本发明涉及生物化工领域，具体涉及一种超细柠檬酸钙的制备方法。
背景技术：
随着组织工程和生物仿生技术的发展，生物材料的研究成为了热点。柠檬酸钙饱和溶液的钙离子浓度为5.18mmol/L，理论上符合成骨细胞增殖分化所需要的最佳钙离子浓度，且由于其良好的生物相容性和可靠的安全性，将柠檬酸钙作为骨修复材料使用也具有良好的应用前景。中国专利申请200710179395.6，含柠檬酸钙的人体硬组织填充修复材料，提供了一种以柠檬酸钙为主要成分的新型医疗用人体硬组织填充修复材料，以良好的生物相容性、较好的生物降解性、较好的可塑性、一定的机械强度、良好的材料生物活性和成骨效应来适应人体硬组织填充修复医疗的需要。超细柠檬酸钙有更高的比表面积，因此具有更高的活性，更易被生物体吸收，作为补钙剂则超细柠檬酸钙补钙效果更显著。
目前，柠檬酸钙的制备一般为以下几种：
一是采用氢氧化钙和柠檬酸进行酸碱中和反应得到柠檬酸钙，这是实验室常用的制备柠檬酸钙的方法，可以是氢氧化钙溶液滴定柠檬酸，也可以采用柠檬酸滴定氢氧化钙溶液，得到柠檬酸钙。二是利用碳酸钙与柠檬酸反应得到。其中，柠檬酸可采用生物发酵法制得。比如，中国专利申请200710021894.2，一种利用薯渣快速提取易溶柠檬酸钙方法，通过黑曲霉菌对薯渣进行发酵，得到柠檬酸，再徐徐加入碳酸钙至升温90℃，反应半小时，中和终点用氢氧化钠滴定，离心机脱水后，烘干制得柠檬酸钙。其制备工艺较为复杂，在反应时通过控制反应温度、调节pH值来实现化学反应，耗时较长，不适合大批量生产。
中国专利申请201210382080.2，新型海洋环保型柠檬酸钙硬组织修复材料制备方法，将新鲜牡蛎壳清洗后粉碎，与柠檬酸过饱和溶液反应，离心取其沉淀并鼓风干燥得柠檬酸钙粉，再进行筛选后得到柠檬酸钙颗粒。采用该方法得到的柠檬酸钙颗粒直径在154～355um之间，不能满足超细柠檬酸钙的要求。
中国专利申请2014108136917，无定型超细柠檬酸钙的生产工艺，本产品采用普通碳酸钙与过量的食品级柠檬酸成品化料液反应生成柠檬酸氢钙，获得的柠檬酸氢钙与氢氧化钙反应制备超细檬酸钙。采用该方法不能直接得到超细柠檬酸钙最后还需要通过气流及机械粉碎得到超细檬酸钙，且柠檬酸氢钙生成条件比较苛刻。
由此可见目前的超细的柠檬酸钙的制备方法一般为物理加工方法，如将柠檬酸钙经过高能球磨或气流粉碎加工得到超细柠檬酸钙，耗能高且粒径不均匀，效果不理想。
技术实现要素：
为解决现有技术难题，本发明提供了一种超细柠檬酸钙的制备方法，是一种新生产工艺，在提高超细柠檬酸钙质量的同时，降低了生产能耗和粉尘污染等传统工艺的弊端。
本发明所采取的技术方案如下：
具体的制备过程为：
1)将钠源与柠檬酸溶液，按照钠离子与柠檬酸根离子摩尔比为1～2：1混合搅拌，反应得到柠檬酸盐的澄清液体；
2)向步骤1)中的柠檬酸盐的澄清液体中加入无机钙源浆液，并不断搅拌直至反应完全，生成柠檬酸钙固体，得到固液混合物；控制无机钙源的加入量使得到的固液混合物pH值在4～6之间；
3)将步骤2)的固液混合物，进行固液分离，洗涤固体，干燥，得到超细柠檬酸钙；
其中：
步骤1)中所述的钠源为氢氧化钠、碳酸钠中的至少一种；所述柠檬酸溶液中柠檬酸以一水柠檬酸计，其含量为0.01-0.15g/ml；
步骤2)中所述的无机钙源为碳酸钙、氢氧化钙中的至少一种；所述无机钙源浆液中无机钙源的重量百分比含量为30-80％；步骤2)中柠檬酸盐的澄清液体与无机钙源的接触温度为50-85℃，搅拌转速为50-100r/min；
步骤3)中所述固体洗涤方法具体为：取固体，加入纯化水，不断搅拌至白色固体完全与纯化水混合均匀，再将固液分离；所述固液分离的方法是离心；所述干燥方法为冷冻干燥或真空干燥；
步骤1)中反应得到的柠檬酸盐为柠檬酸一钠或柠檬酸二钠或是以上两种的混合盐，钠离子与柠檬酸根的比例控制使其不会产生柠檬酸三钠，保证了在后续反应中柠檬酸盐至少能有一个羧基与钙源首先进行反应，提高反应速度。
步骤2)中钙源选择液体，一方面方便物料的运输，另一方面直接加固体试剂会有大量粉尘产生且容易反应不彻底，浆液不会有粉尘产生并能增大物料间的接触面积从而提高反应速度并且反应彻底。
与现有技术相比，本发明超细柠檬酸钙的制备方法具有以下优点：
1.本工艺过程中采用氢氧化钠和碳酸钠做为钠源，碳酸钙和氢氧化钙做为钙源，这些原料均易采购且反应后不会在体系中引入新的杂质阴离子，同时，又减少了反应过程中包埋严重，杂质难去除等一系列问题。获得的柠檬酸钙晶型好，各项指标均符合标准要求。
