作为5－羟色胺－6配体的杂环－3－磺酰基吲唑的制作方法

专利名称：作为5－羟色胺－6配体的杂环－3－磺酰基吲唑的制作方法
背景技术：
血清素(5-羟色胺)(5-HT)受体在人和动物的许多生理学和行为学的功能中起着重要的作用。这些功能是由遍布在身体内的不同的5-HT受体所介导的。目前已经克隆出约15种不同的人5-HT受体亚型，其中许多在人体中有明确的作用。最近确定的5-HT受体亚型之一是5-HT6受体，它起先是于1993年从大鼠组织中克隆出来(Monsma，F.J.；Shen，Y.；Ward，R.P.；Hamblin，M.W.Molecular Pharmacology 1993，43，320-327)，而后从人的组织中克隆出来(Kohen，R.；Metcalf，M.A.；Khan，N.；Druck，T.；Huebner，K.；Sibley，D.R.Journal ofNeurochemistry 1996，66，47-56)。该受体被确定是与腺苷酸环化酶偶联的G-蛋白偶联受体(GPCR)(Ruat，M.；Traiffort，E.；Arrang，J-M.；Tardivel-Lacombe，L.；Diaz，L.；Leurs，R.；Schwartz，J-C.BiochemicalBiophysical Research Communications 1993，193，268-276)。该受体几乎只在大鼠和人的中枢神经系统(CNS)区域被发现。使用mRNA对大鼠脑5-HT6受体进行的原位杂交研究指出5-HT投射主要定位于包括纹状体、伏隔核、嗅结节和海马结构的区域(Ward，R.P.；Hamblin，M.W.；Lachowicz，J.E.；Hoffman，B.J.；Sibley，D.R.；Dorsa，D.M.Neuroscience 1995，64，1105-1111)。
基于直接的作用和有用的科学研究提示，5-HT6配体在人体中有许多可能的治疗用途。所述这些科学研究包括受体的定位、配体与已知体内活动的密切关系以及迄今为止所进行的不同的动物研究。
5-HT6受体功能调节剂可能的治疗用途之一是在如阿尔茨海默氏病(Alzheimer′s，阿尔茨海默病)的人体疾病中增进认知和记忆。在包括尾状核/豆状核、海马、伏隔核的前脑重要结构和皮层中发现的高水平的受体提示该受体在记忆和认知中起作用，因为已知上述这些区域在记忆中起着至关重要的作用(Gerard，C.；Martres，M.-P.；Lefevre，K.；Miquel，M.C.；Verge，D.；Lanfumey，R.；Doucet，E.；Hamon，M.；EI Mestikawy，S.Brain Research，1997，746，207-219)。已知的5-HT6受体配体增加胆碱能传递的能力也支持其在认知中的可能应用(Bentley，J.C.；Boursson，A.；Boess，F.G.；Kone，F.C.；Marsden，C.A.；Petit，N.；Sleight，A.J.British Journal of Pharmacology，1999，126(7)，1537-1542)。研究已经发现一种已知的5-HT6选择性拮抗剂在没有提升去甲肾上腺素、多巴胺或5-HT水平的情况下显著增高前沿皮层的谷氨酸盐和天冬氨酸盐的水平。这种对已知涉及记忆和认知的神经化学物质的选择性提高强烈提示5-HT6配体在认知中的作用(Dawson，L.A.；Nguyen，H.Q.；Li，P.British Journal of Pharmacology，2000，130(1)，23-26)。一种已知的选择性5-HT6拮抗剂的记忆和学习的动物研究发现一些阳性反应(Rogers，D.C.；Hatcher，P.D.；Hagan，J.J.Societyof Neuroscience，Abstracts 2000，26，680)。对选择性5-HT6配体在认知中的作用进一步的支持材料可在Woolley，M.L；Marsden，C.A.；Sleight，A.J.；和Fone，K.C.F.，Psychopharmacology，2003，170(4)，358-367中找到。
5-HT6配体的一个相关的可能的治疗用途是治疗儿童和成人的注意力缺乏症(ADD，也称为注意力缺乏多动症或ADHD)。因为5-HT6拮抗剂似乎提高黑质纹状体的多巴胺通路活性以及因为ADHD与尾状核的异常相关联(Emst，M；Zametkin，A.J.；Matochik，J.H.；Jons，P.A.；Cohen，R.M.Journal of Neuroscience 1998，18(15)，5901-5907)，5-HT6拮抗剂可以减弱注意力缺乏症。
检查不同的CNS配体与已知治疗效用的密切关系或与已知药物的强的结构类似性的早期的研究提示，5-HT6配体在治疗精神分裂症和抑郁症有作用。例如，氯氮平(一种有效的临床抗精神病药)对5-HT6受体亚型具有高度亲合力。另外，许多临床上抗抑郁症药也对该受体具有高度亲合力并且在此受体的位点上表现出拮抗剂的作用(Branchek，T.A.；Blackburn，T.P.Annual Reviews in Pharmacology andToxicology 2000，40，319-334)。
再者，近期的大鼠体内研究显示5-HT6调节剂可以被用于治疗运动性疾病包括癫痫症(Stean，T.；Routledge，C.；Upton，N.BritishJournal of Pharmacology 1999，127 Proc.Supplement 131 P和Routledge，C.；Bromidge，S.M.；Moss，S.F.；Price，G.W.；Hirst，W.；Newman，H.；Riley，G.；Gager，T.；Stean，T.；Upton，N.；Clarke，S.E.；Brown，A.M.British Journal of Pharmacology 2000，130(7)，1606-1612)。
总之，上述研究强烈提示为5-HT6受体调节剂的化合物，例如配体，可以用于治疗以下的适应症，包括与记忆、认知和学习缺陷有关的疾病如阿尔茨海默氏病和注意力缺乏症的治疗；诸如精神分裂症的人格障碍的治疗；行为障碍如焦虑症、抑郁症和强迫性障碍的治疗；诸如帕金森氏病和癫痫症那样的动作或运动障碍的治疗；诸如中风和头部外伤的与神经变性有关的疾病的治疗；或者包括对尼古丁、酒精和其它的物质滥用成瘾的药物成瘾的脱瘾性综合征。
因此，本发明的目的是提供用作治疗与5-HT6受体有关的或受5-HT6受体影响的不同的中枢神经系统疾病的治疗剂的化合物。
本发明的另一个目的是提供用于治疗与5-HT6受体有关的或受5-HT6受体影响的中枢神经系统疾病的治疗方法和药用组合物。
本发明的一个特征是所提供的化合物还可以用于进一步研究和阐明5-HT6受体。
发明概要本发明提供式I化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐 其中A是C、CR8或N；R1是H、卤素、CN、COR9、OCO2R10、CO2R11、CONR12R13、SOXR14、NR15R16、OR17或各自任选被取代的C1-C6烷基、C3-C7环烷基、芳基或杂芳基；R2是任选取代的C1-C6烷基、C3-C7环烷基、芳基或杂芳基或任选取代的在桥头(bridgehead)具有N原子和任选包含选自N、O或S的1、2或3个额外杂原子的8-到13-元双环或三环系统；R3是H或各自任选被取代的C1-C6烷基、C3-C7环烷基、芳基或杂芳基；R4是H或各自任选被取代的C1-C6烷基或C3-C7环烷基；R5、R6和R7各自独立为H或各自任选被取代的C1-C6烷基或C3-C7环烷基；m和p各自独立为1、2或3的整数；n为1或2的整数；R8是H、OH或任选取代的C1-C6烷氧基；R9、R10、R11和R17各自独立为H或各自任选被取代的C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基；
R12、R13、R15和R16各自独立为H或任选取代的C1-C4烷基或者R12和R13或R15和R16可以与它们连接的原子结合在一起形成任选包含选自O、NR18或SOx的另一个杂原子的5-到7-元的环；R14为各自任选被取代的C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基；R18为H或各自任选被取代的C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基；x是0或是1或2的整数；以及 代表单键或双键。
本发明还提供用于治疗中枢神经系统疾病的方法和组合物。
