，500MHz)δ8.016(d，J＝8.5Hz，2H)，7.929(d，J＝3Hz，1H)，7.817(d，J＝3Hz，1H)，7966(d，J＝8.5Hz，2H)，3.824(s，3H)。
117C.乙酯117e如下制备将0.041mmol甲磺酸酯大环前体117d和0.123mmol 117d溶于3ml DMF，加入0.24mmol碳酸铯，在70℃反应12h。反应混合物用EtOAc萃取，用1M碳酸氢钠(2×30ml)和水(2×30ml)洗涤，真空浓缩得到乙酯117e。
+734.34制备标题化合物 如下水解乙酯117c将117e溶于3ml二噁烷，加入2ml 1MLiOH，在室温搅拌所得反应混合物8h。用柠檬酸将反应混合物pH调节至3；然后将反应混合物用EtOAc萃取，用盐水和水洗涤。真空浓缩有机溶液，通过HPLC提纯，在冷冻干燥后获得黄色粉末(10mg，收率34％)。
+706.33，1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ12.283(s，宽峰，1H)，8.750(s，宽峰，1H)，8.014(d，J＝9Hz，2H)，7.938(d，J＝3.5Hz，1H)，7.852(d，J＝3.5Hz，1H)，6.997(d，J＝8Hz，2H)，6.927(d，J＝7，1H)，5.555(s，宽峰，1H)，5.499(m，1H)，5.298(t，J＝18Hz和9Hz，1H)，4.643(t，J＝16Hz和8Hz，1H)，4.558(d，J＝11.5Hz，1H)，4.125-4.093(m，2H)，3.802(s，3H)，2.890-2.847(m，1H)，2.542-2.497(m，2H)，2.123-2.106(m，1H)，1.806(s，宽峰，1H)，1.701-1.663(m，1H)，1.519(s，宽峰，1H)，1.460-1.435(m，1H)，1.314-1.074(m，16H)。
实施例118.式II化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，W为 X＝苄基，Y＝苯基，j＝3，m＝s＝1且R3＝R4＝H。
118a制备炔按照实施例117A的方法用4-碘苯和3-苯基-丙炔制备2-(苄基)-4-甲氧基苯基乙炔。
118b制备三唑按照实施例3的方法用2-(苄基)-4-甲氧基苯基乙炔118a和叠氮化钠制备4-(苄基)-5-(对甲氧基苯基)三唑。
标题化合物如下制备用实施例2的标题化合物和4-(2-苄基)-5-(对甲氧基苯基)三唑118a按照实施例105的方法反应，随后通过实施例106的方法水解乙酯。
+＝700.82。
实施例119.式II化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，W为 X＝正丁基，Y＝苯基，j＝3，m＝s＝1且R3＝R4＝H。
119a制备三唑按照实施例3的方法用正丁基-1-苯基乙炔和叠氮化钠制备4-(正丁基)-5-苯基三唑。
标题化合物如下制备用实施例2的标题化合物和4-(正丁基)-5-苯基三唑119a按照实施例105的方法反应，随后通过实施例106的方法水解乙酯。
+＝649.44。
实施例120.式II化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，W为 X＝正丙基，Y＝正丙基，j＝3，m＝s＝1且R3＝R4＝H。
120a制备三唑按照实施例3的方法用4-辛烯和叠氮化钠制备4，5-(正丙基)三唑。
标题化合物如下制备用实施例2的标题化合物和4，5-(正丙基)三唑120a按照实施例105的方法反应，随后通过实施例106的方法水解乙酯。
+＝601.46。
实施例121.式II化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，W为 X＝4-(N，N-二甲基氨基)苯基，Y＝苯基，j＝3，m＝s＝1且R3＝R4＝H。
121A.溴化反应溴取代的苯基三唑121b如下制备将1mmol 121a(用市售苯基乙炔和叠氮化钠按照实施例2介绍的方法制备三唑121a)溶于16ml1∶15MeOH/CHCl3，加入0.28mol TEA，滴加0.128ml溴。搅拌所得反应混合物2h。反应混合物中加入10％冷Na2S2O5，直到混合物变无色。混合物用EtOAc萃取，用盐水和水洗涤，用硫酸钠干燥，真空浓缩，在二氧化硅柱提纯后获得0.216g 121b(97％)。
+224.19。
121B.甲磺酸酯置换反应。按照实施例3介绍的方法用纯化的121b和实施例2的标题化合物制备0.2g 121c。
+721.00。
121C.Suzuki偶合反应。乙酯121d如下制备将0.07mmol(50mg)121c溶于3ml DME，此溶液中加入0.21mmol(35mg)4-二甲基氨基苯基硼酸、137mg碳酸铯、100mg KF。随后将反应混合物脱气，向其加入5mg Pd(PPh3)4。将所得反应混合物加热至90℃，搅拌12h。然后反应混合物用EtOAc萃取，用盐水和水洗涤，用硫酸钠干燥，真空浓缩，用二氧化硅柱提纯获得40mg(78％收率)121d。
121D.水解乙酯。按照106介绍的方法用121d反应，在HPLC提纯后获得12mg 121e(30％)。
+712.33。
实施例122.式II化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，W为 X＝(N，N-二乙基氨基)甲基，Y＝苯基，j＝3，m＝s＝1且R3＝R4＝H。
122a制备三唑按照实施例3的方法用3-二乙基氨基-1-苯基丙炔和叠氮化钠制备4-(N，N-二乙基氨基甲基)-5-苯基三唑。
标题化合物如下制备用实施例2的标题化合物和4-(N，N-二乙基氨基甲基)-5-苯基三唑122a按照实施例105的方法反应，随后通过实施例106的方法水解乙酯。
+＝678.44。
实施例123.式II化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，W为 X＝N，N-二乙基氨基羰基，Y＝苯基，j＝3，m＝s＝1且R3＝R4＝H。
123A.制备炔 炔123a如下制备将10mmol苯基丙炔酸、11mmol BOP、22mmolDIEA溶于15ml DMF，向其加入11mmol二乙胺。然后将所得反应混合物在室温搅拌3h。反应混合物用EtOAc(2×50ml)萃取，用1MNaHCO3(2×30ml)、水(2×30ml)、5％柠檬酸(2×50ml)、盐水(2×30ml)洗涤。有机萃取液用无水Na2SO4干燥，真空浓缩获得1.8g(90％)123a[M+H]+202.09。
123B.制备三唑按照实施例3的方法用123a和叠氮化钠制备4-(N，N-二乙基氨基羰基)-5-苯基三唑123b。
标题化合物如下制备用实施例2的标题化合物和4-(N，N-二乙基氨基羰基)-5-苯基三唑123b按照实施例105的方法反应，然后通过实施例106的方法水解乙酯。
+692.47。
实施例124.式II化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，W为 X＝间氯苯基，Y＝4-乙氧基苯基，j＝3，m＝s＝1且R3＝R4＝H。
124a制备炔按照实施例99的方法用3-氯-溴苯和4-甲氧基苯基乙炔制备2-(间氯苯基)-4-甲氧基苯基乙炔。
124b制备三唑按照实施例3的方法用2-(间氯苯基)-4-甲氧基苯基乙炔124a和叠氮化钠制备4-(间氯苯基)-5-(对甲氧基苯基)三唑。
标题化合物如下制备用实施例2的标题化合物和4-(间氯苯基)-5-(对甲氧基苯基)三唑124a按照实施例105的方法反应，随后通过实施例106的方法水解乙酯。
+＝747.37.
实施例125.式II化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，W为 X＝2-苯基乙烯基，Y＝苯基，j＝3，m＝s＝1且R3＝R4＝H。
标题化合物如下制备用121c和苯基乙烯基硼酸进行实施例121介绍的Suzuki反应，随后按照实施例106介绍的方法水解。
+＝695.30。
实施例126.式II化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，W为5，6-甲基苯并三唑，j＝3，m＝s＝1且R3＝R4＝H。
标题化合物如下制备用实施例2的标题化合物和5，6-甲基苯并三唑按照实施例105的方法反应，随后通过实施例106的方法水解乙酯。
+＝595.42。
实施例127.式II化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，W为 X＝N-乙基氨基羰基，Y＝苯基，j＝3，m＝s＝1且R3＝R4＝H。
127a.制备炔 炔127a如下制备将10mmol苯基丙炔酸、11mmol BOP、22mmolDIEA溶于15ml DMF，向其加入11mmol乙胺。然后将所得反应混合物在室温搅拌3h。反应混合物用EtOAc(2×50ml)萃取，用1MNaHCO3(2×30ml)、水(2×30ml)、5％柠檬酸(2×50ml)、盐水(2×30ml)洗涤。有机萃取液用无水Na2SO4干燥，真空浓缩获得1.8g(90％)127a。[M+H]+177.09。
127b制备三唑按照实施例3的方法用127a和叠氮化钠制备4-(N-乙基氨基羰基)-5-苯基三唑。
标题化合物如下制备用实施例2的标题化合物和4-(N-乙基氨基羰基)-5-苯基三唑127b按照实施例105的方法反应，随后通过实施例106的方法水解乙酯。
实施例128.式II化合物，其中A＝-(C＝O)-O-R1，R1＝环戊基，G＝OH，L＝不存在，W为 X＝苯基，Y＝苯基，j＝3，m＝s＝1且R3＝R4＝H。
128a-脱去胺的保护将0.041mmol实施例105的标题化合物溶于4ml 4M HCl的二噁烷溶液，搅拌1h。真空浓缩反应残余物128a。
128b-氯甲酸酯试剂氯甲酸酯试剂128b如下制备将0.045mmol环戊醇溶于THF(3ml)，加入0.09mmol光气的甲苯溶液(20％)。在室温搅拌所得反应混合物2h，真空除去溶剂。残余物中加入DCM，随后真空浓缩至干两次，得到氯甲酸酯试剂128b。
128c-制备氨基甲酸酯标题氨基甲酸酯如下制备将残余物128a溶于1ml THF，加入0.045mmol TEA，冷却所得反应混合物至0℃。向0℃反应混合物加入氯甲酸酯试剂128b的3ml THF溶液。所得反应混合物在0℃反应2h，用EtOAc萃取，用1M碳酸氢钠、水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，真空浓缩至干。粗制化合物用二氧化硅柱提纯，然后按照实施例106的方法水解乙酯。
实施例129.式II化合物，其中A＝-(C＝O)-O-R1，R1＝环丁基，G＝OH，L＝不存在，W为 X＝苯基，Y＝苯基，j＝3，m＝s＝1且R3＝R4＝H。
标题化合物如下制备按照实施例33介绍的方法用实施例105的标题化合物和环丁醇反应，然后按照实施例106介绍的方法水解乙酯。
实施例130.式II化合物，其中A＝-(C＝O)-O-R1，R1＝环己基，G＝OH，L＝不存在，W为 X＝苯基，Y＝苯基，j＝3，m＝s＝1且R3＝R4＝H。
标题化合物如下制备按照实施例33的方法用实施例105的标题化合物和环己醇反应，然后按照实施例106介绍的方法水解乙酯。
实施例131.式II化合物，其中A＝-(C＝O)-O-R1， G＝OH，L＝不存在，W为 X＝苯基，Y＝苯基，j＝3，m＝s＝1且R3＝R4＝H。
标题化合物如下制备按照实施例33介绍的方法用实施例105的标题化合物和(R)-3-羟基四氢呋喃反应，然后按照实施例106介绍的方法水解乙酯。
实施例132.式II化合物，其中A＝-(C＝O)-O-R1， G＝OH，L＝不存在，W为 X＝苯基，Y＝苯基，j＝3，m＝s＝1且R3＝R4＝H。
标题化合物如下制备按照实施例33的方法用实施例105的标题化合物和(S)-3-羟基四氢呋喃反应，然后按照实施例106介绍的方法水解乙酯。
实施例133.式II化合物，其中A＝-(C＝O)-O-R1， G＝OH，L＝不存在，W为 X＝苯基，Y＝苯基，j＝3，m＝s＝1且R3＝R4＝H。
标题化合物如下制备按照实施例33的方法用实施例105的标题化合物和 反应，然后按照实施例106介绍的方法水解乙酯。
实施例134.式II化合物，其中A＝-(C＝O)-R1，R1＝环戊基，G＝OH，L＝不存在，W为 X＝苯基，Y＝苯基，j＝3，m＝s＝1且R3＝R4＝H。
