本发明属于农用化学杀虫剂的合成技术，具体涉及一种双酰肼基团的邻氨基苯甲酰胺类衍生物及其制备方法和应用。
背景技术：
鱼尼丁受体类杀虫剂是近年来开发成功的具有独特作用机制的新型农药(bioorg.med.chem.lett.,2007,17,6274-6279；bioorg.med.chem.,2009,17,4127-4133)。此类杀虫剂具有广谱、高效，对非靶标生物安全，和传统农药没有交互抗性等特点，受到了科研工作者的极大关注。此类杀虫剂的代表分别为日本农药公司和杜邦公司开发的高活性杀虫剂：邻苯二甲酰胺类和邻甲酰胺基苯甲酰胺类杀虫剂。目前商品化的此类杀虫剂有氟虫双酰胺、氯虫苯甲酰胺和溴氰虫酰胺。这两类杀虫剂具有和传统杀虫剂不同的作用机制，此类杀虫剂作用于昆虫的鱼尼丁受体，激活昆虫体内的钙离子通道，引起钙离子持续的释放，导致钙离子释放的失控和流失，从而引起肌肉持续收缩。昆虫中毒后的症状表现为进食迅速停止、乏力、呕吐和肌肉瘫痪，最终导致死亡。由于昆虫鱼尼丁受体和哺乳动物鱼尼丁受体结构存在较大的差异，因此此类杀虫剂对哺乳动物安全。
虫酰肼是非甾族类化合物，具有和蜕皮激素相似的作用方式，它能在害虫胚胎发育、幼虫成长以及成虫繁殖等各个阶段起作用，可以模拟天然昆虫蜕皮激素，使得鳞翅目幼虫提早进入蜕皮过程又不能形成新的健康表皮，最终死于饥饿和失血。它对鳞翅目、双翅目以及鞘翅目害虫有很高的选择毒性，对于益虫和非靶标生物安全，对环境友好。商品化的品种有虫酰肼、甲氧虫酰肼和氯虫酰肼等(pest.sci.,1998,54,27-34)。
以上这两类杀虫剂都有明确的作用靶标，毒性低，是非常理想的“绿色农药”。但是由于近几年来不科学的大规模过度使用，有关这两类杀虫剂的抗性报道也越来越多。为了解决抗性问题，设计合成了一类含有双酰肼结构的邻氨基苯甲酰胺类化合物，这类化合物对鳞翅目害虫有较好的防治效果，解决了这两类杀虫剂的抗性问题，有重要的科学意义和应用前景。
技术实现要素：
本发明的目的在于一种含有双酰肼结构的邻氨基苯甲酰胺类衍生物及其制备方法和应用，该衍生物能够改善原有化合物抗药性和提高杀虫活性，此类衍生物施药后虫体片刻即出现肌肉失去控制，进食停止，虫体有明显的缩小、瘫痪，最后导致昆虫死亡，同时还能引起昆虫的异常蜕皮，特别对鳞翅目害虫如东方粘虫，小菜蛾，甜菜夜蛾等十分有效，是一种具有广阔应用前景的杀虫剂，用于农业上防治作物的病害和虫害。
本发明提出的一种双酰肼衍生物，具有以下结构式：
式中：
r1是h或c1-c6烷基中任一种；
r2是h或c1-c6烷基中任一种；
r3是h、卤素或c1-c6烷氧基中任一种；
r4是h、卤素、c1-c6烷基、硝基或c1-c6卤代烷基中任一种；
r5是h、卤素、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、硝基、c1-c6卤代烷基或c1-c6卤代烷氧基中任一种；
r6是h、卤素、c1-c6烷基或c1-c6卤代烷基中任一种；
卤素为氟、氯、溴或碘中任一种；
烷基为直链烷基或支链烷基中任一种；
卤代烷基为卤代直链或支链烷基，在这些烷基上的氢原子可以部分或全部被卤原子取代。
本发明中，r1＝h、c(ch3)3；r2＝h、c(ch3)3；r3＝h、卤素或och3中任一种；r4＝h、卤素、ch3、cf3或no2中任一种；r5＝h、卤素、ch3、och3、no2、cf3或ocf3中任一种；r6＝h、卤素、ch3或cf3中任一种。
本发明提出的一种双酰肼衍生物的制备方法，采用下述任一种制备方法合成；
方法一：制备酰肼衍生物(i)：