发明详述5-羟色胺-6(5-HT6)受体是用分子克隆技术最近鉴定的受体之一。它能够与用于精神性疾病的广泛的治疗作用的化合物结合，加上其在脑中有趣的分布已经激起人们对能够与所述受体相互作用或影响所述受体的新化合物的显著兴趣。为了解5-HT6受体在精神病学、认知功能障碍、运动功能和控制、记忆、情感等中的可能作用已经进行了巨大的努力。最终，证明对5-HT6受体具有结合亲合力的化合物被认真地视为研究5-HT6受体的辅助工具和治疗中枢神经系统疾病的有效治疗剂，例如见C．Reavill和D.C.Rogers，CurrentOpinion in Investigational Drugs，2001，2(1)104-109，Pharma PressLtd.。
令人惊讶地是，目前已经发现的式I的杂环-3-磺酰基吲唑被证明具有5-HT6亲合力以及显著的亚型选择性。方便地说，所述式I的吲唑是治疗与5-HT6受体有关的或受5-HT6受体影响的中枢神经系统(CNS)疾病的有效治疗剂。因此，本发明提供式(I)的1-杂环基-3-磺酰基吲唑化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐
其中A是C、CR8或N；R1是H、卤素、CN、COR9、OCO2R10、CO2R11、CONR12R13、SOxR14、NR15R16、OR17或各自任选被取代的C1-C6烷基、C3-C7环烷基、芳基或杂芳基；R2是任选取代的C1-C6烷基、C3-C7环烷基、芳基或杂芳基或任选取代的在桥头具有N原子和任选包含选自N、O或S的1、2或3个额外杂原子的8-到13-元双环或三环系统；R3是H或各自任选被取代的C1-C6烷基、C3-C7环烷基、芳基或杂芳基；R4是H或各自任选被取代的C1-C6烷基或C3-C7环烷基；R5、R6和R7各自独立为H或各自任选被取代的C1-C6烷基或C3-C7环烷基；m和p各自独立为1、2或3的整数；n为1或2的整数；R8是H、OH或任选取代的C1-C6烷氧基；R9、R10、R11和R17各自独立为H或各自任选被取代的C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基；
R12、R13、R15和R16各自独立为H或任选取代的C1-C4烷基或者R12和R13或R15和R16可以与它们连接的原子结合在一起形成任选包含选自O、NR18或SOx的另一个杂原子的5-到7-元的环；R14为各自任选被取代的C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基；R18为H或各自任选被取代的C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基；x是0或是1或2的整数；以及 代表单键或双键。
如在本说明书和权利要求书中所使用的，术语卤素指的是F、Cl、Br或I；术语环杂烷基指的是含有1或2个可以相同或不同的杂原子且任选包含一个双键的5-到7-元的环烷基环系统，所述杂原子选自N、0或S。本文所指明包括在此术语中的环杂烷基环系统的示例为下列环，其中的X是NR、O或S；和R是H或是如在下面所述的任选的取代基 同样地，如在本说明书和权利要求书中所使用的，术语杂芳基指的是含有1、2或3个杂原子的5-到10-元的芳族环系统，所述杂原子可以相同也可以不同，且选自N、O或S。这些杂芳环系统包括吡咯基、唑基(azolyl)、噁唑基、噻唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并异唿唑基等。术语杂芳基指的是诸如苯基、萘基、蒽基等的碳环芳族环系统。此处所用的术语卤代烷基指的是具有从1到2n+1个可以相同或不同的卤原子的CnH2n+1基团，在此所用的术语卤代烷氧基指的是具有从1到2n+1个可以相同或不同的卤原子的OCnH2n+1基团。
如在此所指出的术语所包括的，桥头有一个N原子和任选包含选自N、O或S的1、2或3个额外杂原子的8-到13-元双环或三环系统的示例为下列环系统，其中W2是NR、O或S；和R是H或如下面所描述的任选的取代基 在本说明书和权利要求书中，当术语C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基被指定为是任选取代的，则任选存在的取代基团可以是在制备药用组合物时、或修饰这些化合物时，为了影响它们的结构/活性、持久性、吸收、稳定性或其它有益特性所通常使用的其中的一个或者多个取代基。这些取代基的具体实例包括卤原子、硝基、氰基、氰硫基(thiocyanato)、氰氧基(cyanato)、羟基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、甲酰基、烷氧羰基、羧基、烷酰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基甲酰基、烷基氨基羰基、苯基和取代的苯基(其中所述取代基如在本文所定义)、苯氧基、苄基、苄氧基、杂芳基、吲哚基、杂环基(如杂芳基、环杂烷基)或环烷基，优选卤原子或低级烷基或低级烷氧基。典型地，可存在0-3个取代基。当任何前述的取代基显示为或包含烷基取代基，则其可以是直链的或支链的并含有最多可达12个、优选最多可达6个、更优选最多可达4个碳原子。
药学上可接受的盐可以是由式I化合物与药学上可接受的酸，例如磷酸、硫酸、盐酸、氢溴酸、柠檬酸、马来酸、丙二酸、扁桃酸、丁二酸、反丁烯二酸、乙酸、乳酸、硝酸、磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸等形成的任何酸加成盐。
本发明化合物包括酯、氨基甲酸酯或其它常规的前药形式，一般来说，所述这些形式是本发明化合物的功能衍生物，且在体内易转化成本发明的活性部分。相应地，本发明的方法包括使用式I化合物或未特别公开的化合物(但是其服用后在体内转化为式I化合物)治疗以上所描述的多种疾病。还包括本发明化合物的代谢物，它们被定义为这些化合物在导入生物系统内所产生的活性物质。
本发明化合物可存在一种或多种立体异构体。不同的立体异构体包括对映体、非对映异构体、阻转异构体和几何异构体。本领域的专业人员应该理解，一种立体异构体当其相对于其它立体异构体被富集时或者当与其它的立体异构体分离时，可能活性更强或表现出有益的作用。另外，专业技术人员知道如何分离、富集或选择性地制备所述立体异构体。因此，本发明包括式I化合物、其立体异构体和其药学上可接受的盐。本发明化合物可以以立体异构体的混合物、单一的立体异构体、或以旋光性形式或对映体纯的形式存在。
R3的实例是氢、苯基和可被任选取代的苯基取代的C1-C4烷基，例如R3是甲基、苯基或3-氯苄基。A的实例是N。R2的实例是苯基、1-萘基、2-萘基、氰基苯基、2、3或4-卤代苯基、2-苯乙基、2-氯-4-氟苯基、氨基苯基和噻吩基。R4的实例是H、甲基、乙基、丙基和苯乙基。
本发明之优选化合物是其中n是1的那些式I化合物。另一组优选的化合物是其中R4是H或是任选取代的C1-C4烷基的那些式I化合物。再一组本发明的优选化合物是其中R2是任选取代的苯基、萘基或杂芳基的那些式I化合物。还优选其中R5、R6和R7是H的那些式I化合物。
本发明之更优选的化合物是其中A是N和R4是H或任选取代的C1-C4烷基的那些式I化合物。另一组更优选的化合物是其中A是N；n是1和R2是任选取代的苯基、萘基或杂芳基的那些式I化合物。本发明之进一步更优选的化合物是其中6-或7-元氮杂环连接在吲唑的5或7位上的那些式I化合物。
在本发明优选化合物之中的是5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(1-萘基磺酰基)-1H-吲唑；3-(1-萘基磺酰基)-5-哌嗪-1-基-1H-吲唑；1-(3-氯苄基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(1-萘基磺酰基)-1H-吲唑；7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(苯基磺酰基)-1H-吲唑；3-(苯基磺酰基)-7-(4-丙基哌嗪-1-基)-1H-吲唑；3-(苯基磺酰基)-7-哌嗪-1-基-1H-吲唑；5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(苯基磺酰基)-1H-吲唑；3-(苯基磺酰基)-5-(4-丙基哌嗪-1-基)-1H-吲唑；3-(苯基磺酰基)-5-哌嗪-1-基-1H-吲唑；5-哌嗪-1-基-3-[(3-氰基苯基)磺酰基]-1H-吲唑；7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-[(2-苯乙基)磺酰基]-1H-吲唑；3-(1-萘基磺酰基)-7-(4-丙基哌嗪-1-基)-1H-吲唑；5-(4-苯乙基哌嗪-1-基)-3-(1-萘基磺酰基)-1H-吲唑；5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(2-萘基磺酰基)-1H-吲唑；3-[(2-氯代-4-氟苯基)磺酰基]-5-哌嗪-1-基-1H-吲唑；
