本发明涉及医药制备
技术领域：
，具体是一种制备米氮平杂质k的方法。
背景技术：
：米氮平，化学名为1，2，3，4，10，14b-六氢-2-甲基吡嗪[2，1-α]吡啶并[2，3-c]苯并氮杂卓，cas：85650-52-8，具有下式所示的化学结构：米氮平是一种抗抑郁类精神药物，主要作用于中枢的突触前α2受体拮抗剂，可以增强肾上腺素能的神经传导。它通过与中枢的5-羟色胺受体(5-ht2和5-ht3)相互作用，起调节5-羟色胺的功能。该药是美国organong公司开发的，于1994年由欧加农公司在荷兰首次上市，2001年开始进入中国市场。米氮平的质量标准在英国药典、欧洲药典和美国药典中已有收载，其中明确指出可能含有的a、b、c、d、e、f、g、h、i、j、k这11种杂质，此11种杂质的结构如下：上述11种杂质采用混合对照的方式进行系统适应性试验以控制杂质，现有文献中未见有关于制备米氮平杂质k的高效合成方法。《化学药物杂质研究的技术指导原则》([h]gph3-1，第6～7页)指出：有机杂质的检测一般多采用hplc法。如采用hplc法，须采用峰面积法，具体定量方法采用外标法(杂质对照品法)，外标法定量比较准确。米氮平杂质k是米氮平质量标准中所关注的杂质之一，其对于米氮平杂质的相关研究意义非常重大。因此，提供一种简便高效制备高纯度的米氮平杂质k的方法，对于米氮平杂质的相关研究意义重大。它可以用于米氮平生产中的杂质定性和定量的分析，从而可以提高米氮平的质量标准，为人民群众安全用药提供重要的指导意义。技术实现要素：本发明的目的在于提供一种制备米氮平杂质k的方法，以解决上述
背景技术：
中提出的问题。为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：一种制备米氮平杂质k的方法，以2-氯-3甲基-5-硝基吡啶为起始原料，在催化剂条件下与1-甲基-3-苯基哌嗪在高温下发生芳香亲核取代反应，合成4-甲基-1-(3-甲基-5-硝基吡啶-2-基)-2-苯基哌嗪；经还原反应合成5-甲基-6-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-基)-吡啶-3-氨基；5-甲基-6-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-基)-吡啶-3-氨基在盐酸溶液中与亚硝酸钠水溶液发生重氮化反应，再用次磷酸水溶液低温还原，即合成高纯度的米氮平杂质k；总反应流程式为：作为本发明进一步的方案：以2-氯-3甲基-5-硝基吡啶为起始原料，在催化剂条件下与1-甲基-3-苯基哌嗪在高温下发生芳香亲核取代反应，反应温度为100～180℃，合成4-甲基-1-(3-甲基-5-硝基吡啶-2-基)-2-苯基哌嗪；反应方程式为：作为本发明进一步的方案：催化剂为氟化钾或氟化钠。作为本发明进一步的方案：芳香亲核取代反应中的溶剂为二甲基亚砜、乙二醇、n,n-二甲基甲酰胺或n-甲基吡咯烷酮。作为本发明进一步的方案：芳香亲核取代反应的反应温度为100～180℃。作为本发明进一步的方案：5-甲基-6-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-基)-吡啶-3-氨基是由4-甲基-1-(3-甲基-5-硝基吡啶-2-基)-2-苯基哌嗪在还原剂条件下发生还原反应得到的，反应方程式为：作为本发明进一步的方案：还原剂为铁粉、锌粉、硫氢化钠、硫代硫酸钠、水合肼或钯碳。作为本发明进一步的方案：还原反应中的溶剂为异丙醇、甲醇、乙醇或正丁醇。作为本发明进一步的方案：低温还原条件为0～-30℃。与现有技术相比，本发明的有益效果是：本发明方案能够快速、简便、高效地得到杂质对照品，对采用外标法(即杂质对照品法)严格控制米氮平的质量等方面做出贡献。