丙型肝炎病毒ns3/ns4a丝氨酸蛋白酶的抑制剂的制作方法

专利名称：：丙型肝炎病毒ns3/ns4a丝氨酸蛋白酶的抑制剂的制作方法
技术领域：
：本发明涉及新的丙型肝炎病毒(“HCV”)蛋白酶抑制剂，包含一种或多种所述抑制剂的药用组合物，制备所述抑制剂的方法，和所述抑制剂用于治疗丙型肝炎和相关病症的用法。本发明另外公开了作为HCVNS3/NS4a丝氨酸蛋白酶抑制剂的新的大环化合物。本申请要求2003年12月11日提交的美国临时专利申请档案号60/528845的优先权。
背景技术：
：丙型肝炎病毒(HCV)为(+)-有义单链核糖核酸病毒，其在非甲非乙型肝炎(NANBH)中，特别是在血液相关的NANBH(BB-NANBH)中为主要的病原体(参见国际专利申请公开WO89/04669和欧洲专利申请公开EP381216)。NANBH与其它类型的病毒诱导型肝病，如甲型肝炎病毒(HAV)、乙型肝炎病毒(HBV)、δ肝炎病毒(HDV)、巨细胞病毒(CMV)和埃-巴二氏病毒(EBV)，以及其它形式的肝病如酒精中毒和原发性胆汁肝硬化不同。最近，已经鉴定、克隆和表达了多肽加工和病毒复制所必需的HCV蛋白酶(参见例如，美国专利5,712,145)。这个约3000个氨基酸的多蛋白包含从N端到C端的核壳蛋白(C)、包膜蛋白(E1和E2)和若干非结构蛋白(NS1、2、3、4a、5a和5b)。NS3为约68千道尔顿(kda)的蛋白质，由HCV基因组的约1893个核苷酸编码并且具有两个不同的结构域(a)丝氨酸蛋白酶域，其包括约200个N端氨基酸；和(b)在蛋白的C端的RNA-依赖性腺苷三磷酸酶(ATPase)域。由于蛋白序列、总的立体结构和催化机制上的相似性，NS3蛋白酶被认为是胰凝乳蛋白酶家族的成员。其它胰凝乳蛋白酶样酶为弹性蛋白酶、Xa因子、凝血酶、胰蛋白酶、血纤维蛋白溶酶、尿激酶、tPA和PSA。HCVNS3丝氨酸蛋白酶负责NS3/NS4a、NS4a/NS4b、NS4b/NS5a和NS5a/NS5b接合处的多肽(多蛋白)的蛋白质水解并因此负责在病毒复制过程中生成四种病毒蛋白。这使得HCVNS3丝氨酸蛋白酶成为抗病毒化学疗法的有吸引力的目标。本发明的化合物可以抑制这种蛋白酶。它们还可以调节丙型肝炎病毒(HCV)多肽的加工。已经确定，作为约6kda多肽的NS4a蛋白质为NS3的丝氨酸蛋白酶活性的辅因子。NS3/NS4a接合处因NS3/NS4a丝氨酸蛋白酶的自动断裂在分子内发生(即，顺式)，而其它断裂位点在分子间进行(即，反式)。对HCV蛋白酶的自然断裂位点的分析显示，在P1存在半胱氨酸，在P1′存在丝氨酸，并且这些残基在NS4a/NS4b、NS4b/NS5a和NS5a/NS5b接合处严格保存。NS3/NS4a接合处在P1处包含苏氨酸，在P1′处包含丝氨酸。在NS3/NS4a的Cys→Thr取代被假定是造成下述必要条件的原因，即，在该接合处进行的cis加工的必要条件而不是反式加工的必要条件。参见例如，Pizzi等人的(1994)Proc.Nati.Acad.Sci(USA)91888-892；Failla等人的(1996)Folding&Design135-42。NS3/NS4a断裂位点还比其它位点更能够耐受突变发生。参见例如Kollykhalov等人的(1994)J.Virol.687525-7533。还发现断裂位点上游区域中的酸性残基是有效断裂所需要的。参见例如，Komoda等人的(1994)J.Virol.687351-7357。已经被报导的HCV蛋白酶抑制剂包括抗氧化剂(参见国际专利申请公开WO98/14181)、某些肽和肽类似物(参见国际专利申请申请公开WO98/17679；Landro等人的(1997)Biochem.，369340-9348；Ingallinella等人的(1998)Biochem.，378906-8914；Llinàs-Brunet等人的(1998)Bioorg.Med.Chem.Lett.，81713-1718)；基于70个氨基酸多肽水蛭抑制剂c的抑制剂(Martin等人的(1998)Biochem.，3711459-11468)；选自人胰分泌型胰蛋白酶抑制剂(hPSTI-C3)和微抗体清单(minibodyrepertoires)(MBip)的抑制剂亲合性(Dimasi等人的(1997)J.Virol.，717461-7469)；cVHE2(“载运的(camelized)”可变域抗体片段)(Martin等人的(1997)ProteinEng.，10607-614)；和α1-抗胰凝乳蛋白酶(ACT)(Elzouki等人(1997)J.Hepat.，2742-28)。最近公开了设计用于选择性地破坏丙型肝炎病毒RNA的核酶(参见，BioWorldToday，9(217)4(1998年11月10日))。还参考1998年4月30日公开的PCT公开WO98/17679(VertexPharmaceuticalIncorporated)；1998年5月28日公开的WO98/22496(F.Hoffmann-LaRocheAG)；和1999年2月18日公开的WO99/07734(BoehringerIngelheimCanadaLtd.)。HCV牵涉肝的肝硬化和肝细胞癌的诱发。受到HCV感染的患者的预后目前较差。由于缺乏与HCV感染有关的免疫或免除而使HCV感染比其它形式的肝炎更难治疗。目前的数据表明在肝硬化确诊之后的四年存活率小于50％。诊断患有局部可切除的肝细胞癌的患者具有10-30％的五年存活率，而患有局部不可切除的肝细胞癌的患者的五年存活率小于1％。参考WO00/59929(US6,608,027，受让人BoehringerIngelheim(Canada)Ltd.；2000年10月12日公开)，其公开了下式表示的肽衍生物参见A.Marchetti等人的Synlett，S1，1000-1002(1999)，其描述了作为HCVNS3蛋白酶抑制剂的双环类似物的合成。其中公开的化合物具有下式结构参见W.Han等人的Bioorganic&MedicinalChem.Lett，(2000)10，711-713，其描述了包含烯丙基和乙基官能团的某些α-酮酰胺、α-酮酯、和α-二酮的制备。还参见WO00/09558(受让人BoehringerIngelheimLimited；2000年2月24日公开)，其公开了下式表示的肽衍生物其中各组成部分的定义参见所述文献。该系列的说明性化合物为还参见WO00/09543(受让人BoehringerIngelheimLimited；2000年2月24公开)，其公开了下式表示的肽衍生物其中各组成部分的定义参见所述文献。该系列的说明性化合物为还参见US6,608,027(BoehringerIngelheim，Canada)，其公开了以下类型的NS3蛋白酶抑制剂其中不同部分的定义参见所述文献。当前的对丙型肝炎的治疗包括干扰素-α(INFα)，以及利巴韦林和干扰素的联合治疗。参见例如Beremguer等人的(1998)Proc.Assoc.Am.Physicians110(2)98-112。这些治疗具有低的持续响应速率和时常发生副作用的缺点。参见例如，Hoofnagle等人的(1997)N.Engl.J.Med.336347。目前，对于HCV感染没有疫苗。进一步参考2001年10月11日公开的WO01/74768(受让人VertexPharmaceuticalsInc)，其公开了以下通式表示的某些化合物(R的定义参见该文献)作为丙型肝炎病毒的NS3-丝氨酸蛋白酶抑制剂在前述WO01/74768中公开的具体化合物具有下式结构还参见WO02/18369(EliLillyandCompany)，其公开了蛋白酶抑制剂。其中公开的说明性化合物具有以下结构还参见WO03/006490(VertexPharmaceutical)，其公开了桥接的双环蛋白酶抑制剂。其中公开的说明性化合物具有以下结构PCT公开WO01/77113；WO01/081325；WO02/08198；WO02/08256；WO02/08187；WO02/08244；WO02/48172；WO02/08251和2002年1月18日提交的待决的美国专利申请10/052,386公开了作为丙型肝炎病毒的NS3/NS4a丝氨酸蛋白酶抑制剂的多种类型的肽和/或其它化合物。另外，2003年9月26日提交的待决的美国专利申请60/506,637、2003年8月26日提交的60/497,749、和2003年11月20日提交的60/------(代理人案号1NO6122)公开了多种类型的蛋白酶抑制剂。这些申请的公开内容都被并入本文作为参考。需要用于HCV感染的新的处理法和治疗法。需要可用于治疗或预防或改善丙型肝炎的一种或多种症状的化合物。需要可用于治疗或预防或改善丙型肝炎的一种或多种症状的方法。需要使用本文提供的化合物调节丝氨酸蛋白酶类、特别是HCVNS3/NS4a丝氨酸蛋白酶的活性的方法。需要使用本文提供的化合物调节HCV多肽的加工的方法。
发明内容前述的WO02/08244出版物广泛地公开了若干种化合物。申请人发现，特定类型的化合物令人惊讶地表现出良好的HCVNS3/NS4a丝氨酸蛋白酶抑制活性。因此，在其许多实施方案中，本发明提供新的类别的HCV蛋白酶抑制剂、包含一种或多种该化合物的药用组合物、制备包括一种或多种这种化合物的药物制剂的方法、和使用一种或多种这种化合物或一种或多种这种制剂治疗或预防HCV或改善丙型肝炎的一种或多种症状的方法。还提供调节HCV多肽与HCV蛋白酶相互作用的方法。在本文提供的化合物中，优选抑制HCVNS3/NS4a丝氨酸蛋白酶活性的化合物。因此，本发明公开了一种化合物，或所述化合物的对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、非对映异构体、或外外消旋物，或所述化合物的可药用盐、溶剂合物、或酯，所述化合物具有式I中所示的一般结构式I其中R1为H、OR8、NR9R10、或CHR9R10，其中R8、R9和R10可相同或不同，各自独立地选自H、烷基-、芳基-、杂烷基-、杂芳基-、环烷基-、环烷基-、芳烷基-、和杂芳烷基；E和J可相同或不同，各自独立地选自R、OR、NHR、NRR7、SR、卤代、和S(O2)R，或者E和J可彼此直接连接以形成3-8元环烷基、或3-8元杂环基部分；Z为N(H)、N(R)、或O，条件是当Z为O时，G存在或不存在，并且如果当Z为O而G存在时，则G为C(＝O)；G可存在或不存在，并且如果G存在，则G为C(＝O)或S(O2)，并且当G不存在时，Z与Y直接连接；Y选自R、R7、R2、R3、R4和R5可相同或不同，各自独立地选自H、烷基-、烯基-、炔基-、环烷基-、杂烷基-、杂环基-、芳基-、杂芳基-、(环烷基)烷基-、(杂环基)烷基-、芳基-烷基-、和杂芳基-烷基-，其中每个所述的杂烷基、杂芳基和杂环基独立地具有1-6个氧、氮、硫、或磷原子；其中每个所述的烷基、杂烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基部分可未被取代或任选地独立地被一个或多个选自以下的部分取代烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基、杂环基、卤代、羟基、硫代(thio)、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、酰胺基、酯、羧酸、氨基甲酸酯、脲、酮、醛、氰基、硝基、氨磺酰基(sulfonamido)、亚砜、砜、磺酰脲、酰肼、和异羟肟酸酯。式I表示的化合物，单独地或与本文公开的一种或多种其它另外的适当的药物组合，可用于治疗疾病，诸如例如HCV、HIV、(AIDS或获得性免疫缺损综合症)、和相关病症，以及用于调节丙型肝炎病毒(HCV)蛋白酶的活性、预防HCV、或改善丙型肝炎的一种或多种症状。所述的调节、治疗、预防或改善可使用本发明的化合物以及包括这种化合物的药用组合物或制剂进行。不限于理论，认为HCV蛋白酶可为NS3或NS4a蛋白酶。本发明的化合物可以抑制这些蛋白酶。它们还可以调节丙型肝炎病毒(HCV)多肽的加工。详细说明在一个实施方案中，本发明公开了结构式1表示的化合物或其可药用盐、溶剂合物、或酯，其中各个部分如上定义。在另一个实施方案中，R1为NR9R10，其中R9为H，R10为H或R14，其中R14为烷基、芳基、杂烷基、杂芳基、环烷基、烷基-芳基-、烷基-杂芳基-、芳基-烷基-、烯基、炔基、或杂芳基-烷基-。在另一个实施方案中，R14选自以下在另一个实施方案中，R2选自以下部分在另一个实施方案中，R3选自以下其中R31为OH或O-烷基；和R32为H、C(O)CH3、C(O)OtBu或C(O)N(H)tBu。