1-甲基-3-(苯基磺酰基)-5-哌嗪-1-基-1H-吲唑；1-苯基-3-(苯基磺酰基)-5-哌嗪-1-基-1H-吲唑；1-甲基-3-(苯基磺酰基)-7-哌嗪-1-基-1H-吲唑；1-苯基-3-(苯基磺酰基)-7-(哌嗪-1-基)-1H-吲唑；7-哌嗪-1-基-3-[(3-氟苯基)磺酰基]-1H-吲唑；3-[(4-氟苯基)磺酰基]-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吲唑；3-[(2-氯苯基)磺酰基]-7-哌嗪-1-基-1H-吲唑；3-[(4-氨基苯基)磺酰基]-7-(哌嗪-1-基)-1H-吲唑；5-哌嗪-1-基-3-[(3-氟苯基)磺酰基]-1H-吲唑；3-[(4-氟苯基)磺酰基]-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吲唑；3-[(2-氯苯基)磺酰基]-5-(4-丙基哌嗪-1-基)-1H-吲唑；3-[(4-氨基苯基)磺酰基]-5-哌嗪-1-基-1H-吲唑；3-[(5-氯噻吩-2-基)磺酰基]-5-哌嗪-1-基-1H-吲唑；3-[(5-氯噻吩-2-基)磺酰基]-7-哌嗪-1-基-1H-吲唑；4-氯代-3-(苯基磺酰基)-7-哌嗪-1-基-1H-吲唑；5-氟代-3-(苯基磺酰基)-7-哌嗪-1-基-1H-吲唑；6-氟代-3-(苯基磺酰基)-7-哌嗪-1-基-1H-吲唑；4-氯代-3-(苯基磺酰基)-5-哌嗪-1-基-1H-吲唑；7-氟代-3-(苯基磺酰基)-5-哌嗪-1-基-1H-吲唑；6-氟代-3-(苯基磺酰基)-5-哌嗪-1-基-1H-吲唑；6-(4-苯乙基哌嗪-1-基)-3-(苯基磺酰基)-1H-吲唑；6-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(苯基磺酰基)-1H-吲唑；6-(4-丙基哌嗪-1-基)-3-(苯基磺酰基)-1H-吲唑；3-(苯基磺酰基)-6-哌嗪-1-基-1H-吲唑；4-哌嗪-1-基-3-(苯基磺酰基)-1H-吲唑；4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(苯基磺酰基)-1H-吲唑；4-(4-丙基哌嗪-1-基)-3-(苯基磺酰基)-1H-吲唑；3-(苯基磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲唑；
3-[(5-氯噻吩-2-基)磺酰基]-5-哌啶-1-基-1H-吲唑；3-[(5-氯噻吩-2-基)磺酰基]-7-哌啶-1-基-1H-吲唑；1-甲基-3-(苯基磺酰基)-5-哌啶-1-基-1H-吲唑；3-[(3-氟苯基)磺酰基]-5-哌啶-1-基-1H-吲唑；1-甲基-3-(苯基磺酰基)-7-(4-甲基哌啶-1-基)-1H-吲唑；3-[(3-氟苯基)磺酰基]-7-哌啶-1-基-1H-吲唑；3-[(3-氟苯基)磺酰基]-5-哌啶-1-基-1H-吲唑；3-(苯基磺酰基)-5-哌啶-1-基-1H-吲唑；1-甲基-3-[(3-氟苯基)磺酰基]-7-哌啶-1-基-1H-吲唑；3-(苯基磺酰基)-7-哌啶-1-基-1H-吲唑；其立体异构体；或其药学上可接受的盐。
本发明还提供制备式(I)化合物或其盐的方法，所述方法包括下列步骤之一(a)例如，用NaNO2/酸使式(VIIA)化合物重氮化和环化 其中虚线、m、n、p、A、R1、R2、R4、R5、R6和R7如在本文所定义，得到其中R3是氢的式(I)化合物，或
(b)用式R3-LG的烷基化剂或芳基化剂(其中LG是离去基团和R3是各自任选被取代的C1-C6烷基、C3-C7环烷基、芳基或杂芳基)使保护的式(IA)化合物烷基化或芳基化 其中虚线、m、n、p、A、R1、R2、R5、R6和R7如在本文所定义以及P是保护基团或R4(其中R4如在本文所定义，但氢除外)，并且如果必要，除去保护基团，得到其中R3是各自任选被取代的C1-C6烷基、C3-C7环烷基、芳基或杂芳基的相应的式(I)化合物；或(c)用式R4-LG的烷基化剂(其中LG是离去基团和R4是各自任选被取代的C1-C6烷基或C3-C7环烷基)使式(IB)化合物烷基化 其中虚线、m、n、p、A、R1、R2、R3、R5、R6和R7如在本文所定义，得到其中R4是各自任选被取代的C1-C6烷基或C3-C7环烷基的相应的式(I)化合物；或
(d)在催化剂(例如钯或镍催化剂)的存在下，使式(XII)化合物 其中m、R1、R2和R3如在本文所定义，且LG′是离去基团诸如Cl、Br、I或活化的羟基如三氟甲磺酸酯，与式(V)化合物反应 其中n、p、R4、R5、R6和R7如在本文所定义，得到相应的式(I)化合物；或(e)还原式(XII)化合物 其中m、n、p、R1、R2、R5、R6和R7如在本文所定义，P是保护基团或在权利要求1中定义的R4以及P′是保护基团或在本文所定义的R3，如果必要，除去任何保护基团，得到其中A是CH的相应的式(I)化合物；或
(f)酸化式(XII)化合物 其中m、n、p、R1、R2、R5、R6和R7如在本文所定义，P是保护基团或在本文所定义的R4以及P′是保护基团或在本文所定义的R3，如果必要，除去任何保护基团，得到其中A是C以及 代表双键的相应的式(I)化合物；或(g)将如在本文所定义的碱性的式(I)化合物转化为其酸加成盐或者反之亦然。或(h)从其混合物中分离出式(I)化合物的立体异构体。
本发明的具体化合物可以采用常规的合成方法以及标准的分离和离析技术(如果必需的话)便利地制得。例如，其中A是N，R3是H和 代表单键(Ia)的式I化合物可通过下述方法制备，在诸如KO-t-Bu或KOH的强碱存在下，使式II的卤代硝基苯化合物与式III的氯甲砜反应，得到式IV的苄基磺酰基化合物；在诸如K2CO3的碱存在下，使所述式IV化合物与式V的哌嗪或高哌嗪反应，得到式VI化合物；在酸存在下，使上述式VI化合物与诸如Sn、Fe或Zn的还原剂反应，得到相应的式VII的胺；以及在酸存在下，使所述胺与NaNO2反应，得到所需的式Ia化合物。所述反应在流程图I中加以描述，其中Hal表示Cl或F。
流程图I 其中R3不是H的式Ia化合物可以采用常规的烷基化/去保护方法制备。例如，其中A是N，R3不是H和 代表单键(Ib)的式I化合物可通过下述方法制备，在碱和溶剂的存在下，任选在相转移剂的存在下，使保护的式VIII化合物与式IX烷基化剂反应，得到保护的烷基化的式X化合物，将上述式X化合物去保护，得到所需的其中R4是H的式Ib化合物。或者，对于其中R3是芳基或杂芳基的那些化合物，式IX的试剂可以是芳基或杂芳基硼酸并且可在催化剂(如Cu(OCOCH3)2)的存在下与式VIII吲唑偶合，得到其中R3是芳基或杂芳基的相应的式X化合物。任选地，式Ib化合物可与式XI烷基化剂在标准的烷基化条件下反应，得到其中R4不是H的式Ib化合物。如果需要，可以通过使式VIII化合物去保护将上述程序颠倒，得到其中R3和R4是H(Ic)的式Ia化合物，并且用式XI烷基化剂使式Ic化合物烷基化，得到式Id化合物。任选地，式Id化合物可以与上述的式IX烷基化剂反应，得到式Ib化合物。所述这些反应示于流程图II中，其中P是保护基团和LG是离去基团如Cl、Br、I、OH、B(OH)2、甲苯磺酰基、甲磺酰基等。
流程图II 或者，式Ib化合物可通过在催化剂如钯或镍催化剂的存在下，使所述式XII化合物与适当的式V的哌嗪或高哌嗪化合物偶合，直接从式XII吲唑化合物制备。所述这些反应示于流程图III中，其中LG′是离去基团如Cl、Br、I或活化的羟基如CF3SO3(三氟甲磺酸酯)。
流程图III 式VIII化合物也可通过下述方法制备在碘化亚铜和二甲基甲酰胺(DMF)的存在下，使保护的式XIII 3-碘代吲唑与式XIV亚磺酸钠反应得到所需的式VIII化合物，或者在碘化亚铜和碱如K2CO3存在下，使式XIII化合物与式XV硫醇反应得到式XVI硫醇酯，再氧化所述的式XVI化合物得到所需的式VIII化合物。所述这些反应示于流程图IV中，其中P代表保护基团。
流程图IV 制备其中R1是H(XIIIa)的式XIII化合物，可通过使式XVII二卤代苯甲醛与其中R4是保护基团(Va)的式V哌嗪或高哌嗪反应得到式XVIII邻卤代苯甲醛化合物，使式XVIII化合物与水合肼反应，得到式XIX吲唑，再使式XIX吲唑与碘在碱(如KOH)的存在下反应，得到所需的式XIIIa化合物。所述这些反应在流程图V中显示，其中P是表示保护基团以及Hal是F、Cl、Br或I，优选为F。
