本发明涉及有机合成领域，具体而言，涉及一种3,4-二氢-2H-1- 苯并吡喃-2-羧酸类化合物的制备方法及其应用。
背景技术：
3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸类化合物是药物合成中的一类重要中间体，具有较大的应用价值。例如，抗高压药物盐酸奈必洛尔，其具有对心脏的保护作用、良好的降压作用、良好耐受性及不良反应少、剂量低疗效好等优点，市场前景广阔，潜力巨大。而合成盐酸奈必洛尔的关键中间体就是6-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸。
现有技术中，有较多3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸类化合物的合成方法，但仍存在着步骤繁琐、反应物毒性高、合成效率低等问题，研究一种全新的合成方法十分必要。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸类化合物的制备方法，其具有步骤简单，操作方便，原料易得，成本低的优点，适合工业化的大规模生产。
本发明的另一目的在于提供一种上述3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃 -2-羧酸类化合物的制备方法在制备具有3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2- 羧酸结构的药物中的应用。
本发明的实施例是这样实现的：
一种3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸类化合物的制备方法，其包括：
将苯酚类化合物与γ-丁内酯化合物在碱的作用下反应，得到中间体；
再将中间体在酸催化剂的作用下反应关环，得到3,4-二氢-2H-1- 苯并吡喃-2-羧酸类化合物；
其中，苯酚类化合物的结构式为γ-丁内酯化合物的结构式为中间体的结构式为3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸类化合物的结构式为
式中，R选自氢、氟、氯、C1～C4烷基中的任一种，R的结合位点为苯环上剩余未结合位点中的任一个；X为离去基团，选自氯、溴、碘、OTs中的任一种。
一种上述3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸类化合物的制备方法在制备具有3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸结构的药物中的应用。
本发明实施例的有益效果是：
本发明实施例提供了一种3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸类化合物的制备方法，其通过将苯酚类化合物与γ-丁内酯化合物在碱的作用下反应，得到中间体；再将中间体在酸催化剂的作用下反应关环，仅通过简单的两步反应即可高效高产率的得到3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸类化合物。该制备方法的路线设计合理，步骤简单，操作方便，成本低廉，非常适合工业化的大规模生产。
本发明实施例还提供了一种上述3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸类化合物的制备方法在制备具有3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸结构的药物中的应用。该3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸类化合物的制备方法的产率高，将其应用于药物制备中，可以提高药物的产量。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
下面对本发明实施例的一种3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸类化合物的制备方法及其应用进行具体说明。
本发明实施例提供了一种3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸类化合物的制备方法，其包括：
S1.将苯酚类化合物与γ-丁内酯化合物在碱的作用下反应，得到中间体。
其中，苯酚类化合物的结构式为γ-丁内酯化合物的结构式为中间体的结构式为
式中，R选自氢、氟、氯、C1～C4烷基中的任一种。进一步地， C1～C4烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基中的任一种。R的结合位点为苯环上剩余未结合位点中的任一个，即是说可以是邻位取代、间位取代或是对位取代。同时，R的个数可以是一个或多个，也即是说，苯酚类化合物可以是单取代苯酚、双取代苯酚，甚至是三取代苯酚，多个R基团可以彼此相同或是不同。值得注意的是，羟基的两个邻位之中，至少要有一个为氢，以保证后续关环反应的进行。X为离去基团，选自氯、溴、碘、OTs中的任一种。优选地，R为氟或氯，R的结合位点为羟基的对位；X为溴或碘。更为优选地，R为氟，R的结合位点为羟基的对位；X为溴。
苯酚类化合物是常见的一类化工原料，其来源广泛，廉价易得。γ-丁内酯化合物同样是一类商业可得的原料，尤其溴代γ-丁内酯化合物，已经具备一定的生产规模，价格较便宜。将上述两种物质作为原料可以达到降低成本的目的。
可选地，碱包括氢化钾、氢化钠、碳酸钠和碳酸钾中的至少一种。在反应过程中，由于碱的拔氢作用，苯酚类化合物形成氧负离子，氧负离子进攻γ-丁内酯化合物羰基的α位，伴随着离去基团的离去，形成上述中间体。
苯酚类化合物和碱的摩尔比为1:1～10。经过发明人创造性劳动发现，按照上述比例进行反应，碱的拔氢效率较高，利于加速反应，提高产品收率。进一步地，苯酚类化合物与γ-丁内酯化合物在碱的作用下反应的温度为10～100℃，反应时间为1～24h。在上述温度下进行反应时，反应的效率较高，副产物少，具有较好的收率。
本发明实施例所提供的一种3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸类化合物的制备方法，还包括：
S2.将中间体在酸催化剂的作用下反应关环，得到3,4-二氢 -2H-1-苯并吡喃-2-羧酸类化合物；
其中，3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸类化合物的结构式为
式中，R选自氢、氟、氯、C1～C4烷基中的任一种。
