本发明属于药物
技术领域：
：，具体涉及一类化合物、组合物及其制备方法和用途，其中所述的化合物或组合物可作为维甲酸相关孤核受体γt(Retinoid-relatedorphanreceptorgammat，RORγt)的抑制剂，并用于预防或治疗与免疫相关的疾病。
背景技术：
：：维甲酸相关孤核受体是甾类激素核受体超家族中的转录因子亚科。维甲酸相关孤核受体家族包括RORα、RORβ和RORγ，分别由不同的基因(RORA、RORB和RORC)编码。维甲酸相关孤核受体含有四个主要结构域：N-端A/B结构域、DNA结合域、铰链结构域和配体结合域。维甲酸相关孤核受体γt(Retinoid-relatedorphanreceptorgammat，RORγt)是维甲酸相关孤核受体γ(Retinoid-relatedorphanreceptorgamma，RORγ)的两种同工型之一，亦可称之为RORγ2。有研究表明，RORγt仅在淋巴谱系和胚胎淋巴组织诱导物细胞中表达(Sunetal.,Science288:2369-2372,2000；Eberletal.,NatImmunol.5:64-73,2004)。RORγt作为辅助性T细胞(Th17)的特征性转录因子，对于Th17细胞分化都起着重要作用，是Th17细胞分化的关键调节剂(Ivanov,II,McKenzieBS,ZhouL,TadokoroCE,LepelleyA,LafailleJJ,etal.Cell2006；126(6):1121-33)。Th17能够分泌白介素17(interleukin17,IL-17)和其他促炎细胞因子，在自身免疫性疾病和机体防御反应中具有重要的意义。IL-17是炎症发展和各种自身免疫疾病的促炎细胞因子，与多种自身免疫疾病和炎性疾病密切相关，如类风湿性关节炎、银屑病、银屑病关节炎、脊椎关节炎、哮喘、炎症性肠道疾病、系统性红斑狼疮和多发性硬化症等(Jettenetal.,Nucl.Recept.Signal,2009,7:e003；Maneletal.,Nat.Immunol.,2008,9,641-649)。RORγt在自身免疫疾病或炎症发病过程中所起的作用已被广泛研究并得到充分阐述(Jettenetal.,Adv.Dev.Biol,2006,16:313-355；Meieretal.Immunity,2007,26:643-654；Aloisietal.,Nat.Rev.Immunol.,2006,6:205-217；Jageretal.,J.Immunol.,2009,183:7169-7177；Barnesetal.,Nat.Rev.Immunol.,2008,8:183-192)。因此，抑制RORγt将有效抑制Th17的细胞分化，调控IL-17和其他促炎细胞因子的生成和分泌水平，从而调控机体免疫系统，治疗与RORγt调控相关的免疫和炎性疾病。发明概要以下仅概括说明本发明的一些方面，并不局限于此。这些方面和其他部分在后面有更完整的说明。本说明书中的所有参考文献通过整体引用于此。当本说明书的公开内容与引用文献有差异时，以本说明书的公开内容为准。本发明提供了一类具有维甲酸相关孤核受体γt(Retinoid-relatedorphanreceptorgammat，RORγt)抑制活性的化合物，用于制备预防或治疗由RORγt介导的炎症或自身免疫疾病的药物，比如银屑病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、多发性硬化症、炎性肠病、结肠炎、溃疡性结肠炎、风湿性关节炎、自身免疫性眼病、强直性脊柱炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、骨关节炎、过敏性鼻炎、过敏性皮炎、克罗恩病或川崎病等；本发明化合物能够很好地抑制RORγt，同时具有优良的理化性质以及药代动力学性质。本发明也提供了这些化合物的制备方法和包含这些化合物的药物组合物以及使用这些化合物或组合物治疗哺乳动物，尤其是人类的上述疾病的方法。具体地说：一方面，本发明涉及一种如式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，酯，药学上可接受的盐或它的前药，其中：X为CH或N；Y为O、S或NR1；Z1为CR8或N；Z2为CR9或N；Z3为CR10或N；R1为氘、C1-4烷基、C2-4烯基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、-C1-4亚烷基-C1-4烷氧基、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)-C1-4烷氧基、C3-6环烷基或3-6元杂环基；L为键、-O-、-S-、-S(O)2-、-S(O)-、-S(O)2-C1-3亚烷基-、-C1-3亚烷基-S(O)2-、-NH-、-C(＝O)-、-C1-3亚烷基-、-O-C1-3亚烷基-或-C1-3亚烷基-O-，其中，C1-3亚烷基可被1、2、3或4个R2取代；或者两个R2和与它们共同相连的碳原子一起形成C3-6环烷烃或3-6元杂环；R2为氢、氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基或C1-3羟基烷基；L1为O、S、NR3、-S(O)2-NH-、-NH-S(O)2-、-S(O)-NH-、-NH-S(O)-、-C(＝O)NH-或-NHC(＝O)-；L2为键或C1-6亚烷基；L3为键或CR4R5；R3为氢、氘、C1-3烷基或C1-3羟基烷基；R4和R5各自独立地为氢、氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-6氨基烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C1-6烷氧基-C1-6烷基-、C1-6烷氨基-C1-6烷基-、-COOH、-C1-6亚烷基-COOH、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-C1-6烷氧基、C3-6环烷基或3-6元杂环基；E环为芳基、杂芳基、杂环基或环烷基，其中，所述的E环可进一步任选地被1、2、3、4或5个R6取代；R6为氢、氘、氧代(＝O)、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、硝基、氰基、-ORa、-NRbRc、-S(O)2Ra、-NRaS(O)2Ra、-S(O)2NRbRc、-C(＝O)ORa、-OC(＝O)ORa、-OC(＝O)Ra、-OC(＝S)ORa、-C(＝S)ORa、-OC(＝S)Ra、-C(＝O)NRbRc、-NRaC(＝O)Ra、-C(＝S)NRbRc、-NRaC(＝S)Ra、-NRaC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRbRc、-NRa(C＝S)ORa、-OC(＝S)NRbRc、-NRaC(＝O)NRbRc、-NRa(C＝S)NRbRc、-C(＝S)Ra、-C(＝O)Ra、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、-(CH2)1-4-C3-6环烷基、3-6元杂环基、-(CH2)1-4-3-6元杂环基、C6-10芳基、-NHC(＝O)-3-6元杂环基、-NHC(＝O)-C3-6环烷基、-(CH2)1-4-C6-10芳基、5-6元杂芳基或-(CH2)1-4-5-6元杂芳基；其中，R6中所述的C1-6烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基和5-6元杂芳基可进一步任选地被1、2、3、4或5个选自氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-6氨基烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C1-6卤代烷氧基和-COOH的取代基取代；W环为3-8元杂环基、C6-10芳基或5-6元杂芳基，其中，所述的3-8元杂环基、C6-10芳基和5-6元杂芳基各自任选地被1、2或3个R7取代；R7为氢、氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、硝基、氰基、-ORd、-NRbRc、-S(O)2Rd、-NH-CReRfRg、-O-CReRfRg、-CF2-CReRfRg、-NRdS(O)2Rd、-S(O)2NRbRc、-C(＝O)ORd、-OC(＝O)ORd、-OC(＝O)Rd、-OC(＝S)ORd、-C(＝S)ORd、-OC(＝S)Rd、-C(＝O)NRbRc、-NRdC(＝O)Rd、-C(＝S)NRbRc、-NRdC(＝S)Rd、-NRdC(＝O)ORd、-OC(＝O)NRbRc、-NRd(C＝S)ORd、-OC(＝S)NRbRc、-NRdC(＝O)NRbRc、-NRd(C＝S)NRbRc、-C(＝S)Rd、-C(＝O)Rd、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、-(CH2)1-4-C3-6环烷基、3-6元杂环基、-(CH2)1-4-3-6元杂环基、C6-10芳基、-NHC(＝O)-3-6元杂环基、-NHC(＝O)-C3-6环烷基、-(CH2)1-4-C6-10芳基、5-6元杂芳基或-(CH2)1-4-5-6元杂芳基；各Ra独立地为氢、氘、C1-3烷基、C1-3卤代烷基或C1-3羟基烷基；各Rb和Rc独立地为氢、氘、C1-3烷基和C1-3卤代烷基；各Rd独立地为氢、氘、C1-3烷基、C1-3卤代烷基或C1-3羟基烷基；各Re、Rf和Rg独立地为氢、氘、氟、氯、溴、碘、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C1-6羟基烷基；R8、R9和R10各自独立地为氢、氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟基烷基、C1-3氨基烷基、C1-3烷氧基或C1-3烷氨基；条件是，当L为键时，E环为芳基或杂芳基。