本发明属于氨基酸酯合成领域，具体涉及一种带手性的β-氨基酸酯的制备方法。
背景技术：
氨基酸是组成蛋白质的基本单元，在人体及动物生命活动中起着举足轻重的作用。光学纯氨基酸是合成多肽和内酰胺类抗生素等药物的重要中间体，在药物合成、新材料合成、食品添加剂和精细化学品的开发等方面都具有巨大的应用价值。然而，人工合成的氨基酸大多是外消旋体，在多数情况下，外消旋氨基酸的两个异构体具有不同的生理作用，有时甚至药性完全相反，对外消旋氨基酸进行拆分是一种获得手性氨基酸的重要方法。目前，α氨基酸的拆分方法主要有化学拆分法、手性膜拆分法、色谱拆分法，酶拆分法、诱导结晶法和提取拆分法等。但是，对于β氨基酸的拆分方法却报道很少。
1999年，youngheelee等人在文献“tracelesssolid-phasesynthesisofchiral3-arylβ-aminoacidcontainingpeptidesusingaside-chain-tetheredβ-aminoacidbuildingblock”中以对溴苯甲醛为起始原料，通过三步反应得到了手性的β-氨基酸酯(式1)，但是该路线有以下不足之处：第一步手性源太贵；第二步反应温度在-78℃，对反应设备要求高。
2009年，vicentegotor等人在文献“stereoselectivechemoenzymaticpreparationofb-aminoesters:molecularmodellingconsiderationsinlipase-mediatedprocessesandapplicationtothesynthesisof(s)-dapoxetine”中以消旋的β-氨基酸酯为起始原料，用pcl作为手性拆分剂，通过一步得到r-构型的β-氨基酸酯和s-构型的手性氨基酸(式2)，虽然此反应简单，但是pcl酶价格昂贵。
2010年，guohuahou等人在文献“highlyefficientiridium-catalyzedasymmetrichydrogenationofunprotectedβ-enamineesters”中以化合物1为起始原料，通过手性配体催化剂一步合成手性的β-氨基酸酯(式3)，该路线反应简单，但是所用的手性配体价格昂贵。
综上所述，现有合成带手型的β-氨基酸酯的方法所用原料价格高、反应条件苛刻、对设备要求高。
技术实现要素：
本发明的目的在于：针对上述存在的问题，本发明提供了一种带手性的β-氨基酸酯的制备方法，该方法采用拆分步骤，对合成的β-氨基酸酯消旋体进行拆分得到带手性的β-氨基酸酯。此方法步骤短、成本低、工艺操作方便、安全且带手性的β-氨基酸酯的总收率高。
本发明采用的技术方案如下：一种带手性的β-氨基酸酯的制备方法，包括三个反应步骤：
(1)β-氨基酸消旋体的制备：
(2)β-氨基酸酯消旋体的制备
(3)β-氨基酸酯的拆分
其中，三个步骤中，x为f、cl、br中的一种；所述拆分剂为青霉素酰化酶pga、天冬氨酸中的至少一种，优选天门冬氨酸。
所述步骤(3)的具体操作过程如下：将通过步骤(2)制备的β-氨基酸酯消旋体溶于有机溶剂，加入少量去离子水，再加入拆分剂，控制整个过程中反应体系的温度在26-30℃，反应持续24-36h，进行分离纯化，得到带手性的β-氨基酸酯。
进一步地，所述有机溶剂为四氢呋喃、dmf、丙酮、乙醚、dmso、甲醇、乙腈中的至少一种，所述β-氨基酸酯消旋体与有机溶剂的质量比为1：10.0-1:13.5，优选1:10。
进一步地，所述步骤(3)中β-氨基酸酯消旋体与拆分剂的当量比为1:0.3-1:0.8，优选1:0.7。
具体地，制备带手性的β-氨基酸酯，需要将β-氨基酸酯消旋体溶解在合适的有机溶剂中，并加入适当的拆分剂进行拆分，使之在一定温度下反应一定的时间，再进行分离纯化处理。在制备过程中，有机溶剂与拆分剂的量需严格控制，才能制备出高产率的带手性的β-氨基酸酯。
所述步骤(3)中的分离纯化具体操作步骤为：拆分过滤后的粗品经过2-4次重结晶直到光学纯度即ee值达标后，过滤，固体加水，用碳酸钾水溶液调节ph在9-10之间进行盐解，然后用醚类进行产物萃取，再经盐洗、过滤、浓缩至干，加溶剂在0-5℃下搅拌析晶，过滤，烘干即得带手性的β-氨基酸酯。