将化合物3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1h-吡唑-5-羧酸溶于5-30ml有机溶剂中，加入草酰氯和0.01-0.5mmol催化剂，在室温下反应3-12小时制得酰氯，然后与通式ii化合物按1:1的摩尔比混合，溶于有机溶剂中，加入1-2mmol碱，在温度为0-25℃下反应0.5-48小时制得目标化合物i；
通式ii化合物结构式如下：
r1是h或c1-c6烷基中任一种；
r3是h、卤素或c1-c6烷氧基中任一种；
r4是h、卤素、c1-c6烷基、硝基或c1-c6卤代烷基中任一种；
r5是h、卤素、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、硝基、c1-c6卤代烷基或c1-c6卤代烷氧基中任一种；
r6是h、卤素、c1-c6烷基或c1-c6卤代烷基中任一种；
方法二：制备双酰肼衍生物(i)：
不同取代基的苯甲酰氯与通式iv化合物以摩尔比1：1的比例溶于有机溶剂中，加入适量的碱，在温度为0-25℃下反应0.5-48小时制得化合物i；
通式iv化合物结构式如下：
r2是h或c1-c6烷基中任一种；
本发明中，方法一或方法二中，所述的有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、苯、甲苯、二甲苯、环己烷、正己烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、1,4-二氧六环、n,n-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中任一种。
本发明中，所述的碱选自有机碱或无机碱，所述有机碱为三乙胺、吡啶、1,8-二氮杂-双环(5,4,0)十一碳-7-烯、二异丙基乙胺或n,n-二甲基苯胺中任一种；所述无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、甲醇钠、叔丁醇钠或叔丁醇钾中任一种。
本发明中，方法一中所述催化剂为n,n-二甲基甲酰胺。
本发明提出的一种双酰肼衍生物的应用，所述双酰肼衍生物作为农业上适用的盐，或其立体异构体用于制备农用化学杀虫剂。
本发明提出的一种双酰肼衍生物作为活性成分与农业可以接受的助剂组成的农药组合物，用作杀虫剂。
通式ii化合物可通过如下方法制备：
取代的苯甲酰氯与不同取代的肼的盐酸盐在温度0-10℃下以适合的碱为缚酸剂反应0.5-12小时制得目标化合物iii。将2-氨基-5-氯-3-甲基苯甲酸溶于溶剂中，加入适量的二氯亚砜在温度25-100℃下反应0.5-5小时制得2-氨基-5-氯-3-甲基苯甲酰氯，然后与通式iii化合物摩尔比1:1，溶于有机溶剂中，加入适量的碱，在温度为0-25℃下反应0.5-48小时制得目标化合物ii。反应式中各基团如权利要求1所示。
所述的有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、苯、甲苯、二甲苯、环己烷、正己烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、1,4-二氧六环、n,n-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。
所述的碱选自有机碱：三乙胺、吡啶、1,8-二氮杂-双环(5,4,0)十一碳-7-烯、二异丙基乙胺或n,n-二甲基苯胺；或无机碱：氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、甲醇钠、叔丁醇钠或叔丁醇钾中任一种。