在一些实施方案中，R1为氘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、1,2-二氟乙基、烯丙基、羟甲基、羟乙基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、乙酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基。在一些实施方案中，L为键、-O-、-S-、-S(O)2-、-S(O)-、-S(O)2-亚甲基-、-亚甲基-S(O)2-、-S(O)2-亚乙基-、-亚乙基-S(O)2-、-NH-、-C(＝O)-、亚甲基、亚乙基、-亚甲基-O-、-O-亚甲基-、-亚乙基-O-或-O-亚乙基-，其中，亚甲基和亚乙基任选地被1、2、3或4个R2取代；或者两个R2和与它们共同相连的碳原子一起形成环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、四氢呋喃、哌啶或四氢吡喃；R2为氢、氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、丙基、三氟甲基、羟甲基或羟乙基。在一些实施方案中，R4和R5各自独立地为氢、氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-3烷基、C1-3羟基烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷氧基-C1-3烷基-、-COOH、-C1-3亚烷基-COOH、-C(＝O)-C1-3烷基、-C(＝O)-C1-3烷氧基、C3-6环烷基或3-6元杂环基。在另一些实施方案中，R4和R5各自独立地为氢、氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、羟甲基、羟乙基、羟丙基、甲氧基、乙氧基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、异丙氧基甲基、-COOH、-CH2COOH、-C(＝O)CH3、-C(＝O)OC2H5、环丙基或氮杂环丁基。在一些实施方案中，E环为C6-10芳基、5-12元杂芳基、3-12元杂环基或C3-8环烷基，其中，所述的E环可任选地被1、2、3、4或5个R6取代。在另一些实施方案中，E环为其中，各Y1、Y2、Y3和Y5独立地为键、-O-、-S-、-NH-、-C(＝O)-、-CH2-或-CH2CH2-；各Y4各自独立地为N或CH；各X1、X2、X3和X4独立地为N或CH；所述的E环可任选地被1、2、3、4或5个R6取代。还在一些实施方案中，E环为苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、噻唑基、恶唑基、三氮唑基、四氮唑基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、吡咯烷基、氮杂环丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吲哚基、喹啉基、茚基、萘基、其中，所述的E环可任选地被1、2、3、4或5个R6取代。在一些实施方案中，R6为氢、氘、氧代(＝O)、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、硝基、氰基、-ORa、-NRbRc、-S(O)2Ra、-NRaS(O)2Ra、-S(O)2NRbRc、-C(＝O)ORa、-OC(＝O)ORa、-OC(＝O)Ra、-OC(＝S)ORa、-C(＝O)NRbRc、-NRaC(＝O)Ra、-NRaC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRbRc、-NRaC(＝O)NRbRc、-C(＝O)Ra、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基或5-6元杂芳基；其中，R6中所述的C1-3烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基和5-6元杂芳基可进一步任选地被1、2、3、4或5个选自氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-3烷基、C1-3羟基烷基、C1-3氨基烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷氨基、C1-3卤代烷氧基和-COOH的取代基取代。在另一些实施方案中，R6为氢、氘、氧代(＝O)、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、硝基、氰基、-ORa、-NRbRc、-S(O)2Ra、-NRaS(O)2Ra、-S(O)2NRbRc、-C(＝O)ORa、-OC(＝O)ORa、-OC(＝O)Ra、-OC(＝S)ORa、-C(＝O)NRbRc、-NRaC(＝O)Ra、-NRaC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRbRc、-NRaC(＝O)NRbRc、-C(＝O)Ra、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、环丙基、环己基、哌嗪基、哌啶基、苯基、吡啶基或三氮唑基；其中，R6中所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、环己基、哌嗪基、哌啶基、苯基、吡啶基和三氮唑基可进一步任选地被1、2、3、4或5个选自氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、硝基、氰基、甲基、羟甲基、甲氧基、甲氨基、二甲氨基、三氟甲基、二氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基和-COOH的取代基取代。在一些实施方案中，W环为四氢吡喃基、吗啉基、哌嗪基、苯基、吡啶基或嘧啶基，其中，所述的四氢吡喃基、吗啉基、哌嗪基、苯基、吡啶基和嘧啶基各自任选地被1、2或3个R7取代；R7为氢、氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、硝基、氰基、-ORd、-NRbRc、-S(O)2Rd、-NH-CReRfRg、-O-CReRfRg、-CF2-CReRfRg、-NRdS(O)2Rd、-S(O)2NRbRc、-C(＝O)ORd、-OC(＝O)ORd、-OC(＝O)Rd、-C(＝O)NRbRc、-NRdC(＝O)Rd、-NRdC(＝O)ORd、-OC(＝O)NRbRc、-NRdC(＝O)NRbRc、-C(＝O)Rd、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、-(CH2)1-4-C3-6环烷基、3-6元杂环基、-(CH2)1-4-3-6元杂环基、C6-10芳基、-NHC(＝O)-3-6元杂环基、-NHC(＝O)-C3-6环烷基、-(CH2)1-4-C6-10芳基、5-6元杂芳基或-(CH2)1-4-5-6元杂芳基。在一些实施方案中，各Ra独立地为氢、氘、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、羟甲基或羟基乙基；各Rb和Rc独立地为氢、氘、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基或二氟甲基。在一些实施方案中，各Rd独立地为氢、氘、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、羟甲基或羟基乙基；各Re、Rf和Rg独立地为氢、氘、氟、氯、溴、碘、羟基、甲基、乙基、三氟甲基、二氟甲基、1,2-二氟乙基、羟甲基或羟乙基。在一些实施方案中，R8、R9和R10各自独立地为氢、氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、硝基、氰基、甲基、三氟甲基、二氟甲基、羟甲基、甲氧基、甲氨基或二甲氨基。在一些实施方案中，本发明所述的化合物为式(II)所示的化合物或式(II)所示化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，酯，药学上可接受的盐或它的前药，另一方面，本发明涉及一种药物组合物，其包含本发明式(I)所示化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它们的前药，及药学上可接受的赋形剂、载体、佐剂或它们的组合；所述的药物组合物进一步包含其他预防或治疗炎性综合征、障碍或疾病的药物或它们的任意组合。另一方面，本发明涉及式(I)所示化合物或其药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防或治疗哺乳动物，包括人类的由RORγt介导的炎症或自身免疫疾病。