在另一个实施方案中，R3选自以下在另一个实施方案中，下式表示的部分选自以下其中Y31选自OR、NHR和NRR7和Y32选自以下在另一个实施方案中，Z为NH。在另一个实施方案中，Z为N(R)。在另一个实施方案中，Z为O；当Z为O时，则G可存在或不存在，并且如果当Z为O而G存在时，则G为C(＝O)。在另一个实施方案中，G存在并且G为C(＝O)或S(O2)。在另一个实施方案中，G不存在。在另一个实施方案中，Y选自以下在另一个实施方案中，下式表示的部分选自以下通常，部分和上的含箭头的符号表示该部分对如式I中所示的母体结构各个位置的连接点。本发明的另一个实施方案公开了表1中的一些本发明的式I化合物。在表I中还公开了一些本发明的化合物的NS3/NS4a丝氨酸蛋白酶抑制活性(以纳摩尔表示的Ki*)。表I如上述和本公开内容中使用的，除非另外说明，以下术语应理解为具有以下含义“患者”包括人类和动物。“哺乳动物”是指人类和其它哺乳动物。“烷基”是指可为直链或支链并且在链中包括约1到约20个碳原子的脂肪族烃基。优选的烷基在链中包含约1到约12个碳原子。更优选的烷基在链中包含约1到约6个碳原子。支链是指一个或多个低级烷基如甲基、乙基或丙基连接于直链的烷基链。“低级烷基”是指在链中具有约1到约6个碳原子的基团，所述链可为直链或支链的。术语“取代的烷基”是指该烷基可被一个或多个取代基取代，取代基可相同或不同，每个取代基独立地选自卤代、烷基、芳基、环烷基、氰基、羟基、烷氧基、烷硫基、氨基、-NH(烷基)、-NH(环烷基)、-N(烷基)2、-N(烷基)2、羧基和-C(O)O-烷基。适当的烷基的非限制性例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、和叔丁基。“烯基”是指包含至少一个碳-碳双键并且可为直链或支链并且在链中包括约2到约15个碳原子的脂肪族烃基。优选的烯基在链中具有约2到约12个碳原子；更优选在链中具有约2到约6个碳原子。支链是指一个或多个低级烷基如甲基、乙基或丙基连接于直链的烯基链。“低级烯基”是指在链中具有约2到约6个碳原子，所述链可为直链或支链的。术语“被取代的烯基”是指烯基可被一个或多个取代基取代，取代基可相同或不同，每个取代基独立地选自卤代，烷基、芳基、环烷基、氰基、烷氧基和-S(烷基)。适当的烯基的非限制性例子包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、辛烯基和癸烯基。“炔基”是指包含至少一个碳-碳三键并且可为直链或支链并且在链中包括约2到约15个碳原子的脂肪族烃基。优选的炔基在链中具有约2到约12个碳原子；更优选在链中具有约2到约4个碳原子。支链是指一个或多个低级烷基如甲基、乙基或丙基连接于直链的炔基链。“低级炔基”是指在链中具有约2到约6个碳原子，所述链可为直链或支链的。适当的炔基的非限制性例子包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基和3-甲基丁炔基。术语“被取代的炔基”是指炔基可被一个或多个取代基取代，取代基可相同或不同，每个取代基独立地选自烷基、芳基和环烷基。“芳基”是指包括约6到约14个碳原子，优选约6到约10个碳原子的芳香族的单环或多环环系统。芳基可任选地被一个或多个“环系统取代基”取代，所述取代基可相同或不同，并且其定义如本文所述。适当的芳基的非限制性例子包括苯基和萘基。“杂芳基”是指包括约5到约14个环原子，优选约5到约10个环原子的芳香族的单环或多环的环系统，其中一个或多个环原子为不同于碳的元素，如氮、氧或硫，其为单独或组合的形式。优选的杂芳基包含约5到约6个环原子。“杂芳基”可任选地被一个或多个“环系统取代基”取代，所述取代基可相同或不同，并且其定义如本文所述。杂芳基根名前面的前缀氮杂、氧杂或硫杂是指分别存在至少一个作为环原子的氮、氧或硫原子。杂芳基的氮原子可任选地被氧化为相应的N-氧化物。适当的杂芳基的非限制性例子包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡啶酮(包括N-取代的吡啶酮)、异唑基、异噻唑基、唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1，2，4-噻二唑基、吡嗪基、哒嗪基、喹喔啉基、2，3-二氮杂萘基、羟吲哚基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、吖吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、异喹啉基、苯并吖吲哚基、1，2，4-三嗪基、苯并噻唑基等。术语“杂芳基”还指部分饱和的杂芳基部分，诸如例如四氢异喹啉基、四氢喹啉基等。“芳烷基”或“芳基烷基”是指芳基-烷基-基团，其中芳基和烷基的定义如前所述。优选的芳烷基包含低级烷基。适当的芳烷基的非限制性例子包括苄基、2-苯基乙基、和萘基甲基。对母体部分的结合通过烷基实现。“烷基芳基”是指烷基-芳基-基团，其中烷基和芳基的定义如前所述。优选的烷基芳基包含低级烷基。适当的烷基芳基的非限制性例子为甲苯基。对母体部分的结合通过芳基实现。“环烷基”是指包括约3到约10个碳原子，优选约5到约10个碳原子的非芳香族的单环或多环的环系统。优选的环烷基环包含约5到约7个环原子。环烷基可任选地被一个或多个“环系统取代基”取代，所述取代基可相同或不同，并且其定义如上文所述。适当的单环环烷基的非限制性例子包括环丙基、环戊基、环己基、环庚基等。适当的多环环烷基的非限制性例子包括1-萘烷基、降冰片基、金刚烷基等，以及部分饱和基团，诸如例如，茚满基、四氢萘基等。“卤素”或“卤代”是指氟、氯、溴、或碘。优选氟、氯和溴。“环系统取代基”是指连接于芳香族或非芳香族环系统的取代基，例如其置换环系统上的可得到的氢。环系统取代基可相同或不同，各自独立地选自烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷基芳基、杂芳烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、烷基杂芳基、羟基、羟基烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、酰基、芳酰基、卤代、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、芳基氧羰基、芳烷氧羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、芳烷硫基、杂芳烷硫基、环烷基、杂环基、-C(＝N-CN)-NH2、-C(＝NH)-NH2、-C(＝NH)-NH(烷基)、Y1Y2N-、Y1Y2N-烷基-、Y1Y2NC(O)-、Y1Y2NSO2-和-SO2NY1Y2，其中Y1和Y2可相同或不同并且独立地选自氢、烷基、芳基、环烷基和芳烷基。“环系统取代基”也可指单一部分，其同时置换环系统上两个相邻碳原子上的两个可得到的氢(每个碳上一个H)。这种部分的例子为亚甲二氧基、亚乙二氧基、-C(CH3)2-等，其形成以下部分，诸如例如“杂环基”是指包括约3到约10个环原子，优选约5到约10个环原子的非芳香族饱和的单环或多环的环系统，其中环系统中的一个或多个原子为不同于碳的元素，如氮、氧或硫，其以单独或组合的形式。在环系统中不存在相邻的氧和/或硫原子。优选的杂环基包含约5到约6个环原子。杂环基根名前面的前缀氮杂、氧杂或硫杂是指分别存在至少一个作为环原子的氮、氧或硫原子。杂环基中的任何-NH可以被保护形式存在，诸如例如，作为-N(Boc)、-N(CBz)、-N(Tos)基团等；这种保护也被认为是本发明的一部分。“杂环基”可任选地被一个或多个“环系统取代基”取代，所述取代基可相同或不同，并且其定义如本文所述。杂环基的氮或硫原子可任选地被氧化为相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。适当的单环杂环基环的非限制性例子包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、1，4-二氧杂环己基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、内酰胺、内酯等。需要指出的是，在本发明的含杂原子的环系统中，在与N、O或S邻接的碳原子上没有羟基，以及在与另一个杂原子邻接的碳原子上没有N或S基团。因此，例如在以下环中没有-OH直接连接于标记为2和5的碳上。需要指出的是，在本发明的某些实施方案中，互变异构形式，诸如例如以下部分被认为是等价的“炔基烷基”是指炔基-烷基-基团，其中炔基和烷基的定义如前所述。优选的炔基烷基包含低级炔基和低级烷基。对母体部分的结合通过烷基实现。适当的炔基烷基的非限制性例子包括丙炔基甲基。“杂芳烷基”是指杂芳基-烷基-基团，其中杂芳基和烷基的定义如前所述。优选的杂芳烷基包含低级烷基。适当的杂芳烷基的非限制性例子包括吡啶基甲基、和喹啉-3-基甲基。对母体部分的结合通过烷基实现。“羟基烷基”是指HO-烷基-基团，其中烷基的定义如前定义的。优选的羟基烷基包含低级烷基。适当的羟基烷基的非限制性例子包括羟基甲基和2-羟基乙基。“酰基”是指H-C(O)-、烷基-C(O)-或环烷基-C(O)-基团，其中各个基团的定义如前所述。对母体部分的结合通过羰基实现。优选的酰基包含低级烷基。适当的酰基的非限制性例子包括甲酰基、乙酰基和丙酰基。“芳酰基”是指芳基-C(O)-基团，其中芳基的定义如前所述。对母体部分的结合通过羰基实现。适当的芳酰基的非限制性例子包括苯甲酰基和1-萘甲酰基。“烷氧基”是指烷基-O-基团，其中烷基的定义如前所述。适当的烷氧基的非限制性例子包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基和正丁氧基。对母体部分的结合通过醚氧实现。“芳氧基”是指芳基-O-基团，其中芳基的定义如前所述。适当的芳氧基的非限制性例子包括苯氧基和萘氧基。对母体部分的结合通过醚氧实现。“芳烷氧基”是指芳烷基-O-基团，其中芳烷基的定义如前所述。适当的芳烷氧基的非限制性例子包括苄氧基和1-或2-萘基甲氧基。对母体部分的结合通过醚氧实现。“烷硫基”是指烷基-S-基团，其中烷基的定义如前所述。适当的烷硫基的非限制性例子包括甲硫基和乙硫基。对母体部分的结合通过硫实现。“芳硫基”是指芳基-S-基团，其中芳基的定义如前所述。适当的芳硫基的非限制性例子包括苯硫基和萘硫基。对母体部分的结合通过硫实现。“芳烷硫基”是指芳烷基-S-基团，其中芳烷基的定义如前所述。适当的芳烷硫基的非限制性例子为苯甲硫基。对母体部分的结合通过硫实现。“烷氧羰基”是指烷基-O-C(O)-基团。适当的烷氧羰基的非限制性例子包括甲氧羰基和乙氧羰基。对母体部分的结合通过羰基实习。“芳基氧羰基”是指芳基-O-C(O)-基团。适当的芳基氧羰基的非限制性例子包括苯氧羰基和萘氧羰基。对母体部分的结合通过羰基实现。“芳烷氧羰基”是指芳烷基-O-C(O)-基团。适当的芳烷氧羰基的非限制性例子为苄氧羰基。对母体部分的结合通过羰基实现。“烷基磺酰基”是指烷基-S(O2)-基团。优选的基团为其中烷基为低级烷基的那些。对母体部分的结合通过磺酰基实现。“芳基磺酰基”是指芳基-S(O2)-基团。对母体部分的结合通过磺酰基实现。术语“取代的”是指指定原子上的一个和多个氢被选自所示基团的基团代替，条件是不超过指定原子在现有环境下的正常化合价，并且取代产生稳定的化合物。取代基和/或变量的组合只有在这种组合产生稳定化合物时才是允许的。“稳定化合物”或“稳定结构”是指化合物足够坚牢，而能够经历从反应混合物分离为有用的纯度、和配制为有效的治疗药剂。当表示取代基、化合物、组合药物等的数目时，术语“一个或多个”或“至少一个”是指根据上下文关系而存在的或加入的至少一个、和最多为化学和物理上可允许的最大数目的取代基、化合物、组合药物等。这种技术和知识为本领域技术人员众所周知。术语“任选地被取代”是指被具体的基团、基或部分非必要地取代。用于化合物的术语“分离的”或“分离形式的”是指化合物从其合成过程或天然来源或组合状态被分离之后所述化合物的物理状态。用于化合物的术语“纯的”或“纯形式的”是指从本文所述的或本领域技术人员公知的纯化方法纯化后获得的所述化合物的物理状态，其纯度足以由本文所述的或本领域技术人员公知的标准分析技术进行表征。需要指出的是，在本文的正文、图解、实施例和表中的具有不饱和化学价的任何杂原子被认为具有一个或多个氢原子以满足该化学价。