流程图V 制备其中n为1以及R5、R6和R7是H(XIIIb)的式XIII化合物可通过使式XX吲唑胺与二(2-氯乙基)胺盐酸盐反应，得到相应的式XXI哌嗪基吲唑，保护所述的式XXI化合物并使保护的式XXI化合物与碘在碱(如KOH)的存在下反应，得到所需的式XIIIb化合物。所述这些反应在流程图VI中显示，其中P是表示保护基团。
流程图VI 式X111a和式X111b化合物可转换为如在上文流程图II和III中显示的式Ia、Ib或Ic化合物。
例如，通过使式XXII保护的溴代吲唑锂化，使锂化的化合物原位与N-保护的式XXIII氮杂环酮(azacyclic ketone)反应可以得到保护的式XXIV羟基化合物，然后使所述的羟基化合物脱水得到保护的式XXV化合物，可以获得其中A为CR8的相应的本发明化合物。使所述式XXV化合物经催化氢化作用和随后的去保护作用，得到其中A是CR8；R3和R4是H；及 表示单键(Id)的所需的式I化合物。所述这些反应程序在流程图VII中显示，其中P和P′各自独立表示保护基团。
流程图VII 使用在上文流程图II中所示的方法，可以容易地将式XXIV、XXV和Id化合物转换为其中A是CR8和R3或R4不是H的式I化合物。
或者，可如下制备其中A是C或CR8以及R3是H(Ie)的式I化合物通过在强碱(如KO-t-Bu或KOH)的存在下，使式III的氯代甲磺酰基化合物与式XXVI的硝基苯衍生物反应，生成式XXVII化合物；在酸的存在下，用诸如Sn、Fe或Zn的还原剂还原所述的式XVII化合物得到相应的式XXVIII胺；再在酸的存在下，使上述的胺与NaNO2反应得到所需的式Ie吲唑化合物。所述这些反应在流程图VIII中显示。
流程图VIII 式Ie化合物可通过使所述式Ie化合物与如上述流程II中所示的烷基化剂反应转换为相应的其中A是C或CR8和R3不是H的式I化合物。
适用于上文所示反应的保护基团包括叔丁氧基羰基、苄基、乙酰基、苄氧羰基或任何已知在标准合成方法中保护碱性氮的常规基团。
有益的是，本发明的式I化合物用于治疗与5-HT6受体有关或受其影响的CNS障碍，包括运动、情感、人格、行为、精神病学上的、认知、神经变性等障碍，例如阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、注意力缺乏症、焦虑症、癫痫症、抑郁症、强迫性障碍、睡眠障碍、神经变性性障碍(如头部外伤或中风)、进食障碍(如厌食症或贪食症)、精神分裂症、记忆缺失、与吸毒或滥用尼古丁的脱瘾性综合征有关的疾病等或者某些胃肠道疾病如肠激惹综合征。因此，本发明提供了当病人有此需要时治疗与5-HT6受体有关或受其影响的中枢系统障碍的方法，包括提供所述病人有效治疗量的如上文描述的式I化合物。该化合物可经口或非肠道途径给药或者当病人有此需要时以已知的有效给予病人治疗药物的任何常规方式给予。
此处使用的关于提供本发明化合物或本发明所涵盖的物质的术语“提供”，指或者直接给予所述化合物或物质，或者给予在体内形成等量的化合物或物质的前药、衍生物或类似物。
在治疗具体CNS障碍中，所提供的有效治疗量因治疗的具体病情、病人的体重、年龄和反应模式、疾病的严重程度、主治医师的判断等不同而异。一般，每天口服有效量可以约为0.01-1,000mg/kg，优选约为0.5-500mg/kg，而肠胃外给药有效量可以约为0.1-100mg/kg，优选约为0.5-50mg/kg。
在实际操作中，通过以固体或液体形式给予所述化合物或其前体，或者是单纯的或者与一种或多种常规的药用载体或赋形剂混合，提供本发明化合物。因此，本发明提供包含药学上可接受的载体和上文描述的有效量的式I化合物的药用组合物。
适用于本发明组合物的固体载体包括一种或多种可用作矫味剂、滑润剂、增溶剂、悬浮剂、填充剂、助流剂、助压剂(compressionaides)、粘合剂、片剂崩解剂或成囊材料的物质。在粉剂中，载体可以是与细微分散的式I化合物混合的细微的分散固体。在片剂中，式I化合物可与具有必要的合适特性的压缩性质的载体混合并压制成设计的形状和大小。所述粉剂和片剂可含有高达99％重量的式I化合物。适用于本发明组合物的固体载体包括磷酸钙、硬脂酸镁、滑石粉、蔗糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷、低熔点石蜡和离子交换树脂。
适合制备溶液、悬浮液、乳状液、糖浆和酏剂的任何药学上可接受的液体载体可用于本发明组合物中。式I化合物可溶解或悬浮于药学上可接受的诸如水、有机溶剂或药学上可接受的油或脂或其混合物的液体载体中。所述的液体组合物可包括其它适合的药用添加剂如增溶剂、乳化剂、缓冲剂、防腐剂、甜味剂、矫味剂、悬浮剂、增稠剂、着色剂、粘度调节剂、稳定剂、渗透压调节剂等。适用于口服和肠胃外给药的液体载体的实例包括水(具体地说是含有上述添加剂，例如纤维素衍生物，优选羧甲基纤维素钠的溶液)、醇(含有一元醇和多元醇，例如二醇)或其它衍生物，或油(例如分馏的椰子油和花生油)。用于肠胃外给药的载体还可以是诸如油酸乙酯或豆蔻酸异丙基酯的油酯。
为无菌溶液或悬浮液的本发明组合物适于肌肉、腹膜内或皮下注射。无菌溶液也可经静脉给药。适于口服的本发明的组合物可以或者是液体或者是固体的组合物形式。
为了更加清楚地理解以及将本发明描述的更清晰，在下文会列出其详细的实施例。下述实施例仅是说明性的，并不应理解为以任何方式限制本发明的范围和基本原则。
除非另有规定，全部部分为重量份。术语NMR指质子核磁共振。术语THF、DMF和DMSO分别指四氢呋喃、二甲基甲酰胺和二甲亚砜。在化学流程图里，术语Ph代表苯基。
实施例11-苄基-4-(4-硝基苯基)哌嗪的制备 在回流温度、氮气下，将搅拌的1-苄基哌嗪(8.81g，50.0mmol)、4-氟硝基苯(5.31mL，50.0mmol)和K2CO3(6.90g，50.0mmol)的乙醇溶液加热18h，冷却、用水稀释和用CH2Cl2萃取。合并的萃取液在MgSO4上干燥，在真空中浓缩得到固体残余物。用20∶80的乙酸乙酯∶己烷将该固体研磨，过滤。风干滤饼得到橙色结晶状的标题化合物8.45g(收率57％)、mp 218-219℃，经NMR和质谱分析鉴定。
实施例21-苄基-4-{4-硝基-3-[(苯基磺酰基)甲基]苯基}哌嗪的制备 在-60℃、氮气下，将搅拌的1-苄基-4-(4-硝基苯基)哌嗪(5.95g，20.0mmol)和氯甲基苯基砜(3.82g，20.0mmol)的干THF溶液用1.0MKO-t-Bu的THF(44.0mL，44.0mmol)溶液处理，用1小时升温至-20℃，用乙酸猝灭，随后用水、饱和的NaHCO3水溶液和乙醚处理。分离各相且水相用乙醚萃取。合并的乙醚相用水和盐水洗涤、在MgSO4上干燥，在真空中浓缩。所生成的残余物用色谱法(硅胶，以1∶1和1∶0的乙酸乙酯∶己烷作为洗脱剂)处理得到黄色固体状的标题化合物7.52g(收率83％)、mp 145-146℃，经NMR和质谱分析鉴定。
实施例34-(4-苄基哌嗪-1-基)-2-[(苯基磺酰基)甲基]苯胺的制备 在45℃，将1-苄基-4-{4-硝基-3-[(苯基磺酰基)甲基]苯基}哌嗪(6.77g，15.0mmol)和粒状锡(7.48g，63.0mmol)的甲醇和浓盐酸的混合物加热4h，在室温下搅拌18h，小心倒入饱和的NaHCO3水溶液中，用乙醚处理并搅拌0.5h。分离各相且水相随后用乙醚和CH2Cl2萃取。合并萃取液和有机相，在MgSO4上干燥，在真空中浓缩。所得的残余物溶解于CH2Cl2并通过Celite过滤。在真空中浓缩滤液得到浅黄色固体状的标题化合物，6.11g(收率97％)、mp 141-143℃，经NMR和质谱分析鉴定。
实施例45-(4-苄基哌嗪-1-基)-3-(苯基磺酰基)-1H-吲唑盐酸盐的制备 将搅拌的4-(4-苄基哌嗪-1-基)-2-[(苯基磺酰基)甲基]苯胺(0.371g，0.88mmol)的4.0M含水盐酸溶液于冰浴中冷却，向其中逐滴加入NaNO2(91mg，1.32mmol)水溶液进行处理，搅拌40min，加入2.5MNaOH水溶液至pH～14并过滤。使滤饼溶解于CH2Cl2，并用色谱法(硅胶，以乙酸乙酯作为洗脱剂)处理得到黄色固体状的标题产物游离的吲唑(276mg，64％)。将上述固体溶解于乙醇和CH2Cl2的混合液中，用4.0M HCl的二噁烷处理，在真空中浓缩得到固体残余物。该残余物用乙酸乙酯研磨得到灰白色的标题产物278mg(收率57％)，mp177-180℃，经NMR和质谱分析鉴定。
实施例55-(4-苄基哌嗪-1-基)-3-[(3-氟苯基)磺酰基]-1H-吲唑盐酸盐的制备 使用上述的描述实施例2-4的基本相同的步骤并使用氯甲基-(3-氟苯基)砜，得到灰白色固体状的标题化合物，mp 157-160℃，经NMR和质谱分析鉴定。