在一些实施方案中，本发明涉及式(I)所示化合物或其药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防或治疗银屑病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、多发性硬化症、炎性肠病、结肠炎、溃疡性结肠炎、风湿性关节炎、自身免疫性眼病、强直性脊柱炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、骨关节炎、过敏性鼻炎、过敏性皮炎、克罗恩病或川崎病。另一方面，本发明涉及式(I)所示化合物的制备、分离和纯化的方法。生物试验结果表明，本发明提供的化合物对RORγt具有较好的抑制活性，同时具有良好的药代动力学特征。本发明的任一方面的任一实施方案，可以与其它实施方案进行组合，只要它们不会出现矛盾。此外，在本发明任一方面的任一实施方案中，任一技术特征可以适用于其它实施方案中的该技术特征，只要它们不会出现矛盾。前面所述内容只概述了本发明的某些方面，但并不限于这些方面。这些方面及其他的方面的内容将在下面作更加具体完整的描述。本发明的详细说明书定义和一般术语现在详细描述本发明的某些实施方案，其实例由随附的结构式和化学式说明。本发明意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案，它们均包括在如权利要求定义的本发明范围内。本领域技术人员应认识到，许多与本文所述类似或等同的方法和材料能够用于实践本发明。本发明绝不限于本文所述的方法和材料。在所结合的文献、专利和类似材料的一篇或多篇与本申请不同或相矛盾的情况下(包括但不限于所定义的术语、术语应用、所描述的技术，等等)，以本申请为准。应进一步认识到，本发明的某些特征，为清楚可见，在多个独立的实施方案中进行了描述，但也可以在单个实施例中以组合形式提供。反之，本发明的各种特征，为简洁起见，在单个实施方案中进行了描述，但也可以单独或以任意适合的子组合提供。除非另外说明，本发明所使用的所有科技术语具有与本发明所属领域技术人员的通常理解相同的含义。本发明涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本发明。除非另外说明，应当应用本文所使用的下列定义。出于本发明的目的，化学元素与元素周期表CAS版，和《化学和物理手册》，第75版，1994一致。此外，有机化学一般原理可参考"OrganicChemistry",ThomasSorrell,UniversityScienceBooks,Sausalito:1999,和"March'sAdvancedOrganicChemistry”byMichaelB.SmithandJerryMarch,JohnWiley&Sons,NewYork:2007中的描述，其全部内容通过引用并入本文。除非另有说明或者上下文中有明显的冲突，本文所使用的冠词“一”、“一个(种)”和“所述”旨在包括“至少一个”或“一个或多个”。因此，本文所使用的这些冠词是指一个或多于一个(即至少一个)宾语的冠词。例如，“一组分”指一个或多个组分，即可能有多于一个的组分被考虑在所述实施方案的实施方式中采用或使用。本发明所使用的术语“受试对象”是指动物。典型的所述动物是哺乳动物。受试对象，例如也指灵长类动物(例如人类，男性或女性)、牛、绵羊、山羊、马、犬、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在某些实施方案中，所述受试对象是灵长类动物。在其他实施方案中，所述受试对象是人。本发明所使用的术语“患者”是指人(包括成人和儿童)或者其他动物。在一些实施方案中，“患者”是指人。术语“包含”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。“立体异构体”是指具有相同化学构造，但原子或基团在空间上排列方式不同的化合物。立体异构体包括对映异构体、非对映异构体、构象异构体(旋转异构体)、几何异构体(顺/反)异构体、阻转异构体，等等。“手性”是具有与其镜像不能重叠性质的分子；而“非手性”是指与其镜像可以重叠的分子。“对映异构体”是指一个化合物的两个不能重叠但互成镜像关系的异构体。“非对映异构体”是指有两个或多个手性中心并且其分子不互为镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性质，如熔点、沸点、光谱性质和反应性。非对映异构体混合物可通过高分辨分析操作如电泳和色谱，例如HPLC来分离。本发明所使用的立体化学定义和规则一般遵循S.P.Parker，Ed.，McGraw-HillDictionaryofChemicalTerms(1984)McGraw-HillBookCompany，NewYork；andEliel，E.andWilen，S.，“StereochemistryofOrganicCompounds”，JohnWiley&Sons，Inc.，NewYork，1994。许多有机化合物以光学活性形式存在，即它们具有使平面偏振光的平面发生旋转的能力。在描述光学活性化合物时，使用前缀D和L或R和S来表示分子关于其一个或多个手性中心的绝对构型。前缀d和l或(+)和(-)是用于指定化合物所致平面偏振光旋转的符号，其中(-)或l表示化合物是左旋的。前缀为(+)或d的化合物是右旋的。一种具体的立体异构体是对映异构体，这种异构体的混合物称作对映异构体混合物。对映异构体的50:50混合物称为外消旋混合物或外消旋体，当在化学反应或过程中没有立体选择性或立体特异性时，可出现这种情况。本发明公开化合物的任何不对称原子(例如，碳等)都可以以外消旋或对映体富集的形式存在，例如(R)-、(S)-或(R,S)-构型形式存在。在某些实施方案中，各不对称原子在(R)-或(S)-构型方面具有至少50％对映体过量，至少60％对映体过量，至少70％对映体过量，至少80％对映体过量，至少90％对映体过量，至少95％对映体过量，或至少99％对映体过量。依据起始物料和方法的选择，本发明化合物可以以可能的异构体中的一个或它们的混合物，例如外消旋体和非对映异构体混合物(这取决于不对称碳原子的数量)的形式存在。光学活性的(R)-或(S)-异构体可使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术拆分。如果化合物含有一个双键，取代基可能为E或Z构型；如果化合物中含有二取代的环烷基，环烷基的取代基可能有顺式或反式构型。所得的任何立体异构体的混合物可以依据组分物理化学性质上的差异被分离成纯的或基本纯的几何异构体，对映异构体，非对映异构体，例如，通过色谱法和/或分步结晶法。可以用已知的方法将任何所得终产物或中间体的外消旋体通过本领域技术人员熟悉的方法拆分成光学对映体，如，通过对获得的其非对映异构的盐进行分离。外消旋的产物也可以通过手性色谱来分离，如，使用手性吸附剂的高效液相色谱(HPLC)。特别地，对映异构体可以通过不对称合成制备，例如，可参考Jacques,etal.,Enantiomers,RacematesandResolutions(WileyInterscience,NewYork,1981)；PrinciplesofAsymmetricSynthesis(2ndEd.RobertE.Gawley,JeffreyAubé,Elsevier,Oxford,UK,2012)；Eliel,E.L.StereochemistryofCarbonCompounds(McGraw-Hill,NY,1962)；Wilen,S.H.TablesofResolvingAgentsandOpticalResolutionsp.268(E.L.Eliel,Ed.,Univ.ofNotreDamePress,NotreDame,IN1972)；ChiralSeparationTechniques:APracticalApproach(Subramanian,G.Ed.,Wiley-VCHVerlagGmbH&Co.KGaA,Weinheim,Germany,2007)。像本发明所描述的，本发明的化合物可以任选地被一个或多个取代基所取代，如上面的通式化合物，或者像实施例里面特殊的例子，子类，和本发明所包含的一类化合物。一般而言，术语“取代的”表示所给结构中的一个或多个氢原子被具体取代基所取代。除非其他方面表明，一个取代的基团可以有一个取代基在基团各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式中不止一个位置能被选自具体基团的一个或多个取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。术语“未取代的”，表示指定基团不带有取代基。术语“任选地被……所取代”，可以与术语“未取代或被……所取代”交换使用，即所述结构是未取代的或者被一个或多个本发明所述的取代基取代。本发明所述的取代基包括，但不限于D、氧代(＝O)、F、Cl、Br、I、N3、CN、NO2、OH、SH、NH2、羧基、醛基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基氨基、碳环基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，等等。另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本发明中所采用的描述方式“各…独立地为”与“…各自独立地为”和“…独立地为”可以互换，均应做广义理解，其既可以是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响，也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。在本说明书的各部分，本发明公开化合物的取代基按照基团种类或范围公开。