当化合物中的官能团被表述为“被保护”时，是指该基团处在被修饰的形式，用于当化合物经历反应时排除在保护位点处不希望有的副反应。适当的保护基被本领域技术人员所了解并且将通过标准教科书诸如例如T.W.Greene等人的ProtectiveGroupsinorganicSynthesis(1991)，Wiley，NewYork了解。当任何变量(如，芳基、杂环、R2等)在任何组成部分或式I中出现不止一次时，其在各个情况中的定义独立于其在其它情况中的定义。如本文中使用的，术语“组合物”是指包括含指定量的指定成分的产物，以及包括由指定量的指定成分的组合直接或间接得到的任何产物。本文中还考虑了本发明的化合物的前体药物和溶剂合物。如本文中使用的，术语“前体药物”是指作为药物前身的化合物，当对被试者给药时，该化合物通过代谢或化学过程经历化学转化，从而得到式1的化合物或其盐和/或溶剂合物。关于前体药物的讨论在T.Higuchi和V.Stella的Pro-drugsasNovelDeliverySystems(1987)，14oftheA.C.S.SymposiumSeries和在BioreversibleCarriersinDrugDesign，(1987)，EdwardB.Rocheed.，AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress中提供，两者都被并入本文作为参考。“溶剂合物”是指本发明的化合物与一个或多个溶剂分子的物理缔合体。这种物理缔合涉及不同程度的离子键和共价键，包括氢键。在某些情况中，溶剂合物能够分离，例如当一个或多个溶剂分子被结合到结晶固体的晶格中时。“溶剂合物”包括溶液相和可分离的溶剂合物。适当的溶剂合物的非限制性例子包括乙醇化物、甲醇化物等。“水合物”为其中溶剂分子为H2O的溶剂合物。“有效量”或“治疗有效量”意在描述有效抑制CDK并从而产生所需的治疗、改善、抑制、或预防作用的本发明的化合物或组合物的量。式1的化合物可以形成盐，该盐也在本发明的范围内。除非另外说明，在本文中提及式1化合物时应理解为还包括其盐的形式。如本文中使用的，术语“盐”表示与无机酸和/或有机酸形成的酸盐(acidicsalt)，以及与无机碱和/或有机碱形成的碱盐(basicsalt)。另外，当式1的化合物同时包含碱性部分(例如但不限于吡啶或咪唑)和酸性部分(例如但不限于羧酸)时，可形成两性离子(“内盐”)并且该两性离子也包括在本文所用的术语“盐”的范围内。优选药学可接受的(即，无毒的、生理学可接受的)盐，但是也可使用其它的盐。式1化合物的盐的形成可通过例如将式1的化合物与一定量(如等当量)的酸或碱在例如其中盐能够沉淀的介质中反应、或在水介质中反应随后冷冻干燥而进行。示例性的酸加成盐包括乙酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、磷酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐等。另外，通常被认为适合于从碱性的药用化合物形成药用盐的酸在例如P.Stahl等人的CamilleG.(eds.)HandbookofPharmaceuticalSalts.Properties，SelectionandUse.(2002)ZurichWiley-VCH；S.Berge等人的JoumalofPharmaceuticalSciences(1977)66(1)1-19；P.Gould的InternationalJ.ofPharmaceutics(1986)33201-217；Anderson等人的ThePracticeofMedicinalChemistry(1996)，AcademicPress，NewYork；和在TheOrangeBook(Food&DrugAdministration，Washington，D.C.ontheirwebsite)中讨论。这些公开内容都被并入本文作为参考。示例性的碱盐包括铵盐；碱金属盐，如钠、锂、和钾盐；碱土金属盐，如钙和镁盐；与有机碱(例如，有机胺)如二环己基胺、叔丁胺的盐；和与氨基酸如精氨酸、赖氨酸等的盐。碱性的含氮基团可被试剂如低级卤代烷(如甲基、乙基、和丁基的氯化物、溴化物和碘化物)、二烷基硫酸酯(如硫酸的二甲酯、二乙酯、和二丁酯)、长链卤化物(如癸烷基、十二烷基、和十八烷基的氯化物、溴化物和碘化物)、芳卤代烷(如苄基和苯乙基的溴化物)及其它试剂季铵化。所有这些酸盐和碱盐都被认为是处在本发明范围内的可药用盐，并且对于本发明而言，所有的酸盐和碱盐都被认为是与相应的游离形式的化合物等价。本发明化合物的可药用酯包括以下类型(1)通过羟基的酯化得到的羧酸酯，其中酯基的羧酸部分的非羰基部分选自直链或支链的烷基(如乙基、正丙基、叔丁基、或正丁基)、烷氧基烷基(如甲氧基甲基)、芳烷基(如苄基)、芳氧基烷基(如苯氧基甲基)、芳基(如苯基，其任选地被例如卤素、C1-4烷基、或C1-4烷氧基或氨基取代)；(2)磺酸酯，如烷基磺酰基或芳烷基磺酰基(如甲磺酰基)；(3)氨基酸的酯(例如，L-缬氨酰基或L-异亮氨酰基)；(4)膦酸酯和(5)单、二或三磷酸的酯。磷酸酯可通过例如C1-20醇或其活性衍生物进一步酯化，或被2，3-二(C6-24)酰基甘油进一步酯化。式1的化合物及其盐、溶剂合物和前体药物可以其互变异构形式存在(例如作为酰胺或亚氨醚的形式)。所有这些互变异构形式都被认为是本发明的一部分。本发明化合物的所有立体异构体(如几何异构体、光学异构体等)(包括该化合物的盐、溶剂合物、和前体药物，以及前体药物的盐和溶剂合物的立体异构体)，如可能由于不同取代基上的不对称碳而存在的那些，包括对映异构形式(其甚至可能在没有不对称碳的情况下存在)、旋转异构形式、阻转异构体和非对映异构体形式都包括在本发明的范围内，如位置异构体(诸如例如，4-吡啶基和3-吡啶基)。本发明化合物的个体立体异构体可为例如基本上不含其它异构体的形式，或可作为例如外消旋物的混合形式或与所有其它立体异构体、或其它选择的立体异构体混合的形式。本发明的手性中心可具有由IUPAC1974Recommendations定义的S或R构型。术语“盐”、“溶剂合物”、“前体药物”等的使用同样适用于本发明化合物的对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、位置异构体、外消旋物或前体药物的盐、溶剂合物和前体药物。式1的化合物及其盐、溶剂合物和前体药物可作为其多晶型物的形式存在。式I化合物的多晶型物形式，以及式I化合物的盐、溶剂合物和前体药物的多晶型物形式都被包括在本发明中。所有的上述一种或多种多晶型物形式都是本发明的一部分。应该理解，式1的化合物用于本文所讨论的治疗应用的实用性适用于每种化合物本身、或适用于在随后段落中所述的一种或多种式1的化合物的一种或多种组合。相同的理解还适用于包括这样一种或多种化合物的药用组合物和牵涉这样一种或多种化合物的治疗方法。本发明的化合物可具有药理学性质；特别地，式1的化合物可为HCV蛋白酶的抑制剂，可以是每种化合物自身，或者，可以是一种或多种式1化合物与选自式1的一种或多种化合物的组合。化合物可用于治疗疾病，诸如例如HCV、HIV、(AIDS，获得性免疫缺陷综合症)、和相关病症，以及用于调节丙型肝炎病毒(HCV)蛋白酶的活性，预防HCV，或改善丙型肝炎的一种或多种症状。式1的化合物可用于生产用于治疗与HCV蛋白酶有关的病症的药物，例如，该方法包括使式1的化合物与可药用载体密切接触。在另一个实施方案中，本发明提供包括本发明的一种或多种化合物作为活性组分的药用组合物。药用组合物通常另外包含至少一种可药用载体稀释剂、赋形剂或载体(在本文中统称为载体材料)。由于它们的HCV抑制活性，这种药用组合物在治疗丙型肝炎和相关病症中具有实用性。在另一个实施方案中，本发明公开了制备包括本发明的化合物作为活性组分的药用组合物的方法。在本发明的药用组合物和方法中，典型地将活性组分以与适当载体材料的混合物的形式给药，载体材料根据预期给药形式进行适当地选择，所述给药形式即口服片剂、胶囊(固体填充型、半固体填充型或液体填充型)、用于重构的粉末剂、口服凝胶剂、酏剂、可分散颗粒剂、糖浆剂、悬浮液等，并与常规的药学实践一致。例如，对于以片剂或胶囊形式的口服给药，可以将活性药物组分与任何口服无毒性的可药用惰性载体组合，所述载体如乳糖、淀粉、蔗糖、纤维素、硬脂酸镁、磷酸二钙、硫酸钙、滑石、甘露醇、乙醇(液体形式)等。此外，当期望或需要时，还可能将适当的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂混合到混合物中。粉末剂和片剂可包括约5到约95％的本发明的组合物。适当的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖类、玉米甜味剂、天然和合成的胶类如阿拉伯胶、海藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇和蜡。在润滑剂中，用于这些剂型的可提及硼酸、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括淀粉、甲基纤维素、瓜尔胶等。如果适合的话也可包括甜味剂和调味剂及防腐剂。上述的一些术语，即崩解剂、稀释剂、润滑剂、粘合剂等，在以下更详细地讨论。另外，本发明的组合物可以配制为持续释放形式，以提供任何的一种或多种组分或活性组分的速率受控释放，以使治疗作用即HCV抑制活性等达最优化。用于持续释放的适当的剂型包括具有不同崩解速率的层的多层片(layeredtables)或受控释放聚合物基质，该基质渗入活性组分并成形为含有这种渗入的或囊封的多孔性聚合物基质的片剂或胶囊。液态制剂包括溶液、悬浮液和乳剂。例如可提及，水或水-丙二醇溶液用于非肠道注射，或添加甜味剂和慰抚剂(pacifier)用于口服溶液、悬浮液和乳液。液态制剂也可包括用于鼻内给药的溶液。适合于吸入的气雾剂制剂可包括溶液和粉末形式固体剂，它们可与可药用载体如情性压缩气体如氮气组合。为了制备栓剂，首先将低熔点蜡如脂肪酸甘油酯如可可脂的混合物熔化，然后通过搅拌或类似的混合使活性组分均一分散在其中。然后将熔融的均一混合物倾倒在适宜大小的模具中，使其冷却并从而固化。还包括用于在即将使用时转换为用于口服或非肠道给药的液态制剂的固态制剂。这种液态制剂包括溶液、悬浮液和乳剂。本发明的化合物也可经皮递送。经皮组合物可为霜剂、洗剂、气雾剂和/或乳剂的形式，并且可能包括在本领域中用于此目的而常规使用的基质型或储库型透皮贴片中。本发明的化合物也可口服、静脉内、鼻内或皮下给药。本发明的化合物也可包含单元剂型的制剂。在这种剂型中，制剂被细分为包含适当量(如实现所需目的有效量)的活性组分的适当大小的单元剂量。在单元剂量的制剂中，本发明的活性组合物的量通常可不同、或根据特定应用有所调节，为约1.0毫克到约1,000毫克，优选约1.0到约950毫克，更优选约1.0到约500毫克，并且典型地约1到约250毫克。采用的实际剂量可随着患者的年龄、性别、体重和待治疗状况的严重程度的不同而不同。这种技术为本领域技术人员所公知。通常，包含活性组分的人用口服剂型可以每天给药1或2次。给药量和给药频率根据主治临床医师的判断进行调节。用于口服给药的通常建议的日剂量给药方案可为以单次或多次的形式每天给药约1.0毫克到约1,000毫克。一些有用的术语描述如下胶囊—是指由甲基纤维素、聚乙烯醇、或变性明胶或淀粉制成的用于保持或装有含活性组分的组合物的特定容器或外壳。硬壳胶囊典型地由相对较高胶凝强度的骨架和猪皮明胶的共混物构成。胶囊本身可包含少量的染料、雾浊剂(opaquingagent)、增塑剂和防腐剂。片剂—是指包含活性组分与适当稀释剂的压制或模制而成的固体剂型。片剂可通过压缩混合物或颗粒制备，所述颗粒通过湿法造粒、干法造粒或通过压缩获得。口服凝胶—是指活性组分分散或溶解在亲水型的半固体基质中。用于重构的粉末是指可悬浮在水或果汁中的包含活性组分和适当稀释剂的粉末共混物。稀释剂—是指通常构成组合物或剂型的主要部分的物质。适当的稀释剂包括糖类，如乳糖、蔗糖、甘露醇和山梨醇；来源于小麦、玉米、水稻、和马铃薯的淀粉；和纤维素类，如微晶纤维素。组合物中稀释剂的量可为总组合物的约10到约90重量％，优选约25到约75重量％，更优选约30到约60重量％，更优选约12到约60重量％。崩解剂—是指被加到组合物中以帮助其分裂(崩解)并释放药物的材料。