化合物6-氯-2-(3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1h-吡唑-5-基)-8-甲基-4h-3,1-苯并噁嗪-4-酮参考文献bioorg.med.chem.lett.,2007,17,6274-6279制备。
通式iv化合物可通过如下方法制备：
将化合物6-氯-2-(3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1h-吡唑-5-基)-8-甲基-4h-3,1-苯并噁嗪-4-酮和取代的叔丁基肼盐酸盐以摩尔比1：1-5混合溶于溶剂中，加入适合的碱为缚酸剂在温度0-30℃下反应1-12小时制得目标化合物iv。反应式中各基团如权利要求1所示。
所述的有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、苯、甲苯、二甲苯、环己烷、正己烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、1,4-二氧六环、n,n-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。
所述的碱选自有机碱：三乙胺、吡啶、1,8-二氮杂-双环(5,4,0)十一碳-7-烯、二异丙基乙胺或n,n-二甲基苯胺；或无机碱：氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、甲醇钠、叔丁醇钠或叔丁醇钾。
本发明所述的双酰肼衍生物用于制备农用化学杀虫剂。特别是用于东方粘虫和小菜蛾等昆虫的防治。
本发明提供的双酰肼衍生物作为活性成分配以农业可以接受的助剂组成的农药组合物用于防治昆虫的用途。
本发明提供的新型酰肼类衍生物具有很高的杀虫活性。本发明在改善了原有化合物脂溶性和原有化合物抗药性的同时，也提高了杀虫活性并降低了生产成本。施药后虫体片刻即出现肌肉失去控制，进食停止等现象，同时虫体有明显的缩小、瘫痪，最后导致昆虫死亡。另外还能引起昆虫的异常蜕皮，特别对鳞翅目害虫如东方粘虫、小菜蛾等十分有效，是一种具有广阔应用前景的杀虫剂。
附图说明
图1为本发明的化学反应方程式。
具体实施方式
以下结合实施例来进一步说明本发明，其目的是能更好的理解本发明的内容乃体现本发明的实质性特点，因此所举之例不应视为对本发明保护范围的限制。
实施例1
3-溴-n-(2-(1-叔丁基-2-(2-氯苯甲酰基)-1-甲酰肼基)-4-氯-6-甲基苯基)-1-(3-氯-2-吡啶基)-1h-吡唑-5-甲酰胺(衍生物01)的合成：
步骤a：制备n'-叔丁基-2-氯苯甲酰肼
0℃下，在100ml的圆底烧瓶中加入叔丁基肼盐酸盐(20mmol)和氢氧化钠，然后加入四氢呋喃/水的混合溶剂，缓慢滴入2-氯苯甲酰氯的二氯甲烷溶液，滴毕，室温反应，反应结束后加入乙酸乙酯，分出有机层，有机层脱溶后，得到标题化合物，4.2g白色粉末，m.p.113-114℃。
步骤b：制备2-氨基-n-叔丁基-5-氯-n'-(2-氯苯甲酰基)-3-甲基苯甲酰肼
在100ml的圆底烧瓶中加入2-氨基-5-氯-3-甲基苯甲酸(5mmol)，socl2，回流，减压脱去过量的socl2，得到粗品酰氯。将n'-叔丁基-2-氯苯甲酰肼和二异丙基乙胺混合，滴入粗品酰氯的二氯甲烷溶液，滴毕，室温反应，反应完毕加入乙酸乙酯，分出有机层，有机层脱溶后，得到标题化合物，1.1g白色粉末，m.p.242-244℃。