特别指出，本发明包括这些基团种类和范围的各个成员的每一个独立的次级组合。例如，术语“C1-6烷基”特别指独立公开的甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基和C6烷基。在本发明的各部分，描述了连接取代基。当该结构清楚地需要连接基团时，针对该基团所列举的马库什变量应理解为连接基团。例如，如果该结构需要连接基团并且针对该变量的马库什基团定义列举了“烷基”或“芳基”，则应该理解，该“烷基”或“芳基”分别代表连接的亚烷基基团或亚芳基基团。本发明使用的术语“烷基”或“烷基基团”，表示饱和的直链或支链一价烃基基团，其中，所述烷基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。除非另外详细说明，烷基基团含有1-20个碳原子。在一实施方案中，烷基基团含有1-12个碳原子；在另一实施方案中，烷基基团含有3-12个碳原子；在另一实施方案中，烷基基团含有1-6个碳原子；在又一实施方案中，烷基基团含有1-3个碳原子。烷基基团的实例包含，但并不限于，甲基(Me、-CH3)，乙基(Et、-CH2CH3)，正丙基(n-Pr、-CH2CH2CH3)，异丙基(i-Pr、-CH(CH3)2)，正丁基(n-Bu、-CH2CH2CH2CH3)，异丁基(i-Bu、-CH2CH(CH3)2)，仲丁基(s-Bu、-CH(CH3)CH2CH3)，叔丁基(t-Bu、-C(CH3)3)，正戊基(-CH2CH2CH2CH2CH3)，2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)，3-戊基(-CH(CH2CH3)2)，2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)，3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)，3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)，2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)，正己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)，2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)，3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))，2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)，3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)，4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)，3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)，2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)，2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)，3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3)，正庚基，正辛基，等等。术语“亚烷基”表示从饱和的直链或支链烃基中去掉两个氢原子所得到的饱和的二价烃基基团。除非另外详细说明，亚烷基基团含有1-12个碳原子。在一实施方案中，亚烷基基团含有1-6个碳原子；在另一实施方案中，亚烷基基团含有1-4个碳原子；在又一实施方案中，亚烷基基团含有1-3个碳原子；还在一实施方案中，亚烷基基团含有1-2个碳原子。这样的实例包括亚甲基(-CH2-)，亚乙基(-CH2CH2-)，亚异丙基(-CH(CH3)CH2-)等等。术语“烷氧基”表示烷基基团通过氧原子与分子其余部分相连，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。除非另外详细说明，所述烷氧基基团含有1-12个碳原子。在一实施方案中，烷氧基基团含有1-6个碳原子；在另一实施方案中，烷氧基基团含有1-4个碳原子；在又一实施方案中，烷氧基基团含有1-3个碳原子。所述烷氧基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。烷氧基基团的实例包括，但并不限于，甲氧基(MeO、-OCH3)，乙氧基(EtO、-OCH2CH3)，1-丙氧基(n-PrO、n-丙氧基、-OCH2CH2CH3)，2-丙氧基(i-PrO、i-丙氧基、-OCH(CH3)2)，1-丁氧基(n-BuO、n-丁氧基、-OCH2CH2CH2CH3)，2-甲基-l-丙氧基(i-BuO、i-丁氧基、-OCH2CH(CH3)2)，2-丁氧基(s-BuO、s-丁氧基、-OCH(CH3)CH2CH3)，2-甲基-2-丙氧基(t-BuO、t-丁氧基、-OC(CH3)3)，1-戊氧基(n-戊氧基、-OCH2CH2CH2CH2CH3)，2-戊氧基(-OCH(CH3)CH2CH2CH3)，3-戊氧基(-OCH(CH2CH3)2)，2-甲基-2-丁氧基(-OC(CH3)2CH2CH3)，3-甲基-2-丁氧基(-OCH(CH3)CH(CH3)2)，3-甲基-l-丁氧基(-OCH2CH2CH(CH3)2)，2-甲基-l-丁氧基(-OCH2CH(CH3)CH2CH3)，等等。术语“烷基氨基”包括“N-烷基氨基”和“N,N-二烷基氨基”，其中氨基基团分别独立地被一个或两个烷基基团所取代；所述烷基具有本发明所描述的含义。其中一些实施例是，烷基氨基是一个或两个C1-6烷基连接到氮原子上形成的的较低级的烷基氨基基团。另外一些实施例是，烷基氨基是一个或两个C1-3的较低级的烷基连接到氮原子上形成的烷基氨基基团。合适的烷基氨基基团可以是单烷基氨基或二烷基氨基，这样的实例包括，但并不限于，N-甲氨基、N-乙氨基、N,N-二甲氨基、N,N-二乙氨基等等。术语“卤代烷基”，“卤代烷氧基”或“卤代烷基氨基”表示烷基，烷氧基或烷基氨基基团被一个或多个卤素原子所取代，其中烷基，烷氧基或烷基氨基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包含，但并不限于，二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、2,2,3,3-四氟丙基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟甲基氨基等。术语“羟基烷基”表示烷基基团被一个或多个羟基所取代，其中烷基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包含，但并不限于，羟基甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基等。术语“烷氧基烷基”表示烷氧基基团通过烷基与分子其余部分相连，其中烷氧基和烷基基团具有如本发明所述的含义。这样的实例包含，但并不限于，甲氧基甲基、乙氧基甲基、异丙氧基甲基、1-甲氧基乙基、2-甲氧基乙基等。术语“环烷基”表示含有3-12个碳原子的，单价或多价的饱和单环，双环或三环的烃基基团。在一实施方案中，环烷基包含7-12个碳原子；在又一实施方案中，环烷基包含3-8个碳原子；在又一实施方案中，环烷基包含3-6个碳原子。所述环烷基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。术语“碳环”或“碳环基”表示含有3-12个碳原子的，单价或多价的非芳香性的饱和或部分不饱和单环、双环或者三环的烃基基团。碳双环基包括螺碳双环基和稠合碳双环基，合适的碳环基基团包括，但并不限于，环烷基、环烯基和环炔基。在一实施方案中，碳环基包含3-10个碳原子；在一实施方案中，碳环基包含3-8个碳原子；在又一实施方案中，碳环基包含3-6个碳原子。碳环基基团的实例进一步包括，环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊基-1-烯基、1-环戊基-2-烯基、1-环戊基-3-烯基、环己基、1-环己基-1-烯基、1-环己基-2-烯基、1-环己基-3-烯基、环己二烯基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基、环十二烷基，等等。所述碳环基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。术语“杂环基”和“杂环”在此处可交换使用，都是指包含3-12个环原子的饱和或部分不饱和的非芳香性的单价或多价单环、双环或三环，其中至少一个环原子选自氮、硫和氧原子；杂环基包括螺杂环基和稠合杂环基。其中，在一些实施方案中，杂环基的3-12个环原子中含有2-9个碳原子；在又一些实施方案中，杂环基的3-12个环原子中含有2-8个碳原子；在又一些实施方案中，杂环基的3-12个环原子中含有2-6个碳原子；在又一些实施方案中，杂环基的3-12个环原子中含有2-5个碳原子。除非另外说明，杂环基可以通过碳原子与分子中其他基团连接，也可以通过氮原子与分子中其他基团连接，且-CH2-基团可以任选地被-C(＝O)-替代。环的硫原子可以任选地被氧化成S-氧化物。环的氮原子可以任选地被氧化成N-氧化合物。