2.本工艺能直接产生超细柠檬酸钙，无需再经过高能球磨或气流粉碎，大大的降低了能耗，且粒径分布均匀。
具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容做进一步的详细说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围，除特殊说明外，下述实施例中均采用常规现有技术完成。
实施例1
一种超细柠檬酸钙的制备方法，其步骤为：
1)将氢氧化钠和碳酸钠按重量比1:1混合后作为钠源与柠檬酸溶液(以一水柠檬酸计柠檬酸的含量为0.05g/ml)，按照钠离子与柠檬酸根离子摩尔比为1：1混合搅拌，反应得到柠檬酸盐的澄清液体；
2)将碳酸钙作为钙源配制浆液(碳酸钙的重量百分比含量为50％)，然后加入到步骤1)中的柠檬酸盐的澄清液体中，柠檬酸盐的澄清液体与碳酸钙浆液的接触温度为70℃，并不断搅拌直至反应完全生成柠檬酸钙固体，搅拌转速为50r/min，控制碳酸钙浆液的加入量使得到的固液混合物最终pH值为5.5。
3)将步骤2)的固液混合物，离心分离，将固体加入纯化水中，不断搅拌至白色固体完全与纯化水混合均匀，再通过离心进行固液分离，洗涤固体，通过真空干燥方法进行干燥，得到超细柠檬酸钙。
该方法直接制备超细柠檬酸钙，其颗粒大小均匀，经粒度分析仪检测样品的累计粒度分布数达到90％时所对应的粒径其D90的粒径(以下简称D90)为12.53μm。
实施例2
一种超细柠檬酸钙的制备方法，其制备过程为：
1)以氢氧化钠为钠源与柠檬酸溶液(以一水柠檬酸计，柠檬酸的含量为0.10g/ml)，按照钠离子与柠檬酸根离子摩尔比为1.5：1混合搅拌，反应得到柠檬酸盐的澄清液体；
2)将氢氧化钙和碳酸钙按重量比1:1混合后作为钙源配制浆液(氢氧化钙和碳酸钙混合物的重量百分比含量为40％)，然后加入到步骤1)的柠檬酸盐的澄清液体中，柠檬酸盐的澄清液体与氢氧化钙和碳酸钙混合物浆液的接触温度为60℃，并不断搅拌直至反应完全生成柠檬酸钙固体，搅拌转速为70r/min，控制氢氧化钙和碳酸钙混合物浆液的加入量使得到的固液混合物最终pH值为4.5。
3)将步骤2)中的固液混合物，离心分离，将固体加入纯化水，不断搅拌至白色固体完全与纯化水混合均匀，再通过离心进行固液分离，洗涤固体。通过真空干燥的方法进行干燥，得到超细柠檬酸钙。
该方法直接制备超细柠檬酸钙，其颗粒大小均匀，经粒度分析仪检测其D90的粒径为6.04微米。
实施例3
一种超细柠檬酸钙的制备方法，其步骤为：
1)将碳酸钠作为钠源与柠檬酸溶液(以一水柠檬酸计，柠檬酸的含量为0.15g/ml)，按照钠离子与柠檬酸根离子摩尔比为2：1混合搅拌，反应得到柠檬酸盐的澄清液体；
2)将氢氧化钙钙作为钙源配制浆液(氢氧化钙的重量百分比含量为60％)加入到步骤1)的柠檬酸盐的澄清液体中，柠檬酸盐的澄清液体与氢氧化钙浆液的接触温度为80℃，并不断搅拌直至反应完全生成柠檬酸钙固体，搅拌转速为60r/min，控制氢氧化钙浆液的加入量使得到的固液混合物最终pH值为6.0。
3)将步骤2)中的固液混合物，离心分离，将固体加入到纯化水中，不断搅拌至白色固体完全与纯化水混合均匀，再通过离心进行固液分离，洗涤固体，通过真空干燥方法进行干燥，得到超细柠檬酸钙。
该方法直接制备超细柠檬酸钙，其颗粒大小均匀，经粒度分析仪检测其D90的粒径为7.16微米。
对比例
普通常规工艺的超细柠檬酸钙的制备方法，其步骤为：
1)将碳酸钙浆液(碳酸钙的重量百分比含量为50％)加入到柠檬酸溶液(一水柠檬酸计，柠檬酸的含量为0.15g/ml)中；碳酸钙浆液与柠檬酸溶液的接触温度为85℃，并不断搅拌直至反应完全生成柠檬酸钙固体，搅拌转速为80r/min，控制碳酸钙浆液的加入量使得到的固液混合物最终pH值为6.0。
2)将步骤1)中的固液混合物，离心分离，将固体加入纯化水中，不断搅拌至白色固体完全与纯化水混合均匀，再通过离心进行固液分离，洗涤固体。通过真空干燥干燥，得到柠檬酸钙。
3)将步骤2)中得到的柠檬酸钙经过高能球磨粉碎，得到超细柠檬酸钙
该方法制备超细柠檬酸钙，其颗粒大小不均匀，经粒度分析仪检测其D90的粒径为36.05微米。
通过以上对比，可以看出，本发明中的超细柠檬酸钙的生产工艺技术，克服了传统工艺中存在缺点，提高了产品品质，简化了生产工艺，降低了操作难度和生产成本，为柠檬酸钙产品和生产技术的推广应用乃至柠檬酸行业的发展打下坚实的基础。