标题化合物如下制备将0.041mmol实施例105的标题化合物溶于4ml 4M HCl的二噁烷溶液，搅拌反应混合物1h。真空浓缩反应残余物。此残余物中加入4ml THF和0.045mmol TEA，冷却混合物至0℃，向其加入0.045mmol环戊酰基氯。在0℃搅拌所得反应混合物2h。反应混合物用EtOAc萃取，用1M碳酸氢钠、水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，真空浓缩至干。粗制化合物通过二氧化硅柱提纯，然后按照实施例106介绍的方法水解乙酯。
实施例135.式II化合物，其中A＝-(C＝O)-NH-R1，R1＝环戊基，G＝OH，L＝不存在，W为 X＝苯基，Y＝苯基，j＝3，m＝s＝1且R3＝R4＝H。
标题化合物如下制备将0.041mmol实施例105的标题化合物溶于4ml 4M HCl的二噁烷溶液，搅拌1h。真空浓缩所得反应残余物，溶于4ml THF，冷却至0℃。向0℃溶液加入0.045mmol环戊基异氰酸酯，在室温搅拌所得反应混合物4h。然后将溶液用EtOAc萃取，用1％HCl、水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，真空浓缩至干。粗制化合物用二氧化硅柱提纯，然后按照实施例106介绍的方法水解乙酯。
实施例136.式II化合物，其中A＝-(C＝S)-NH-R1，R1＝环戊基，G＝OH，L＝不存在，W为 X＝苯基，Y＝苯基，j＝3，m＝s＝1且R3＝R4＝H。
标题化合物如下制备将0.041mmol实施例105的标题化合物溶于4ml 4M HCl的二噁烷溶液，搅拌1h。真空浓缩所得反应残余物，溶于4ml THF，冷却至0℃。向0℃溶液加入0.045mmol环戊基异硫氰酸酯，在室温搅拌所得反应混合物4h。然后将溶液用EtOAc萃取，用1％HCl、水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，真空浓缩至干。粗制化合物用二氧化硅柱提纯，然后按照实施例106介绍的方法水解乙酯。
实施例137.式II化合物，其中A＝-S(O)2-R1，R1＝环戊基，G＝OH，L＝不存在，W为 X＝苯基，Y＝苯基，j＝3，m＝s＝1且R3＝R4＝H。
标题化合物如下制备将0.041mmol实施例105的标题化合物溶于4ml 4M HCl的二噁烷溶液，搅拌1h。将所得浓缩的反应残余物溶于4ml THF，向其加入0.045mmol TEA，冷却至0℃。向0℃溶液加入0.045mmol环戊基磺酰氯，在0℃搅拌所得反应混合物2h。然后将溶液用EtOAc萃取，用1M碳酸氢钠、水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，真空浓缩至干。粗制化合物用二氧化硅柱提纯，然后按照实施例106的方法水解乙酯。
实施例137.式II化合物，其中A＝-(C＝0)-O-R1，R1＝环戊基，G＝-O-苯乙基，L＝不存在，W为 X＝苯基，Y＝苯基，j＝3，m＝s＝1且R3＝R4＝H。
标题化合物如下制备在0℃向实施例128的标题化合物和苯乙醇138a的0.5ml DCM溶液中加入1.2eq.PyBrOP、4eq.DIEA、催化量DMAP。在0℃搅拌所得反应混合物1h，然后在4-12h内加热至室温。反应混合物用硅胶快速色谱法提纯(用不同比例的己烷∶EtOAc作为洗脱相(9∶1→5∶1→3∶1→1∶1))获得标题化合物苯乙酯138b。
其它酯可以用相同的方法制备。
实施例139.式II化合物，其中A＝-(C＝O)-O-R1，R1＝环戊基，G＝-NH-苯乙基，L＝不存在，W为 X＝苯基，Y＝苯基，j＝3，m＝s＝1且R3＝R4＝H。
标题化合物如下制备在0℃向实施例128的标题化合物和苯乙基胺139a(0.05ml)的0.5ml DMF溶液中加入EDC(1.2eq.)和DIEA(4eq.)。搅拌所得反应混合物1h。随后，将反应物在4-12h内加热至室温。反应混合物用硅胶快速色谱法提纯(用不同比例的己烷∶EtOAc(9∶1→5∶1→3∶1→1∶1作为洗脱相))获得标题化合物苯乙基酰胺139b。
其它酰胺可以用相同的方法制备。
实施例140.式II化合物，其中A＝-(C＝O)-O-R1，R1＝环戊基，G＝-O-NHS(O)2-苯乙基，L＝不存在，W为 X＝苯基，Y＝苯基，j＝3，m＝s＝1且R3＝R4＝H。
标题化合物如下制备在0℃向实施例128的标题化合物和α-甲苯磺酰胺140a(10mg)的0.5ml DCM溶液中加入1.2eq.PyBrOP、4eq.DIEA、催化量DMAP。搅拌所得反应混合物1h，然后在4-12h内加热至室温。反应混合物用硅胶快速色谱法提纯(用不同比例的己烷∶EtOAc(9∶1→5∶1→3∶1→1∶1)作为洗脱相)获得标题化合物磺酰胺140b。
其它磺酰胺可以用相同的方法制备。
实施例141.式II化合物，其中A＝-(C＝O)-O-R1，R1＝环戊基，G＝-(C＝O)-OH，L＝不存在，W为 X＝苯基，Y＝苯基，j＝3，m＝s＝1且R3＝R4＝H。
标题化合物如下制备在0℃向实施例128的标题化合物的0.5mlTHF溶液中加入α-羟基-α-甲基-丙腈(0.1ml)和催化量TFA。将所得反应混合物在4-12h内从0℃加热至室温，然后用浓盐酸的二噁烷溶液水解。反应物用EtOAc萃取，用水和盐水洗涤，获得α-羟基化合物141a的粗产物。粗制化合物46b在THF(0.5ml)中进行Dess-Martin氧化反应，得到α-羰基化合物46b的粗产物。粗制的141b用硅胶快速色谱法提纯(用不同比例的己烷∶EtOAc(9∶1→5∶1→3∶1→1∶1)作为洗脱相)获得标题化合物酮酸141c。
实施例142.式II化合物，其中A＝-(C＝O)-O-R1，R1＝环戊基，G＝-(C＝O)-苯乙基，L＝不存在，W为 X＝苯基，Y＝苯基，j＝3，m＝s＝1且R3＝R4＝H。
标题化合物用实施例141的标题化合物酮酸和苯乙醇按照实施例138介绍的方法制备。
实施例143.式II化合物，其中A＝-(C＝O)-O-R1，R1＝环戊基，G＝-(C＝O)-NH-苯乙基，L＝不存在，W为 X＝苯基，Y＝苯基，j＝3，m＝s＝1且R3＝R4＝H。
标题化合物用实施例141的标题化合物酮酸和苯乙胺按照实施例139介绍的方法制备。
实施例144.式II化合物，其中A＝-(C＝O)-O-R1，R1＝环戊基，G＝-(C＝O)-NH-S(O)2-苄基，L＝不存在，W为 X＝苯基，Y＝苯基，j＝3，m＝s＝1且R3＝R4＝H。
标题化合物用实施例141的标题化合物酮酸和α-甲苯磺酰胺按照实施例140介绍的方法制备。
实施例145.式II化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝-(C＝O)CH2-，W为 X＝苯基，Y＝苯基，j＝1，m＝s＝1且R3＝R4＝H。
标题化合物如下制备用实施例88C中生成的修饰的环肽前体甲磺酸酯和4，5-二苯基三唑按照实施例105介绍的置换方法反应，然后按照实施例106介绍的方法水解乙酯。
实施例146.式II化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝-CH(CH3)CH2-，W为 X＝苯基，Y＝苯基，j＝1，m＝s＝1且R3＝甲基且R4＝H。
标题化合物如下制备用实施例89G中生成的修饰的环肽前体甲磺酸酯和4，5-二苯基三唑按照实施例105介绍的置换方法反应，然后按照实施例106介绍的方法水解乙酯。
实施例147.式II化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝-O-，W为 X＝苯基，Y＝苯基，j＝0，m＝s＝1，R3＝甲基且R4＝H。
标题化合物如下制备用实施例90D中生成的修饰的环肽前体甲磺酸酯和4，5-二苯基三唑按照实施例105介绍的置换方法反应，然后按照实施例106介绍的方法水解乙酯。
实施例148.式II化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝-S-，W为 X＝苯基，Y＝苯基，j＝0，m＝s＝1，R3＝甲基且R4＝氢。
标题化合物如下制备用实施例91E中生成的修饰的环肽前体甲磺酸酯和4，5-二苯基三唑按照实施例105介绍的置换方法反应，然后按照实施例106介绍的方法水解乙酯。
实施例149.式II化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝-S(O)-，W为 X＝苯基，Y＝苯基，j＝2，m＝s＝1，R3＝甲基且R4＝氢。
标题化合物如下制备用实施例92B中生成的修饰的环肽前体甲磺酸酯和4，5-二苯基三唑按照实施例105介绍的置换方法反应，然后按照实施例106介绍的方法水解乙酯。
实施例150.式II化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝-S(O)2-，W为 X＝苯基，Y＝苯基，j＝2，m＝s＝1，R3＝甲基且R4＝H。
标题化合物如下制备用实施例93B中生成的修饰的环肽前体甲磺酸酯和4，5-二苯基三唑按照实施例105介绍的置换方法反应，然后按照实施例106介绍的方法水解乙酯。
实施例151.式II化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝-SCH2CH2-，W为 X＝苯基，Y＝苯基，j＝0，m＝s＝1且R3＝R4＝CH3。
151A.合成(S)-N-Boc-2-氨基-3-甲基-3(1-巯基-4-丁烯基)丁酸(151b)将L-青霉胺151a溶于DMF/DMSO(5∶1)，随后，将4-溴戊烯和CsOH·H2O加入混合物，再连续搅拌12h。随后真空除去DMF，剩余混合物用0.5N HCl在0℃稀释，使pH达到～4-5，然后用EtOAC萃取两次。有机相用盐水(2x)洗涤，用硫酸镁干燥，蒸发至干获得粗制的羧酸151a。
151B.合成修饰的环肽前体甲磺酸酯修饰的环肽前体甲磺酸酯如下制备用修饰的氨基酸151a替代Boc-L-2-氨基-8-壬烯酸1a按照实施例1的合成途径反应，然后按照实施例2介绍的方法转化为相应的甲磺酸酯。
标题化合物如下制备用151B中生成的修饰的环肽前体甲磺酸酯和4，5-二苯基三唑按照实施例105介绍的置换方法反应，然后按照实施例106介绍的方法水解乙酯。
实施例152.式II化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝-CF2CH2-，W为 X＝苯基，Y＝苯基，j＝1，m＝s＝1且R3＝R4＝H。
标题化合物如下制备用实施例95C中生成的修饰的环肽前体甲磺酸酯和4，5-二苯基三唑按照实施例105介绍的置换方法反应，然后按照实施例106介绍的方法水解乙酯。
实施例153.式II化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝-CHFCH2-，W为 X＝苯基，Y＝苯基，j＝1，m＝s＝1且R3＝R4＝H。
标题化合物如下制备用实施例96C中生成的修饰的环肽前体甲磺酸酯和4，5-二苯基三唑按照实施例105介绍的置换方法反应，然后按照实施例106介绍的方法水解乙酯。
实施例154.式II化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，W为 X＝苯基，Y＝苯基，j＝3，m＝s＝1且R3＝R4＝H。
154A.用含Pd/C的MeOH在氢存在下催化还原甲磺酸酯环肽前体2制备饱和环肽前体甲磺酸酯。
标题化合物如下制备用154A中生成的饱和环肽前体甲磺酸酯和4，5-二苯基三唑按照实施例105介绍的置换方法反应，然后按照实施例106介绍的方法水解乙酯。
实施例155.式II化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，W为 j＝3，m＝s＝1且R3＝R4＝H。
155A.制备取代的苯并三唑 本实施例的溴取代的苯并三唑155b如下制备将2.15g(10mmol)5-溴-3，4-二甲基苯-1，2-二胺、1.15mol(20mmol)冰醋酸和10ml水混合，加热所得混合物得到澄清溶液。然后将澄清溶液冷却至5℃，加入0.83g(12mmol)亚硝酸钠与5ml水的冷溶液，将反应混合物加热至70-80℃2h。反应混合物用EtOAc萃取，用盐水和水洗涤，用硫酸钠干燥，真空浓缩。粗产物用二氧化硅柱提纯。
155B.置换反应 按照实施例105介绍的置换方法用实施例2的标题化合物和溴-取代的苯并三唑155b制备乙酯155c。
标题化合物最终用乙酯155c按照实施例106介绍的水解方法制备。
实施例156.式II化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，W为 j＝3，m＝s＝1且R3＝R4＝H。