杂环基的实例包括，但不限于：环氧乙烷基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、1,3-二氧环戊基、二硫环戊基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、二噁烷基、二噻烷基、噻噁烷基、高哌嗪基、高哌啶基、二氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、氧氮杂基、二氮杂基、硫氮杂基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基。杂环基中-CH2-基团被-C(＝O)-替代的实例包括，但不限于，2-氧代吡咯烷基、氧代-1,3-噻唑烷基、2-哌啶酮基、3,5-二氧代哌啶基和嘧啶二酮基。杂环基中硫原子被氧化的实例包括，但不限于，环丁砜基、1,1-二氧代硫代吗啉基。所述的杂环基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。术语“t个原子组成的”，其中t是整数，典型地描述分子中成环原子的数目，在所述分子中成环原子的数目是t。例如，哌啶基是6个原子组成的杂环基，而十氢萘基是10个原子组成的碳环基基团。在本发明中所使用的术语“不饱和的”表示基团中含有一个或多个不饱和度。术语“杂原子”是指O、S、N、P和Si，包括N、S和P任何氧化态的形式；伯、仲、叔胺和季铵盐的形式；或者杂环中氮原子上的氢被取代的形式，例如，N(像3,4-二氢-2H-吡咯基中的N)，NH(像吡咯烷基中的NH)或NR(像N-取代的吡咯烷基中的NR)。术语“卤素”或“卤原子”是指氟原子(F)、氯原子(Cl)、溴原子(Br)或碘原子(I)。术语“氰基”或“CN”表示一个氰基结构，这种基团可以与其他基团相连接。术语“硝基”或“NO2”表示一个硝基结构，这种基团可以与其他基团相连接。术语“芳基”表示含有6-14个环原子，或6-12个环原子，或6-10个环原子的单环、双环或三环的全碳环体系，其中，至少一个环是芳香族的，且有一个或多个附着点与分子的其余部分相连。术语“芳基”可以和术语“芳香环”交换使用。在一实施方案中，芳基为由6-10个环原子组成的，且其中至少含有一个芳香环的碳环体系。芳基基团的实例可以包括苯基、萘基和蒽基。所述芳基基团可以独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。术语“杂芳基”表示含有5-12个环原子的单环、双环或三环，其中至少一个环是芳香族的，且至少一个环包含一个或多个杂原子，且有一个或多个附着点与分子其余部分相连。术语“杂芳基”可以与术语“杂芳环”或“杂芳族化合物”交换使用。其中，在一些实施方案中，杂芳基的5-12个环原子中含有1-9个碳原子；在又一些实施方案中，杂芳基的5-12个环原子中含有1-7个碳原子；在又一些实施方案中，杂芳基的5-12个环原子中含有1-5个碳原子；所述杂芳基基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。在一实施方案中，杂芳基为包含1、2、3或4个独立选自O、S和N的杂原子的5-12个环原子组成的杂芳基；在另一实施方案中，杂芳基为包含1、2、3或4个独立选自O、S和N的杂原子的5-6个环原子组成的杂芳基。杂芳基基团的实例包括，但并不限于，2-呋喃基、3-呋喃基、N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、噁二唑基(如1,2,3-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基)、噁三唑基(如1,2,3,4-噁三唑基)、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、异噻唑基、2-噻二唑基(如1,3,4-噻二唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基)、噻三唑基(如1,2,3,4-噻三唑基)、四唑基(如2H-1,2,3,4-四唑基、1H-1,2,3,4-四唑基)、三唑基(如2H-1,2,3-三唑基、1H-1,2,4-三唑基、4H-1,2,4-三唑基)、2-噻吩基、3-噻吩基、1H-吡唑基(如1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-4-基、1H-吡唑-5-基)、1,2,3-硫代二唑基、1,3,4-硫代二唑基、1,2,5-硫代二唑基、N-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、哒嗪基(如3-哒嗪基、4-哒嗪基)、2-吡嗪基、三嗪基(如1,3,5-三嗪)、四嗪基(如1,2,4,5-四嗪、1,2,3,5-四嗪)；也包括以下的双环，但绝不限于这些双环：苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基(如2-吲哚基)、嘌呤基、喹啉基(如2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉基)、异喹啉基(如1-异喹啉基、3-异喹啉基或4-异喹啉基)、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-b]哒嗪基、[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基，等等。术语“羧基”，无论是单独使用还是和其他术语连用，如“羧基”，表示-CO2H；术语“羰基”，无论是单独使用还是和其他术语连用，如“氨基羰基”或“酰氧基”，表示-(C＝O)-。像本发明所描述的，取代基画一个键连接到中心的环上形成的环体系(如式b所示)代表取代基在该环上任何可取代的位置都可以取代。例如，式b代表取代基R可在C环上任何可能被取代的位置上单取代或多取代，如式c1～式c19所示。像本发明所描述的，一个连接键连接到环体系上(如式d所示)代表连接键可以在环体系上任何可连接的位置与分子其余部分相连。式d代表环上任何可能连接的位置均可与分子其余部分相连，如式d1～式d5所示。术语“保护基团”或“PG”是指一个取代基与其他官能团起反应的时候，通常用来阻断或保护特殊的功能性。例如，“氨基的保护基团”是指一个取代基与氨基基团相连来阻断或保护化合物中氨基的功能性，合适的氨基保护基团包括乙酰基，三氟乙酰基，叔丁氧羰基(BOC,Boc)，苄氧羰基(CBZ,Cbz)和9-芴亚甲氧羰基(Fmoc)。相似地，“羟基保护基团”是指羟基的取代基用来阻断或保护羟基的功能性，合适的保护基团包括乙酰基和甲硅烷基。“羧基保护基团”是指羧基的取代基用来阻断或保护羧基的功能性，一般的羧基保护基包括-CH2CH2SO2Ph，氰基乙基，2-(三甲基硅烷基)乙基，2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基，2-(对甲苯磺酰基)乙基，2-(对硝基苯磺酰基)乙基，2-(二苯基膦基)乙基，硝基乙基，等等。对于保护基团一般的描述可参考文献：TW.Greene,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,JohnWiley&Sons,NewYork,1991；andP.J.Kocienski,ProtectingGroups,Thieme,Stuttgart,2005.本发明所使用的术语“前药”，代表一个化合物在体内转化为式(I)所示的化合物。这样的转化受前体药物在血液中水解或在血液或组织中经酶转化为母体结构的影响。本发明前体药物类化合物可以是酯，在现有的发明中酯可以作为前体药物的有苯酯类，脂肪族(C1-C24)酯类，酰氧基甲基酯类，碳酸酯，氨基甲酸酯类和氨基酸酯类。例如本发明里的一个化合物包含羟基，即可以将其酰化得到前体药物形式的化合物。其他的前体药物形式包括磷酸酯，如这些磷酸酯类化合物是经母体上的羟基磷酸化得到的。关于前体药物完整的讨论可以参考以下文献：T.HiguchiandV.Stella,Pro-drugsasNovelDeliverySystems,Vol.14oftheA.C.S.SymposiumSeries,EdwardB.Roche,ed.,BioreversibleCarriersinDrugDesign,AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress,1987,J.Rautioetal.,Prodrugs:DesignandClinicalApplications,NatureReviewDrugDiscovery,2008,7,255-270,andS.J.Heckeretal.,ProdrugsofPhosphatesandPhosphonates,JournalofMedicinalChemistry,2008,51,2328-2345。“代谢产物”是指具体的化合物或其盐在体内通过代谢作用所得到的产物。一个化合物的代谢产物可以通过所属领域公知的技术来进行鉴定，其活性可以通过如本发明所描述的那样采用试验的方法进行表征。这样的产物可以是通过给药化合物经过氧化，还原，水解，酰氨化，脱酰氨作用，酯化，脱脂作用，酶裂解等等方法得到。相应地，本发明包括化合物的代谢产物，包括将本发明的化合物与哺乳动物充分接触一段时间所产生的代谢产物。本发明所使用的“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的有机盐和无机盐。药学上可接受的盐在所属领域是为我们所熟知的，如文献：S.M.Bergeetal.,describepharmaceuticallyacceptablesaltsindetailinJ.PharmaceuticalSciences,1977,66:1-19.所记载的。