步骤c：制备3-溴-n-(2-(1-叔丁基-2-(2-氯苯甲酰基)-1-甲酰肼基)-4-氯-6-甲基苯基)-1-(3-氯-2-吡啶基)-1h-吡唑-5-甲酰胺(衍生物23)
将3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1h-吡唑-5-羧酸(1mmol)溶于二氯甲烷中，加入草酰氯和一滴n,n-二甲基甲酰胺，室温反应完毕后，减压脱去溶剂和过量的草酰氯，得到粗品酰氯。将2-氨基-n-叔丁基-5-氯-n'-(2-氯苯甲酰基)-3-甲基苯甲酰肼和二异丙基乙胺混合，滴入粗品酰氯的四氢呋喃溶液，滴毕，室温反应，反应完毕加入乙酸乙酯，分出有机层，有机层脱溶后，得到标题化合物，0.4g白色粉末，m.p.296-298℃。
实施例2
3-溴-n-(2-(1-叔丁基-2-(3,5-二甲基苯甲酰基)-1-甲酰肼基)-4-氯-6-甲基苯基)-1-(3-氯-2-吡啶基)-1h-吡唑-5-甲酰胺(衍生物23)的合成：
步骤a：制备n'-叔丁基-3,5-二甲基苯甲酰肼
0℃下，在100ml的圆底烧瓶中加入叔丁基肼盐酸盐(20mmol)和氢氧化钠，然后加入四氢呋喃/水的混合溶剂，缓慢滴入3,5-二甲基苯甲酰氯的二氯甲烷溶液，滴毕，室温反应，反应结束后加入乙酸乙酯，分出有机层，有机层脱溶后，得到标题化合物，4.1g白色粉末，m.p.117-118℃。
步骤b：制备2-氨基-n-叔丁基-5-氯-n'-(3,5-二甲基苯甲酰基)-3-甲基苯甲酰肼
在100ml的圆底烧瓶中加入2-氨基-5-氯-3-甲基苯甲酸(5mmol)，socl2，回流，减压脱去过量的socl2，得到粗品酰氯。将n'-叔丁基-3,5-二甲基苯甲酰肼和二异丙基乙胺混合，滴入粗品酰氯的二氯甲烷溶液，滴毕，室温反应，反应完毕加入乙酸乙酯，分出有机层，有机层脱溶后，得到标题化合物，1.2g白色粉末，m.p.225-226℃。
步骤c：制备3-溴-n-(2-(1-叔丁基-2-(3,5-二甲基苯甲酰基)-1-甲酰肼基)-4-氯-6-甲基苯基)-1-(3-氯-2-吡啶基)-1h-吡唑-5-甲酰胺(衍生物23)
将3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1h-吡唑-5-羧酸(1mmol)溶于二氯甲烷中，加入草酰氯和一滴n,n-二甲基甲酰胺，室温反应完毕后，减压脱去溶剂和过量的草酰氯，得到粗品酰氯。将2-氨基-n-叔丁基-5-氯-n'-(3,5-二甲基苯甲酰基)-3-甲基苯甲酰肼和二异丙基乙胺混合，滴入粗品酰氯的四氢呋喃溶液，滴毕，室温反应，反应完毕加入乙酸乙酯，分出有机层，有机层脱溶后，得到标题化合物，0.4g白色粉末，m.p.295-296℃。
实施例3
3-溴-n-(2-(2-叔丁基-2-(3,5-二甲基苯甲酰基)-1-甲酰肼基)-4-氯-6-甲基苯基)-1-(3-氯-2-吡啶基)-1h-吡唑-5-甲酰胺(衍生物34)的合成：
步骤a：制备3-溴-n-(2-(2-叔丁基-1-甲酰肼基)-4-氯-6-甲基苯基)-1-(3-氯-2-吡啶基)-1h-吡唑-5-甲酰胺
将化合物6-氯-2-(3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1h-吡唑-5-基)-8-甲基-4h-3,1-苯并噁嗪-4-酮(5mmol)与叔丁基肼盐酸盐(10mmol)溶于二甲亚砜中，缓慢滴入1,8-二氮杂-双环(5,4,0)十一碳-7-烯，滴毕，室温反应，反应完毕加入乙酸乙酯，分出有机层，有机层脱溶后，得到标题化合物，1.6g白色粉末，m.p.211-212℃。