156A.Suzuki反应 用155c和3-噻吩基硼酸按照实施例26C介绍的Suzuki偶合反应制备本实施例的化合物156a。
156B.水解反应用乙酯156a按照实施例106介绍的水解方法制备标题化合物。
实施例157.式II化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，W为 j＝3，m＝s＝1且R3＝R4＝H。
157a.制备双环化合物用2，3-二氨基吡啶按照实施例157A介绍的方法制备本发明双环化合物。
标题化合物如下制备用157a制备的双环化合物和实施例2的标题化合物按照实施例105介绍的置换方法反应，然后按照实施例106介绍的方法水解乙酯。
实施例158.式II化合物，其中A＝tBOC，G＝OEt，L＝不存在，X＝Y＝溴，Z＝氢，j＝3，m＝s＝1且R3＝R4＝氢。
在0℃向大环化合物1(185mg，0.38mmol)、4，5-二溴-2H-哒嗪-3-酮(95mg，0.38mmol)和三苯基膦(197mg，0.75mmol)的THF(5mL)混合物中滴加DIAD(148μL，0.75mmol)。在0℃搅拌15min后，将溶液加热至室温，进一步搅拌16h。真空浓缩混合物，残余物通过柱色谱法提纯(用40％乙酸乙酯-己烷洗脱)得到235mg(86％)标题化合物。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)7.8(s，1H)，7.1(brs，1H)，5.5(m，2H)，5.2(m，2H)，5.0(m，1H)，4.4(brt，1H)，4.0-4.2(m，4H)，2.9(m，1H)，2.6(m，1H)，1.8-2.3(m，5H)，1.4(s，9H)，1.2(t，3H)。[M+H]+＝730.6。
实施例159.式II化合物，其中A＝tBOC，G＝OEt，L＝不存在，X＝Y＝噻吩-3-基，Z＝氢，j＝3，m＝s＝1且R3＝R4＝氢。
将实施例162的标题化合物(40mg，0.055mmol)、3-噻吩硼酸(35mg，0.28mmol)、碳酸铯(71mg，0.22mmol)、氟化钾一水合物(41mg，0.44mmol)的混合物加入圆底烧瓶，用氮净化两次。向此混合物加入DME，所得溶液中再次通入氮气，然后加入四(三苯基膦)钯(7mg，10mol％)。再通入氮气两次，将混合物加热至回流20h。然后冷却混合物，用水稀释，用EtOAc萃取三次。用盐水洗涤合并的EtOAc层一次，用硫酸镁干燥，过滤后真空浓缩。残余物通过柱色谱法提纯(用20-40％EtOAc-己烷洗脱)，得到透明膜状标题化合物(24mg，60％)。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)，δ(ppm)7.9(s，1H)，7.6(s，1H)，7.3(s，1H)，7.3(m，1H)，7.0(s，1H)，6.9(d，1H)，6.8(d，1H)，5.7(m，1H)，5.5(m，1H)，54(brd，1H)，5.2(t，1H)，5.0(m，1H)，4.6(brt，1H)，4.0-4.2(m，4H)，2.9(m，1H)，2.6(m，1H)，2.0-2.3(m，5H)，14(s，9H)，1.2(t，3H)。[M+Na]+＝758.63。
实施例160.式II化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，X＝Y＝噻吩-3-基，Z＝氢，j＝3，m＝s＝1且R3＝R4＝氢。
实施例2的标题化合物(24mg，0.033mmol)的THF/MeOH/H2O(2/1/0.5mL)溶液中加入氢氧化锂(14mg，0.33mmol)。在室温搅拌16h后，用柠檬酸酸化混合物至pH 4，用EtOAc萃取三次。合并的有机萃取液用盐水洗涤一次，用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。残余物通过柱色谱法提纯(用5-10％甲醇-氯仿洗脱)得到标题化合物(13mg，56％)。
+＝708.3。
实施例161.式II化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，X＝Y＝苯基，Z＝氢，j＝3，m＝s＝1且R3＝R4＝氢。
标题化合物如下制备按照实施例159介绍的方法用苯基硼酸和实施例158的标题化合物进行双重Suzuki偶合，然后按照实施例160介绍的方法水解乙酯。
+＝696.40实施例162.式II化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，X＝Y＝4-(N，N-二甲基氨基)苯基，Z＝氢，j＝3，m＝s＝1且R3＝R4＝氢。
标题化合物如下制备按照实施例159介绍的方法用4-(N，N-二甲基氨基)苯基硼酸和实施例158的标题化合物进行双重Suzuki偶合反应，然后按照实施例160介绍的方法水解乙酯。
+＝782.30实施例163.式II化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，X＝Y＝4-(三氟甲氧基)苯基，Z＝氢，j＝3，m＝s＝1且R3＝R4＝氢。
标题化合物如下制备用4-(三氟甲氧基)苯基硼酸和实施例158的标题化合物按照实施例159介绍的方法进行双重Suzuki偶合反应，然后按照实施例160介绍的方法水解乙酯。
+＝864.09实施例164.式II化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，X＝Y＝4-(甲磺酰基)苯基，Z＝氢，j＝3，m＝s＝1且R3＝R4＝氢。
标题化合物如下制备用4-(甲磺酰基)苯基硼酸和实施例158的标题化合物按照实施例159介绍的方法进行双重Suzuki偶合反应，然后按照实施例160介绍的方法水解乙酯。
实施例165.式II化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，X＝Y＝4-(氰基)苯基，Z＝氢，j＝3，m＝s＝1且R3＝R4＝氢。
标题化合物如下制备用4-氰基苯基硼酸和实施例158的标题化合物按照实施例159介绍的方法进行双重Suzuki偶合反应，然后按照实施例160介绍的方法水解乙酯。
+＝746.14实施例166.式II化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，X＝Y＝吡啶-3-基，Z＝氢，j＝3，m＝s＝1且R3＝R4＝氢。
标题化合物如下制备用3-吡啶基硼酸和实施例158的标题化合物按照实施例159介绍的方法进行双重Suzuki偶合反应，然后按照实施例160介绍的方法水解乙酯。
+＝698.3。
实施例167.式II化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，X＝Y＝4-(吗啉-4-基-甲酰氧基)苯基，Z＝氢，j＝3，m＝s＝1且R3＝R4＝氢。
标题化合物如下制备用4-羧基苯基硼酸和实施例158的标题化合物按照实施例159介绍的方法进行双重Suzuki偶合反应，然后用吗啉在标准酰胺键形成条件下(例如PyBrOP、DIEA、DMAP的DMF溶液)形成酰胺。然后通过实施例160的方法水解所得化合物的乙基酯。
实施例168.式II化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，X＝溴，Y＝甲氧基，Z＝氢，j＝3，m＝s＝1且R3＝R4＝氢。
标题化合物如下制备用实施例158的标题化合物按照实施例160的方法水解乙酯，但是除了乙酯的水解反应外，还观测到在5位的甲氧基加成。
+＝652.2，654.2。
实施例169.式II化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，X和Y结合在一起＝苯基，Z＝4-甲氧基苯基，j＝3，m＝s＝1且R3＝R4＝氢。
标题化合物如下制备根据流程20介绍的Mitsunobu条件用市售4-(4-甲氧基-苯基)-2H-酞嗪-1-酮反应，随后通过实施例160的方法水解乙酯。
+＝700.1。
实施例170.式II化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，X和Y结合在一起＝苯基，Z＝4-氯苯基，j＝3，m＝s＝1且R3＝R4＝氢。
标题化合物如下制备根据流程20介绍的Mitsunobu条件用市售4-(4-氯-苯基)-2H-酞嗪-1-酮反应，随后通过实施例160的方法水解乙酯。
+＝704.2。
实施例171.式II化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，X＝4-氟苯基，Y＝氢，Z＝苯基，j＝3，m＝s＝1且R3＝R4＝氢。
标题化合物如下制备根据流程20介绍的Mitsunobu条件用市售4-(4-氟-苯基)-6-苯基-2H-哒嗪-3-酮反应，随后通过实施例160的方法水解乙酯。
+＝704.2。
实施例172.式II化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，X＝氢，Y＝1-哌啶基，Z＝苯基，j＝3，m＝s＝1且R3＝R4＝氢。
标题化合物如下制备根据流程20介绍的Mitsunobu条件用市售6-苯基-5-哌啶-1-基-2H-哒嗪-3-酮反应，随后通过实施例160的方法水解乙酯。
+＝702.3。
实施例173.式II化合物，其中A＝tBOC，G＝OEt，L＝不存在，X＝氢，Y＝溴，Z＝苯基，j＝3，m＝s＝1且R3＝R4＝氢。
根据流程20介绍的Mitsunobu条件用市售5-溴-6-苯基-2H-哒嗪-3-酮制备标题化合物。
+＝726.3，728.3。
实施例174.式II化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，X＝氢，Y＝噻吩-3-基，Z＝苯基，j＝3，m＝s＝1且R3＝R4＝氢。
标题化合物如下制备用实施例173的标题化合物和噻吩-3-基硼酸在实施例159介绍的Suzuki偶合条件下反应，然后按照实施例160介绍的方法水解乙酯。
+＝730.3实施例175.式II化合物，其中A＝tBOC，G＝OEt，L＝不存在，X＝溴，Y＝1-吡咯烷基，Z＝氢，j＝3，m＝s＝1且R3＝R4＝氢。
将实施例158的标题化合物(45mg，0.062mmol)、吡咯烷(21mL，0.25mmol)、碳酸钾(34mg，0.25mmol)和2ml乙腈的混合物加热至回流3h，在冷却至室温后，通过多孔玻璃漏斗过滤混合物，真空浓缩滤液。将残余物重新溶于乙酸乙酯，然后用饱和碳酸钠洗涤一次，用盐水洗涤一次，用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩得到黄色残余物，用硅胶色谱法提纯(用3％甲醇-氯仿洗脱)得到37mg(83％)标题化合物。
+＝719.2，721.2。
实施例176.式II化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，X＝噻吩-3-基，Y＝1-吡咯烷基，Z＝氢，j＝3，m＝s＝1且R3＝R4＝氢。
标题化合物如下制备用实施例175的标题化合物和噻吩-3-基硼酸在实施例159介绍的Suzuki条件下反应，然后按照实施例160介绍的方法水解乙酯。
+＝694.3。
实施例177.式II化合物，其中A＝tBOC，G＝OEt，L＝不存在，X＝溴，Y＝叠氮基，Z＝氢，j＝3，m＝s＝1且R3＝R4＝氢。
将实施例158的标题化合物(45mg，0.062mmol)、叠氮化钠(16mg，0.25mmol)、碳酸钾(34mg，0.25mmol)和2mL乙腈的混合物加热至回流3h。在冷却至室温后，混合物通过多孔玻璃漏斗过滤，真空浓缩滤液。将残余物重新溶于乙酸乙酯，然后用饱和碳酸钠洗涤一次，用盐水洗涤一次，用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩得到黄色残余物，用硅胶色谱法提纯(用3％甲醇-氯仿洗脱)得到37mg(83％)标题化合物。
实施例178.式II化合物，其中A＝tBOC，G＝OEt，L＝不存在，X＝噻吩-3-基，Y＝叠氮基，Z＝氢，j＝3，m＝s＝1且R3＝R4＝氢。
用实施例177的标题化合物和噻吩-3-基硼酸在实施例159介绍的Suzuki条件下制备标题化合物。
实施例179.式II化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，X＝噻吩-3-基，Y＝叠氮基，Z＝氢，j＝3，m＝s＝1且R3＝R4＝氢。