实施例61-苄基-4-(3-甲氧基-4-硝基苯基)哌嗪的制备 于氮气下，将搅拌的1-苄基哌嗪(3.53g，20.0mmol)、4-氯代-3-甲氧基-硝基苯(3.75g，20.0mmol)和K2CO3(2.76g，20.0mmol)的DMF溶液加热至85℃到100℃23h，冷却至室温，用2M含水盐酸处理，用水稀释并用乙醚萃取。合并的萃取液用盐水洗涤，在MgSO4上干燥且在真空中浓缩。所生成的残余物用色谱法(硅胶，以30∶70的乙酸乙酯∶己烷和50∶50的乙酸乙酯∶己烷作为洗脱剂)处理得到黄-橙色油状的标题化合物2.64g(收率57％)，经NMR分析鉴定。
实施例75-(4-苄基哌嗪-1-基)-6-甲氧基-3-(苯基磺酰基)-1H-吲唑盐酸盐的制备 使用上述的描述实施例2-4的基本相同的步骤并使用1-苄基-4-(2-甲氧基-4-硝基苯基)哌嗪作为起始原料，得到棕褐色固体状的标题化合物70mg，mp 185-187℃，经NMR和质谱分析鉴定。
实施例85-(4-苄基哌嗪-1-基)-6-甲氧基-1-苯基-3-(苯基磺酰基)-1H-吲唑盐酸盐的制备 于室温中，将5-(4-苄基哌嗪-1-基)-6-甲氧基-3-(苯基磺酰基)-1H-吲唑(448mg，0.97mmol)、苯基硼酸(242mg，1.94mmol)、乙酸铜(II)(271mg，1.50mmol)、吡啶(160mg，2.00mmol)和4分子筛(1.0g)的二氯甲烷混合液搅拌48h并过滤。用THF洗涤滤饼。合并滤液，在真空中浓缩。所生成的残余物用色谱法(硅胶，以60∶40和80∶20的乙酸乙酯∶己烷作为洗脱剂)处理得到白色的标题产物游离胺130mg(25％收率)。将所述游离胺溶解于乙醇中，用4.0M HCl的二噁烷处理，在真空中浓缩得到固体残余物。用乙酸乙酯将该固体研磨，得到白色固体状的标题产物，mp210-212℃，经NMR和质谱分析鉴定。
实施例96-甲氧基-1-苯基-3-(苯基磺酰基)-5-哌嗪-1-基-1H-吲唑盐酸盐的制备 将5-(4-苄基哌嗪-1-基)-6-甲氧基-1-苯基-3-(苯基磺酰基)-1H-吲唑(190mg，0.353mmol)和氯代甲酸1-氯代乙基酯(250mg，1.77mmol)的1，2-二氯乙烷混合液于回流温度中加热4h，冷却至室温并浓缩至干。将所生成的残余物溶解于乙醇中，于回流温度中加热16h，在真空中浓缩得到白色固体状的标题化合物130mg(82％收率)。该化合物用重结晶法从乙醇/乙醚纯化得到白色固体，mp 167-170℃，经NMR和质谱分析鉴定。实施例106-甲氧基-3-(苯基磺酰基)-5-(哌嗪-1-基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吲唑盐酸盐的制备 使用上述实施例8和实施例9中描述的基本相同的步骤并使用4-(三氟甲基)苯基硼酸，得到白色固体状的标题产物，mp 175-177℃，经NMR和质谱分析鉴定。
实施例115-(4-苄基哌嗪-1-基)-1-甲基-3-(苯基磺酰基)-1H-吲唑的制备 于室温，将5-(4-苄基哌嗪-1-基)-3-(苯基磺酰基)-1H-吲唑(433mg，1.00mmol)的THF溶液用NaH(80mg，60％于矿物油中，2.00mmol)处理，搅拌0.5h，用碘代甲烷(142mg，1.00mmol)处理，搅拌16h，用水和EtOAc稀释。分离有机相，在MgSO4上干燥，在真空中浓缩。所生成的残余物用色谱法(SiO2，以90∶10 EtOAc∶己烷作为洗脱剂)处理得到白色固体状的标题化合物190mg(43％收率)，mp 195-197℃，经质谱和NMR分析鉴定。
实施例125-(4-苄基哌嗪-1-基)-1-乙基-3-(苯基磺酰基)-1H-吲唑二盐酸盐的制备 于室温，将5-(4-苄基哌嗪-1-基)-3-(苯基磺酰基)-1H-吲唑(400mg，0.92mmol)、溴乙烷(108mg，1.00mmol)和K2CO3(276mg，2.00mmol)的DMF混合物搅拌16h并用水和EtOAc稀释。分离有机相，在MgSO4上干燥，，在真空中浓缩。所生成的残余物用色谱法(SiO2，以80∶20，然后90∶10的EtOAc∶己烷作为洗脱剂)处理得到230mg白色固体状的标题产物游离胺。将部分所述固体(115mg，0.25mmol)溶解于乙醇中，用4M HCl的二噁烷处理，在真空中浓缩，得到白色固体状的标题化合物，mp＞250℃，经质谱和NMR分析鉴定。
实施例13-933-芳基磺酰基-5-哌嗪基吲唑衍生物的制备
使用上述的描述实施例2-12的基本相同的步骤并使用适当的4-硝基苯基哌嗪作为底物和适当的氯甲基芳基砜作为反应物，获得表I中显示的化合物且经HNMR和质谱分析确定。
表I
表I，续
表I，续
表I，续
**游离胺实施例941-(5-氯代-2-硝基苯基)-4-甲基哌嗪的制备 于100℃，将4-氯代-2-氟代-硝基苯(28.5mmol)、1-甲基哌嗪(28.5mmol)和K2CO3(37.0mmol)的DMF的混合物搅拌16h，用水和EtOAc稀释。分离各相且水相用i萃取。合并有机相和萃取物，随后用水和盐水洗涤，在Na2SO4上干燥并在真空中干燥。所生成的残余物用色谱法(SiO2，以10％的甲醇的EtOAc液作为洗脱剂)处理得到标题产物。
实施例951-{5-氯代-2-硝基-3-{[(4-氟苯基)磺酰基]甲基}苯基}-4-甲基哌嗪的制备 于-78℃，将搅拌的1-(5-氯代-2-硝基苯基)-4-甲基哌嗪(1.0mmol)和4-氟苄基磺酰氯(1.0mmol)的THF的混合物用2.2ml的1M KOt-Bu(2.2mmol)的THF溶液处理，用2小时温热至室温，用乙酸猝灭，在真空中浓缩。将所生成的残余物在EtOAc和Na2CO3水溶液中分配。分离各相且水相用EtOAc萃取。合并有机相和上述萃取液。在Na2SO4上干燥，在真空中浓缩至干，得到标题产物。
实施例964-氯代-2-{[(4-氟苯基)磺酰基]甲基}-6-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺的制备 将4-氯代-2-{[(4-氟苯基)磺酰基]甲基}-6-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(1.0mmol)的甲醇溶液先用锡箔(593.3mg)，随后用5.8ml的12M HCl处理，于60℃加热4h(直至反应完成，用薄层色谱法检测)，冷却至0℃，用固体NaOH处理至pH＞10并用CH2Cl2萃取。合并上述萃取液，用水洗涤，在真空中浓缩至干，得到标题化合物。
实施例975-氯代-3-[(4-氟苯基)磺酰基]-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吲唑的制备 于0℃，将NaNO2(2.0mg)的水溶液用4-氯代-2-{[(4-氟苯基)磺酰基]甲基}-6-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(102.2mg，0.25mmol)的1M HCl溶液逐滴处理，用2小时温热至室温，用饱和的Na2CO3处理至pH＞10并过滤。滤饼用水洗涤且在真空中干燥得到标题化合物，经质谱和NMR分析鉴定。
实施例98-1013-(芳基磺酰基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吲唑衍生物的制备
使用上述的描述实施例95-97的基本相同的步骤并使用适当的芳基磺酰氯，获得在表II中显示的化合物且经质谱和NMR分析鉴定。
表II
实施例1021-氟代-3-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基]苯甲醛的制备
将搅拌的2，6-二氟苯甲醛5(10.0g，70mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液用哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(Boc)6(14.4g，77.0mmol)和碳酸钾(11.7g，85.0mmol)处理，于80℃搅拌16h，冷却至室温，用水稀释并用二氯甲烷萃取。合并萃取液，继而用水和盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，，在真空中浓缩得到粗品油。用柱层析法(硅胶，15∶85的乙酸乙酯/己烷)纯化该油得到黄色固体状的标题化合物15.5g(收率71％)，经NMR和质谱分析鉴定。
