一种适合双醋瑞因工业化的生产方法与流程

本发明属于药品生产技术领域，具体涉及一种适合双醋瑞因工业化的生产方法。

背景技术：

双醋瑞因(Diacerein)，化学名1,8-二乙酰基-3-羧基蒽醌，是意大利ProterS.P.A公司开发的白细胞介素(IL-1)抑制剂，1986年首次在意大利上市，商品名为安必丁，双醋瑞因在临床上治疗骨关节炎等相关疾病引起的疼痛和骨关节障碍表现突出，另外它对大疱性表皮松解症

(epidermolysisbullosa，EB)有疗效，因此获得欧盟与美国孤儿药资格，现处于临床二期。

经查阅调研相关文献，双醋瑞因的合成路线主要有以下三种：①美国专利US5652265报道，以SM(芦荟芦荟大黄素)为起始原料，经醋酸酐三乙酰化制得(2)，2经Jones试剂氧化制得式I(双醋瑞因)；②世界专利WO2006051400A1、WO2009106908A1报道，以SM(芦荟芦荟大黄素)为起始原料，经亚硝酸钠/硫酸、过氧化氢/氢氧化钾、高锰酸钾氧化等方法，制得式III，式III在酸性条件下与醋酸酐反应，经乙酰化制得式I(双醋瑞因)；③夏世朋发表的大黄酸合成新工艺文章中报道，以大黄酚(3)为起始原料，经醋酸酐乙酰化制得(4)，4经Jones试剂氧化制得式I(双醋瑞因)。以上三种合成路线都涉及高毒性的铬试剂以及易燃、爆的氧化剂,后处理存在重金属残留，三废污染严重，不适合原料药的制备，相关合成路线图见图6。

基于以上事实，双醋瑞因原料药的制备需要一种在工业上环境友好，反应过程中能够有效控制、高收率生产双醋瑞因的方法，该原料药在制造过程中应避免使用毒性试剂，减少有害重金属杂质的生成，同时工艺中规避易燃、易爆氧化剂。考虑到双醋瑞因的市场前景，以及传统方法本身存在的缺陷，开发适合工业化生产的工艺是非常必要的。

技术实现要素：

本发明所要解决的技术问题是提供一种适合双醋瑞因工业化的生产方法，该方法的生产无重金属残留，安全可靠，其品质符合药用要求。

生产双醋瑞因具体操作步骤如下：

(1)将SM和氧化剂溶于极性非质子性溶剂中，保持温和温度发生氧化反应，然后冷却降温处理，水洗、打浆、离心得到式II。

(2)将式II和氧化剂溶于反应溶剂中，保持温和温度发生氧化反应，然后冷却降温处理，水洗、打浆、离心得到式III粗品，再经溶剂精制纯化得式III精制品。

(3)将式III和乙酸酐溶于反应溶剂中，保持反应温度25℃～35℃，耗时3～5小时，冷却加水处理，水洗、打浆、离心、干燥得到式I粗品，再经溶剂精制纯化得式I精制品。

所述步骤(1)、(2)中所述溶剂为二甲基亚砜，N,N二甲基甲酰胺，N，N二甲基乙酰胺，步骤(2)中重结晶操作所述溶剂为乙酸；步骤(3)中所述溶剂为浓硫酸，重结晶操作所述溶剂为N,N-二甲基乙酰胺、N，N二甲基甲酰胺。

所述步骤(1)中所述的氧化剂为2-碘酰基苯甲酸、过氧单磺酸钾；步骤(2)中所述的氧化剂为磷酸二氢钠/亚氯酸钠钠/水体系。

所述步骤(1)中SM与氧化剂的添加量的摩尔比1:2.0～3.0，优选摩尔比1:2.5，步骤(2)中式II与氧化剂亚氯酸钠钠添加量的摩尔比1:2～4，优选摩尔比1:3，其中亚氯酸钠钠/磷酸二氢钠的摩尔比为1:1.5～2.5，优选摩尔比1:2；步骤(3)中式III与乙酸酐添加量的摩尔比1:5～6，优选摩尔比为1:5.5。