步骤b：制备3-溴-n-(2-(2-叔丁基-2-(3,5-二甲基苯甲酰基)-1-甲酰肼基)-4-氯-6-甲基苯基)-1-(3-氯-2-吡啶基)-1h-吡唑-5-甲酰胺(衍生物34)
将化合物3-溴-n-(2-(2-叔丁基-1-甲酰肼基)-4-氯-6-甲基苯基)-1-(3-氯-2-吡啶基)-1h-吡唑-5-甲酰胺(1mmol)溶于吡啶和二氯甲烷的混合溶剂中，缓慢滴入2-氯苯甲氯的二氯甲烷溶液，滴毕，室温反应，反应结束后加入乙酸乙酯，分出有机层，有机层脱溶后，得到标题化合物，0.42g白色粉末，m.p.267-268℃。
实施例4
3-溴-n-(2-(2-叔丁基-2-(3,5-二甲基苯甲酰基)-1-甲酰肼基)-4-氯-6-甲基苯基)-1-(3-氯-2-吡啶基)-1h-吡唑-5-甲酰胺(衍生物56)的合成：
将化合物3-溴-n-(2-(2-叔丁基-1-甲酰肼基)-4-氯-6-甲基苯基)-1-(3-氯-2-吡啶基)-1h-吡唑-5-甲酰胺(1mmol)溶于吡啶和二氯甲烷的混合溶剂中，缓慢滴入3,5-二甲基苯甲氯的二氯甲烷溶液，滴毕，室温反应，反应结束后加入乙酸乙酯，分出有机层，有机层脱溶后，得到标题化合物，0.45g白色粉末，m.p.249-251℃。
实施例5
3-溴-n-(2-(2-叔丁基-2-(3-氟-4-硝基苯甲酰基)-1-甲酰肼基)-4-氯-6-甲基苯基)-1-(3-氯-2-吡啶基)-1h-吡唑-5-甲酰胺(衍生物63)的合成：
将化合物3-溴-n-(2-(2-叔丁基-1-甲酰肼基)-4-氯-6-甲基苯基)-1-(3-氯-2-吡啶基)-1h-吡唑-5-甲酰胺(1mmol)溶于吡啶和二氯甲烷的混合溶剂中，缓慢滴入3-氟-4-硝基苯甲氯的二氯甲烷溶液，滴毕，室温反应，反应结束后加入乙酸乙酯，分出有机层，有机层脱溶后，得到标题化合物，0.4g白色粉末，m.p.280-282℃。
现将根据实施例1～5的制备方法而采用不同的原料制备的该类衍生物01～66，列入表1，部分衍生物1hnmr(brukerav400spectrometerusingtetramethylsilaneastheinternalstandard)数据列入表2。
表1
表2
实施例6
利用本发明提供的衍生物(01～66)进行测试，验证对害虫生物活性评价：
将本发明提供的任一种衍生物(01～66)溶于溶剂、水和表面活性剂，混合成为均一水相，使用时可用水稀释至任何所需的浓度，测试对象和测试方法如下：
(1)对东方粘虫的生物活性评价：供试昆虫是东方粘虫(mythimnaseparatawalker)，室内用玉米叶饲养的正常群体。采用浸叶法，浸渍苗期玉米叶于已配置好的溶液中，晾干后放入直径7cm培养皿中，接入4龄幼虫，每个浓度重复3次；对照用丙酮溶液浸渍玉米叶饲养幼虫；24小时、48小时、72小时后观察试验结果；
(2)对小菜蛾的生物活性评价：供试昆虫是小菜蛾2龄幼虫(plutellaxylostella(l.))，为室内正常饲养的正常群体；采用浸叶法，用镊子浸渍甘蓝叶片于已配置好的溶液中，时间2--3秒，甩掉余液；每次1片，每个样品共3片；待药液干后，放入10cm长的直型试管内，接入2龄小菜蛾幼虫，用纱布盖好管口；将试验处理置于标准处理室内，24小时、48小时、72小时后观察试验结果；
上述试验的测试结果如表3所示。
表3
表中死亡率等级：a级为100％-90％；b级为90％-70％；c级为70％-50％；d级为50％-0％。