药学上可接受的无毒的酸形成的盐包括，但并不限于，与氨基基团反应形成的无机酸盐有盐酸盐，氢溴酸盐，磷酸盐，硫酸盐，高氯酸盐，和有机酸盐如乙酸盐，草酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，琥珀酸盐，丙二酸盐，或通过书籍文献上所记载的其他方法如离子交换法来得到这些盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐，藻酸盐，抗坏血酸盐，天冬氨酸盐，苯磺酸盐，苯甲酸盐，重硫酸盐，硼酸盐，丁酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，环戊基丙酸盐，二葡萄糖酸盐，十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，甲酸盐，反丁烯二酸盐，葡庚糖酸盐，甘油磷酸盐，葡萄糖酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，氢碘酸盐，2-羟基-乙磺酸盐，乳糖醛酸盐，乳酸盐，月桂酸盐，月桂基硫酸盐，苹果酸盐，甲磺酸盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，油酸盐，棕榈酸盐，扑酸盐，果胶酸盐，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，苦味酸盐，特戊酸盐，丙酸盐，硬脂酸盐，硫氰酸盐，对甲苯磺酸盐，十一酸盐，戊酸盐，等等。通过适当的碱得到的盐包括碱金属，碱土金属，铵和N+(C1-4烷基)4的盐。本发明也拟构思了任何所包含N的基团的化合物所形成的季铵盐。水溶性或油溶性或分散产物可以通过季铵化作用得到。碱金属或碱土金属盐包括钠，锂，钾，钙，镁，等等。药学上可接受的盐进一步包括适当的、无毒的铵，季铵盐和抗平衡离子形成的胺阳离子，如卤化物，氢氧化物，羧化物，硫酸化物，磷酸化物，硝酸化物，C1-8磺酸化物和芳香磺酸化物。本发明的“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本发明的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括，但并不限于，水，异丙醇，乙醇，甲醇，二甲亚砜，乙酸乙酯，乙酸和氨基乙醇。术语“水合物”是指溶剂分子是水所形成的缔合物。当所述溶剂为水时，可以使用术语“水合物”。在一些实施例中，一个本发明化合物分子可以与一个水分子相结合，比如一水合物；在另外一些实施例中，一个本发明化合物分子可以与多于一个的水分子相结合，比如二水合物，还有一些实施例中，一个本发明化合物分子可以与少于一个的水分子相结合，比如半水合物。应注意，本发明所述的水合物保留有非水合形式的所述化合物的生物有效性。如本发明所使用的术语“治疗”任何疾病或病症，是指所有可以减缓、中断、阻止、控制或停止疾病或病症的进展，但不一定表示所有疾病或病症的症状全部消失，其也包括对所述症状的预防性治疗，尤其是在容易患有这样疾病或障碍的患者中。在其中一些实施方案中指改善疾病或病症(即减缓或阻止或减轻疾病或其至少一种临床症状的发展)。在另一些实施方案中，“治疗”指缓和或改善至少一种身体参数，包括可能不为患者所察觉的身体参数。在另一些实施方案中，“治疗”指从身体上(例如稳定可察觉的症状)或生理学上(例如稳定身体的参数)或上述两方面调节疾病或病症。在另一些实施方案中，“治疗”指预防或延迟疾病或病症的发作、发生或恶化。如本发明所使用的术语“治疗有效量”或“治疗有效剂量”是指能够引发个体的生物学或医学响应(例如降低或抑制酶或蛋白质活性，或改善症状、缓解病症、减缓或延迟疾病发展，或预防疾病等)的本发明化合物的量。在一项非限定性的实施方案中，术语“治疗有效量”是指当向个体施用本发明化合物时，对以下情况有效的量：(1)至少部分地缓解、抑制、预防和/或改善(i)由RORγt介导，或者(ii)与RORγt活性相关，或者(iii)由RORγt的异常活性表征的病症或疾病；或者(2)降低或抑制RORγt的活性；或者(3)降低或抑制RORγt的表达。在另一实施方案中，术语“治疗有效量”是指当向细胞、或器官、或非细胞生物物质、或介质施用时，能至少部分地降低或抑制RORγt活性；或者至少部分地降低或抑制RORγt表达的有效的本发明化合物的量。如本发明所使用的术语化合物“给予”和“给药”化合物应当理解为向需要其的个体提供本发明的化合物或本发明化合物的前药。应当认识到本领域技术人员通过使用有效量的本发明化合物治疗目前患有此障碍的患者或者预防性地治疗患有此障碍的患者。如本发明所使用的术语“组合物”是指包含规定量的规定成分的产物，以及规定量的规定成分的组合所直接或间接地产生的任何产物。与药物组合物相关的这种术语的含义包括包含活性成分(单个或者多个)和组成载体的惰性成分(单个或者多个)的产物，以及由任何两种或多种成分混合、复合或聚集，或者由一种或多种成分分解，或者由一种或多种成分的其他类型的反应或相互作用而直接或间接产生的任何产物。因此，本发明药物组合物包括通过将本发明化合物与可药用载体混合而制备的任何组合物。本发明的化合物的描述本发明公开了一类羧酸取代的(杂)芳环类衍生物，其药学上可接受的盐，药物制剂及其组合物，可作为RORγt抑制剂，对由RORγt介导的炎症或自身免疫疾病，比如银屑病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、多发性硬化症、炎性肠病、结肠炎、溃疡性结肠炎、风湿性关节炎、自身免疫性眼病、强直性脊柱炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、骨关节炎、过敏性鼻炎、过敏性皮炎、克罗恩病或川崎病的治疗有潜在的用途。一方面，本发明涉及一种如式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，其中，E、W、L、L1、L2、L3、X、Y、Z1、Z2和Z3具有本发明所述的含义。在一些实施方案中，X为CH或N。在一些实施方案中，Y为O、S或NR1，其中，R1具有如本发明所述的含义。在一些实施方案中，Z1为CR8或N，其中，R8具有如本发明所述的含义。在一些实施方案中，Z2为CR9或N，其中，R9具有如本发明所述的含义。在一些实施方案中，Z3为CR10或N，其中，R1具有如本发明所述的含义。在一些实施方案中，R1为氘、C1-4烷基、C2-4烯基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、-C1-4亚烷基-C1-4烷氧基、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)-C1-4烷氧基、C3-6环烷基或3-6元杂环基。在一些实施方案中，L为键、-O-、-S-、-S(O)2-、-S(O)-、-S(O)2-C1-3亚烷基-、-C1-3亚烷基-S(O)2-、-NH-、-C(＝O)-、-C1-3亚烷基-、-O-C1-3亚烷基-或-C1-3亚烷基-O-，其中，C1-3亚烷基可被1、2、3或4个R2取代；或者两个R2和与它们共同相连的碳原子一起形成C3-6环烷烃或3-6元杂环；其中，R2具有如本发明所述的含义。在一些实施方案中，R2为氢、氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基或C1-3羟基烷基。在一些实施方案中，L1为O、S、NR3、-S(O)2-NH-、-NH-S(O)2-、-S(O)-NH-、-NH-S(O)-、-C(＝O)NH-或-NHC(＝O)-；其中，R3具有本发明所述的含义。在一些实施方案中，L2为键或C1-6亚烷基。在一些实施方案中，L3为键或CR4R5；其中，R4和R5具有本发明所述的含义。在一些实施方案中，R3为氢、氘、C1-3烷基或C1-3羟基烷基。在一些实施方案中，R4和R5各自独立地为氢、氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-6氨基烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C1-6烷氧基-C1-6烷基-、C1-6烷氨基-C1-6烷基-、-COOH、-C1-6亚烷基-COOH、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-C1-6烷氧基、C3-6环烷基或3-6元杂环基。在一些实施方案中，E环为芳基、杂芳基、杂环基或环烷基，其中，所述的E环可进一步任选地被1、2、3、4或5个R6取代；其中，R6具有本发明所述的含义。在一些实施方案中，R6为氢、氘、氧代(＝O)、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、硝基、氰基、-ORa、-NRbRc、-S(O)2Ra、-NRaS(O)2Ra、-S(O)2NRbRc、-C(＝O)ORa、-OC(＝O)ORa、-OC(＝O)Ra、-OC(＝S)ORa、-C(＝S)ORa、-OC(＝S)Ra、-C(＝O)NRbRc、-NRaC(＝O)Ra、-C(＝S)NRbRc、-NRaC(＝S)Ra、-NRaC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRbRc、-NRa(C＝S)ORa、-OC(＝S)NRbRc、-NRaC(＝O)NRbRc、-NRa(C＝S)NRbRc、-C(＝S)Ra、-C(＝O)Ra、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、-(CH2)1-4-C3-6环烷基、3-6元杂环基、-(CH2)1-4-3-6元杂环基、C6-10芳基、-NHC(＝O)-3-6元杂环基、-NHC(＝O)-C3-6环烷基、-(CH2)1-4-C6-10芳基、5-6元杂芳基或-(CH2)1-4-5-6元杂芳基；其中，R6中所述的C1-6烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基和5-6元杂芳基可进一步任选地被1、2、3、4或5个选自氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-6氨基烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C1-6卤代烷氧基和-COOH的取代基取代；其中，各Ra、Rb和Rc具有本发明所述的含义。