按照实施例160的方法水解实施例178标题化合物的乙酯制备标题化合物。
实施例180.式II化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，X＝噻吩-3-基，Y＝四唑-2-基，Z＝氢，j＝3，m＝s＝1且R3＝R4＝氢。
实施例178的标题化合物(2.63mmol)的甲苯(8ml)溶液中加入KCN(10.53mmol)和Et3N·HCl(10.53mmol)。将混合物在115℃加热18h，用DCM稀释，用5％柠檬酸(aq)洗涤，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩获得乙酯标题化合物的粗产物。按照实施例160的方法水解乙酯获得标题化合物。
实施例181.式II化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，X＝Y＝巯基-2-嘧啶，Z＝氢，j＝3，m＝s＝1且R3＝R4＝氢。
将实施例158的标题化合物(45mg，0.062mmol)、嘧啶-2-硫醇(0.25mmol)、碳酸钾(34mg，0.25mmol)和2mL乙腈的混合物加热至回流3h。在冷却至室温后，混合物通过多孔玻璃漏斗过滤，真空浓缩滤液。将残余物重新溶于乙酸乙酯，然后用饱和碳酸钠洗涤一次，用盐水洗涤一次，用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩得到黄色残余物，用硅胶色谱法提纯(用3％甲醇-氯仿洗脱)获得181b，19％收率。化合物181b的乙基酯按照实施例160介绍的方法水解，得到标题化合物。
+＝764.3。
实施例182.式II化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，X＝溴，Y＝巯基-2-嘧啶类，Z＝氢，j＝3，m＝s＝1且R3＝R4＝氢。
按照实施例160介绍的方法水解实施例181中制备的化合物181a的乙酯，从而标题化合物。
+＝732.2，734.2。
实施例183.式II化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，X＝噻吩-3-基，Y＝巯基-2-嘧啶，Z＝氢，j＝3，m＝s＝1且R3＝R4＝氢。
标题化合物如下制备用实施例181的化合物181a和噻吩-3-基硼酸在实施例159介绍的Suzuki偶合条件下反应，然后按照实施例160介绍的方法水解乙酯。
实施例184.式II化合物，其中A＝tBOC，G＝OEt，L＝不存在，X＝Y＝噻唑-2-基，Z＝氢，j＝3，m＝s＝1且R3＝R4＝氢。
实施例158的标题化合物(1mmol)和噻唑-2-基锡烷(2mmol)的脱气溶液中加入Pd(PPh3)4(10mol％)。将混合物用氮气再脱气两次，加热至100℃3h。真空浓缩冷却的混合物，残余物通过柱色谱法提纯(用30％EtOAc/己烷洗脱)，然后按照实施例160的方法水解乙酯得到标题化合物。
+＝710.3。
实施例185.式II化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，X＝Y＝咪唑-1-基，Z＝氢，j＝3，m＝s＝1且R3＝R4＝氢。
标题化合物如下制备在氮气氛下，实施例158的标题化合物(0.068mmol)、咪唑(2eq.)、Cs2CO3(3eq.)、Xantphos(30mol％)和Pd(OAc)2的干燥混合物中加入二噁烷。然后将反应混合物脱气，在75℃搅拌18h。在反应完成后(由TLC监测)，反应混合物用DCM稀释，过滤，真空浓缩。反应混合物用二氧化硅柱色谱法提纯(5％MeOH/CHCl3)获得标题化合物的乙酯。然后在实施例160介绍的条件下水解乙酯得到标题化合物。
实施例186.式II化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，X＝2-(环丙基氨基)-噻唑-4-基，Y＝4-甲氧基苯基，Z＝氢，j＝3，m＝s＝1且R3＝R4＝氢。
制备4-(2-环丙基氨基-噻唑-4-基)5-(4-甲氧基-苯基-2H-哒嗪-3-酮(186h) 186A.将市售4，5-二氯哒嗪3(2H)-酮(18mmol)、苄基溴(19mmol)、碳酸钾(45mmol)、四丁基溴化铵(1mmol)和乙腈(45mL)的混合物搅拌，在回流下加热1h。在冷却后，减压蒸发溶剂。残余物通过小硅胶柱过滤(用10％EtOAc/己烷洗脱)得到白色粉末状化合物186a(81％)。[M+H]+＝256.3。
186B.在室温向186a(4.5mmol)的无水二噁烷(20mL)磁力搅拌溶液中加入1.0mL 21wt％甲醇钠溶液。在1h后，将混合物倾入水/乙酸乙酯中，有机层用硫酸镁干燥，浓缩为油状物。油状残余物通过柱色谱法提纯(用10％EtOAc/Hex洗脱)得到85％186b。
+＝251.7。
或者，哒嗪酮186b的取代反应可以通过此步骤实现，使用MeOH而不是二噁烷作为溶剂，其中甲氧基在哒嗪酮环的5位，而氯基在4位。
186C.将哒嗪酮186(1mmol)溶于DME。向此混合物加入Pd(PPh3)4(10mol％)，在室温搅拌混合物10min，然后加入4-甲氧基苯硼酸(2mmol)和1mL Na2CO3水溶液(10wt％)。随后，将反应混合物加热至回流18h。冷却的反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取3次。干燥合并的有机层(MgSO4)，过滤，真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法提纯(用15％EtOAc/己烷洗脱)得到化合物186c。
+＝323.3。
186D.186c(3mmol)的DME溶液中加入2N KOH，将所得混合物加热至回流1h。冷却的混合物用水稀释，用固体柠檬酸酸化至pH-5，用CH2Cl2萃取3次。有机层用盐水洗涤一次，用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩得到化合物186d。[M+H]+＝309.3。
186E.化合物186d(2mmol)、三乙胺(0.4mL)的二氯甲烷(10mL)冷溶液中(冰-丙酮浴)滴加三氟甲烷磺酸酐(0.4mL)。在-5℃搅拌所得溶液30min。然后将反应混合物倾入稀HCl(0.5M)中，用CH2Cl2萃取。合并的有机层用1％NaHCO3、盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩得到褐色油状物。将化合物186e直接使用无需再提纯。
+＝441.4。
186F.将市售2，4-二溴噻唑(2mmol)溶于环丙基胺(3mL)，将反应混合物加热至50℃8h。然后将冷却的混合物倾入水中，用乙醚萃取2次。在干燥合并的有机部分(MgSO4)后，蒸发溶剂，用快速柱色谱法提纯(硅胶，15％EtOAc/己烷)获得2-环丙基胺-4-溴噻唑，将其转化为相应的锡烷186f。2-环丙基胺-4-溴噻唑的脱气DME溶液用六甲基二锡和Pd(PPh3)4处理，在80℃加热18h。将冷却的混合物真空浓缩，残余物通过柱色谱法(用20％EtOAc/己烷/2％Et3N洗脱)提纯得到锡烷186f。
+＝304.1。
186G.化合物186e(1mmol)和锡烷186f(2mmol)的脱气溶液中加入Pd(PPh3)4(10mol％)。将混合物再用氮体脱气两次，随后加热至100℃3h。真空浓缩冷却的混合物，残余物通过柱色谱法提纯(用30％EtOAc/己烷洗脱)得到化合物186g。[M+H]+＝431.6。
186H.对化合物186g和10％Pd/C(润湿)的MeOH溶液使用氢罐2h。混合物通过硅藻土垫过滤，真空浓缩滤液得到化合物186h。
+＝341.4。
标题化合物如下制备用哒嗪酮186h和实施例1的环肽前体1在实施例158介绍的Mitsunobu条件下反应，然后在实施例159介绍的条件下水解乙酯。
实施例187.式II化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，X和Y结合在一起＝6-甲氧基-异喹啉-(3，4)-基，Z＝氢，j＝3，m＝s＝1且R3＝R4＝氢。
187A.将哒嗪酮186b(2mmol)溶于DME。向此混合物加入Pd(PPh3)4，在室温搅拌混合物10min，然后加入2-甲酰基-4-甲氧基苯硼酸和Na2CO3水溶液(10wt％)。随后，将反应混合物加热至回流18h。冷却的反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取3次。干燥合并的有机层(MgSO4)，过滤，真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法提纯(用20％EtOAc/己烷洗脱)得到化合物187a。[M+H]+＝351.4。
187B.将哒嗪酮187a(1mmol)、MeOH(20mL)和NH4OH(10mL，28-30wt％)的混合物在60℃加热30min。在冷却后，滤出沉淀化合物187b，用MeOH(15mL)冲洗。[M+H]+＝317.4。
187C.将哒嗪并异喹啉酮187b(0.5mmol)、AlCl3和甲苯的混合物搅拌，在70℃加热1h。在冷却后，加入水，过滤混合物，用水冲洗。残余物通过硅胶柱色谱法提纯(用50％EtOAc/Hex洗脱)得到化合物187c。[M+H]+＝227.3。
标题化合物如下制备用哒嗪并异喹啉酮187c和实施例1的环肽前体1在实施例162介绍的Mitsunobu条件下反应，然后在实施例159介绍的条件下水解乙酯。
实施例188.式II化合物，其中A＝-(C＝O)-O-R1，R1＝环戊基，G＝OH，L＝不存在，X＝Y＝噻吩-3-基，Z＝氢，j＝3，m＝s＝1且R3＝R4＝氢。
188a-脱去胺的保护。
将0.041mmol实施例159的标题化合物溶于4ml 4M HCl的二噁烷溶液，搅拌1h。真空浓缩反应残余物188a。
188b-氯甲酸酯试剂氯甲酸酯试剂188b如下制备将0.045mmol环戊醇溶于THF(3ml)，加入0.09mmol光气的甲苯溶液(20％)。在室温搅拌所得反应混合物2h，真空除去溶剂。残余物中加入DCM，随后真空浓缩至干两次，得到氯甲酸酯试剂188b。
188c-制备氨基甲酸酯标题氨基甲酸酯如下制备将残余物188a溶于1ml THF，加入0.045mmol TEA，冷却所得反应混合物至0℃。向0℃反应混合物加入氯甲酸酯试剂188b的3ml THF溶液。所得反应混合物在0℃反应2h，用EtOAc萃取，用1M碳酸氢钠、水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，真空浓缩至干。粗制化合物用二氧化硅柱提纯，随后按照实施例160的方法水解乙酯。
实施例189.式II化合物，其中A＝-(C＝O)-O-R1，R1＝环丁基，G＝OH，L＝不存在，X＝Y＝噻吩-3-基，Z＝氢，j＝3，m＝s＝1且R3＝R4＝氢。
按照实施例188介绍的方法用实施例159的标题化合物和环丁醇制备标题化合物。
实施例190.式II化合物，其中A＝-(C＝O)-O-R1，R1＝环己基，G＝OH，L＝不存在，X＝Y＝噻吩-3-基，Z＝氢，j＝3，m＝s＝1且R3＝R4＝氢。
按照实施例188介绍的方法用实施例159的标题化合物和环己醇制备标题化合物。
实施例191.式II化合物，其中A＝-(C＝O)-O-R1， G＝OH，L＝不存在，X＝Y＝噻吩-3-基，Z＝氢，j＝3，m＝s＝1且R3＝R4＝氢。
按照实施例188介绍的方法用实施例159的标题化合物和(R)-3-羟基四氢呋喃制备标题化合物。
实施例192.式II化合物，其中A＝-(C＝O)-O-R1， G＝OH，L＝不存在，X＝Y＝噻吩-3-基，Z＝氢，j＝3，m＝s＝1且R3＝R4＝氢。
按照实施例188介绍的方法用实施例159的标题化合物和(S)-3-羟基四氢呋喃制备标题化合物。
实施例193.式II化合物，其中A＝-(C＝O)-O-R1， G＝OH，L＝不存在，X＝Y＝噻吩-3-基，Z＝氢，j＝3，m＝s＝1且R3＝R4＝氢，按照实施例188介绍的方法用实施例159的标题化合物和 制备标题化合物。
实施例194.式II化合物，其中A＝-(C＝O)-R1，R1＝环戊基，G＝OH，L＝不存在，X＝Y＝噻吩-3-基，Z＝氢，j＝3，m＝s＝1且R3＝R4＝氢。
标题化合物用实施例159的标题化合物的4ml 4M HCl/二噁烷溶液制备，搅拌反应混合物1h。真空浓缩反应残余物。此残余物中加入4ml THF和0.045mmol TEA，冷却混合物至0℃，向其加入0.045mmol环戊基酰基氯。在0℃搅拌所得反应混合物2h。反应混合物用EtOAc萃取，用1M碳酸氢钠、水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，真空浓缩至干。粗制化合物用二氧化硅柱提纯，随后按照实施例160的方法水解乙酯。