所述步骤(1)中所述的氧化反应，反应温度为20℃～45℃，反应时间为4～5小时；步骤(2)中所述的氧化反应，反应温度为25℃～45℃，反应时间为4～6小时。

所述步骤(3)中所述的双醋瑞因精制品，其晶型在X射线粉末衍射图中，角度以2θ表示，在5.2°，10.5°，17.4°，21.5°，21.9°，27.9°附近具有特征峰。

本发明的有益技术效果：

本发明的制备方法消除了传统方法制备式I产生的重金属残留，同时产品品质优良，现有技术尤其适应工业化生产，生产可控性强。步骤(1)采用SM为起始原料，通过温和氧化制得中间体7，该氧化剂反应条件温和，特别适合大生产对安全的要求。步骤(2)以中间体7为原料，通过Pinnick氧化反应温和制得式III，该步反应取得了意想不到的显著效果，工艺能耗低且规避了大生产时易燃、易爆的风险，属于绿色环保的工艺。步骤(3)以式III为原料，通过乙酰化制得的产品经筛选的溶剂结晶，得到符合药用要求的稳定晶型，流动性好，三步反应总收率约为68％。鉴于骨关节炎的成年发病人群在现代社会呈上升趋势，本发明具有较高的经济价值和社会效益。

附图说明

图1为本发明中实施例1制得的式I化合物的X-射线粉末衍射图。

图2为本发明中实施例2制得的式I化合物的X-射线粉末衍射图。

图3为本发明中实施例3制得的式I化合物的X-射线粉末衍射图。

图4为本发明中实施例4制得的式I化合物的X-射线粉末衍射图。

图5为本发明中实施例5制得的式I化合物的X-射线粉末衍射图。

图6双醋瑞因的合成路线图。

具体实施方式

下面通过实施例来进一步说明本发明。应该正确理解的是：本发明的实施例中的方法仅仅是用于说明书发明而给出，而不是对本发明的限制，所以本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属于本发明要求保护的范围。

以下实施例所用物质来源说明如下：

SM来源于陕西天行健生物化工技术有限公司，2-碘酰基苯甲酸来源于上海康拓化工有限公司，其他试剂在国药集团化学试剂有限公司及西陇化工股份有限公司均有售。

实施例1

生产双醋瑞因的具体操作步骤如下：

1.中间体式II的制备

反应器中加入N，N-二甲基乙酰胺(220.0g)，IBX(26.4g,94.4mmol)，芦荟大黄素(10.2g，37.7mmol)搅拌，升温至35℃，搅拌保持4～5小时，取少量反应液HPLC检测，芦荟大黄素残留2.5％，降温至25℃，匀速投入225mL水，搅拌保持2小时。反应液过滤，滤饼用100g乙醇打浆洗涤1次，过滤滤饼50～60℃下鼓风干燥8小时，得到19.2g粗品(土黄色)，未经纯化直接投入下步反应。

2.中间体式III的制备

反应器中加入N，N-二甲基乙酰胺(330g)，式II(19.2g,71.6mmol)，搅拌30分钟，内温控制在0～5℃，快速滴加磷酸二氢钠溶液(无水磷酸二氢钠50.4g,0.42mol，28.9g纯化水)，控制滴加温度在20℃以下，滴加亚氯酸钠溶液(亚氯酸钠19.3g,0.21mol，104.8g水)，控制滴加温度在5℃，滴加完毕后，升温至35℃，搅拌保持5小时，取样HPLC检测，式II残留2.3％，反应结束。降温至10～15℃，快速滴加300mL水，滴加过程中内温不超过40℃，滴加完毕后，搅拌保持2小时，反应液过滤，滤饼100g乙醇打浆1次，60℃下鼓风干燥8小时，得到8.1g黄色固体。纯度98.5％，计算收率以芦荟大黄素为标准，收率75.6％。