适当的崩解剂包括淀粉；“冷水可溶的”改性淀粉如羧甲基淀粉钠；天然和合成的胶类，如刺槐豆胶、刺梧桐树胶、瓜尔胶、黄著胶和琼脂；纤维素衍生物，如甲基纤维素和羧甲基纤维素钠；微晶纤维素和交联微晶纤维素如交联羧甲基纤维素钠；海藻酸类，如海藻酸和海藻酸钠；粘土，如膨润土；和泡腾混合物。组合物中崩解剂的量可为组合物的约2到约15重量％，更优选约4到约10重量％。粘合剂—是指将粉末结合或“胶合”在一起并通过形成颗粒使它们具有内聚性的物质，因此充当制剂中的“粘着剂”。粘合剂增加已经在稀释剂或增量剂中得到的内聚强度。适当的粘合剂包括糖类，如蔗糖；来源于小麦、玉米、水稻和马铃薯的淀粉；天然的胶类，如阿拉伯胶、明胶和黄著胶；海藻的衍生物，如海藻酸、海藻酸钠、和海藻酸铵钙；纤维素材料，如甲基纤维素和羧甲基纤维素钠及羟丙甲基纤维素；聚乙烯吡咯烷酮；和无机物，如硅酸镁铝。组合物中粘合剂的量可为组合物的约2到约20重量％，更优选约3到约10重量％，更优选约3到约6重量％。润滑剂—是指被加入到剂型中通过减少摩擦或磨损使得片剂、颗粒等在压缩后从模具或模头释放的物质。适当的润滑剂包括金属硬脂酸盐，如硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸钾；硬脂酸；高熔点的蜡；和水溶性润滑剂，如氯化钠、苯甲酸钠、乙酸钠、油酸钠、聚乙二醇、和d’1-亮氨酸。润滑剂通常在压缩前的最后一个步骤被加入，因为它们必须存在于颗粒的表面上以及存在于颗粒与压片机部件之间。组合物中润滑剂的量可为组合物的约0.2到约5重量％，更优选约0.5到约2重量％，更优选约0.3到约1.5重量％。助流剂(glident)—防止结块并改善颗粒流动特性使得流动平滑和均匀的物质。适当的助流剂包括二氧化硅和滑石。组合物中助流剂的量可为总组合物的约0.1％到约5重量％，优选约0.5到约2重量％。着色剂—为组合物或剂型提供颜色的赋形剂。这种赋形剂可以包括食品级染料以及被吸附到适当的吸附剂如粘土或氧化铝上的食品级染料。着色剂的量可为组合物的约0.1到约5重量％，优选约0.1到约1重量％。生物利用度—是指，与标准或对照相比，活性药物组分或治疗部分从给药剂型被吸收到体循环中的速率和程度。制备片剂的常规方法是公知的。这种方法包括干法(如直接压片法，和压缩由压缩产生的颗粒)、或湿法或其它具体过程。用于生产其它给药剂型诸如例如胶囊、栓剂等的常规方法也是公知的。本发明的另一个实施方案公开了上述公开的本发明的化合物或药用组合物用于治疗疾病诸如例如丙型肝炎等的应用。该方法包括对患有这种疾病和需要这种治疗的患者给药治疗有效量的本发明的化合物或药用组合物。在另一个实施方案中，本发明的化合物可用于以单一治疗模式或以联合治疗(如二元联合、三元联合等)模式治疗人的HCV，联合治疗诸如例如与抗病毒剂和/或免疫调节剂的联合治疗。这类抗病毒剂和/或免疫调节剂的例子包括利巴韦林(得自Schering-PloughCorporation，Madison，NewJersey)和LevovirinTM(得自ICNPharmaceuticals，CostaMesa，California)、VP50406TM(得自Viropharma，Incorporated，Exton，Pennsylvania)、ISIS14803TM(得自ISISPharmaceuticals，Carlsbad，California)、HeptazymeTM(得自RibozymePharmaceuticals，Boulder，Colorado)、VX497TM(得自VertexPharmaceuticals，Cambridge，Massachusetts)、ThymosinTM(得自SciClonePharmaceuticals，SanMateo，California)、MaxamineTM(MaximPharmaceuticals，SanDiego，California)、吗替麦考酚酯(得自Hoffman-LaRoche，Nutley，NewJersey)、干扰素(诸如例如干扰素-α、PEG-干扰素α结合物)等。“PEG-干扰素α结合物”为共价结合于PEG分子的干扰素α分子。示例性的PEG-干扰素α结合物包括PEG化(Pegylated)干扰素α-2a(如，在商品名PegasysTM下销售的)的形式的干扰素α-2a(RoferonTM，得自HoffmanLa-Roche，Nutley，NewJersey)、PEG化干扰素α-2b(如，在商品名PEG-IntronTM下销售的)的形式的干扰素α-2b(introTM，得自Schering-PloughCorporation)，干扰素α-2c(BeroforAlphaTM，得自BoehringerIngelheim，Ingelheim，Germany)、或通过测定天然存在的干扰素α的共有序列所定义的组合干扰素(consensusinterferon)(InfergenTM，得自Amgen，ThousandOaks，California)。如前所述，本发明还包括本发明化合物的互变异构体、旋转异构体、对映异构体和其它立体异构体。因此，如本领域技术人员所理解的，一些本发明的化合物可存在有适当的同分异构形式。这种变化也被包括在本发明的范围内。本发明的另一个实施方案公开了本文公开的化合物的生产方法。化合物可通过本领域中已知的多种技术制备。示例性的方法在以下反应图解中说明。不应将这些示例性说明看作是对权利要求中所定义的本发明范围的限制。替代性机理路线和类似结构对于本领域技术人员来说是显而易见的。应该理解，虽然以下示例性的图解描述了本发明的一些代表性化合物的制备，但是天然和非天然氨基酸两者中任一种的适当替换都将形成基于这种替换的所需化合物。这种变化也被考虑为在本发明的范围内。对于如下所述的过程，使用了以下缩写THF四氢呋喃DMFN，N-二甲基甲酰胺EtOAc乙酸乙酯AcOH乙酸HOOBt3-羟基-1，2，3-苯并三嗪-4(3H)-酮EDCI1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐NMMN-甲基吗啉ADDDP1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶DEAD偶氮二甲酸二乙酯MeOH甲醇EtOH乙醇Et2O乙醚DMSO二甲基亚砜HOBtN-羟基苯并三唑PyBrOP溴代-三吡咯烷基六氟磷酸盐DCM二氯甲烷DCC1，3-二环己基碳二亚胺TEMPO2，2，6，6-四甲基-1-哌啶基氧基Phg苯基甘氨酸Chg环己基甘氨酸Bn苄基Bz1苄基Et乙基Ph苯基iBoc异丁氧羰基iPr异丙基tBu或But叔丁基Boc叔丁氧羰基Cbz苄氧羰基Cp环戊二烯基Ts对甲苯磺酰基Me甲基HATUO-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐DMAP4-N，N-二甲氨基吡啶BOP苯并三唑-1-基-氧基-三(二甲氨基)六氟磷酸酯PCC氯铬酸吡啶KHMDS六甲基二甲硅烷基叠氮化钾或双(三甲基甲硅烷基氨基)钾NaHMDS六甲基二甲硅烷基叠氮化钠或双(三甲基甲硅烷基氨基)钠LiHMDS六甲基二甲硅烷基叠氮化锂或双(三甲基甲硅烷基氨基)锂10％Pd/C10％的碳载钯(以重量计)制备例1步骤A将吡嗪羧酸1a(3g)在150mL无水二氯甲烷和150mL无水DMF中的溶液在0℃搅拌并用HATU(1.4eq，6.03g)处理。少量多次加入L-环己基甘氨酸盐酸盐1b(1.2eq，6.03g)。然后，滴加N-甲基吗啉(4eq，10mL，d0.920)。使反应混合物逐渐地回温到室温并搅拌20小时。真空除去所有的挥发性物质并将残余物溶解于500mL的乙酸乙酯中。有机层用水(100mL)、1NHCl水溶液(100mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)、和盐水(100mL)洗。将有机层用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。残余物在硅胶上色谱分离(梯度丙酮/己烷；5∶95到3∶7)，得到产物，为白色固体。步骤B将甲酯1c(6.5g)在270mL的THF/MeOH/水为1∶1∶1的混合物中的溶液冷却到0℃并用氢氧化锂一水合物(2.5eq，2.45g)处理。搅拌混合物并通过TLC(丙酮/己烷；2∶8)监控。当所有的起始原料已经耗尽时，将反应混合物用100mL的1NHCl水溶液处理并将混合物旋转蒸发浓缩。加入二氯甲烷(250mL)并分层。水层用二氯甲烷提取(3×80mL)。将合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到产物，为白色固体。步骤C根据R.Zhang和J.S.Madalengoitia(J.Org.Chem.1999，64，330)的方法制备氨基酯1e，不同之处在于，通过被Boc保护的氨基酸与甲醇-HCl(还采用含4MHCl的二氧杂环己烷用于脱保护)反应使Boc基团断裂。(注释在报导的合成的变体中，硫内盐被替换为相应的磷内盐)。步骤D将Boc-tert-Leu1f(Fluka，5.0g，21.6mmol)在无水CH2Cl2/DMF(50mL，1∶1)中的溶液冷却到0℃并用胺盐酸盐1f(5.3g，25.7mmol)、NMM(6.5g，64.8mmol)和BOP试剂(11.6g，25.7mmol)处理。将反应在室温下搅拌24小时，用HCl水溶液(1M)稀释并用CH2Cl2提取。合并的有机层用1MHCl水溶液、饱和NaHCO3、盐水洗，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩和通过色谱法纯化(SiO2，丙酮/己烷1∶5)，得到1g，为无色固体。步骤E将甲酯1g(4.0g，10.46mmol)溶解于含4MHCl的二氧杂环己烷中并将溶液在室温搅拌3小时。将反应混合物真空浓缩以得到胺盐酸盐1h，其不经纯化使用。步骤F将酸1d(100mg)在5mL无水二氯甲烷和5mL无水DMF中的溶液在0℃搅拌并用HATU(1.4eq，202mg)处理。加入胺盐酸盐1h(1.2eq，146mg)。然后，再滴加N-甲基吗啉(4eq，0.17mL，d0.920)。反应混合物在0℃下搅拌过夜。真空除去所有的挥发性物质并将残余物溶解于80mL乙酸乙酯中。有机层用水(10mL)、1NHCl水溶液(10mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)、和盐水(10mL)洗。将有机层用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。残余物在硅胶上色谱分离(梯度丙酮/己烷；1∶9到4∶6)，得到产物1i，为白色固体。步骤G将甲酯1i(180mg)在9mL的THF/MeOH/水为1∶1∶1的混合物中的溶液冷却到0℃并用氢氧化锂一水合物(2.5eq，35mg)处理。搅拌混合物并通过TLC(丙酮/己烷；3∶7)监控。当所有的起始原料已经耗尽时，将反应混合物用50mL的1NHCl水溶液处理并将混合物旋转蒸发浓缩。加入二氯甲烷(80mL)并分层。水层用二氯甲烷提取(3×50mL)。将合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到产物1j，为白色固体。步骤H将酸1k(2g)在100mL的无水二氯甲烷和5mL的DMF中的溶液用N，O-二甲基羟胺盐酸盐(1.1eq，986mg)、BOP试剂(1.1eq，4.47g)、和N-甲基吗啉(3.3eq，3.3mL，d0.920)以所述顺序处理。将混合物加热到50℃过夜。将反应混合物浓缩到其体积一半的量并用400mL乙酸乙酯稀释。有机层用水(80mL)、1MHCl水溶液(80mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(80mL)和盐水(80mL)洗。将有机层用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。残余物在硅胶上色谱分离(梯度丙酮/己烷；5∶95到3∶7)，得到产物1l，为透明的油状物。步骤I将酰胺1l(2.2g)在100mL无水THF中的溶液冷却到℃。滴加氢化铝锂溶液(1.3eq)。在5分钟之后除去冷却浴并使混合物回温到室温。TLC分析(乙酸乙酯/己烷；2∶8)表明所有的起始原料已经耗尽。通过滴加饱和硫酸氢钠水溶液小心地淬灭过量的LAH。混合物用200mL的乙醚稀释并少量多次加入饱和硫酸氢钠水溶液直到沉淀出白色固体。将混合物通过硅藻土过滤并将滤液用50mL盐水洗。