实施例195.式II化合物，其中A＝-(C＝O)-NH-R1，R1＝环戊基，G＝OH，L＝不存在，X＝Y＝噻吩-3-基，Z＝氢，j＝3，m＝s＝1且R3＝R4＝氢。
标题化合物用实施例159的标题化合物的4ml 4M HCl/二噁烷溶液制备，搅拌1h。真空浓缩所得反应残余物，溶于4ml THF，冷却至0℃。向0℃溶液加入0.045mmol环戊基异氰酸酯，在室温搅拌所得反应混合物4h。然后将溶液用EtOAc萃取，用1％HCl、水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，真空浓缩至干。粗制化合物用二氧化硅柱提纯，随后按照实施例160的方法水解乙酯。
实施例196.式II化合物，其中A＝-(C＝S)-NH-R1，R1＝环戊基，G＝OH，L＝不存在，X＝Y＝噻吩-3-基，Z＝氢，j＝3，m＝s＝1且R3＝R4＝氢。
标题化合物用实施例159的标题化合物的4ml 4M HCl/二噁烷溶液制备，搅拌1h。真空浓缩所得反应残余物，溶于4ml THF，冷却至0℃。向0℃溶液加入0.045mmol环戊基异硫氰酸酯，在室温搅拌所得反应混合物4h。溶液用EtOAc萃取，用1％HCl、水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，真空浓缩至干。粗制化合物用二氧化硅柱提纯，随后按照实施例160的方法水解乙酯。
实施例197.式II化合物，其中A＝-S(O)2-R1，R1＝环戊基，G＝OH，L＝不存在，X＝Y＝噻吩-3-基，Z＝氢，j＝3，m＝s＝1且R3＝R4＝氢。
标题化合物用实施例159的标题化合物的4ml 4M HCl/二噁烷溶液制备，搅拌1h。将所得浓缩的反应残余物溶于4ml THF，向其加入0.045mmol TEA，冷却至0℃。向0℃溶液加入0.045mmol环戊基磺酰氯，在0℃搅拌所得反应混合物2h。然后将溶液用EtOAc萃取，用1M碳酸氢钠、水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，真空浓缩至干。粗制化合物用二氧化硅柱提纯，随后按照实施例160的方法水解乙酯。
实施例198.式II化合物，其中A＝-(C＝O)-O-R1，R1＝环戊基，G＝-O-苯乙基，L＝不存在，X＝Y＝噻吩-3-基，Z＝氢，j＝3，m＝s＝1且R3＝R4＝氢。
标题化合物如下制备在0℃向实施例194标题化合物和苯乙醇198a的0.5ml DCM溶液中加入1.2eq.PyBrOP、4eq.DIEA和催化量DMAP。搅拌所得反应混合物1h。然后在4-12h内加热至室温。反应混合物用硅胶快速色谱法提纯(用不同比例的己烷∶EtOAc(9∶1→5∶1→3∶1→1∶1)作为洗脱相)获得标题化合物苯乙酯198b。
其它酯可以用相同的方法制备。
实施例199.式II化合物，其中A＝-(C＝O)-O-R1，R1＝环戊基，G＝-NH-苯乙基，L＝不存在，X＝Y＝噻吩-3。基，Z＝氢，j＝3，m＝s＝1且R3＝R4＝氢。
标题化合物如下制备在0℃向实施例194的标题化合物和苯乙基胺199a(0.05ml)的0.5ml DMF溶液中加入EDC(1.2eq.)和DIEA(4eq.)。搅拌所得反应混合物1h。随后，将反应物在4-12h内加热至室温。反应混合物用硅胶快速色谱法提纯(用不同比例的己烷∶EtOAc(9∶1→5∶1→3∶1→1∶1)作为洗脱相)获得标题化合物苯乙基酰胺199b。
其它酰胺可以通过相同的方法制备。
实施例200.式II化合物，其中A＝-(C＝O)-O-R1，R1＝环戊基，G＝-NHS(O)2-苯乙基，L＝不存在，X＝Y＝噻吩-3-基，Z＝氢，j＝3，m＝s＝1且R3＝R4＝氢。
标题化合物如下制备在0℃向实施例194的标题化合物和α-甲苯磺酰胺200a(10mg)的0.5ml DCM溶液中加入1.2eq.PyBrOP、4eq.DIEA和催化量DMAP。搅拌所得反应混合物1h，然后在4-12h内加热至室温。反应混合物用硅胶快速色谱法提纯(用不同比例的己烷∶EtOAc(9∶1→5∶1→3∶1→1∶1)作为洗脱相)获得标题化合物磺酰胺200b。
其它磺酰胺可以通过相同的方法制备。
实施例201.式II化合物，其中A＝-(C＝O)-O-R1，R1＝环戊基，G＝-(C＝O)-OH，L＝不存在，X＝Y＝噻吩-3-基，Z＝氢，j＝3，m＝s＝1且R3＝R4＝氢。
标题化合物如下制备在0℃向实施例194的标题化合物的0.5mlDMF溶液中加入EDC(1.2eq.)和DIEA(4eq.)。搅拌所得反应混合物1h。随后，将反应物在4-12h内加热至室温。反应混合物用硅胶快速色谱法提纯获得羟基酰胺。将羟基酰胺用DIBAL-H在-78℃于THF中处理2h。反应混合物用8ml EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩获得醛201a。在0℃向醛39a的0.5ml THF溶液中加入α-羟基-α-甲基-丙腈(0.1ml)和催化量TFA。将所得反应混合物在4-12h内从0℃加热至室温，然后用浓盐酸的二噁烷溶液水解。反应物用EtOAc萃取，用水和盐水洗涤获得α-羟基化合物201b的粗产物。粗制化合物201b在THF(0.5ml)中进行Dess-Martin氧化反应，得到α-羰基化合物201c的粗产物。粗制的201c用硅胶快速色谱法提纯(用不同比例的己烷∶EtOAc(9∶1→5∶1→3∶1→1∶1)作为洗脱相)获得标题化合物酮酸201c。
实施例202.式II化合物，其中A＝-(C＝O)-O-R1，R1＝环戊基，G＝-(C＝O)-O-苯乙基，L＝不存在，X＝Y＝噻吩-3-基，Z＝氢，j＝3，m＝s＝1且R3＝R4＝氢。
用实施例201的标题化合物酮酸和苯乙醇按照实施例198的方法制备标题化合物。
实施例203.式II化合物，其中A＝-(C＝O)-O-R1，R1＝环戊基，G＝-(C＝O)-NH-苯乙基，L＝不存在，X＝Y＝噻吩-3-基，Z＝氢，j＝3，m＝s＝1且R3＝R4＝氢。
用实施例201的标题化合物酮酸和苯乙胺按照实施例199介绍的方法制备标题化合物。
实施例204.式II化合物，其中A＝-(C＝O)-O-R1，R1＝环戊基，G＝-(C＝O)-NH-S(O)2-苄基，L＝不存在，X＝Y＝噻吩-3-基，Z＝氢，j＝3，m＝s＝1且R3＝R4＝氢。
用实施例201的标题化合物酮酸和α-甲苯磺酰胺按照实施例200介绍的方法制备标题化合物。
实施例205.式II化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝-(C＝O)CH2-，X＝Y＝噻吩-3-基，Z＝氢，j＝1，m＝s＝1且R3＝R4＝氢。
标题化合物如下制备用88C中生成的修饰的环肽前体甲磺酸酯和4，5-二(噻吩-3-基)-2H-哒嗪-3-酮在实施例158介绍的Mitsunobu条件下反应，然后按照实施例160介绍的方法水解乙酯。
实施例206.式II化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝-CH(CH3)CH2-，X＝Y＝噻吩-3-基，Z＝氢，j＝1，m＝s＝1，R3＝甲基且R4＝氢。
标题化合物如下制备用89G中生成的修饰的环肽前体甲磺酸酯和4，5-二(噻吩-3-基)-2H-哒嗪-3-酮在实施例158介绍的Mitsunobu条件下反应，然后按照实施例160介绍的方法水解乙酯。
实施例207.式II化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝-O-，X＝Y＝噻吩-3-基，Z＝氢，j＝0，m＝s＝1，R3＝甲基且R4＝氢。
标题化合物如下制备用90D中生成的修饰的环肽前体甲磺酸酯和4，5-二(噻吩-3-基)-2H-哒嗪-3-酮在实施例158介绍的Mitsunobu条件下反应，然后按照实施例160介绍的方法水解乙酯。
实施例208.式II化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝-S-，X＝Y＝噻吩-3-基，Z＝氢，j＝0，m＝s＝1，R3＝甲基且R4＝氢。
标题化合物如下制备用91E中生成的修饰的环肽前体甲磺酸酯和4，5-二(噻吩-3-基)-2H-哒嗪-3-酮在实施例158介绍的Mitsunobu条件下反应，然后按照实施例160介绍的方法水解乙酯。
实施例209.式II化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝-S(O)-，X＝Y＝噻吩-3-基，Z＝氢，j＝2，m＝s＝1，R3＝甲基且R4＝氢。
标题化合物如下制备用92B中生成的修饰的环肽前体甲磺酸酯和4，5-二(噻吩-3-基)-2H-哒嗪-3-酮在实施例158介绍的Mitsunobu条件下反应，然后按照实施例160介绍的方法水解乙酯。
实施例210.式II化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝-S(O)2，X＝Y＝噻吩-3-基，Z＝氢，j＝2，m＝s＝1，R3＝甲基且R4＝氢。
标题化合物如下制备用93B中生成的修饰的环肽前体甲磺酸酯和4，5-二(噻吩-3-基)-2H-哒嗪-3-酮在实施例158介绍的Mitsunobu条件下反应，然后按照实施例160介绍的方法水解乙酯。
实施例211.式II化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝-SCH2CH2-，X＝Y＝噻吩-3-基，Z＝氢，j＝0，m＝s＝1且R3＝R4＝CH3。
标题化合物如下制备用94B中生成的修饰的环肽前体甲磺酸酯和4，5-二(噻吩-3-基)-2H-哒嗪-3-酮在实施例158介绍的Mitsunobu条件下反应，然后按照实施例160介绍的方法水解乙酯。
实施例212.式II化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝CF2CH2，X＝Y＝噻吩-3-基，Z＝氢，j＝1，m＝s＝1且R3＝R4＝氢。
标题化合物如下制备用95C中生成的修饰的环肽前体甲磺酸酯和4，5-二(噻吩-3-基)-2H-哒嗪-3-酮在实施例158介绍的Mitsunobu条件下反应，然后按照实施例160介绍的方法水解乙酯。
实施例213.式II化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝-CHFCH2-，X＝Y＝噻吩-3-基，Z＝氢，j＝1，m＝s＝1且R3＝R4＝氢。
标题化合物如下制备用96C中生成的修饰的环肽前体甲磺酸酯和4，5-二(噻吩-3-基)-2H-哒嗪-3-酮在实施例158介绍的Mitsunobu条件下反应，然后按照实施例160介绍的方法水解乙酯。
实施例214.式III化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，X＝Y＝噻吩-3-基，Z＝氢，j＝3，m＝s＝1且R3＝R4＝氢。
214A.用含Pd/C的MeOH在氢气存在下催化还原实施例2的甲磺酸酯环肽前体制备饱和环肽前体甲磺酸酯。
标题化合物如下制备用214A中生成的饱和环肽前体甲磺酸酯和4，5-二(噻吩-3-基)-2H-哒嗪-3-酮在实施例158介绍的Mitsunobu条件下反应，然后按照实施例160介绍的方法水解乙酯。
本发明化合物具有有效的HCV NS3蛋白酶抑制特性。以下实施例将说明测试本发明化合物抗HCV作用的方法。
实施例215.NS3/NS4a蛋白酶分析用内部猝灭的荧光底物分析HCV蛋白酶活性以及抑制作用。DABCYL和EDANS基团连接在短肽的相反的两端。在蛋白裂解后，DABCYL基团对EDANS荧光猝灭减少。用Molecular DevicesFluoromax(或等效设备)测量荧光性，激发波长355nm，发射波长485nm。
此分析使用Corning白色半区域96孔板(Corning white half-area96-well plate)(VWR 29444-312[Corning 3693])，使用复合NS4A辅助因子的全长NS3 HCV蛋白酶1b(最终酶浓度1-15nM)。分析缓冲液中补充10μM NS4A辅助因子Pep 4A(Anaspec 25336或内部的，MW1424.8)。RET S1(Ac-Asp-Glu-Asp(EDANS)-Glu-Glu-Abu-[COO]Ala-Ser-Lys-(DABCYL)-NH2，AnaSpec 22991，MW 1548.6)用作荧光肽底物。分析缓冲液包含50mM pH7.5的Hepes、30mM NaCl和10mMBME。在抑制剂存在或不存在下，在室温进行酶反应30min。