3.式I的制备

反应器中投入60.0g乙酸酐和式III成品(6.0g)氮气保护下搅拌，开始降温，至5℃，开始滴加6.8g浓硫酸，控制滴加温度在10℃以下，滴加完毕后，升温至30℃，搅拌保持3小时，HPLC检测式III残留1.9％，另一洁净的反应器中投入纯化水(172mL)，搅拌降温至0℃，将反应液加入含纯化水的反应器中，控制温度低于20℃，搅拌保持3小时。反应液过滤，滤饼用水在反应器内洗涤打浆2次，每次用水50g，再用乙醇(50.0g)打浆1次，搅拌0.5小时，滤饼60℃下鼓风干燥8小时，得到6.3g产品(黄色)。反应器中投入N,N-二甲基乙酰胺(80g)和式I粗品(6.3g)，升温至80℃搅拌2小时，固体全部溶解，高温压滤后滤液投入至另一干燥反应器中，搅拌情况下缓慢降温至20℃，过滤后滤饼用乙醇洗涤打浆2次，每次50g，滤饼鼓风干燥8小时，烘干温度70℃，得到6.5g产品(黄色)，纯度99.7％，单杂小于0.1％，收率83.0％。式I化合物在X射线粉末衍射图中，角度以2θ表示，在5.2°，10.5°，17.4°，21.5°，21.9°，27.9°附近具有明显特征峰，一般2θ可以有±0.2°偏差。

实施例2

生产双醋瑞因的具体操作步骤如下：

1.中间体式II的制备

反应器中加入N，N-二甲基甲酰胺(2L),IBX(264g,0.94mol)，芦荟大黄素(102g，0.38mol)搅拌，升温至35℃，搅拌保持4.5小时，HPLC检测，芦荟大黄素残留3％，降温至25℃，匀速投入225mL水，搅拌保持1小时。反应液过滤，滤饼用1Kg乙醇打浆洗涤1次，过滤滤饼60℃下鼓风干燥8小时，得到198g粗品(土黄色)，未经纯化直接投入下步反应。

2.中间体式III的制备

反应器中加入N，N-二甲基甲酰胺(3L)，式II(192g,0.72mol)，搅拌40min，内温控制在5℃，快速滴加磷酸二氢钠溶液(无水磷酸二氢钠504g,4.2mol，300g纯化水)，控制滴加温度在20℃以下，滴加亚氯酸钠溶液(亚氯酸钠195g,2.1mol，1Kg水)，控制滴加温度在10℃，滴加完毕后，升温至25℃，搅拌保持4.5小时，HPLC检测，式II残留3.2％反应结束。降温至10～15℃，快速滴加3L水滴加过程中内温不超过40℃，滴加完毕后，搅拌保持1小时，反应液过滤，滤饼乙醇0.5Kg打浆1次，60℃下鼓风干燥8小时，得到黄色固体(82g)。纯度98.1％,计算收率以芦荟大黄素为标准，收率78.3％。

3.式I的制备

反应器中投入乙酸酐(600.0g)和式III成品(60.0g)，搅拌均匀，氮气保护，防止水分进入，开始降温，至5℃，开始滴加浓硫酸(68g)，控制滴加温度在10℃以下，滴加完毕后，升温至35℃，搅拌保持3小时，HPLC检测式III残留2.1％，另一洁净的反应器中投入纯化水(1.5L)，搅拌降温至5℃，将反应液加入含纯化水的反应器中，控制温度低于20℃，搅拌保持3小时。反应液过滤，滤饼用水在反应器内洗涤打浆2次，每次用水0.5Kg，再用乙醇(0.5Kg)打浆1次，搅拌0.5小时，滤饼60℃下鼓风干燥7小时，得到67.0g产品(黄色)。反应器中投入N,N-二甲基乙酰胺(1L)和式I粗品(73.0g)，升温至80℃搅拌1.5小时，固体全部溶解，高温压滤，滤液投入至另一干燥反应器中，搅拌情况下缓慢降温至20℃，过滤后滤饼用乙醇洗涤打浆2次，每次300mL，滤饼鼓风干燥8小时，烘干温度70℃，得到66.1g精制品(黄色)，纯度99.6％，单杂小于0.1％，收率85％。式I化合物在X射线粉末衍射图中，角度以2θ表示，在5.2°，10.5°，17.4°，21.5°，21.9°，27.9°附近具有明显特征峰，一般2θ可以有±0.2°偏差。

实施例3

生产双醋瑞因的具体操作步骤如下：

1.中间体式II的制备

反应器中加入二甲基亚砜(0.6Kg)，IBX(56.0g,0.2mol)，芦荟大黄素(27.0g，0.1mol)搅拌，升温至30℃，搅拌保持4.5小时，取少量反应液HPLC检测，芦荟大黄素残留2.3％，匀速投入0.6L水，升温至35℃，搅拌保持3小时。反应液过滤，滤饼用乙醇(0.3Kg)打浆洗涤1次，过滤滤饼60℃下鼓风干燥9小时，得到50.0g粗品(土黄色)，未经纯化直接投入下步反应。