在一些实施方案中，W环为3-8元杂环基、C6-10芳基或5-6元杂芳基，其中，所述的3-8元杂环基、C6-10芳基和5-6元杂芳基各自任选地被1、2或3个R7取代；其中，R7具有本发明所述的含义。在一些实施方案中，R7为氢、氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、硝基、氰基、-ORd、-NRbRc、-S(O)2Rd、-NH-CReRfRg、-O-CReRfRg、-CF2-CReRfRg、-NRdS(O)2Rd、-S(O)2NRbRc、-C(＝O)ORd、-OC(＝O)ORd、-OC(＝O)Rd、-OC(＝S)ORd、-C(＝S)ORd、-OC(＝S)Rd、-C(＝O)NRbRc、-NRdC(＝O)Rd、-C(＝S)NRbRc、-NRdC(＝S)Rd、-NRdC(＝O)ORd、-OC(＝O)NRbRc、-NRd(C＝S)ORd、-OC(＝S)NRbRc、-NRdC(＝O)NRbRc、-NRd(C＝S)NRbRc、-C(＝S)Rd、-C(＝O)Rd、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、-(CH2)1-4-C3-6环烷基、3-6元杂环基、-(CH2)1-4-3-6元杂环基、C6-10芳基、-NHC(＝O)-3-6元杂环基、-NHC(＝O)-C3-6环烷基、-(CH2)1-4-C6-10芳基、5-6元杂芳基或-(CH2)1-4-5-6元杂芳基；其中，各Rb、Rc、Rd、Re、Rf和Rg具有本发明所述的含义。在一些实施方案中，各Ra独立地为氢、氘、C1-3烷基、C1-3卤代烷基或C1-3羟基烷基。在一些实施方案中，各Rb独立地为氢、氘、C1-3烷基和C1-3卤代烷基。在一些实施方案中，各Rc独立地为氢、氘、C1-3烷基和C1-3卤代烷基。在一些实施方案中，各Rd独立地为氢、氘、C1-3烷基、C1-3卤代烷基或C1-3羟基烷基。在一些实施方案中，各Re独立地为氢、氘、氟、氯、溴、碘、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C1-6羟基烷基。在一些实施方案中，各Rf独立地为氢、氘、氟、氯、溴、碘、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C1-6羟基烷基。在一些实施方案中，各Rg独立地为氢、氘、氟、氯、溴、碘、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C1-6羟基烷基。在一些实施方案中，R8为氢、氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟基烷基、C1-3氨基烷基、C1-3烷氧基或C1-3烷氨基。在一些实施方案中，R9为氢、氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟基烷基、C1-3氨基烷基、C1-3烷氧基或C1-3烷氨基。在一些实施方案中，R10为氢、氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟基烷基、C1-3氨基烷基、C1-3烷氧基或C1-3烷氨基。在一些实施方案中，本发明所述的化合物，当L为键时，E环为芳基或杂芳基。在另一些实施方案中，R1为氘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、1,2-二氟乙基、烯丙基、羟甲基、羟乙基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、乙酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基。在另一些实施方案中，L为键、-O-、-S-、-S(O)2-、-S(O)-、-S(O)2-亚甲基-、-亚甲基-S(O)2-、-S(O)2-亚乙基-、-亚乙基-S(O)2-、-NH-、-C(＝O)-、亚甲基、亚乙基、-亚甲基-O-、-O-亚甲基-、-亚乙基-O-或-O-亚乙基-，其中，亚甲基和亚乙基任选地被1、2、3或4个R2取代；或者两个R2和与它们共同相连的碳原子一起形成环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、四氢呋喃、哌啶或四氢吡喃；其中，R2具有如本发明所述的含义。在另一些实施方案中，R2为氢、氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、丙基、三氟甲基、羟甲基或羟乙基。在另一些实施方案中，R4和R5各自独立地为氢、氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-3烷基、C1-3羟基烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷氧基-C1-3烷基-、-COOH、-C1-3亚烷基-COOH、-C(＝O)-C1-3烷基、-C(＝O)-C1-3烷氧基、C3-6环烷基或3-6元杂环基。还在一些实施方案中，R4和R5各自独立地为氢、氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、羟甲基、羟乙基、羟丙基、甲氧基、乙氧基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、异丙氧基甲基、-COOH、-CH2COOH、-C(＝O)CH3、-C(＝O)OC2H5、环丙基或氮杂环丁基。在另一些实施方案中，E环为C6-10芳基、5-12元杂芳基、3-12元杂环基或C3-8环烷基，其中，所述的E环可任选地被1、2、3、4或5个R6取代；其中，R6具有如本发明所述的含义。还在一些实施方案中，E环为其中，各Y1、Y2、Y3和Y5独立地为键、-O-、-S-、-NH-、-C(＝O)-、-CH2-或-CH2CH2-；各Y4各自独立地为N或CH；各X1、X2、X3和X4独立地为N或CH；所述的E环可任选地被1、2、3、4或5个R6取代；其中，R6具有如本发明所述的含义。又在一些实施方案中，E环为苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、噻唑基、恶唑基、三氮唑基、四氮唑基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、吡咯烷基、氮杂环丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吲哚基、喹啉基、茚基、萘基、其中，所述的E环可任选地被1、2、3、4或5个R6取代；其中，R6具有如本发明所述的含义。在另一些实施方案中，R6为氢、氘、氧代(＝O)、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、硝基、氰基、-ORa、-NRbRc、-S(O)2Ra、-NRaS(O)2Ra、-S(O)2NRbRc、-C(＝O)ORa、-OC(＝O)ORa、-OC(＝O)Ra、-OC(＝S)ORa、-C(＝O)NRbRc、-NRaC(＝O)Ra、-NRaC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRbRc、-NRaC(＝O)NRbRc、-C(＝O)Ra、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基或5-6元杂芳基；其中，R6中所述的C1-3烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基和5-6元杂芳基可进一步任选地被1、2、3、4或5个选自氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-3烷基、C1-3羟基烷基、C1-3氨基烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷氨基、C1-3卤代烷氧基和-COOH的取代基取代；其中，其中，各Ra、Rb和Rc具有本发明所述的含义。