肽抑制剂HCV Inh 1(Anaspec 25345，MW 796.8)Ac-Asp-Glu-Met-Glu-Glu-Cys-OH，[-20℃]和HCV Inh 2(Anaspec 25346，MW 913.1)Ac-Asp-Glu-Dif-Cha-Cys-OH作用对照化合物。
在ActivityBase(IDBS)中用XLFit计算IC50，使用方程205y＝A+((B-A)/(1+((C/x)^D)))。
实施例216.基于细胞的复制子分析定量细胞系中HCV复制子RNA(HCV细胞型分析)将携带HCV复制子的细胞系(包括Huh-11-7或Huh 9-13)(Lohmann等，Science 285110-113，1999)以5×103细胞/孔接种到96孔板，提供包含DMEM(高葡萄糖)、10％胎牛血清、青霉素-链霉素和非必须氨基酸的培养基。将细胞在5％CO2温育器中于37℃温育。在温育期结束时，用Qiagen Rneasy 96 Kit(目录编号74182)从细胞萃取并纯化总RNA。为了扩增HCV RNA使得有足够原料通过HCV特异性探针检测到(见下文)，HCV的特异性引物(见下文)介导逆转录HCV RNA以及通过聚合酶链反应(PCR)扩增cDNA，其中使用试剂盒TaqMan One-Step RT-PCR Master Mix Kit(Applied Biosystems目录编号4309169)。以下是RT-PCR引物的核苷酸序列(位于HCV基因组的NS5B区域)HCV正向引物“RBNS5bfor”5′GCTGCGGCCTGTCGAGCTHCV反向引物“RBNS5Brev”5′CAAGGTCGTCTCCGCATAC用Applied Biosystems(ABI)Prism 7700 Sequence DetectionSystem(SDS)检测RT-PCR产物，检测在PCR反应期间加工探针时发射的荧光，所述探针用荧光报告染料和猝灭染料标记。在各个PCR周期检测荧光增量，它反映RT-PCR产物增量。具体地讲，定量是基于阀循环数，其中扩增曲线与规定的荧光域值交叉。将样品的阀循环数与已知标准对比，可高度灵敏地检测不同样品中相对模板浓度(ABI User Bulletin #2，1997年12月11日)。用程序ABI SDS 1.7分析数据。利用已知拷贝数的HCV RNA标准品的标准曲线，可将相对模板浓度转化为RNA拷贝数(ABI User Bulletin #2，1997年12月11日)。
RT-PCR产物用以下标记的探针检测5′FAM-CGAAGCTCCAGGACTGCACGATGCT-TAMRAFAM＝荧光报告染料。
TAMRA＝猝灭染料。
RT反应在48℃进行30min，然后进行PCR。用于ABI Prism 7700Sequence Detection System上PCR反应的热循环器参数一个循环95℃，10min；然后循环35次，每次循环包括在95℃温育一次15s，然后60℃温育1min。
为了标准化细胞RNA内部对照分子的数据，用细胞信使RNA甘油醛-3-磷酸酯脱氢酶(GAPDH)进行RT-PCR。GAPDH拷贝数在所使用的细胞系中非常稳定。GAPDH RT-PCR在完全相同的测定HCV拷贝数的RNA样品上进行。ABI Pre-Developed TaqMan Assay Kit(目录编号4310884E)包含GAPDH引物、探针以及测定拷贝数的标准品。HCV/GAPDH RNA比例用于计算化合物活性，评价对HCV RNA复制的抑制作用。
作为HCV复制抑制剂的化合物(基于细胞的分析)在含复制子的Huh-7细胞系中的活性对比接触化合物的细胞与接触0％抑制作用的细胞和接触100％抑制作用的对照中HCV RNA数量(标准化为GAPDH(例如HCV/GAPDH比例))，确定特异性抗病毒化合物对Huh-11-7或9-13细胞中HCV复制子RNA浓度的影响。具体地讲，将细胞以5×103细胞/孔接种到96孔板，用一种以下培养基温育1)包含1％DMSO的培养基(0％抑制作用对照)，2)含100国际单位，IU/mlα-干扰素2b的培养基/1％DMSO，或者3)含固定浓度化合物的培养基/1％DMSO。然后将上述96孔板在37℃温育3天(初步筛选分析)或4天(确定IC50)。抑制百分数定义为抑制百分数＝[100-((S-C2)/C1-C2)]×100，其中S＝样品中HCV RNA拷贝数/GAPDH RNA拷贝数的比例；C1＝0％抑制对照(培养基/1％DMSO)中HCV RNA拷贝数/GAPDH RNA拷贝数的比例；C2＝100％抑制对照(100IU/mlα-干扰素2b)中HCV RNA拷贝数/GAPDH RNA拷贝数的比例。
如下获得抑制剂的剂量反应曲线在3个对数浓度范围内，在各个孔中加入三倍系列稀释的化合物，以特异性化合物的最高浓度10μM开始，以最低浓度0.01μM结束。如果IC50值不在曲线的线性范围，使用进一步的稀释系列(例如1μM至0.001μM)。基于IDBSActivity Base程序确定IC50，使用Microsoft Excel“XL Fit”，其中A＝100％抑制值(1001U/mlα-干扰素2b)，B＝0％抑制作用对照值(培养基/1％DMSO)，C＝曲线的中点，定义为C＝(B-A/2)+A。A、B和C值表达为上述96孔板的各个孔中各样品的HCV RNA/GAPDH RNA的比例。对于各个板，使用4个孔的平均值定义100％和0％抑制值。
尽管本发明已经介绍了许多不同的优选实施方案，但是并不限于此，本领域熟练技术人员能够理解可以对其作出不脱离本发明实质和所附权利要求范围的变化和改进。
权利要求
1.一种下式I的化合物 其中A选自H、-(C＝O)-R2、-(C＝O)-O-R1、-C(＝O)-NH-R2、-C(＝S)-NH-R2、-S(O)2-R2、-(C＝NR1)-R1和-(C＝NR1)-NH-R1；G选自-OH、-O-(C1-C12烷基)、-NHS(O)2-R1、-(C＝O)-R1、-(C＝O)-O-R1和-(C＝O)-NH-R1；L不存在或选自-S-、-SCH2-、-SCH2CH2-、-S(O)2-、-S(O)2CH2CH2-、-S(O)-、-S(O)CH2CH2-、-O-、-OCH2-、-OCH2CH2-、-(C＝O)-CH2-、-CH(CH3)CH2-、-CFHCH2-、-CF2CH2-和-CRx＝CRx-，其中Rx＝H或卤素；j为0、1、2、3或4；m为0、1或2；s为0、1或2；R1选自H、C1-C6烷基、C3-C12环烷基、取代的C3-C12环烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、杂环烷基和取代的杂环烷基；R2选自H、C1-C6烷基、C3-C12环烷基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、杂环烷基和取代的杂环烷基；R3和R4各自独立选自氢、OH、CH3、CN、SH、卤素、NO2、NH2、酰胺、甲氧基、三氟甲氧基和三氟甲基；E选自-CH＝CH-或-CH2-CH2-；W是取代或未取代的杂环环系。
2.权利要求1的化合物，其中W被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立选自以下(a)、(b)、(c)、(d)和(e)的任何基团(a)烯基；烷氧基；烷氧基烷基；烷基；烷基氨基；烷基芳基；烷基磺酰基；炔基；酰胺；任选被C1-C6烷基单取代的酰氨基；芳基；芳基烷酰基烷基；芳基烷基；芳基氨基烷基；芳氧基烷基；芳基磺酰基；环烷氧基；环烷基；二烷基氨基；二烷基氨基烷基；二芳基氨基烷基；卤代烷基；杂芳基；杂芳基烷基；杂环基；杂环烷基；杂环烷基烷基；硫代烷基；单烷基氨基烷基；磺酰基；(低级烷基)磺酰基；卤代烷基；羧基；酰胺；(低级烷基)酰胺；任选被C1-C6烷基取代的杂环基；全卤代烷基；磺酰基；硫代烷基；脲；C(＝O)-R11；OC(＝O)R11；C(＝O)O-R11；C(＝O)N(R11)2；C(＝S)N(R11)2；SO2R11；NHS(O2)R11；N(R12)2；N(R12)C(＝O)R11；其中上述各个取代基可以任选被最多三个以下基团取代卤素、OH、烷氧基、全卤代烷基；(b)C7-C14芳烷基；C2-C7环烷基；C6-C10芳基；杂环基；(低级烷基)-杂环基；其中各个芳烷基、环烷基、芳基、杂环基或(低级烷基)-杂环基可以任选被R6取代；R6为卤素、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷氧基、NO2、N(R7)2、NH-C(O)-R7或NH-C(O)-NHR7，R7为H、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；或者R6为NH-C(O)-OR8，R8为C1-C6烷基或C3-C6环烷基；(c)N(R5)2、NH-C(O)-R5或NH-C(O)-NH-R5，其中R5独立为H、C1-C6烷基或C3-C6环烷基、C6或C10芳基、C7-C14芳烷基、杂环基或(低级烷基)-杂环基；(d)NH-C(O)-OR8，其中R8为C1-C6烷基或C3-C6环烷基；(e)甲酰基；卤素；羟基；NO2；OH；SH；卤基；CN；其中各个R11独立为H、OH、烷基、烯基、炔基、全卤代烷基、烷氧基、芳基、芳基烷基、烷基芳基、杂环基、杂环烷基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷酰基烷基、杂环烷基烷基、芳氧基烷基、烷基氨基、二烷基氨基、单烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、芳基氨基烷基、二芳基氨基烷基，其中任何上述基团可以任选被最多三个以下基团取代卤素、OH、烷氧基和全卤代烷基；各个R12独立为H、甲酰基、烷基、烯基、炔基、全卤代烷基、烷氧基、芳基、芳基烷基、烷基芳基、杂环基、杂环烷基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基烷基、杂芳基、芳基烷酰基烷基、杂环烷基烷基、芳氧基烷基、单烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、芳基氨基烷基或二芳基氨基烷基，其中任何上述基团可以任选被最多三个以下基团取代卤素、OH、烷氧基和全卤代烷基。
3.权利要求1的化合物，其中W选自(a)含有5-16个环原子且最多4个环原子选自O、N和S的杂原子的脂肪族杂单环、杂二环或杂三环环系，其中所述环系任选被最多三个以下环取代基取代OH、CN、卤素、甲酰基、R10和R11；(b)含有5-16个环原子且最多4个环原子选自O、N和S的杂原子的芳族杂单环、杂二环或杂三环环系，其中所述环系任选被最多三个以下环取代基取代OH、CN、卤素、甲酰基和R10；其中各个R10独立为烷基、烯基、炔基、全卤代烷基、烷氧基、芳基、芳基烷基、烷基芳基、杂环基、杂环烷基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷酰基烷基、杂环烷基烷基、芳氧基烷基、烷基氨基、二烷基氨基、单烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、芳基氨基烷基、二芳基氨基烷基、杂芳基或脲，其中任何上述基团可以任选被最多三个以下基团取代卤素、OH、烷氧基和全卤代烷基；C(＝O)-R11、OC(＝O)R11、C(＝O)O-R11、C(＝O)N(R11)2、C(＝S)N(R11)2、SO2R11、NHS(O2)R11、N(R12)2和N(R12)C(＝O)R11；各个R11独立为H、OH、烷基、烯基、炔基、全卤代烷基、烷氧基、芳基、芳基烷基、烷基芳基、杂环基、杂环烷基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷酰基烷基、杂环烷基烷基、芳氧基烷基、烷基氨基、二烷基氨基、单烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、芳基氨基烷基、二芳基氨基烷基，其中任何上述基团可以任选被最多三个以下基团取代卤素、OH、烷氧基和全卤代烷基；各个R12独立为H、甲酰基、烷基、烯基、炔基、全卤代烷基、烷氧基、芳基、芳基烷基、烷基芳基、杂环基、杂环烷基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基烷基、杂芳基、芳基烷酰基烷基、杂环烷基烷基、芳氧基烷基、单烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、芳基氨基烷基或二芳基氨基烷基，其中任何上述基团可以任选被最多三个以下基团取代卤素、OH、烷氧基和全卤代烷基。