2.中间体式III的制备

反应器中加入二甲基亚砜(300g)，式II(33.5g,125mmol)，搅拌30分钟，内温控制在0℃，快速滴加磷酸二氢钠溶液(无水磷酸二氢钠45g,0.375mol，28.9g纯化水)，控制滴加温度在20℃以下，滴加亚氯酸钠溶液(亚氯酸钠22.6g,0.25mol，104.8g水)，控制滴加温度在10℃以下，滴加完毕后，升温至25℃，搅拌保持4.5小时，HPLC检测，式II残留3.1％反应结束。降温至15℃，快速滴加500mL水，滴加过程中内温不超过40℃，滴加完毕后，搅拌保持2小时，反应液过滤，滤饼乙醇(200g)打浆1次，60℃下鼓风干燥8小时，得14.0g黄色固体。纯度98.3％,计算收率以芦荟大黄素为标准，收率73.7％。

3.式I的制备

反应器中投入乙酸酐(140.0g)和式III成品(14.0g)，搅拌均匀，氮气保护，防止水分进入，开始降温，至0℃，开始滴加16.0g浓硫酸，控制滴加温度在10℃以下，滴加完毕后，升温至35℃，搅拌保持3小时，HPLC检测式III残留2.0％，另一洁净的反应器中投入300mL纯化水，搅拌降温至5℃，将反应液加入含纯化水的反应器中，控制温度低于20℃，搅拌保持3小时。反应液过滤，滤饼用水在反应器内洗涤打浆2次，每次用水300g，再用150.0g乙醇打浆1次，搅拌0.5小时，滤饼60℃下鼓风干燥12小时，得到15.0g粗品(黄色)，反应器中投入180g N,N-二甲基甲酰胺和15.0g式I粗品，升温至80℃搅拌2小时，固体全部溶解，高温压滤，滤液保温投入至另一干燥反应器中，搅拌情况下缓慢降温至20℃，过滤后滤饼用乙醇洗涤打浆2次，每次75g，滤饼鼓风干燥8小时，烘干温度70℃，得到15.0g产品(黄色)，纯度99.5％，单杂小于0.1％，收率83.0％。式I化合物在X射线粉末衍射图中，角度以2θ表示，在5.2°，10.5°，17.4°，21.5°，21.9°，27.9°附近具有明显特征峰，一般2θ可以有±0.2°偏差。

实施例4

生产双醋瑞因的具体操作步骤如下：

1.中间体式II的制备

反应器中加入二甲基亚砜(0.65Kg)，IBX(84.0g,0.3mol)，芦荟大黄素(27.0g，0.1mol)搅拌，升温至30℃，搅拌保持4小时，取少量反应液HPLC检测，芦荟大黄素残留2.3％，降温至25℃，匀速投入0.65L水，升温至35℃，搅拌保持3.5小时。反应液过滤，滤饼用乙醇(0.35Kg)打浆洗涤1次，过滤滤饼60℃下鼓风干燥10小时，得到50.8g粗品(土黄色)，未经纯化直接投入下步反应。

2.中间体式III的制备

反应器中加入DMSO(300g)，式II(33.5g,125mmol)，搅拌30分钟，内温控制5℃，快速滴加磷酸二氢钠溶液(无水磷酸二氢钠45g,0.375mol，28.9g纯化水)，控制滴加温度在20℃以下，滴加亚氯酸钠溶液(亚氯酸钠45.2g,0.5mol，180g水)，控制滴加温度在10℃以下，滴加完毕后升温至25℃，搅拌保持4.5小时，HPLC检测，式II残留3.4％反应结束。降温至15℃，快速滴加550mL水，滴加过程中内温不超过40℃，滴加完毕后，搅拌保持2小时，反应液过滤，滤饼乙醇(210g)打浆1次，60℃下鼓风干燥8小时，得到15.5g黄色固体。纯度98.3％,计算收率以芦荟大黄素为标准，收率82.9％。