实施例1034-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基]-1H-吲唑的制备 于95℃，将溶液7(20.0g，64.9mmol)和一水合肼(30ml)的二甲基亚砜搅拌96h，冷却至室温，于饱和的碳酸氢钠和乙醚中分配。分离各相且水相用乙醚萃取。将萃取液和有机相合并，随后用水和盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，在真空中浓缩得到粗残余物。用柱层析法(硅胶，从10∶90到30∶70的乙酸乙酯/己烷)纯化所述残余物得到浅黄色固体状的标题化合物12.3g(收率57％)，经NMR和质谱分析鉴定。
实施例1044-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基]-3-碘代-1H-吲唑的制备 将4-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基]-1H-吲唑(5.00g，16.5mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液用粉末状的氢氧化钾(1.85g，33.07mmol)和碘(4.61g，18.2mmol)处理，于室温中搅拌16h，用乙酸乙酯稀释并用15％焦亚硫酸钠水溶液猝灭。分离各相且水相用乙酸乙酯萃取。将萃取液和有机相合并，用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，在真空中浓缩得到粗的固体物。用柱层析法(硅胶，从10∶90到15∶85再到20∶80的乙酸乙酯/己烷)纯化所述固体物，得到黄色固体状的标题化合物2.40g(收率35％)，经HNMR和质谱分析确定。
实施例1054-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基]-3-(苯基磺酰基)-1H-吲唑的制备 将4-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基]-3-碘代-1H-吲唑(0.110g，0.257mmol)、苯亚磺酸钠(0.068g，0.411mmol)、碘化亚酮(I)(0.073g，0.386mmol)和N，N-二甲基甲酰胺的混合物加入到盖上螺帽的内衬聚四氟乙烯(Teflon，特氟纶)隔膜的试管中。试管被抽空并回充氩气。该过程重复两次，然后将试管加热至125℃达4h。将反应混合物冷却，于乙酸乙酯和水中分配并且通过硅藻土垫过滤。分离滤液，用盐水洗涤有机相，在硫酸钠上干燥，在真空中浓缩。所得粗品物质用柱层析法(硅胶，40∶60的乙酸乙酯/己烷)纯化得到浅黄色泡沫状的标题化合物0.022g(收率18％)，经NMR和质谱分析鉴定。
实施例1063-(苯基磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲唑盐酸盐的制备 将4-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基]-3-(苯基磺酰基)-1H-吲唑(0.022g，0.050mmol)的甲醇溶液用2M HCl的乙醚(0.4ml)溶液处理，于回流温度下加热1h，冷却至室温并浓缩至干。将残余物再次溶解于甲醇中并浓缩。该过程重复三次以上，得到白色固体状的标题产物0.009g(收率40％)，经NMR和质谱分析鉴定。
实施例1074-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基]-3-(1-萘硫基)-1H-吲唑的制备
将4-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基]-3-碘代-1H-吲唑(0.068g，0.159mmol)碘化亚酮(I)(0.005g，0.024mmol)和碳酸钾(0.044g，0.318mmol)的混合物加入到盖上螺帽的内衬聚四氟乙烯(Teflon，特氟纶)隔膜的试管中。试管被抽空并回充氩气，且该过程再重复两遍。随后用2-丙醇(1.5ml)、乙二醇(19□l，0.318mmol)和1-萘硫醇(0.051g，0.318mmol)一起处理反应混合物，于130℃-140℃加热8h，冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，通过硅藻土过滤。在减压下浓缩滤液。所得的粗品物质用快速色谱法(硅胶，40∶60的乙酸乙酯/己烷)纯化，得到无色油状的标题化合物0.033g(收率45％)，经NMR和质谱分析鉴定。
实施例1084-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基]-3-(1-萘基磺酰基)-1H-吲唑的制备 将搅拌的4-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基]-3-(1-萘硫基)-1H-吲唑(0.030g，0.065mmol)的冰乙酸溶液用35％过氧化氢水溶液(0.127g，1.30mmol)处理，搅拌24h，用10％焦亚硫酸钠水溶液(1ml)猝灭，在真空中浓缩。所得的固体直接加入到10％披钯碳(3mg)的甲醇(10ml)悬浮液中，且此混合物在帕尔氢化器(于40psi氢气压下)上震摇2h并通过硅藻土过滤。真空中浓缩滤液。使用快速色谱法(硅胶，30∶70的乙酸乙酯/己烷)纯化所得的粗产品，得到无色油状的标题化合物，0.011g(收率35％)，经NMR和质谱分析鉴定。
实施例1093-(1-萘基磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲唑盐酸盐的制备 使用上述实施例106中描述的基本相同的步骤并使用4-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基]-3-(1-萘基磺酰基)-1H-吲唑作为反应底物，得到浅黄色固体状的标题产物(74％收率)，mp 220℃dec，经NMR和质谱分析鉴定。
实施例110-1143-(芳基磺酰基)-4-哌嗪-1-基)-1H-吲唑盐酸盐衍生物的制备 使用上述实施例102-109中描述的基本相同的步骤并使用适当的芳基硫醇或芳基亚磺酸酯，获得表III中显示的化合物且经NMR和质谱分析鉴定。
表III
实施例1156-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基]-1H-吲唑的制备
将搅拌的6-氨基吲唑(13.3g，100mmol)的正丁醇溶液用二(2-氯乙基)胺盐酸盐(28.6g，160mmol)和碳酸钾(34.6g，250mmol)处理，加热至回流温度达72h，冷却至室温，在真空中浓缩。于0℃，将搅拌的所得的粗品物料的1，4-二噁烷溶液用1N氢氧化钠溶液(200ml)和二碳酸叔丁基酯(34.9g，160mmol)处理，在室温中搅拌24h，在真空中浓缩得到粗品油。将该粗品油于乙酸乙酯和水中分配。分离有机层，用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，在真空中浓缩。使用快速色谱法(硅胶，40∶60的乙酸乙酯/己烷)进一步纯化所得到的残余物，得到无色油状的标题化合物11.5g(收率38％)，经NMR和质谱分析鉴定。
实施例1166-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基]-3-碘代-1H-吲唑的制备 于0℃，将搅拌的6-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基]-1H-吲唑(7.20g，23.8mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液用粉末状的氢氧化钾(5.40g，95.4mmol)处理，然后逐滴加入碘(10.9g，42.9mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液，在室温中搅拌16h，用乙酸乙酯稀释和用10％焦亚硫酸钠溶液猝灭。分离各相。水相用乙酸乙酯萃取。萃取液与有机相合并，用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，在真空中浓缩。使用快速色谱法(硅胶，30∶70的乙酸乙酯/己烷)纯化所得到的粗产物，得到黄色固体状的标题化合物11.5g(收率38％)，经NMR和质谱分析鉴定。
实施例1176-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基]-3-(苯基磺酰基)-1H-吲唑的制备