4.权利要求3的化合物，其中W是含有5-16个环原子且最多4个环原子选自O、N和S的杂原子的脂肪族杂单环、杂二环或杂三环环系，所述环系任选被最多三个以下环取代基取代OH、CN、卤素、甲酰基、R10和R11。
5.权利要求3的化合物，其中W是含有5-7个环原子且最多4个环原子选自O、N和S的杂原子的脂肪族杂单环环系，所述环系任选被最多三个以下环取代基取代OH、CN、卤素、甲酰基、R10和R11。
6.权利要求5的化合物，其中所述任选取代的脂肪族杂单环环系含有5个环原子且1-2个环原子选自O、N和S的杂原子。
7.权利要求6的化合物，其中所述任选取代的脂肪族杂单环环系选自吡咯烷类、吡唑烷类、吡咯啉类、四氢噻吩类、二氢噻吩类、四氢呋喃类、二氢呋喃类、咪唑啉类、四氢咪唑类、二氢吡唑类、四氢吡唑类和噁唑啉类。
8.权利要求5的化合物，其中所述任选取代的脂肪族杂单环环系含有6个环原子且1-2个环原子选自O、N和S的杂原子。
9.权利要求8的化合物，其中所述任选取代的脂肪族杂单环环系选自吡啶类、哌啶类、二氢吡啶类、四氢吡啶类、二氢吡喃类、四氢吡喃类、二噁烷类、哌嗪类、二氢嘧啶类、四氢嘧啶类、全氢化嘧啶、吗啉、噻噁烷和硫代吗啉。
10.权利要求5的化合物，其中所述任选取代的脂肪族杂单环环系含有7个环原子且1-2个环原子选自O、N和S的杂原子。
11.权利要求8的化合物，其中所述任选取代的脂肪族杂单环环系选自己亚甲基亚胺和噻庚环。
12.权利要求3的化合物，其中W是含有5-16个环原子且最多4个环原子选自O、N和S的杂原子的脂肪族杂二环环系，所述环系任选被最多三个以下环取代基取代OH、CN、卤素、甲酰基和R10。
13.权利要求12的化合物，其中所述任选取代的脂肪族杂二环环系含有8-12个环原子且1-4个环原子选自O、N和S的杂原子。
14.权利要求13的化合物，其中所述任选取代的脂肪族杂二环环系含有8-12个环原子且1-2个环原子选自O和N的杂原子。
15.权利要求3的化合物，其中W是含有5-16个环原子且最多4个环原子选自O、N和S的杂原子的芳族杂单环、杂二环或杂三环环系，所述环系任选被最多三个以下环取代基取代OH、CN、卤素、甲酰基和R10。
16.权利要求3的化合物，其中W是含有5-7个环原子且最多4个环原子选自O、N和S的杂原子的芳族杂单环环系，所述环系任选被最多三个以下环取代基取代OH、CN、卤素、甲酰基和R10。
17.权利要求15的化合物，其中所述任选取代的芳族杂单环环系含有5个环原子且1-2个环原子选自O、N和S的杂原子。
18.权利要求17的化合物，其中所述任选取代的芳族杂单环环系选自吡咯类、吡唑类、卟啉类、呋喃类、噻吩类、吡唑类、咪唑类、噁唑类、噁二唑类、异噁唑类、噻唑类、噻二唑类和异噻唑类。
19.权利要求16的化合物，其中所述任选取代的芳族杂单环环系含有6个环原子且1-3个环原子选自O、N和S的杂原子。
20.权利要求19的化合物，其中所述任选取代的芳族杂单环环系选自吡啶类、嘧啶类、吡嗪类、吡喃类和三嗪类。
21.权利要求16的化合物，其中所述任选取代的芳族杂单环环系含有5个环原子且3-4个环原子选自O、N和S的杂原子。
22.权利要求21的化合物，其中所述任选取代的芳族杂单环环系为三唑基或四唑基。
23.权利要求3的化合物，其中W是含有8-12个环原子且最多4个环原子选自O、N和S的杂原子的芳族杂二环环系，所述环系任选被最多三个以下环取代基取代OH、CN、卤素、甲酰基和R10。
24.权利要求23的化合物，其中所述任选取代的芳族杂二环环系选自腺嘌呤类、氮杂苯并咪唑类、氮杂吲哚类、苯并咪唑类、苯并异噻唑类、苯并呋喃类、苯并异噁唑类、苯并噁唑类、苯并噻二唑类、苯并噻唑类、苯并噻吩类(benzothienes)、苯并噻吩类、苯并噁唑类、咔唑类、肉啉类、鸟嘌呤类、咪唑并吡啶类、吲唑类、吲哚类、异吲哚类、异喹啉类、酞嗪类、嘌呤类、吡咯并吡啶类、喹唑啉类、喹啉类、喹喔啉类、硫茚类和黄嘌呤类。
25.权利要求3的化合物，其中W是含有10-16个环原子且最多4个环原子选自O、N和S的杂原子的芳族杂三环环系，所述环系任选被最多三个以下环取代基取代OH、CN、卤素、甲酰基、R10和R11。
26.权利要求25的化合物，其中所述任选取代的芳族杂三环环系选自咔唑类、联苯并呋喃类、补骨脂素类、硫芴类、吩嗪类、噻蒽类、菲咯啉类、菲啶类。
27.一种下式II的化合物 式II其中A选自H、-(C＝O)-R2、-(C＝O)-O-R1、-C(＝O)-NH-R1、-C(＝S)-NH-R2、-S(O)2-R2、-(C＝NR1)-R1和-(C＝NR1)-NH-R1；G选自-OH、-O-(C1-C12烷基)、-NHS(O)2-R1、-(C＝O)-R2、-(C＝O)-O-R1和-(C＝O)-NH-R2；L不存在或选自-S-、-SCH2-、-SCH2CH2-、-S(O)2-、-S(O)2CH2CH2-、-S(O)-、-S(O)CH2CH2-、-O-、-OCH2-、-OCH2CH2-、-(C＝O)-CH2-、-CH(CH3)CH2-、-CFHCH2-、-CF2CH2-和-CRx＝CRx-，其中Rx＝H或卤素；W选自 和 Q不存在或选自-CH2-、-O-、-NH-、-N(R1)-、-S-、-S(O)2-和-(C＝O)-；Q′不存在或选自-CH2-和-NH-；Y选自H、C1-C6烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、杂环烷基和取代的杂环烷基；j＝0、1、2、3或4；m＝0、1或2；s＝0、1或2；R1选自H、C1-C6烷基、C3-C12环烷基、取代的C3-C12环烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、杂环烷基和取代的杂环烷基；R2选自H、C1-C6烷基、C3-C12环烷基、取代的C3-C12环烷基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、杂环烷基和取代的杂环烷基；R3和R4各自独立选自氢和甲基。
28.权利要求27的化合物，其中A为-(C＝O)-O-R1；G为羟基；L不存在；j＝3；m＝s＝1；R3和R4为氢。
29.权利要求27的化合物，其中A为-(C＝O)-O-叔丁基；G为羟基；L不存在；j＝3；m＝s＝1；R3和R4为氢。
30.权利要求27的化合物，其中A为-(C＝O)-O-R1；G为羟基；L不存在；j＝3；m＝s＝1；R3和R4为氢。
31.权利要求27的化合物，其中A为-(C＝O)-O-叔丁基；G为羟基；L不存在；W为 j＝3；m＝s＝1；R3和R4为氢。
32.权利要求27的化合物，其选自以下的化合物
33.权利要求27的化合物，其选自以下的化合物
34.权利要求27的化合物，其选自以下的化合物
35.权利要求27的化合物，其选自以下的化合物
36.一种下式III的化合物 式III其中A选自H、-(C＝O)-R2、-(C＝O)-O-R1、C(＝O)-NH-R2、-C(＝S)-NH-R2、-S(O)2-R2、-(C＝NR1)-R1和-(C＝NR1)-NH-R1；G选自-OH、-O-(C1-C12烷基)、-NHS(O)2-R1、-(C＝O)-R2、-(C＝O)-O-R1和-(C＝O)-NH-R2；L不存在或选自-S-、-SCH2-、-SCH2CH2-、-S(O)2-、-S(O)2CH2CH2-、-S(O)-、-S(O)CH2CH2-、-O-、-OCH2-、-OCH2CH2-、-(C＝O)-CH2-、-CH(CH3)CH2-、-CFHCH2-、-CF2CH2-和-CRx＝CRx-，其中Rx＝H或卤素；W选自 和 Q不存在或选自-CH2-、-O-、-NH-、N(R1)-、-S-、-S(O)2-和-(C＝O)-；Q′不存在或选自-CH2-和-NH-；Y选自H、C1-C6烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、杂环烷基和取代的杂环烷基；j＝0、1、2、3或4；m＝0、1或2；s＝0、1或2；R1选自H、C1-C6烷基、C3-C12环烷基、取代的C3-C12环烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、杂环烷基和取代的杂环烷基；R2选自H、C1-C6烷基、C3-C12环烷基、取代的C3-C12环烷基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、杂环烷基和取代的杂环烷基；R3和R4各自独立选自氢和甲基。
37.权利要求36的化合物，其中A为-(C＝O)-O-R1；G为羟基；L不存在；j＝3；m＝s＝1；R3和R4为氢。
38.权利要求36的化合物，其中A为-(C＝O)-O-叔丁基；G为羟基；L不存在；j＝3；m＝s＝1；R3和R4为氢。
39.权利要求36的化合物，其中A为-(C＝O)-O-R1；G为羟基；L不存在；W为 j＝3；m＝s＝1；R3和R4为氢。
40.权利要求36的化合物，其中A为-(C＝O)-O-叔丁基；G为羟基；L不存在；W为 j＝3；m＝s＝1；R3和R4为氢。
41.一种下式II的化合物 式II其中A选自H、-(C＝O)-R2、-(C＝O)-O-R1、-C(＝O)-NH-R2、-C(＝S)-NH-R2、-S(O)2-R2、-(C＝NR1)-R1和-(C＝NR1)-NH-R1；G选自-OH、-O-(C1-C12烷基)、-NHS(O)2-R1、-(C＝O)-R2、-(C＝O)-O-R1和-(C＝O)-NH-R2；L不存在或选自-S-、-SCH2-、-SCH2CH2-、-S(O)2-、-S(O)2CH2CH2-、-S(O)-、-S(O)CH2CH2-、-O-、-OCH2-、-OCH2CH2-、-(C＝O)-CH2-、-CH(CH3)CH2-、-CFHCH2-、-CF2CH2-和-CRx＝CRx-，其中Rx＝H或卤素；W选自 和 其中X和Y独立选自H、卤素、C1-C6烷基、C3-C12环烷基、-CH2-烷基氨基、-CH2-二烷基氨基、-CH2-芳基氨基、-CH2-二芳基氨基、-(C＝O)-烷基氨基、-(C＝O)-二烷基氨基、-(C＝O)-芳基氨基、-(C＝O)-二芳基氨基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、杂环烷基和取代的杂环烷基；或者，X和Y与它们连接的三唑环的4位和5位碳原子一起构成选自以下的环状部分芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基；j＝0、1、2、3或4；m＝0、1或2；s＝0、1或2；R1选自H、C1-C6烷基、C3-C12环烷基、取代的C3-C12环烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、杂环烷基和取代的杂环烷基；R2选自H、C1-C6烷基、C3-C12环烷基、取代的C3-C12环烷基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、杂环烷基和取代的杂环烷基；R3和R4各自独立选自氢和甲基。
42.权利要求41的化合物，其中A为-(C＝O)-O-R1；G为羟基；L不存在；j＝3；m＝s＝1；R3和R4为氢。
43.权利要求41的化合物，其中A为-(C＝O)-O-叔丁基；G为羟基；L不存在；j＝3；m＝s＝1；R3和R4为氢。
44.权利要求41的化合物，其中A为-(C＝O)-O-R1、G为羟基；L不存在；W为 j＝3；m＝s＝1；R3和R4为氢。
45.权利要求41的化合物，其中A为-(C＝O)-O-叔丁基；G为羟基；L不存在；W为 J＝3；M＝s＝1；R3和R4为氢。
46.权利要求41的化合物，其选自以下的化合物
47.权利要求41的化合物，其选自以下的化合物
48.权利要求41的化合物，其选自以下的化合物
49.权利要求41的化合物，其选自以下的化合物