酸催化剂包括ZnCl2，AlCl3，FeCl3，LnCl3，浓硫酸和三氟甲磺酸中的至少一种。在酸催化剂的催化下，中间体中五元环内酯结构上与氧邻近的碳作为亲电试剂，进攻苯环上羟基的邻位，从而形成新的六元吡喃环结构。该方法在形成吡喃环结构的同时，直接形成了羧基。相比于传统形成羧酸酯再水解成羧酸的方式，步骤上得到了简化，从而使最终产品的总收率得到了较大提高。
进一步地，中间体和酸催化剂的摩尔比为1:1～10。经过发明人创造性劳动发现，按照上述比例进行反应，关环反应的效率较好，产品收率较高。中间体在酸催化剂的作用下反应关环的温度为20～200℃，反应时间为1～10h。在该温度下有利于关环反应的顺利进行，并有效减少副反应的发生，提高反应的总收率。
本发明实施例还提供了一种上述3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸类化合物的制备方法在制备具有3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸结构的药物中的应用。该3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸类化合物的制备方法的产率高，将其应用于药物制备中，可以明显提高药物的产量，利于药物的规模化生产。
以下结合实施例对本发明的特征和性能作进一步的详细描述。
实施例1
本实施例提供一种中间体A的制备方法，其反应式为
具体制备步骤如下：
将对氟苯酚(5.6g，50mmol，1eq.)溶于50mL N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，降温到0℃左右，分批次加入氢化钠(2.4g，55mmol， 1.1eq.)。加料完毕后，搅拌1h，补加20mL DMF，以较快速度滴加入2-溴-γ-丁内酯(9g，55mmol，1.1eq.)，得到深红棕色溶液，反应搅拌过夜，转入水中淬灭，二氯甲烷萃取，旋干，柱层析纯化得中间体B(5.1g，产率52.0％)。
中间体A的表征结果如下：
1H-NMR(CDCl3,400MHz):7.20-6.80(m,4H)；4.87(t,J＝8Hz,1H)； 4.56-.448(m,1H)；4.38-4.30(m,1H)；2.75-2.66(m,1H)；2.52-2.41(m, 1H)；MS:196.0。
实施例2
本实施例提供一种中间体B的制备方法，其反应式为
具体制备步骤如下：
将对氯苯酚(6.4g，50mmol，1eq.)溶于50mL N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，降温到0℃左右，分批次加入氢化钾(4.0g，100mmol， 2eq.)。加料完毕后，搅拌4h，补加20mL DMF，以较快速度滴加入2-溴-γ-丁内酯(9g，55mmol，1.1eq.)，反应搅拌过夜，转入水中淬灭，二氯甲烷萃取，旋干，柱层析纯化得中间体B(7.6g，产率 71.7％)。
实施例3
本实施例提供一种中间体C的制备方法，其反应式为
具体制备步骤如下：
将间甲基苯酚(5.4g，50mmol，1eq.)溶于50mL N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，降温到0℃左右，分批次加入碳酸钾(69.1g， 500mmol，10eq.)。加料完毕后，搅拌10h，补加20mL DMF，以较快速度滴加入2-氯-γ-丁内酯(9g，50mmol，1.1eq.)，反应搅拌过夜，转入水中淬灭，二氯甲烷萃取，旋干，柱层析纯化得中间体C (6.5g，产率67.6％)。
实施例4
本实施例提供了一种6-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸的制备方法，其反应式为
具体制备步骤如下：
将2g AlCl3置于干燥的单口瓶中，升温到75℃，加入1g中间体 A(实施例1)，再升温到110℃，反应产生大量气体，搅拌条件下反应1h，TLC检测原料点消失，加入稀盐酸和二氯甲烷搅拌淬灭反应，反应液用二氯甲烷萃取，有机相旋干得粗品，粗品用95％乙醇重结晶，得到6-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸(0.72g，产率72.0％)。
6-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸的表征结果如下：
1H-NMR(CDCl3,400MHz):10.96(m,1H)；6.70-7.10(m,3H)； 4.74(dd,J＝4.0,8.0Hz,1H)；2.90-2.75(m,2H)；2.32-2.12(m,2H)；Mp. 129-132C；MS:196.0。
实施例5
本实施例提供了一种7-甲基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸的制备方法，其反应式为
具体制备步骤如下：
将5g三氟甲磺酸置于干燥的单口瓶中，升温到75℃，加入1g 中间体C(实施例3)，再升温到150℃，反应产生大量气体，搅拌条件下反应8h，TLC检测原料点消失，加入稀盐酸和二氯甲烷搅拌淬灭反应，反应液用二氯甲烷萃取，有机相旋干得粗品，粗品用95％乙醇重结晶，得到7-甲基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸(0.45g，产率45.0％)。并回收结构式为的副产物，也即5-甲基-3,4- 二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸(0.13g，产率13％)。
综上所述，本发明实施例提供了一种3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2- 羧酸类化合物的制备方法，其通过将苯酚类化合物与γ-丁内酯化合物在碱的作用下反应，得到中间体；再将中间体在酸催化剂的作用下反应关环，仅通过简单的两步反应即可高效高产率的得到3,4-二氢 -2H-1-苯并吡喃-2-羧酸类化合物。该制备方法的路线设计合理，步骤简单，操作方便，成本低廉，非常适合工业化的大规模生产。
本发明实施例还提供了一种上述3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸类化合物的制备方法在制备具有3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸结构的药物中的应用。该3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸类化合物的制备方法的产率高，将其应用于药物制备中，可以提高药物的产量。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。