使用上述实施例105中描述的基本相同的步骤并使用6-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基]-3-碘代-1H-吲唑和苯亚磺酸钠，得到无色泡沫状的标题化合物(80％收率)，经MR和质谱分析鉴定。
实施例1183-(苯基磺酰基)-6-哌嗪-1-基-1H-吲唑盐酸盐的制备 使用上述实施例106中描述的基本相同的步骤并使用6-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基]-3-(苯基磺酰基)-1H-吲唑作为底物，得到灰白色固体状的标题化合物(收率81％)，经NMR和质谱分析鉴定。
实施例119-1243-(芳基磺酰基)-6-哌嗪-1-基-1H-吲唑盐酸盐化合物的制备 使用上述实施例117和118中描述的基本相同的步骤并使用适合的芳基亚磺酸酯，获得表IV中显示的化合物且经NMR和质谱分析鉴定。
表IV
实施例1256-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基]-3-(1-萘硫基)-1H-吲唑的制备
使用上述实施例107中描述的基本相同的步骤并使用6-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基]-3-碘代-1H-吲唑作为底物，得到无色油状的标题化合物(收率78％)，经NMR和质谱分析鉴定。
实施例1266-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基]-3-(1-萘基磺酰基)-1H-吲唑的制备 于0℃，将搅拌的6-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基]-3-(1-萘硫基)-1H-吲唑(0.240g，0.521mmol)的二氯甲烷溶液用间氯过苯甲酸(mcpba)(纯度77％，0.350g，1.56mmol)和碳酸氢钠(0.219g，2.61mmol)处理，于室温中搅拌16h，并在乙酸乙酯和水中分配。分离各相且水相用二氯甲烷萃取。萃取液与有机相合并，随后用10％碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，在真空中浓缩得到粗品油。将所述油加入到10％披钯碳(40mg)的甲醇悬浮液中，并在帕尔氢化器(于40psi氢气压下)上震摇2h，通过硅藻土过滤。真空中浓缩滤液。使用快速色谱法(硅胶，50∶50的乙酸乙酯/己烷)纯化所得的粗产物，得到无色油状的标题化合物0.106g(收率41％)，经NMR和质谱分析鉴定。
实施例1273-(1-萘基磺酰基)-6-哌嗪-1-基-1H-吲唑盐酸盐的制备 使用上述实施例106中描述的基本相同的步骤并使用6-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基]-3-(1-萘基磺酰基)-1H-吲唑作为底物，得到白色固体状的标题产物(收率98％)，mp 205-210℃，经NMR和质谱分析鉴定。
实施例128试验化合物的5-HT6结合亲合力的比较评价试验化合物对血清素5-HT6受体的亲合力用以下方法进行评价。收集表达人克隆5-HT6受体的培养的Hela细胞并在低速(1,000xg)下离心10.0min除去培养基。收集的细胞悬浮于一半体积的新鲜生理磷酸盐缓冲液中，并以相同的速度再离心。重复此操作。然后将收集的细胞均匀分布于10体积的50mM Tris.HCl(pH7.4)和0.5mMEDTA。将该均匀混合物于40,000xg离心30.0min并且收集沉淀物。将所得的小丸再悬浮于10体积的Tris.HCl缓冲液中，并以相同的速度再离心。将最后的小丸悬浮于少量体积的Tris.HCl缓冲液中，以10-25μl体积的等份试液测量组织蛋白质含量。依照在Lowry等，J.Biol.Chem.，193265(1951)中描述的方法，在蛋白质测量中使用小牛血清白蛋白作为标准物。调节悬浮细胞膜的体积得到悬浮液浓度为1.0mg/ml的组织蛋白。制备的膜悬浮液(10倍浓缩的)被等分为1.0ml体积，于-70℃储存，直至用于以后的结合实验。
结合实验在96孔微滴定格式板上进行，总体积为200μl。在每个孔中加入以下的混合液80.0μl的由含有10.0mM MgCl2和0.5mM EDTA的50mM Tris.HCl缓冲液(pH7.4)组成的培养缓冲液以及20μl的[3H]-LSD(S.A.，86.0 Ci/mmol，可从Amersham Life Science获得)，3.0nM。使用与渐增浓度的[3H]LSD的饱和结合，测得在人血清素5-HT6受体中[3H]LSD的解离常数，KD为2.9nM。通过最终加入100.0μl的组织悬浮液启动反应。在10.0μM methiothepin存在下测得非特异性结合。试验化合物按20.0μl的体积加入。
于室温下，反应在黑暗中进行120min，此时，在带有PackardFiltermates196 Harvester(收集器)的96孔单一滤器上，将结合的配体-受体复合物滤去。将紧贴于滤盘的结合的复合物风干，在每个浅孔中加入40.0μl Microscint-20液体闪烁剂后，在装配有六根光电倍增管检测器的Packard Top Count(计数器)上检测放射性。单一滤板是(用塑料薄膜袋)热封口的并在氚效率为31.0％的Packard Top Count(计数器)上计数。
对5-HT6受体的特异性结合被定义为结合的总放射性少于在10.0μM未标记的methiothepin存在下的结合的量。不同浓度试验化合物存在下的结合以在缺少试验化合物时的特异性结合的百分数来表示。结果以试验化合物log％的结合对log浓度作图。以计算机辅助程序Prism的数据点的非线性回归分析得出试验化合物可信限为95％的IC50和Ki值。
被试验化合物置换的总量用百分(％)抑制率给出并从以下方程式导出 其中，B0是在试验剂存在下的CPM结合总量。NSB代表在饱和浓度的置换剂存在下的CPM结合以及TB代表在0浓度的试验化合物存在下的CPM结合总量。
或者，以数据点的线性回归线作图，从中测得IC50值并基于以下方程式测得Ki值Ki＝IC50/(1+L/KD)其中，L是所使用的放射性配体的浓度，KD是相对于受体的配体的解离常数，两者均用nM表示。
使用这种分析方法，测量％抑制和Ki值，并与那些从已知证明是与5-HT6受体结合的代表性化合物所得到的值进行比较。数据示于下表V中。
表V
表V，续
表V，续
权利要求
1.一种式I化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐 其中A是C、CR8或N；R1是H、卤素、CN、COR9、OCO2R10、CO2R11、CONR12R13、SOxR14、NR15R16、OR17或各自任选被取代的C1-C6烷基、C3-C7环烷基、芳基或杂芳基；R2是任选取代的C1-C6烷基、C3-C7环烷基、芳基或杂芳基或任选取代的在桥头具有N原子和任选包含选自N、O或S的1、2或3个额外杂原子的8-到13-元双环或三环系统；R3是H或各自任选被取代的C1-C6烷基、C3-C7环烷基、芳基或杂芳基；R4是H或各自任选被取代的C1-C6烷基或C3-C7环烷基；R5、R6和R7各自独立为H或各自任选被取代的C1-C6烷基或C3-C7环烷基；m和p各自独立为1、2或3的整数；n为1或2的整数；R8是H、OH或任选取代的C1-C6烷氧基；R9、R10、R11和R17各自独立为H或各自任选被取代的C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基；R12、R13、R15和R16各自独立为H或任选取代的C1-C4烷基或者R12和R13或R15和R16可以与它们连接的原子结合在一起形成任选包含选自O、NR18或SOx的另一个杂原子的5-到7-元环；R14为各自任选被取代的C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基；R18为H或各自任选被取代的C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基；x是0或是1或2的整数；以及 代表单键或双键。
2.一种依照权利要求1的化合物，其中n为1。
3.一种依照权利要求1或者权利要求2的化合物，其中R4是H或任选取代的C1-C4烷基。
4.一种依照权利要求1-3中任一项的化合物，其中R2是任选取代的苯基、萘基或杂芳基。
5.一种依照权利要求1-4中任一项的化合物，其中6-或7-元氮杂环连接在吲唑的5或7位。
6.一种依照权利要求1-5中任一项的化合物，其中A是N。