50.一种下式III的化合物 式III其中A选自H、-(C＝O)-R2、-(C＝O)-O-R1、-C(＝O)-NH-R2、-C(＝S)-NH-R2、-S(O)2-R2、-(C＝NR1)-R1和-(C＝NR1)-NH-R1；G选自-OH、-O-(C1-C12烷基)、-NHS(O)2-R1、-(C＝O)-R2、-(C＝O)-O-R1和-(C＝O)-NH-R2；L不存在或选自-S-、-SCH2-、-SCH2CH2-、-S(O)2-、-S(O)2CH2CH2-、-O-、-OCH2-、-OCH2CH2-、-(C＝O)-CH2-、-CH(CH3)CH2-、-CFHCH2-、-CF2CH2-和-CRx＝CRx-，其中Rx＝H或卤素；W选自 和 其中X和Y独立选自H、卤素、C1-C6烷基、C3-C12环烷基、-CH2-烷基氨基、-CH2-二烷基氨基、-CH2-芳基氨基、-CH2-二芳基氨基、-(C＝O)-烷基氨基、-(C＝O)-二烷基氨基、-(C＝O)-芳基氨基、-(C＝O)-二芳基氨基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、杂环烷基和取代的杂环烷基；或者，X和Y与它们连接的三唑环的4位和5位碳原子一起构成选自以下的环状部分芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基；j＝0、1、2、3或4；m＝0、1或2；s＝0、1或2；R1选自H、C1-C6烷基、C3-C12环烷基、取代的C3-C12环烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、杂环烷基和取代的杂环烷基；R2选自H、C1-C6烷基、C3-C12环烷基、取代的C3-C12环烷基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、杂环烷基和取代的杂环烷基；R3和R4各自独立选自氢和甲基。
51.权利要求50的化合物，其中A为-(C＝O)-O-R1；G为羟基；L不存在；j＝3；m＝s＝1；R3和R4为氢。
52.权利要求50的化合物，其中A为-(C＝O)-O-叔丁基；G为羟基；L不存在；j＝3；m＝s＝1；R3和R4为氢。
53.权利要求50的化合物，其中A为-(C＝O)-O-R1；G为羟基；L不存在；W为 j＝3；m＝s＝1；R3和R4为氢。
54.权利要求50的化合物，其中A为-(C＝O)-O-叔丁基；G为羟基；L不存在；W为 j＝3；m＝s＝1；R3和R4为氢。
55.一种下式IV的化合物 其中A为氢、-(C＝O)-R1、-(C＝O)-O-R1、-C(＝O)-NH-R2、-C(＝S)-NH-R2、-S(O)2-R2、-(C＝NR1)-R1或-(C＝NR1)-NH-R1；G为-OH、-O-(C1-C12烷基)、-NHS(O)2-R1、-(C＝O)-R2、-(C＝O)-O-R1或-(C＝O)-NH-R2；L为-S-、-SCH2-、-SCH2CH2-、-S(O)2-、-S(O)2CH2CH2-、-S(O)-、-S(O)CH2CH2-、-O-、-OCH2-、-OCH2CH2-、-(C＝O)-CH2-、-CH(CH3)CH2-、-CFHCH2-、-CF2CH2-或-CRx＝CRx-，其中Rx＝H或卤素；X、Y和Z独立选自氢、N3、卤素、C1-C6烷基、C3-C12环烷基、烷基氨基、二烷基氨基、C1-C6炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、-S-芳基、-S-取代的芳基、-O-芳基、-O-取代的芳基、NH-芳基、NH-取代的芳基、二芳基氨基、二杂芳基氨基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂芳基、取代的杂芳基、-S-杂芳基、-S-取代的杂芳基、-O-杂芳基、-O-取代的杂芳基、-NH-杂芳基、-NH-取代的杂芳基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、杂环烷基和取代的杂环烷基；或者，X和Y或者Y和Z与它们连接的碳原子一起构成芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；j＝0、1、2、3或4；m＝0、1或2；s＝0、1或2；R1为氢、C1-C6烷基、C3-C12环烷基、取代的C3-C12环烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、杂环烷基或取代的杂环烷基；R2为氢、C1-C6烷基、C3-C12环烷基、取代的C3-C12环烷基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、杂环烷基或取代的杂环烷基；R3和R4各自独立为氢或甲基。
56.权利要求55的化合物，其中A为-(C＝O)-O-R1；G为羟基；L不存在；j＝3；m＝s＝1；R3和R4为氢。
57.权利要求55的化合物，其中A为-(C＝O)-O-叔丁基；G为羟基；L不存在；j＝3；m＝s＝1；R3和R4为氢。
58.权利要求55的化合物，其选自以下的化合物
59.权利要求55的化合物，其选自以下的化合物
60.权利要求55的化合物，其选自以下的化合物
61.权利要求55的化合物，其选自以下的化合物
62.一种下式IV的化合物 其中A为氢、-(C＝O)-R1、-(C＝O)-O-R1、-C(＝O)-NH-R2、-C(＝S)-NH-R2、-S(O)2-R2、-(C＝NR1)-R1或-(C＝NR1)-NH-R1；G为-OH、-O-(C1-C12烷基)、-NHS(O)2-R1、-(C＝O)-R2、-(C＝O)-O-R1或-(C＝O)-NH-R2；L不存在或者为-S-、-SCH2-、-SCH2CH2-、-S(O)2-、-S(O)2CH2CH2-、-S(O)-、-S(O)CH2CH2-、-O-、-OCH2-、-OCH2CH2-、-(C＝O)-CH2-、-CH(CH3)CH2-、-CFHCH2-、-CF2CH2-或-CRx＝CRx-，其中Rx＝H或卤素-；X、Y和Z独立选自氢、N3、卤素、C1-C6烷基、C3-C12环烷基、烷基氨基、二烷基氨基、C1-C6炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、-S-芳基、-S-取代的芳基、-O-芳基、-O-取代的芳基、NH-芳基、NH-取代的芳基、二芳基氨基、二杂芳基氨基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂芳基、取代的杂芳基、-S-杂芳基、-S-取代的杂芳基、-O-杂芳基、-O-取代的杂芳基、-NH-杂芳基、-NH-取代的杂芳基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、杂环烷基和取代的杂环烷基；或者，X和Y或者Y和Z与它们连接的碳原子一起构成芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；j＝0、1、2、3或4；m＝0、1或2；s＝0、1或2；R1为氢、C1-C6烷基、C3-C12环烷基、取代的C3-C12环烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、杂环烷基或取代的杂环烷基；R2为氢、C1-C6烷基、C3-C12环烷基、取代的C3-C12环烷基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、杂环烷基或取代的杂环烷基；R3和R4各自独立为氢或甲基。
63.权利要求62的化合物，其中A为-(C＝O)-O-R1；G为羟基；L不存在；j＝3；m＝s＝1；R3和R4为氢。
64.权利要求62的化合物，其中A为-(C＝O)-O-叔丁基；G为羟基；L不存在；j＝3；m＝s＝1；R3和R4为氢。
65.一种药用组合物，它包含抗丙型肝炎病毒有效量的权利要求1、27、36、41、50、55或62的化合物或者它们的药学上可接受的盐、酯或前体药物以及药学上可接受的载体或赋形剂。
66.一种治疗丙型肝炎病毒感染患者的方法，该方法包括给予患者抗丙型肝炎病毒有效量的权利要求65的药用组合物。
67.一种抑制丙型肝炎病毒复制的方法，该方法包括提供丙型肝炎病毒NS3蛋白酶抑制有效量的权利要求65的药用组合物。
68.权利要求66的方法，该方法还包括同时给予其它抗丙型肝炎病毒药物。
69.权利要求68的方法，其中所述其它抗丙型肝炎病毒药物选自α-干扰素、β-干扰素、利巴韦林和金刚烷胺。
70.权利要求68的方法，其中所述其它抗丙型肝炎病毒药物物是丙型肝炎病毒生活周期中的其它靶的抑制剂，所述靶选自解螺旋酶、聚合酶、金属蛋白酶和IRES。
71.一种选自以下的化合物 以及它们的药学上可接受的盐和异构体。
72.一种选自以下的化合物 以及它们的药学上可接受的盐和异构体。
73.一种选自以下的化合物 以及它们的药学上可接受的盐和异构体。
74.一种制备权利要求1的式I化合物的方法，该方法包括以下步骤(i)使下式VI脯氨酸衍生物 其中，P为氮保护基团；L为离去基团；R为任选取代的烷基、任选取代的芳烷基或任选取代的杂芳烷基；与亲核杂环化合物反应；(ii)将所形成的化合物转化为权利要求1的式I化合物。
75.一种制备权利要求1的式I化合物的方法，该方法包括以下步骤(i)使下式VII化合物 式VII其中，L为离去基团；A为氮保护基团；其余变量与权利要求1中的定义相同；与亲核杂环化合物反应；(ii)将所得化合物转化为权利要求1的式I化合物。
76.权利要求1的式I化合物，其中W为 其中V、X、Y和Z各自独立选自j)-C1-C6烷基，其中含0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子，并且任选被一个或多个以下取代基取代卤素、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环烷基或取代的杂环烷基；k)-C2-C6烯基，其中含0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子，并且任选被一个或多个以下取代基取代卤素、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环烷基或取代的杂环烷基；l)-C2-C6炔基，其中含0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子，并且任选被一个或多个以下取代基取代卤素、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环烷基或取代的杂环烷基；m)芳基；n)取代的芳基；o)杂芳基；p)取代的杂芳基；q)杂环烷基；或r)取代的杂环烷基；或者，V和X、X和Y或者Y和Z与它们连接的碳原子一起构成选自以下的环状部分芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环烷基或取代的杂环烷基。
77.权利要求1的式I化合物，其中W为 其中X、Y和Z各自独立选自a)-C1-C6烷基，其中含0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子，并且任选被一个或多个以下取代基取代卤素、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环烷基或取代的杂环烷基；b)-C2-C6烯基，其中含0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子，并且任选被一个或多个以下取代基取代卤素、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环烷基或取代的杂环烷基；c)-C2-C6炔基，其中含0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子，并且任选被一个或多个以下取代基取代卤素、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环烷基或取代的杂环烷基；d)芳基；e)取代的芳基；f)杂芳基；g)取代的杂芳基；h)杂环烷基；或者i)取代的杂环烷基；或者，Y和Z与它们连接的碳原子一起构成选自以下的环状部分芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环烷基或取代的杂环烷基。
全文摘要
本发明涉及右式I、II或III的化合物或者它们的药学上可接受的盐、酯或前体药物，其中W是取代或未取代的杂环环系。这些化合物抑制丝氨酸蛋白酶活性、特别是丙型肝炎病毒(HCV)NS3－NS4A蛋白酶的活性。因此，本发明化合物干扰丙型肝炎病毒的生活周期，还可用作抗病毒药。本发明进一步涉及包含上述化合物的药用组合物，用于给予感染HCV的患者。本发明还涉及通过给予含有本发明化合物的药用组合物治疗HCV感染患者的方法。
文档编号A61K38/00GK1771050SQ200480009268
公开日2006年5月10日 申请日期2004年2月6日 优先权日2003年2月7日
发明者苗振伟, 孙颖, 吴新和, S·纳卡吉马, 许国友, 柯日新, 王喆 申请人:益安药业