将有机层用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残余物在硅胶上色谱分离(梯度乙酸乙酯/己烷；5∶95到4∶6)，得到产物1m，为无色的油状物。步骤J将醛1m(1.8g)在100mL无水二氯甲烷中的溶液用异腈(1.1eq，680mg)和乙酸(2eq，1.02mL，d1.0149)处理。将混合物搅拌过夜。真空除去所有的挥发性物质并将残余物在硅胶上色谱分离(梯度乙酸乙酯/己烷；2∶8到6∶4)，得到产物1n，为白色固体。步骤K将乙酸酯1o(1.6g)在60mLTHF/MeOH/水为1∶1∶1的混合物中的溶液用氢氧化锂一水合物处理并搅拌约1小时，直到通过TLC分析(乙酸乙酯/己烷；1∶1)测定所有的起始原料已经耗尽。旋转蒸发除去挥发性物质并将残余物用二氯甲烷(150mL)稀释。分层并将水层用30mL的饱和碳酸氢钠水溶液稀释并用二氯甲烷提取(3×80mL)。将合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到产物1p，为白色固体。步骤L将被N-Boc保护的胺1p(1.5g)溶解于20mL含4MHCl的二氧杂环己烷中。将反应混合物搅拌约1小时，直到所有的起始原料已经耗尽。真空除去所有的挥发性物质，得到产物1q，为白色固体。步骤M将酸1j(50mg)在2mL的无水二氯甲烷和2mL的无水DMF中的溶液在0℃搅拌并用HATU(1.4eq，52mg)处理。加入胺盐酸盐1q(1.2eq，26mg)。然后，再加入N-甲基吗啉(4eq，0.042mL，d0.920)。将反应混合物在0℃搅拌过夜。真空除去所有的挥发性物质并将残余物溶解于80mL的乙酸乙酯中。有机层用水(10mL)、1NHCl水溶液(10mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)、和盐水(10mL)洗。将有机层用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。产物1r不经进一步纯化使用。步骤N将醇1r(65mg)在5mL的无水二氯甲烷中的溶液用戴斯-马丁过碘烷(Dess-Martinperiodinane)(3eq，121mg)处理。将反应混合物在室温下搅拌45分钟。混合物用1M硫代硫酸钠水溶液(10mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)处理并搅拌15分钟。混合物用二氯甲烷提取(3×20mL)。将合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残余物在硅胶上色谱分离(梯度丙酮/己烷；2∶8到5∶5)，得到产物1，为白色固体。HRMS(FAB)C36H54N7O6[M+H]的计算值680.4136；实测值680.4131。制备例2步骤A向4-戊炔-1-醇2a(4.15g；Aldrich)的溶液中加入戴斯-马丁过碘烷(30.25g；Aldrich)并将得到的混合物搅拌45分钟，然后加入(叔丁氧羰基亚甲基)三苯正膦(26.75g；Aldrich)。将得到的深色反应搅拌过夜，用乙酸乙酯稀释，用亚硫酸钠水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、水、盐水洗并干燥。减压除去挥发性物质并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，使用含1％乙酸乙酯的己烷作为洗脱液，得到所需的化合物2b(3.92g)。还得到一些不纯的级分，此时将其放在一旁。步骤B使用在正丙醇(20mL；Aldrich))中的烯2b(1.9g)、在正丙醇(40mL)中的氨基甲酸苄酯(4.95g；Aldrich)、在水(79ml)中的NaOH(1.29g)、次氯酸叔丁酯(3.7ml)、在正丙醇(37.5ml)中的(DHQ)2PHAL(0.423g；Aldrich)和锇酸钾脱水物(0.1544g；Aldrich)，过程如Angew.Chem.Int.Ed.Engl(1998)，35，(23/24)，第2813-7页中所述，得到粗产物，其通过硅胶柱色谱法纯化，使用EtOAc∶己烷(1∶5)洗脱，得到所需的氨基醇2c(1.37g，37％)，为白色固体。步骤C向酯2c(0.700g)中加入含4MHCl的二氧杂环己烷(20ml；Aldrich)并将得到的混合物在室温静置过夜。减压除去挥发性物质，得到酸2d(0.621g)，为白色固体。步骤D在室温下将BOP试剂(3.65g；Sigma)加入到羧酸2d(2.00g)和烯丙胺(0.616ml)的二氯甲烷(20ml)溶液中，随后加入三乙胺(3.45ml)，并将得到的混合物搅拌过夜。将反应混合物在EtOAc和10％HCl水溶液之间分配。分离有机相，用饱和碳酸氢钠水溶液和水洗，干燥(硫酸镁)。粗反应产物通过硅胶柱色谱法纯化，使用(EtOAc∶己烷；70∶30)作为洗脱液，得到所需的酰胺2e(1.73g)，为粘稠的黄色油状物。步骤E将N-Cbz胺2e(85.8mg)在5mL的三氟乙酸/甲硫醚为4∶1的混合物中的溶液在室温下搅拌约3小时。减压除去所有的挥发性物质。将产物2f置于高真空下约3小时，并且不经进一步纯化使用。步骤F将酸1j(50mg)在2mL的无水二氯甲烷2mL的无水DMF中的溶液在0℃搅拌并用HATU(1.4eq，72mg)处理。加入在二氯甲烷中的胺盐2f(1.3eq，72mg)。然后，再加入N-甲基吗啉(4eq，0.042mL，d0.920)。将反应混合物搅拌过夜(温度为0-25℃)。真空除去所有的挥发性物质并将残余物溶解于80mL的乙酸乙酯中。有机层用水(10mL)、1NHCl水溶液(10mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)、和盐水(10mL)洗。将有机层用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。产物2g不经进一步纯化使用。步骤G将羟基酰胺2g(67mg)在5mL的无水二氯甲烷中的溶液用戴斯-马丁过碘烷(3eq，123mg)处理。将反应混合物在室温下搅拌45分钟。混合物用1M硫代硫酸钠水溶液(10mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)处理并搅拌15分钟。混合物用二氯甲烷提取(3×20mL)。将合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残余物在硅胶上色谱分离(梯度丙酮/己烷；2∶8到4∶6)，得到产物2，为白色固体。HRMS(FAB)C34H52N7O6[M+H]的计算值690.3979；实测值690.3995。制备例3步骤A将被N-Boc保护的胺3a(3g)溶解于60mL的含4MHCl的二氧杂环己烷溶液中。混合物在室温下搅拌，直到通过TLC(乙酸乙酯/己烷；6∶4)测定所有的起始原料已经耗尽。在2小时之后，减压除去所有的挥发性物质，得到产物3b(2.4g，98％)，为白色固体，其不经进一步纯化使用。步骤B将酸1j(150mg)在3mL的无水二氯甲烷和3mL的无水DMF中的溶液在0℃搅拌并用HATU(1.4eq，155mg)处理。加入胺盐酸盐3b(88mg)，随后加入N-甲基吗啉(4eq，0.13mL，d0.920)。将反应混合物搅拌过夜(温度为0-25℃)。真空除去所有的挥发性物质并将残余物溶解于50mL的乙酸乙酯中。有机层用水(10mL)、1NHCl水溶液(10mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)、和盐水(8mL)洗。将有机层用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。粗产物3c(210mg)不经进一步纯化使用。步骤C将羟基酰胺3c(214mg)在10mL的无水二氯甲烷中的溶液用戴斯-马丁过碘烷(3eq，371mg)处理。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。混合物用1M硫代硫酸钠水溶液(10mL)处理并搅拌5分钟。再加入饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)并继续搅拌另外的10分钟。混合物用二氯甲烷提取(3×30mL)。将合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残余物在硅胶上色谱分离(梯度丙酮/己烷；2∶8到45∶55)，得到产物3，为半固体，将其溶解于2mL的二氯甲烷和10mL的己烷中，减压除去溶剂，得到产物3，为白色固体(150mg，两步收率为70％)。HRMS(FAB)C36H51F3N7O6[M+H]的计算值734.3853；实测值734.3850。制备例4步骤A将酸1j(150mg)在3mL的无水二氯甲烷和3mL的无水DMF中的溶液在0℃搅拌并用HATU(1.4eq，155mg)处理。加入胺盐酸盐4a(71mg)，随后加入N-甲基吗啉(4eq，0.13mL，d0.920)。将反应混合物搅拌过夜(温度为0-25℃)。真空除去所有的挥发性物质并将残余物溶解于50mL的乙酸乙酯中。有机层用水(10mL)、1NHCl水溶液(10mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)、和盐水(8mL)洗。将有机层用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。粗产物4b(190mg)不经进一步纯化使用。步骤B将羟基酰胺4b(199mg)在10mL的无水二氯甲烷中的溶液用戴斯-马丁过碘烷(3eq，371mg)处理。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。混合物用1M硫代硫酸钠水溶液(10mL)处理并搅拌5分钟。再加入饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)并继续搅拌另外的10分钟。混合物用二氯甲烷提取(3×30mL)。将合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残余物在硅胶上色谱分离(梯度丙酮/己烷；2∶8到4∶6)，得到产物4，为半固体，将其溶解于2mL的二氯甲烷和10mL的己烷中，减压除去溶剂，得到产物4，(150mg，两步收率为76％)，为白色固体。HRMS(FAB)C36H54N7O6[M+H]的计算值680.4136；实测值680.4165。制备例5步骤A将酸1j(150mg)在3mL的无水二氯甲烷和3mL的无水DMF中的溶液在0℃搅拌并用HATU(1.4eq，155mg)处理。加入胺盐酸盐5a(76mg)，随后加入N-甲基吗啉(4eq，0.13mL，d0.920)。将反应混合物搅拌过夜(温度0-25℃)。真空除去所有的挥发性物质并将残余物溶解于50mL的乙酸乙酯中。有机层用水(10mL)、1NHCl水溶液(10mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)、和盐水(8mL)洗。将有机层用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。粗产物5b(200mg)不经进一步纯化使用。步骤B将羟基酰胺5b(202mg)在10mL的无水二氯甲烷中的溶液用戴斯-马丁过碘烷(3eq，371mg)处理。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。将混合物用1M硫代硫酸钠水溶液(10mL)处理并搅拌5分钟。再加入饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)并继续搅拌另外的10分钟。混合物用二氯甲烷提取(3×30mL)。将合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残余物在硅胶上色谱分离(梯度丙酮/己烷；2∶8到45∶55)，得到产物5，为半固体，将其溶解于2mL的二氯甲烷和10mL的己烷中，减压除去溶剂，得到产物5，(170mg，两步收率为84％)，为白色固体。HRMS(FAB)C37H56N7O6[M+H]的计算值694.4292；实测值694.4294。制备例6步骤A将酸1j(150mg)在3mL的无水二氯甲烷和3mL的无水DMF中的溶液在0℃搅拌并用HATU(1.4eq，155mg)处理。