进一步地，所述萃取用醚为甲基叔丁基醚、乙基叔丁基醚、乙醚中的至少一种，优选甲基叔丁基醚；所述析晶用溶剂为石油醚、正庚烷、乙醚、氯仿、四氯化碳、苯、二甲基甲酰胺、二甲亚砜中的至少一种，优选石油醚。
具体地，萃取用醚和析晶用溶剂的选择直接影响萃取和析晶效果，而萃取和析晶的效果进一步影响带手性的β-氨基酸酯的产率。
综上所述，由于采用了上述技术方案，本发明的有益效果是：本发明以对卤苯甲醛为起始原料，通过3步反应得到带手性的β-氨基酸酯，本发明所采用的方法成本低廉，简便易行，对设备要求不高，安全且总收率高，适于工业化应用。
附图说明
本发明将通过例子并参照附图的方式说明，其中：
图1：制备带手性的β-氨基酸酯的反应式。
具体实施方式
本说明书中公开的所有特征，或公开的所有方法或过程中的步骤，除了互相排斥的特征和/或步骤以外，均可以以任何方式组合。
根据本发明说明书(包括任何附加权利要求、摘要)的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
β-氨基酸酯的拆分方法，如下式所示：
将3-氨基-3-(4-溴苯基)丙酸甲酯(1.6kg，1.0eq)、d-天门冬氨酸(0.51kg，0.7eq)、去离子水(2.0kg)依次加到四氢呋喃(16.0kg)溶液中，升温至26-30℃后，保温26-30℃下反应24-36h，取样中控固体光学纯度即ee值在85-93％之间后，其余体系全部过滤得到固体a1。然后将固体a1加入到四氢呋喃(10.0kg)溶液中，保温26-30℃反应12-24h后，取样中控固体的ee值在95-98％之间后，其余体系全部过滤得到固体a2,然后再将固体a2加入到四氢呋喃(8.0kg)溶液中，保温26-30℃反应12-24h后，取样中控固体ee值在98-99％之间后，其余体系全部过滤得到手性纯度很高的固体a3，将固体a3加入到自来水(5.0kg)中，用碳酸钾水溶液调ph＝9-10解盐，用甲基叔丁基醚(8.0kg)萃取产物，有机相再进行盐洗后，过滤，浓缩干，加石油醚(2.0kg)0-10℃下搅拌析晶，过滤，烘干得到带手性的β-氨基酸酯(0.45kg)，ee％＝99.3％，收率：28％。
实施例2
β-氨基酸酯的拆分方法，如下式所示：
将3-氨基-3-(4-溴苯基)丙酸甲酯(1.6kg，1.0eq)、d-天门冬氨酸(0.43kg，0.6eq)、去离子水(2.0kg)依次加到四氢呋喃(16.0kg)溶液中，升温至26-30℃后，保温26-30℃反应24-36h后，取样中控固体光学纯度即ee值在85-93％之间后，其余体系全部过滤得到固体a1。然后将固体a1加入到四氢呋喃(10.0kg)溶液中，保温26-30℃反应12-24h后，取样中控固体ee值在95-98％之间后，其余体系全部过滤得到固体a2,然后再将固体a2加入到四氢呋喃(8.0kg)溶液中，保温26-30℃反应12-24h后，取样中控固体ee值在95-98％之间后，其余体系全部过滤得到手性纯度很高的固体a3，将固体a3加入到自来水(5.0kg)中，用碳酸钾水溶液调ph＝9-10解盐，用甲基叔丁基醚(8.0kg)萃取产物，有机相再进行盐洗后，过滤，浓缩干，加石油醚(2.0kg)0-10℃下搅拌析晶，过滤，烘干得到带手性的β-氨基酸酯(0.48kg)，ee％＝97.0％，收率：30％。
实施例3
β-氨基酸酯的拆分方法，如下式所示：
将3-氨基-3-(4-溴苯基)丙酸甲酯(1.6kg，1.0eq)、d-天门冬氨酸(0.36kg，0.5eq)、去离子水(2.0kg)依次加到四氢呋喃(16.0kg)溶液中，升温至26-30℃后，保温26-30℃反应24-36h后，取样中控固体光学纯度即ee值在50-57％之间后，其余体系全部过滤得到固体a1。然后将固体a1加入到四氢呋喃(10.0kg)溶液中，保温26-30℃反应12-24h后，取样中控固体ee值在53-58％之间后，其余体系全部过滤得到固体a2,然后再将固体a2加入到四氢呋喃(8.0kg)溶液中，保温26-30℃反应12-24h后，取样中控固体ee值在55-62％之间后，其余体系全部过滤得到手性纯度的固体a3，将固体a3加入到自来水(5.0kg)中，用碳酸钾水溶液调ph＝9-10解盐，用甲基叔丁基醚(8.0kg)萃取产物，有机相再进行盐洗后，过滤，浓缩干，加石油醚(2.0kg)0-10℃下搅拌析晶，过滤，烘干得到带手性的β-氨基酸酯(0.62kg)，ee％＝61％，收率：39％。