7.一种依照权利要求1-6中任一项的化合物，其中R3选自氢、苯基和可被任选取代的苯基取代的C1-C4烷基。
8.一种依照权利要求1-7中任一项的化合物，其中m是1和R1是氢或卤素。
9.一种依照权利要求1的化合物，它选自下列化合物之一5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(1-萘基磺酰基)-1H-吲唑；3-(1-萘基磺酰基)-5-哌嗪-1-基-1H-吲唑；1-(3-氯苄基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(1-萘基磺酰基)-1H-吲唑；7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(苯基磺酰基)-1H-吲唑；3-(苯基磺酰基)-7-(4-丙基哌嗪-1-基)-1H-吲唑；3-(苯基磺酰基)-7-哌嗪-1-基-1H-吲唑；5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(苯基磺酰基)-1H-吲唑；3-(苯基磺酰基)-5-(4-丙基哌嗪-1-基)-1H-吲唑；3-(苯基磺酰基)-5-哌嗪-1-基-1H-吲唑；5-哌嗪-1-基-3-[(3-氰基苯基)磺酰基]-1H-吲唑；7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-[(2-乙基苯基)磺酰基]-1H-吲唑；3-(1-萘基磺酰基)-7-(4-丙基哌嗪-1-基)-1H-吲唑；5-(4-苯乙基哌嗪-1-基)-3-(1-萘基磺酰基)-1H-吲唑；5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(2-萘基磺酰基)-1H-吲唑；3-[(2-氯代-4-氟苯基)磺酰基]-5-哌嗪-1-基-1H-吲唑；1-甲基-3-(苯基磺酰基)-5-哌嗪-1-基-1H-吲唑；1-苯基-3-(苯基磺酰基)-5-哌嗪-1-基-1H-吲唑；1-甲基-3-(苯基磺酰基)-7-哌嗪-1-基-1H-吲唑；1-苯基-3-(苯基磺酰基)-7-(哌嗪-1-基)-1H-吲唑；7-哌嗪-1-基-3-[(3-氟苯基)磺酰基]-1H-吲唑；3-[(4-氟苯基)磺酰基]-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吲唑；3-[(2-氯苯基)磺酰基]-7-哌嗪-1-基-1H-吲唑；3-[(4-氨基苯基)磺酰基]-7-(哌嗪-1-基)-1H-吲唑；5-哌嗪-1-基-3-[(3-氟苯基)磺酰基]-1H-吲唑；3-[(4-氟苯基)磺酰基]-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吲唑；3-[(2-氯苯基)磺酰基]-5-(4-丙基哌嗪-1-基)-1H-吲唑；3-[(4-氨基苯基)磺酰基]-5-哌嗪-1-基-1H-吲唑；3-[(5-氯噻吩-2-基)磺酰基]-5-哌嗪-1-基-1H-吲唑；3-[(5-氯噻吩-2-基)磺酰基]-7-哌嗪-1-基-1H-吲唑；4-氯代-3-(苯基磺酰基)-7-哌嗪-1-基-1H-吲唑；5-氟代-3-(苯基磺酰基)-7-哌嗪-1-基-1H-吲唑；6-氟代-3-(苯基磺酰基)-7-哌嗪-1-基-1H-吲唑；4-氯代-3-(苯基磺酰基)-5-哌嗪-1-基-1H-吲唑；7-氟代-3-(苯基磺酰基)-5-哌嗪-1-基-1H-吲唑；6-氟代-3-(苯基磺酰基)-5-哌嗪-1-基-1H-吲唑；6-(4-苯乙基哌嗪-1-基)-3-(苯基磺酰基)-1H-吲唑；6-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(苯基磺酰基)-1H-吲唑；6-(4-丙基哌嗪-1-基)-3-(苯基磺酰基)-1H-吲唑；3-(苯基磺酰基)-6-哌嗪-1-基-1H-吲唑；4-哌嗪-1-基-3-(苯基磺酰基)-1H-吲唑；4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(苯基磺酰基)-1H-吲唑；4-(4-丙基哌嗪-1-基)-3-(苯基磺酰基)-1H-吲唑；3-(苯基磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲唑；3-[(5-氯噻吩-2-基)磺酰基]-5-哌啶-1-基-1H-吲唑；3-[(5-氯噻吩-2-基)磺酰基]-7-哌啶-1-基-1H-吲唑；1-甲基-3-(苯基磺酰基)-5-哌啶-1-基-1H-吲唑；3-[(3-氟苯基)磺酰基]-5-哌啶-1-基-1H-吲唑；1-甲基-3-(苯基磺酰基)-7-(4-甲基哌啶-1-基)-1H-吲唑；3-[(3-氟苯基)磺酰基]-7-哌啶-1-基-1H-吲唑；3-[(3-氟苯基)磺酰基]-5-哌啶-1-基-1H-吲唑；3-(苯基磺酰基)-5-哌啶-1-基-1H-吲唑；1-甲基-3-[(3-氟苯基)磺酰基]-7-哌啶-1-基-1H-吲唑；3-(苯基磺酰基)-7-哌啶-1-基-1H-吲唑；或其立体异构体；或其药学上可接受的盐。
10.一种在有此需要的患者中治疗与5-HT6受体有关的或受5-HT6受体影响的中枢神经系统疾病的方法，所述方法包括提供所述患者治疗有效量的如权利要求1-9中任一项要求的式I化合物或其立体异构体；或其药学上可接受的盐。
11.一种依照权利要求10的方法，其中所述疾病是运动障碍、焦虑症或认知障碍。
12.一种依照权利要求10的方法，其中所述疾病是神经变性性疾病。
13.一种依照权利要求11的方法，其中所述疾病选自注意力缺乏症；强迫性障碍；药物、酒精或尼古丁成瘾的脱瘾性综合征；精神分裂症；抑郁症和阿尔茨海默氏病。
14.一种依照权利要求12的方法，其中所述病症选自中风、头部外伤和神经病性疼痛。
15.一种药用组合物，它包含药学上可接受的载体和如权利要求1-9中任一项要求的式I化合物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐。
16.一种制备依照权利要求1的式I化合物的方法，该方法包括下列步骤之一(a)例如，用NaNO2/酸使式(VIIA)化合物重氮化和环化 其中虚线、m、n、p、A、R1、R2、R4、R5、R6和R7如在权利要求1中所定义，得到其中R3是氢的式(I)化合物，或(b)用式R3-LG的烷基化剂或芳基化剂，其中LG是离去基团和R3是各自任选被取代的C1-C6烷基、C3-C7环烷基、芳基或杂芳基，使保护的式(IA)化合物烷基化或芳基化 其中虚线、m、n、p、A、R1、R2、R5、R6和R7如在权利要求1中所定义，以及P是保护基团或R4，其中R4如在权利要求1中所定义，但不是氢；并且如果必要，除去保护基团，得到其中R3是各自任选被取代的C1-C6烷基、C3-C7环烷基、芳基或杂芳基的相应的式(I)化合物；或(c)用式R4-LG的烷基化剂，其中LG是离去基团和R4是各自任选被取代的C1-C6烷基或C3-C7环烷基，使式(IB)化合物烷基化 其中虚线、m、n、p、A、R1、R2、R3、R5、R4和R7如在权利要求1中所定义，得到其中R4是各自任选被取代的C1-C6烷基或C3-C7环烷基的相应的式(I)化合物；或(d)在催化剂例如钯或镍催化剂的存在下，使式(XII)化合物 其中m、R1、R2和R3如在权利要求1中所定义，且LG′是离去基团如Cl、Br、I或活化的羟基如三氟甲磺酸酯，与式(V)化合物反应 其中n、p、R4、R5、R6和R7如在权利要求1中所定义，得到相应的式(I)化合物；或(e)还原式(XII)化合物 其中m、n、p、R1、R2、R5、R6和R7如在权利要求1中定义，P是保护基团或在权利要求1中定义的R4以及P′是保护基团或在权利要求1中定义的R3，如果必要，除去任何保护基团，得到其中A是CH的相应的式(I)化合物；或(f)酸化式(XII)化合物 其中m、n、p、R1、R2、R5、R6和R7如在权利要求1中定义，P是保护基团或在权利要求1中定义的R4以及P′是保护基团或在权利要求1中定义的R3，如果必要，除去任何保护基团，得到其中A是C以及 代表双键的相应的式(I)化合物；或(g)将如在权利要求1中定义的碱性的式(I)化合物转化为其酸加成盐或者反之亦然；或(h)从其混合物中分离出式(I)化合物的立体异构体。
全文摘要
本发明提供式(I)化合物及其在治疗与5－HT6受体有关的或受5－HT6受体影响的疾病中的应用。
文档编号A61K31/53GK1771244SQ200480009426
公开日2006年5月10日 申请日期2004年2月10日 优先权日2003年2月14日
发明者R·C·伯诺塔斯, 燕银发, A·J·罗比乔德, G·刘 申请人:惠氏公司