加入胺盐酸盐6a(80mg)，随后加入N-甲基吗啉(4eq，0.13mL，d0.920)。将反应混合物搅拌过夜(温度0-25℃)。真空除去所有的挥发性物质并将残余物溶解于50mL的乙酸乙酯中。有机层用水(10mL)、1NHCl水溶液(10mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)、和盐水(8mL)洗。将有机层用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。粗产物6b(205mg)不经进一步纯化使用。步骤B将羟基酰胺6b(206mg)在10mL的无水二氯甲烷中的溶液用戴斯-马丁过碘烷(3eq，371mg)处理。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。混合物用1M硫代硫酸钠水溶液(10mL)处理并搅拌5分钟。再加入饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)并继续搅拌另外的10分钟。混合物用二氯甲烷提取(3×30mL)。将合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残余物在硅胶上色谱分离(梯度丙酮/己烷；2∶8到45∶55)，得到产物6，为半固体，将其溶解于2mL的二氯甲烷和10mL的己烷中，减压除去溶剂，得到产物6，(169mg，两步收率为82％)，为白色固体。HRMS(FAB)C38H56N7O6[M+H]的计算值706.4292；实测值706.4280。制备例7步骤A将酸1j(80mg)在3mL的无水二氯甲烷和3mL的无水DMF中的溶液在0℃搅拌并用HATU(1.4eq，83mg)处理。加入胺盐酸盐7a(1.1eq，40mg)，随后加入N-甲基吗啉(4eq，0.07mL，d0.920)。将反应混合物搅拌过夜(温度0-25℃)。真空除去所有的挥发性物质并将残余物溶解于50mL的乙酸乙酯中。有机层用水(10mL)、1NHCl水溶液(10mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)、和盐水(8mL)洗。将有机层用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。粗产物7b(105mg)不经进一步纯化使用。步骤B将羟基酰胺7b(108mg)在10mL的无水二氯甲烷中的溶液用戴斯-马丁过碘烷(3eq，198mg)处理。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。混合物用1M硫代硫酸钠水溶液(10mL)处理并搅拌5分钟。再加入饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)并继续搅拌另外的10分钟。混合物用二氯甲烷提取(3×30mL)。将合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残余物在硅胶上色谱分离(梯度丙酮/己烷；2∶8到45∶55)，得到产物7，为半固体，将其溶解于2mL的二氯甲烷和10mL的己烷中。减压除去溶剂，得到产物7，(86mg，两步收率为80％)，为白色固体。HRMS(FAB)C39H54N7O6[M+H]的计算值692.4136；实测值692.4145。制备例8步骤A将吡啶甲酸8a(1.0g)在50mL的无水二氯甲烷和50mL的无水DMF中的溶液在0℃搅拌并用HATU(1.4eq，4.3g)处理。加入环己基甘氨酸甲酯盐酸盐(1.1eq，1.85克)，随后加入N-甲基吗啉(4eq，3.6mL，d0.920)。将反应混合物搅拌过夜(温度为0-25℃)。真空除去所有的挥发性物质并将残余物溶解于500mL的乙酸乙酯中。有机层用水(100mL)、1NHCl水溶液(100mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)、和盐水(100mL)洗。将有机层用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。残余物在硅胶上色谱分离(梯度丙酮/己烷；5∶95到35∶65)，得到产物8c(1.9g，85％)，为透明的半固体。步骤B将甲酯8c(1.9g)在THF/MeOH/H2O(100∶100∶50)中的溶液在0℃下用氢氧化锂一水合物(2.5eq，2.82g)处理。反应混合物被搅拌，直到通过TLC分析(丙酮/己烷；15∶85)测定所有的起始原料已经耗尽。反应混合物用100mL的1NHCl水溶液处理(混合物的pH变为约1)并且减压除去所有的挥发性物质。残余物用二氯甲烷提取(3×100mL)。将合并的有机提取液用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗产物8d(1.6g，90％)不经进一步纯化使用。步骤C将酸8d(235mg)在10mL的无水DMF和10mL的二氯甲烷中的溶液在0℃搅拌并用HATU(1.4eq，480mg)处理。加入胺盐1h(1.1eq，300mg)，随后加入N-甲基吗啉(4eq，0.4mL，d0.920)。将反应混合物搅拌过夜(温度为0-25℃)。真空除去所有的挥发性物质并将残余物溶解于100mL的乙酸乙酯中。有机层用水(20mL)、1NHCl水溶液(20mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)、和盐水(10mL)洗。将有机层用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。残余物在硅胶上色谱分离(梯度丙酮/己烷；5∶95到4∶6)，得到产物8e(440mg，93％)。步骤D将甲酯8e(440mg)在30mL的THF/MeOH/H2O混合物(1∶1∶1)中的溶液在0℃下用氢氧化锂一水合物(2.5eq，88mg)处理。反应混合物被搅拌，直到通过TLC(丙酮/己烷；3∶7)测定所有的起始原料已经耗尽。反应混合物用20mL的1NHCl水溶液处理(混合物的pH变为约1)并且减压除去所有的挥发性物质。残余物用二氯甲烷提取(3×60mL)。将合并的有机提取液用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗产物8f(419mg，98％)不经进一步纯化使用。步骤E将酸8f(80mg)在2mL的无水二氯甲烷和1mL的无水DMF中的溶液在0℃搅拌并用HATU(1.4eq，83mg)处理。加入胺盐1g(1.1eq，38mg)，随后加入N-甲基吗啉(4eq，0.07mL，d0.920)。将反应混合物搅拌过夜(温度为0-25℃)。真空除去所有的挥发性物质并将残余物溶解于50mL的乙酸乙酯中。有机层用水(20mL)、1NHCl水溶液(10mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)、和盐水(10mL)洗。将有机层用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。粗产物8g(105mg)不经进一步纯化使用。步骤F将羟基酰胺8g(0.156mmol)在10mL的无水二氯甲烷中的溶液用戴斯-马丁过碘烷(2.3eq，152mg)处理。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。混合物用1M硫代硫酸钠水溶液(10mL)处理并搅拌5分钟。再加入饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)并继续搅拌另外的10分钟。混合物用二氯甲烷提取(3×30mL)。将合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残余物在硅胶上色谱分离(梯度丙酮/己烷；1∶9到45∶55)，得到产物8，为固体，将其溶解于0.5mL的二氯甲烷和5mL的己烷中，减压除去溶剂，得到产物8，(59mg，两步收率为56％)，为白色固体。HRMS(FAB)C37H55N6O6[M+H]的计算值679.4183；实测值679.4191。制备例9步骤A将酸8f(80mg)在2mL的无水二氯甲烷和1mL的无水DMF中的溶液在0℃搅拌并用HATU(1.4eq，83mg)处理。加入胺盐4a(1.1eq，38mg)，随后加入N-甲基吗啉(4eq，0.07mL，d0.920)。将反应混合物搅拌过夜(温度0-25℃)。真空除去所有的挥发性物质并将残余物溶解于50mL的乙酸乙酯中。有机层用水(20mL)、1NHCl水溶液(10mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)、和盐水(10mL)洗。将有机层用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。粗产物9a(105mg)不经进一步纯化使用。步骤B将羟基酰胺9a(0.156mmol)在10mL的无水二氯甲烷中的溶液用戴斯-马丁过碘烷(2.3eq，152mg)处理。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。混合物用1M硫代硫酸钠水溶液(10mL)处理并搅拌5分钟。再加入饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)并继续搅拌另外的10分钟。混合物用二氯甲烷提取(3×30mL)。将合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残余物在硅胶上色谱分离(梯度丙酮/己烷；1∶9到4∶6)，得到产物9，为固体，将其溶解于0.5mL的二氯甲烷和5mL的己烷中，减压除去溶剂，得到产物9，(68mg，两步收率为64％)，为白色固体。HRMS(FAB)C37H55N6O6[M+H]的计算值679.4183；实测值679.4181。制备例10步骤A将酸8f(80mg)在2mL的无水二氯甲烷和1mL的无水DMF中的溶液在0℃搅拌并用HATU(1.4eq，83mg)处理。加入胺盐5a(1.1eq，41mg)，随后加入N-甲基吗啉(4eq，0.07mL，d0.920)。将反应混合物搅拌过夜(温度为0-25℃)。真空除去所有的挥发性物质并将残余物溶解于50mL的乙酸乙酯中。有机层用水(20mL)、1NHCl水溶液(10mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)、和盐水(10mL)洗。将有机层用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。粗产物10a(105mg)不经进一步纯化使用。步骤B将羟基酰胺10a(0.156mmol)在10mL的无水二氯甲烷中的溶液用戴斯-马丁过碘烷(2.3eq，152mg)处理。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。混合物用1M硫代硫酸钠水溶液(10mL)处理并搅拌5分钟。再加入饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)并继续搅拌另外的10分钟。混合物用二氯甲烷提取(3×30mL)。将合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残余物在硅胶上色谱分离(梯度丙酮/己烷；1∶9到4∶6)，得到产物10，为固体，将其溶解于0.5mL的二氯甲烷和5mL的己烷中，减压除去溶剂，得到产物10，(68mg，两步收率为63％)，为白色固体。HRMS(FAB)C38H57N6O6[M+H]的计算值693.4340；实测值693.4310。制备例11步骤A将N-Boc-环己基-甘氨酸11a(916mg)在20mL的无水DMF中的溶液在0℃搅拌并用HATU(1.4eq，1.89g)处理。加入在30mL无水二氯甲烷中的胺盐1h(1.1eq，1.2g)随后加入N-甲基吗啉(4eq，1.55mL，d0.920)。将反应混合物搅拌过夜(温度0-25℃)。真空除去所有的挥发性物质并将残余物溶解于250mL的乙酸乙酯中。有机层用水(100mL)、1NHCl水溶液(50mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)、和盐水(50mL)洗。