通过实施例1,2,3的比对发现，当β-氨基酸酯消旋体与拆分剂的当量比为1:0.7时，所得到的带手性的β-氨基酸酯的光学纯度比较高，说明拆分剂的用量在此发明中占据重要作用。从表1的实施例1、2、3所示的峰面积比对发现，峰1和峰2的峰面积差异最大即拆分效果最好的为实施例1所得产物，亦可说明拆分剂的用量对拆分效果有明显的影响。
实施例4
β-氨基酸酯的拆分方法，如下式所示：
将3-氨基-3-(4-溴苯基)丙酸甲酯(1.6kg，1.0eq)、d-天门冬氨酸(0.51kg，0.7eq)、去离子水(2.0kg)依次加到四氢呋喃(16.0kg)溶液中，升温至26-30℃后，保温26-30℃下反应24-36h，取样中控固体光学纯度即ee值在85-93％之间后，其余体系全部过滤得到固体a1。然后将固体a1加入到四氢呋喃(10.0kg)溶液中，保温26-30℃反应12-24h后，取样中控固体的ee值在95-98％之间后，其余体系全部过滤得到固体a2,然后再将固体a2加入到四氢呋喃(8.0kg)溶液中，保温26-30℃反应12-24h后，取样中控固体ee值在98-99％之间后，其余体系全部过滤得到手性纯度很高的固体a3，将固体a3加入到自来水(5.0kg)中，用碳酸钾水溶液调ph＝9-10解盐，用甲基叔丁基醚(8.0kg)萃取产物，有机相再进行盐洗后，过滤，浓缩干，加正庚烷(2.0kg)0-10℃下搅拌析晶，过滤，烘干得到带手性的β-氨基酸酯(0.40kg)，ee％＝89.1％，收率：24.8％。
通过实施例1,4比对发现，析晶用溶剂的种类会影响带手性β-氨基酸酯的产率和光学纯度，当析晶用溶剂为石油醚时，带手性β-氨基酸酯的产率和光学纯度均较高。
实施例5
β-氨基酸酯的拆分方法，如下式所示：
将3-氨基-3-(4-溴苯基)丙酸甲酯(1.6kg，1.0eq)、d-天门冬氨酸(0.43kg，0.6eq)、去离子水(2.0kg)依次加到丙酮(16.0kg)溶液中，升温至26-30℃后，保温26-30℃反应24-36h后，取样中控固体光学纯度即ee值在85-93％之间后，其余体系全部过滤得到固体a1。然后将固体a1加入到丙酮(10.0kg)溶液中，保温26-30℃反应12-24h后，取样中控固体ee值在95-98％之间后，其余体系全部过滤得到固体a2,然后再将固体a2加入到丙酮(8.0kg)溶液中，保温26-30℃反应12-24h后，取样中控固体ee值在95-98％之间后，其余体系全部过滤得到手性纯度很高的固体a3，将固体a3加入到自来水(5.0kg)中，用碳酸钾水溶液调ph＝9-10解盐，用甲基叔丁基醚(8.0kg)萃取产物，有机相再进行盐洗后，过滤，浓缩干，加石油醚(2.0kg)0-10℃下搅拌析晶，过滤，烘干得到带手性的β-氨基酸酯(0.40kg)，ee％＝95.0％，收率：25％。
[表1]
通过实施例2、5的比对发现，当反应溶剂为四氢呋喃时，所得带手性β-氨基酸酯的光学纯度下降，产率也有所降低，说明在此发明中，步骤(3)溶剂的选择会影响带手性β-氨基酸酯的产率和光学纯度。
表1示出的是实施例1,2,3,4和5所得产物的液相色谱结果，从表1可以看出，峰面积差异最大的为实施例1所得产物，也即其拆分效果最好；通过实施例1,2,3的比对，实施例1,4的比对，和实施例2,5的比对，可以进一步了解到，β-氨基酸酯消旋体与拆分剂的用量比例，析晶用溶剂及反应溶剂的选择，均影响带手性β-氨基酸酯的光学纯度和产率。本发明所述实施例并不限定本发明的权利要求书、说明书及说明书附图，摘要及摘要附图，在本发明实施例中未出现的限定条件，并非表示本发明未要求保护，而是依本发明所施的实施例过多，无以穷举。
综上所述，本发明公开的制备β-氨基酸酯的拆分的方法均采用常见试剂，原料成本低，拆分时间短，收率高，无苛刻的反应条件，安全、操作方便，且对环境友好，适合于大规模工业化生产。
本发明并不局限于前述的具体实施方式。本发明扩展到任何在本说明书中披露的新特征或任何新的组合，以及披露的任一新的方法或过程的步骤或任何新的组合。