3.式I的制备

反应器中投入乙酸酐(140.0g)和式III成品(14.0g)，搅拌均匀，氮气保护，防止水分进入，开始降温，至5℃，开始滴加18.0g浓硫酸，控制滴加温度在10℃以下，滴加完毕后，升温至35℃，搅拌保持3小时，HPLC检测检测式III残留2.1％，另一洁净的反应器中投入纯化水(300mL)，搅拌降温至5℃，将反应液加入含纯化水的反应器中，控制温度低于20℃，搅拌保持3小时。反应液过滤，滤饼用水在反应器内洗涤打浆2次，每次用水320g，再用160.0g乙醇打浆1次，搅拌0.5小时，滤饼60℃下鼓风干燥11小时，得到17.0g粗品(黄色)，反应器中投入190g N,N-二甲基甲酰胺和17.0g式I粗品，升温至80℃搅拌2小时，固体全部溶解，高温压滤，滤液保温投入至另一干燥反应器中，搅拌情况下缓慢降温至20℃，过滤后滤饼用乙醇洗涤打浆2次，每次80g，滤饼鼓风干燥8小时，烘干温度70℃，得到15.5g产品(黄色)。纯度99.6％，单杂小于0.1％，收率85.4％。式I化合物在X射线粉末衍射图中，角度以2θ表示，在5.2°，10.5°，17.4°，21.5°，21.9°，27.9°附近具有明显特征峰，一般2θ可以有±0.2°偏差。

实施例5

生产双醋瑞因的具体操作步骤如下：

1.中间体式II的制备

反应器中加入二甲基亚砜(0.8Kg)，过氧单磺酸钾(154.0g,0.25mol)，芦荟大黄素(27.0g，0.1mol)搅拌，升温至30～35℃，保持反应体系内温35℃，搅拌保持5小时，取少量反应液HPLC检测，芦荟大黄素残留2.5％，降温至25℃，匀速投入0.8L水，升温至35℃，搅拌保持3小时。反应液过滤，滤饼用乙醇(0.25Kg)打浆洗涤1次，过滤滤饼60℃下鼓风干燥9小时，得到56.0g粗品(土黄色)，未经纯化直接投入下步反应。

2.中间体式III的制备

反应器中加入二甲基亚砜(350g)，式II(33.5g,125mmol)，搅拌30分钟，内温控制在0℃，快速滴加磷酸二氢钠溶液(无水磷酸二氢钠90g,0.75mol，28.9g纯化水)，控制滴加温度在20℃以下，滴加亚氯酸钠溶液(亚氯酸钠34g,0.375mol，120g水)，控制滴加温度在10℃，滴加完毕后，升温至25℃，搅拌保持4.5小时，HPLC检测，式II残留2.5％反应结束。降温至15℃，快速滴加550mL水，滴加过程中内温不超过40℃，滴加完毕后，搅拌保持2小时，反应液过滤，滤饼乙醇(150g)打浆1次，60℃下鼓风干燥8小时，得到13.0g黄色固体。纯度98.6％,计算收率以芦荟大黄素为标准，收率76.9％。

3.式I的制备

反应器中投入乙酸酐(130.0g)和式III成品(13.0g)，搅拌均匀，氮气保护，防止水分进入，开始降温，至0～5℃，开始滴加15.0g浓硫酸，控制滴加温度在10℃以下，滴加完毕后，升温至5℃，搅拌保持2～3小时，HPLC检测检测式III残留2.1％，另一洁净的反应器中投入250mL纯化水，搅拌降温至5℃，将反应液加入含纯化水的反应器中，控制温度低于20℃，搅拌保持3小时。反应液过滤，滤饼用水在反应器内洗涤打浆2次，每次用水300g，再用120.0g乙醇打浆1次，搅拌0.5小时，滤饼60℃下鼓风干燥10小时，得到15.0g粗品(黄色)，反应器中投入160g N,N-二甲基乙酰胺和15.0g式I粗品，升温至80℃搅拌2小时，固体全部溶解，高温压滤，滤液保温投入至另一干燥反应器中，搅拌情况下缓慢降温至20℃，过滤后滤饼用乙醇洗涤打浆2次，每次70g，滤饼鼓风干燥8小时，烘干温度70℃，得到13.0g产品(黄色)，纯度99.4％，单杂小于0.1％，收率77.1％。式I化合物在X射线粉末衍射图中，角度以2θ表示，在5.2°，10.5°，17.4°，21.5°，21.9°，27.9°附近具有明显特征峰，一般2θ可以有±0.2°偏差。