将有机层用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。残余物在硅胶上色谱分离(梯度丙酮/己烷；5∶95到25∶75)，得到产物11b(1.65g，89％)，为白色固体。步骤B将甲酯11b(1.64mg)在60mL的THF/MeOH/H2O混合物(1∶1∶1)中的溶液在0℃下用氢氧化锂一水合物(2.5eq，330mg)处理。除去冷却浴并将反应混合物搅拌，直到通过TLC(丙酮/己烷；3∶7)测定所有的起始原料已经耗尽。反应混合物用50mL的1NHCl水溶液处理(混合物的pH变为约1)并且减压除去所有的挥发性物质。残余物用二氯甲烷提取(3×100mL)。将合并的有机提取液用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。得到产物11c，为白色固体(1.61g，98％)，其不经进一步纯化使用。步骤C将酸11c(248mg)在10mL的无水二氯甲烷和5mL的无水DMF中的溶液在0℃搅拌并用HATU(1.4eq，120mg)处理。加入胺盐1g(1.1eq，120mg)，随后加入N-甲基吗啉(4eq，0.22mL，d0.920)。将反应混合物搅拌过夜(温度为0-25℃)。真空除去所有的挥发性物质并将残余物溶解于150mL的乙酸乙酯中。有机层用水(40mL)、1NHCl水溶液(20mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)、和盐水(20mL)洗。将有机层用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。粗产物11d(330mg)不经进一步纯化使用。步骤D将羟基酰胺11d(0.489mmol)在20mL的无水二氯甲烷中的溶液用戴斯-马丁过碘烷(2.3eq，152mg)处理。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。混合物用1M硫代硫酸钠水溶液(10mL)处理并搅拌5分钟。再加入饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)并继续搅拌另外的10分钟。混合物用二氯甲烷提取(3×30mL)。将合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残余物在硅胶上色谱分离(梯度丙酮/己烷；1∶9到4∶6)，得到产物11e，为固体，将其溶解于1mL的二氯甲烷和8mL的己烷中，减压除去溶剂，得到产物11e，(280mg，两步收率为85％)，为白色固体。HRMS(FAB)C36H60N5O7[M+H]的计算值674.4492；实测值674.4507。制备例12步骤A将被N-Boc保护的胺11(80mg)溶解于5mL甲酸中。将得到的溶液在室温下搅拌，直到通过TLC(丙酮/己烷；3∶7)测定所有的起始原料已经耗尽。在4小时之后，减压除去挥发性物质，并将残余物置于高真空下。没有对产物12a(70mg，98％)进行进一步的纯化。步骤B将胺盐12a(0.118mmol)溶解于5mL的无水二氯甲烷中并冷却到0℃。加入N-甲基吗啉(2.5eq，0.032mL，d0.920)，随后加入在2mL无水二氯甲烷中的新戊酸酐(1.2eq，0.028mL，d0.910)。将混合物搅拌过夜(温度0-25℃)。反应混合物用50mL二氯甲烷稀释。溶液用10mL的1MHCl水溶液、10mL的饱和碳酸氢钠水溶液、和10mL的盐水洗。将有机层用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。残余物在硅胶上色谱分离(梯度丙酮/己烷；1∶9到1∶1)，得到产物12(28mg，36％)，为白色固体。HRMS(FAB)C36H60N5O6[M+H]的计算值658.4543；实测值658.4558。制备例13步骤A将酸1d(90mg)在5mL的无水二氯甲烷和3mL的无水DMF中的溶液在0℃搅拌并用HATU(1.4eq，180mg)处理。加入胺盐酸盐13a(1.0eq，128mg)，随后加入N-甲基吗啉(4eq，0.15mL，d0.920)。将反应混合物搅拌过夜(温度0-25℃)。真空除去所有的挥发性物质并将残余物溶解于80mL的乙酸乙酯中。有机层用水(20mL)、1NHCl水溶液(15mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)、和盐水(15mL)洗。将有机层用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。残余物在硅胶上色谱分离(梯度丙酮/己烷；1∶9到4∶6)，得到产物13b(160mg，80％)，为白色固体。步骤B将甲酯13b(160mg)溶解于15mL的THF/甲醇/水为1∶1∶1的混合物中并在0℃用氢氧化锂一水合物(2.5eq，28mg)处理。使反应混合物逐渐地升温最高到室温并搅拌2小时直到所有的起始原料已经耗尽。加入1MHCl水溶液(30mL)并旋转蒸发除去所有的挥发性物质。残余物用二氯甲烷提取(3×30mL)。将合并的有机提取液用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗产物13c(150mg，98％)不经进一步纯化使用。步骤C将酸13c(75mg)在4mL的无水二氯甲烷和2mL的无水DMF中的溶液在0℃搅拌并用HATU(1.4eq，69mg)处理。加入胺盐酸盐7a(1.2eq，37mg)，随后加入N-甲基吗啉(4eq，0.06mL，d0.920)。将反应混合物搅拌过夜(温度0-25℃)。真空除去所有的挥发性物质并将残余物溶解于50mL的乙酸乙酯中。有机层用水(20mL)、1NHCl水溶液(10mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)、和盐水(10mL)洗。将有机层用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。粗产物13d不经进一步纯化使用。步骤D将羟基酰胺13d(0.130mmol)在10mL的无水二氯甲烷中的溶液用戴斯-马丁过碘烷(2.0eq，110mg)处理。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。混合物用1M硫代硫酸钠水溶液(10mL)处理并搅拌5分钟。再加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)并继续搅拌另外的10分钟。混合物用二氯甲烷提取(3×30mL)。将合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残余物在硅胶上色谱分离(梯度丙酮/己烷；2∶8到5∶5)，得到产物13(69mg，两步收率为70％)，为白色固体。HRMS(FAB)C42H54N7O6[M+H]的计算值752.4136；实测值752.4122。制备例14步骤A将酸13c(75mg)在4mL的无水二氯甲烷和2mL的无水DMF中的溶液在0℃搅拌并用HATU(1.4eq，69mg)处理。加入胺盐酸盐4a(1.2eq，35mg)，随后加入N-甲基吗啉(4eq，0.06mL，d0.920)。将反应混合物搅拌过夜(温度为0-25℃)。真空除去所有的挥发性物质并将残余物溶解于50mL的乙酸乙酯中。有机层用水(20mL)、1NHCl水溶液(10mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)、和盐水(10mL)洗。将有机层用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。粗产物14a不经进一步纯化使用。步骤B将羟基酰胺14a(0.130mmol)在10mL的无水二氯甲烷中的溶液用戴斯-马丁过碘烷(2.0eq，110mg)处理。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。混合物用1M硫代硫酸钠水溶液(10mL)处理并搅拌5分钟。再加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)并继续搅拌另外的10分钟。混合物用二氯甲烷提取(3×30mL)。将合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残余物在硅胶上色谱分离(梯度丙酮/己烷；2∶8到5∶5)，得到产物14(66mg，两步收率为69％)，为白色固体。HRMS(FAB)C41H54N7O6[M+H]的计算值740.4136；实测值740.4146。制备例15步骤A将被N-Boc保护的胺11溶解于5mL的含4MHCl的二氧杂环己烷溶液中。将得到的溶液在室温下搅拌约45分钟。减压除去所有的挥发性物质，得到产物15a(60mg，98％)，为白色固体。没有对产物进行进一步的纯化。步骤B将烟酸15b(12mg)在1mL的无水DMF中的溶液在0℃搅拌并用HATU(1.4eq，54mg)处理。加入在3mL无水二氯甲烷中的胺盐酸盐15a(1.0eq，62mg)随后加入N-甲基吗啉(4eq，0.05mL，d0.920)。将反应混合物搅拌过夜(温度为0-25℃)。真空除去所有的挥发性物质并将残余物溶解于50mL的乙酸乙酯中。有机层用水(20mL)、1NHCl水溶液(10mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)、和盐水(10mL)洗。将有机层用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。残余物在硅胶上色谱分离(梯度丙酮/己烷；2∶8到1∶1)，得到产物15(16mg，23％)，为白色固体。HRMS(FAB)C37H55N6O6[M+H]的计算值679.4183；实测值679.4193。制备例16步骤A将酸1j(80mg)在2mL的无水二氯甲烷和2mL的无水DMF中的溶液在0℃搅拌并用HATU(1.4eq，83mg)处理。加入胺盐酸盐16a(1.2eq，40mg)，随后加入N-甲基吗啉(4eq，0.07mL，d0.920)。将反应混合物搅拌过夜(温度为0-25℃)。真空除去所有的挥发性物质并将残余物溶解于50mL的乙酸乙酯中。有机层用水(20mL)、1NHCl水溶液(10mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)、和盐水(10mL)洗。将有机层用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。粗产物16b不经进一步纯化使用。步骤B将羟基酰胺16b(0.155mmol)在10mL的无水二氯甲烷中的溶液用戴斯-马丁过碘烷(2.0eq，131mg)处理。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。混合物用1M硫代硫酸钠水溶液(10mL)处理并搅拌5分钟。再加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)并继续搅拌另外的10分钟。混合物用二氯甲烷提取(3×30mL)。将合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残余物在硅胶上色谱分离(梯度丙酮/己烷；2∶8到5∶5)，得到产物16(55mg，两步收率为51％)，为白色固体。HRMS(FAB)C37H56N7O6[M+H]的计算值694.4292；实测值694.4310。本发明涉及新的HCV蛋白酶抑制剂。该实用性可以通过它们抑制HCVNS2/NS4a丝氨酸蛋白酶的能力得以证明。用于这种证明的一般过程在以下体外试验中详述。HCV蛋白酶抑制活性试验分光光度试验对本发明化合物的HCV丝氨酸蛋白酶的分光光度试验根据由R.Zhang等人的AnalyticalBiochemistry，270(1999)268-275所述的过程进行，其公开内容被并入本文作为参考。基于发色酯底物的蛋白水解的试验适合于HCVNS3蛋白酶活性的连续监测。底物来自NS5A-NS5B结合序列(Ac-DTEDVVX(Nva)，其中X＝A或P)的P侧，其C端的羧基被四个不同的发色醇(3-或4-硝基酚、7-羟基-4-甲基香豆素、或4-苯基偶氮苯酚)中的一种酯化。