附图说明图1为制备米氮平杂质k的质谱图。图2为制备米氮平杂质k的核磁图。图3为制备米氮平杂质k的液相图。具体实施方式下面结合具体实施方式对本专利的技术方案作进一步详细地说明。一种制备米氮平杂质k的方法，以2-氯-3甲基-5-硝基吡啶为起始原料，与1-甲基-3-苯基哌嗪在高温下发生芳香亲核取代反应，然后经还原反应、重氮化反应和低温还原反应，合成高纯度的米氮平杂质k；总反应流程式为：制备米氮平杂质k的方法，具体步骤如下：第一步：芳香亲核取代反应，合成化合物1，即4-甲基-1-(3-甲基-5-硝基吡啶-2-基)-2-苯基哌嗪。在催化剂(催化剂为氟化钾或氟化钠等)条件下与1-甲基-3-苯基哌嗪在高温下发生芳香亲核取代反应，反应温度为100～180℃(优选温度为130～150℃)，合成化合物1即4-甲基-1-(3-甲基-5-硝基吡啶-2-基)-2-苯基哌嗪。反应方程式为：步骤为：100ml单口瓶中加入1.72g的2-氯-3甲基-5-硝基吡啶、1.76g的1-甲基-3-苯基哌嗪和1.74g的氟化钾(可替换为氟化钠等)，采用氩气保护，加入20ml的二甲基亚砜(溶剂还可替换为乙二醇、n,n-二甲基甲酰胺或n-甲基吡咯烷酮等)搅拌溶解，升温至140℃反应12h。反应完后调ph至碱性，乙酸乙酯萃取，过柱得2.9g的暗黑色晶体化合物1，收率93％。第二步：还原反应，合成化合物2，即5-甲基-6-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-基)-吡啶-3-氨基。化合物2是由化合物1在还原剂条件下还原得到的。反应方程式为：步骤为：50ml两口瓶中加入1.5g的4-甲基-1-(3-甲基-5-硝基吡啶-2-基)-2-苯基哌嗪，30ml异丙醇(溶剂还可替换为甲醇、乙醇或正丁醇等)，0.2g钯碳(还原剂还可替换为铁粉、锌粉、硫氢化钠、硫代硫酸钠或水合肼等)放置于氢化反应釜中，氢气置换3-5次，0.5mpa大气压下60℃反应8h，反应完硅藻土过滤除去pd-c，得到金黄色液体，过柱得1.2g金黄色晶体化合物2，产率88.5％。第三步：重氮化反应以及低温还原反应，合成米氮平杂质k。化合物2在盐酸溶液中与亚硝酸钠水溶液发生重氮化反应，再用次磷酸水溶液低温还原，低温还原条件为0～-30℃(优选0～-10℃)，即合成高纯度的米氮平杂质k。反应方程式为：具体步骤为：在50ml单口瓶中加入1.1g的4-甲基-1-(3-甲基-5-硝基吡啶-2-基)-2-苯基哌嗪，盐酸溶液溶解，0℃滴入亚硝酸钠水溶液(0.42g/10ml)，反应液由金黄色变为暗黑色，0℃下搅拌15min。然后滴加4ml次磷酸水溶液，滴完后在0℃下搅拌30min，反应液由暗黑色变为黄色澄清液，反应完调节溶液至碱性，二氯甲烷萃取，过柱得0.8g黄色粉末米氮平杂质k，产率74.8％,液相纯度95％。图1为制备米氮平杂质k的质谱图，参数为：样品名：mdp-s4-k-ms4进样体积：10数据文件：mdp-s4-k-ms4.1cd方法文件：s12过程监控-1.1cm#：1保留时间：9.067(扫描号：545)扫描模式：scan+(正)峰数：350质谱：单图9.067(545)基峰：268(6563439)背景：峰开始8.600(517)段1-事件1图3为制备米氮平杂质k的液相图。检测结果：峰表检测器a254nm峰号保留时间面积面积％高度18.920285089195.479198633210.232254910.8541367314.4601095073.6676095总计2985889100.000206095上面对本专利的较佳实施方式作了详细说明，但是本专利并不限于上述实施方式，在本领域的普通技术人员所具备的知识范围内，还可以在不脱离本专利宗旨的前提下作出各种变化。当前第1页12