以下说明的是这些新的分光光度酯底物的合成、表征和关于高通量筛选的应用，以及HCVNS3蛋白酶抑制剂的详细的动力学评价。材料和方法材料用于试验相关缓冲液的化学试剂得自SigmaChemicalCompany(St.Louis，Missouri)。用于肽合成的试剂得自AldrichChemicals，Novabiochem(SanDiego，California)、AppliedBiosystems(FosterCity，California)和PerseptiveBiosystems(Framingham，Massachusetts)。肽为手动合成或在自动ABI型431A合成仪(得自AppliedBiosystems)上合成。LAMBDA12型UV/VIS分光计得自PerkinElmer(Norwalk，Connecticut)，96孔UV板得自Corning(Corning，NewYork)。预热模块得自USAScientific(Ocala，Florida)，96孔板涡旋器得自LablineInstruments(MelrosePark，Illinois)。具有单色仪的SpectramaxPlus微量滴定板读数器得自MolecularDevices(Sunnyvale，California)。酶的制备使用早已公开的方法(D.L.Sali等人，Biochemistry，37(1998)3392-3401)制备重组杂二聚体HCVNS3/NS4A蛋白酶(品系1a)。蛋白质浓度通过Biorad染色方法测定，该方法使用预先用氨基酸分析进行定量的重组HCV蛋白酶标准物。在试验开始之前，使用BioradBio-SpinP-6预填充柱将酶储存缓冲液(50mM磷酸钠pH8.0、300mMNaCl、10％甘油、0.05％十二烷基麦芽糖苷和10mMDTT)交换为试验缓冲液(25mMMOPSpH6.5、300mMNaCl、10％甘油、0.05％十二烷基麦芽糖苷、5μMEDTA、和5μMDTT)。底物的合成和纯化底物的合成如R.Zhang等人，(同上文献)的报导进行并且通过使用一般性草案(K.Barlos等人，Int.J.Pept.ProteinRes.，37(1991)，513-520)将Fmoc-Nva-OH锚定在2-氯三苯甲基氯树脂上开始。随后使用Fmoc化学法对肽进行组装，手动或在自动ABI型431肽合成仪上进行。通过使用在二氯甲烷(DCM)中的10％乙酸(HOAc)和10％三氟乙醇(TFE)进行30分钟、或通过在DCM中的2％三氟乙酸(TFA)进行10分钟，将N-乙酰化的并且被完全保护的肽片段从树脂上断裂。将合并的滤液和DCM洗液共沸蒸发(或反复地用Na2CO3水溶液提取)，以除去断裂时使用的酸。将DCM相用Na2SO4干燥并蒸发。使用标准的酸-醇偶联方法组装酯底物(K.Holmber等人，ActaChem.Scand.，B33(1979)410-412)。将肽片段溶解于无水吡啶(30-60mg/ml)中，向其中加入10摩尔当量的发色团和催化量(0.1eq.)的对甲苯磺酸(pTSA)。加入二环己基碳二亚胺(DCC，3eq.)以引发偶联反应。通过HPLC监控产物形成，发现在室温下反应12-72小时之后完成。将吡啶溶剂在真空下蒸发并且通过与甲苯共沸蒸发被进一步除去。使用在DCM中的95％TFA进行肽酯脱保护两个小时并用无水乙醚提取三次以除去过量的发色团。将脱保护的底物通过在C3或C8柱上的反相HPLC进行纯化，使用30％到60％乙腈梯度(使用六倍柱体积)。HPLC纯化之后的总回收率为约20-30％。分子质量可以通过电喷雾离子化质谱法证实。将底物以干粉形式储存在干燥条件下。底物和产物的光谱底物和相应的发色团产物的光谱在pH6.5的试验缓冲液中获得。使用多次稀释在1-cm比色杯中在最佳的非峰波长(对于3-Np和HMC为340nm，对于PAP为370nm，对于4-Np为400nm)测定消光系数。最佳的非峰波长定义为在底物和产物之间的吸光度得到最大分数差的波长(产物OD-底物OD)/底物OD)。蛋白酶试验在30℃下在96孔微量滴定板中使用200μl反应混合物进行HCV蛋白酶试验。优化NS3/NS4A杂二聚体的试验缓冲液条件(25mMMOPSpH6.5、300mMNaCl、10％甘油、0.05％十二烷基麦芽糖苷、5μMEDTA和5μMDTT)(D.L.Sali等人，同上文献)。典型地，将缓冲液、底物和抑制剂的150μl混合物置于孔中(DMSO的最终浓度≤4％v/v)并将其在30℃下预培养约3分钟。然后使用50μl在试验缓冲液中的预热蛋白酶(12nM，30℃)引发反应(最终体积200μl)。在试验过程中(60分钟)使用装备有单色仪的SpectromaxPlus微量滴定板读数器监控板在适当波长(3-Np和HMC为340nm，PAP为370nm，和4-Np为400nm)的吸光度变化(从使用截止滤光片的板读数器得到可接受的结果)。在适当的波长下相对于没有酶的空白(作为无酶水解对照物)监控Nva和发色团之间酯键的蛋白水解断裂。在30倍底物浓度范围(～6-200μM)进行底物动力学参数的评价。使用线性回归测定初始速度，并且通过使用非线性回归分析(MacCurveFit1.1，K.Raner)将数据拟合到米门方程式中得到动力学常数。假定酶具有完全活性时计算转换数(kcat)。抑制剂和钝化剂的评价根据以下用于竞争性抑制动力学的改进米门方程式，通过将vo/vj对抑制剂浓度([I]0)绘图，用实验方法测定在固定浓度的酶和底物条件下竞争性抑制剂Ac-D-(D-Gla)-L-I-(Cha)-C-OH(27)、Ac-DTEDVVA(Nva)-OH和Ac-DTEDVVP(Nva)-OH的抑制常数(Kj)vo/vj＝1+[I]0/(Kj(1+[S]0/Km))，其中vo为未受抑制的初速度，vj为在任何给定的抑制剂浓度([I]0)的抑制剂存在下的初速度，和[S]0为使用的底物浓度。将得到的数据使用线性回归进行拟合并使用得到的斜率1/(Kj(1+[S]0/Km)计算Kj*值。如此得到的本发明的一些化合物的Ki*值如表2和表3中所示。表2范围A≤100nM；B＞100nM≤1000nM；C＞1000nM。表3虽然已经结合上述具体的实施方案描述了本发明，但是其许多替代、改进和其它变更对于本领域技术人员来说是显而易见的。所有的这些替代、改进和变更都落入本发明的精神实质和范围内。权利要求1.一种化合物，或所述化合物的对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、非对映异构体、或外消旋物，或所述化合物的可药用盐、溶剂合物或酯，所述化合物具有式I所示的一般结构式I其中R1为H、OR8、NR9R10、或CHR9R10，其中R8、R9和R10可相同或不同，各自独立地选自H、烷基-、芳基-、杂烷基-、杂芳基-、环烷基-、环烷基-、芳烷基-、和杂芳烷基；E和J可相同或不同，各自独立地选自R、OR、NHR、NRR7、SR、卤代、和S(O2)R，或者E和J可彼此直接连接以形成3-8元环烷基、或3-8元杂环基部分；Z为N(H)、N(R)、或O，条件是当Z为O时，G存在或不存在，并且如果当Z为O而G存在时，则G为C(＝O)；G可存在或不存在，并且如果G存在，则G为C(＝O)或S(O2)，并且当G不存在时，Z与Y直接连接；Y选自R、R7、R2、R3、R4和R5可相同或不同，各自独立地选自H、烷基-、烯基-、炔基-、环烷基-、杂烷基-、杂环基-、芳基-、杂芳基-、(环烷基)烷基-、(杂环基)烷基-、芳基-烷基-、和杂芳基-烷基-，其中每个所述的杂烷基、杂芳基和杂环基独立地具有1-6个氧、氮、硫、或磷原子；其中每个所述的烷基、杂烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基部分可未被取代或任选地独立地被一个或多个选自以下的部分取代烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基、杂环基、卤代、羟基、硫代、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、酰胺基、酯、羧酸、氨基甲酸酯、脲、酮、醛、氰基、硝基、氨磺酰基、亚砜、砜、磺酰脲、酰肼、和异羟肟酸酯。2.权利要求1的化合物，其中R1为NR9R10，R9为H，R10为H或R14，其中R14为烷基、芳基、杂烷基、杂芳基、环烷基、烷基-芳基-、烷基-杂芳基-、芳基-烷基-、烯基、炔基、或杂芳基-烷基-。3.权利要求2的化合物，其中R14选自以下4.权利要求1的化合物，其中R2选自以下部分5.权利要求1的化合物，其中R3选自以下其中R31为OH或O-烷基；和R32为H、C(O)CH3、C(O)OtBu或C(O)N(H)tBu。6.权利要求5的化合物，其中R3选自以下7.权利要求1的化合物，其中选自以下其中Y31选自OR、NHR和NRR7，和Y32选自以下8.权利要求1的化合物，其中Z为NH。9.权利要求1的化合物，其中Z为N(R)。10.权利要求1的化合物，其中Z为O，G存在或不存在，并且如果G存在，则G为C(＝O)。11.权利要求1的化合物，其中G存在并且为C(＝O)或S(O2)。12.权利要求1的化合物，其中Y选自以下13.权利要求1的化合物，其中选自以下14.权利要求1的化合物，其中G不存在。15.一种包括至少一种权利要求1的化合物作为活性组分的药用组合物。16.权利要求15的药用组合物，其用于治疗与HCV有关的病症。17.权利要求15的药用组合物，其另外包括至少一种可药用载体。18.权利要求17的药用组合物，其另外包含至少一种抗病毒剂。19.权利要求18的药用组合物，其还另外包含至少一种干扰素。20.权利要求19的药用组合物，其中所述至少一种抗病毒剂为利巴韦林，并且所述至少一种干扰素为α-干扰素或PEG化干扰素。21.一种治疗与HCV有关的病症的方法，所述方法包括对需要这种治疗的患者给药药用组合物，所述药用组合物包括治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物。22.权利要求21的方法，其中所述给药为口服或皮下给药。23.权利要求1的化合物在制备用于治疗与HCV有关的病症的药物中的应用。24.一种制备用于治疗与HCV有关的病症的药用组合物的方法，所述方法包括将至少一种权利要求1的化合物与至少一种可药用载体密切接触。25.一种表现出HCV蛋白酶抑制活性的化合物，或所述化合物的对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、非对映异构体、或外消旋物，或所述化合物的可药用盐、溶剂合物或酯，所述化合物为选自具有下列结构的化合物26.一种化合物，或所述化合物的对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、非对映异构体、或外消旋物，或所述化合物的可药用盐、溶剂合物或酯，所述化合物选自具有下列结构的化合物27.一种用于治疗与HCV有关的病症的药用组合物，所述组合物包括治疗有效量的一种或多种权利要求26的化合物和可药用载体。28.权利要求27的药用组合物，其另外包含至少一种抗病毒剂。29.权利要求28的药用组合物，其还另外包含至少一种干扰素或PEG-干扰素α结合物。30.权利要求29的药用组合物，其中所述至少一种抗病毒剂为利巴韦林，并且所述至少一种干扰素为α-干扰素或PEG化干扰素。31.一种治疗丙型肝炎病毒相关病症的方法，包括给药有效量的一种或多种权利要求26的化合物。32.一种调节丙型肝炎病毒(HCV)蛋白酶的活性的方法，包括使HCV蛋白酶与一种或多种权利要求26的化合物接触。33.一种治疗、预防、或改善丙型肝炎(HCV)的一种或多种症状的方法，包括给药治疗有效量的一种或多种权利要求26的化合物。34.权利要求33的方法，其中HCV蛋白酶为NS3/NS4a蛋白酶。35.权利要求33的方法，其中一种和多种化合物抑制HCVNS3/NS4a蛋白酶。36.一种调节丙型肝炎病毒(HCV)多肽的加工的方法，包括在其中所述多肽被加工的条件下使包含HCV多肽的组合物与一种或多种权利要求26的化合物接触。37.一种以纯形式存在的权利要求1的化合物。全文摘要本发明公开了具有HCV蛋白酶抑制活性的新的化合物以及制备所述化合物的方法。在另一个实施方案中，本发明公开了包括所述化合物的药用组合物以及它们用于治疗与HCV蛋白酶有关的病症的方法。文档编号A61P31/12GK1890215SQ200480036793公开日2007年1月3日申请日期2004年12月9日优先权日2003年12月11日发明者F·维拉奎斯,S·范卡卓曼,F·G·恩裘洛吉,A·亚拉沙潘申请人:先灵公司