还在一些实施方案中，R6为氢、氘、氧代(＝O)、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、硝基、氰基、-ORa、-NRbRc、-S(O)2Ra、-NRaS(O)2Ra、-S(O)2NRbRc、-C(＝O)ORa、-OC(＝O)ORa、-OC(＝O)Ra、-OC(＝S)ORa、-C(＝O)NRbRc、-NRaC(＝O)Ra、-NRaC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRbRc、-NRaC(＝O)NRbRc、-C(＝O)Ra、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、环丙基、环己基、哌嗪基、哌啶基、苯基、吡啶基或三氮唑基；其中，R6中所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、环己基、哌嗪基、哌啶基、苯基、吡啶基和三氮唑基可进一步任选地被1、2、3、4或5个选自氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、硝基、氰基、甲基、羟甲基、甲氧基、甲氨基、二甲氨基、三氟甲基、二氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基和-COOH的取代基取代；其中，其中，各Ra、Rb和Rc具有本发明所述的含义。在另一些实施方案中，W环为四氢吡喃基、吗啉基、哌嗪基、苯基、吡啶基或嘧啶基，其中，所述的四氢吡喃基、吗啉基、哌嗪基、苯基、吡啶基和嘧啶基各自任选地被1、2或3个R7取代；其中，R7具有如本发明所述的含义。在另一些实施方案中，R7为氢、氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、硝基、氰基、-ORd、-NRbRc、-S(O)2Rd、-NH-CReRfRg、-O-CReRfRg、-CF2-CReRfRg、-NRdS(O)2Rd、-S(O)2NRbRc、-C(＝O)ORd、-OC(＝O)ORd、-OC(＝O)Rd、-C(＝O)NRbRc、-NRdC(＝O)Rd、-NRdC(＝O)ORd、-OC(＝O)NRbRc、-NRdC(＝O)NRbRc、-C(＝O)Rd、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、-(CH2)1-4-C3-6环烷基、3-6元杂环基、-(CH2)1-4-3-6元杂环基、C6-10芳基、-NHC(＝O)-3-6元杂环基、-NHC(＝O)-C3-6环烷基、-(CH2)1-4-C6-10芳基、5-6元杂芳基或-(CH2)1-4-5-6元杂芳基；其中，各Rb、Rc、Rd、Re、Rf和Rg具有本发明所述的含义。在另一些实施方案中，各Ra独立地为氢、氘、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、羟甲基或羟基乙基。在另一些实施方案中，各Rb独立地为氢、氘、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基或二氟甲基。在另一些实施方案中，各Rc独立地为氢、氘、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基或二氟甲基。在另一些实施方案中，各Rd独立地为氢、氘、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、羟甲基或羟基乙基。在另一些实施方案中，各Re独立地为氢、氘、氟、氯、溴、碘、羟基、甲基、乙基、三氟甲基、二氟甲基、1,2-二氟乙基、羟甲基或羟乙基。在另一些实施方案中，各Rf独立地为氢、氘、氟、氯、溴、碘、羟基、甲基、乙基、三氟甲基、二氟甲基、1,2-二氟乙基、羟甲基或羟乙基。在另一些实施方案中，各Rg独立地为氢、氘、氟、氯、溴、碘、羟基、甲基、乙基、三氟甲基、二氟甲基、1,2-二氟乙基、羟甲基或羟乙基。在另一些实施方案中，R8为氢、氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、硝基、氰基、甲基、三氟甲基、二氟甲基、羟甲基、甲氧基、甲氨基或二甲氨基。在另一些实施方案中，R9为氢、氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、硝基、氰基、甲基、三氟甲基、二氟甲基、羟甲基、甲氧基、甲氨基或二甲氨基。在另一些实施方案中，R10为氢、氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、硝基、氰基、甲基、三氟甲基、二氟甲基、羟甲基、甲氧基、甲氨基或二甲氨基。在一些实施方案中，化合物为如式(II)所示的化合物或式(II)所示化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，酯，药学上可接受的盐或它的前药，在一些实施方案中，本发明涉及到以下其中之一的化合物或其立体异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，但绝不限于这些化合物：除非另作说明，式(I)或式(II)所示化合物的立体异构体、溶剂化物、代谢产物、盐和药学上可接受的前药都包含在本发明范围内。另一方面，本发明涉及一种药物组合物，其包含本发明式(I)或式(II)所示化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它们的前药，及药学上可接受的赋形剂、载体、佐剂或它们的组合。在一些实施方案中，药物组合物进一步包含其他预防或治疗炎性综合征、障碍或疾病的药物或它们的任意组合。在一实施方案中，药物组合物可以是液体、固体、半固体、凝胶或喷雾剂型。另一方面，本发明涉及式(I)或式(II)所示化合物或其药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防或治疗哺乳动物，包括人类的由RORγt介导的炎症或自身免疫疾病。在一些实施方案中，本发明涉及式(I)或式(II)所示化合物或其药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防或治疗银屑病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、多发性硬化症、炎性肠病、结肠炎、溃疡性结肠炎、风湿性关节炎、自身免疫性眼病、强直性脊柱炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、骨关节炎、过敏性鼻炎、过敏性皮炎、克罗恩病或川崎病。另一方面，本发明涉及式(I)或式(II)所示化合物的制备、分离和纯化的方法。另一方面，本发明涉及制备式(I)或式(II)所示化合物的中间体。本发明公开化合物可含有不对称或手性中心，因此可以不同的立体异构体形式存在。本发明旨在使式(I)或式(II)所示化合物的所有立体异构体形式，包括但不限于非对映异构体、对映异构体、阻转异构体和几何(或构象)异构体，以及它们的混合物如外消旋混合物，成为本发明的组成部分。在本发明公开的结构中，当任意特定的手性原子的立体化学未指明时，则该结构的所有立体异构体都考虑在本发明之内，并且作为本发明公开化合物包括在本发明中。当立体化学被表示特定构型的实楔形线(solidwedge)或虚线指明时，则该结构的立体异构体就此明确和定义。式(I)或式(II)所示化合物可以以不同的互变异构体形式存在，并且所有这些互变异构体，都包括在本发明范围内。式(I)或式(II)所示化合物可以以盐的形式存在。在一实施方案中，所述盐是指药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的”是指物质或组合物必须与包含制剂的其它成分和/或用其治疗的哺乳动物在化学上和/或毒理学上相容。在另一实施方案中，所述盐不一定是药学上可接受的盐，可以是用于制备和/或提纯式(I)或式(II)所示化合物和/或用于分离本式(I)或式(II)所示化合物的对映体的中间体。可药用的酸加成盐可由本发明公开化合物与无机酸或有机酸作用形成，例如乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、氯化物/盐酸盐、氯茶碱盐、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。可药用碱加成盐可由本发明公开化合物与无机碱或有机碱作用形成。可以由其衍生得到盐的无机碱包括，例如铵盐和周期表的I族至XII族的金属。在某些实施方案中，该盐衍生自钠、钾、铵、钙、镁、铁、银、锌和铜；特别适合的盐包括铵、钾、钠、钙和镁盐。可以由其衍生得到盐的有机碱包括伯胺、仲胺和叔胺，取代的胺包括天然存在的取代的胺、环状胺、碱性离子交换树脂等。某些有机胺包括，例如，异丙胺、苄星青霉素(benzathine)、胆碱盐(cholinate)、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、葡甲胺(meglumine)、哌嗪和氨丁三醇。本发明的可药用盐可以用常规化学方法由母体化合物、碱性或酸性部分来合成。一般而言，该类盐可以通过使这些化合物的游离酸形式与化学计量量的适宜碱(如Na、Ca、Mg或K的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应，或者通过使这些化合物的游离碱形式与化学计量量的适宜酸反应来进行制备。该类反应通常在水或有机溶剂或二者的混合物中进行。一般地，在适当的情况中，需要使用非水性介质如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。在例如“Remington′sPharmaceuticalSciences”，第20版，MackPublishingCompany，Easton，Pa.，(1985)；和“药用盐手册：性质、选择和应用(HandbookofPharmaceuticalSalts：Properties，Selection，andUse)”，StahlandWermuth(Wiley-VCH，Weinheim，Germany，2002)中可找到另外一些适宜盐的列表。另外，本发明公开的化合物、包括它们的盐，也可以以它们的水合物形式或包含其溶剂(例如乙醇、DMSO，等等)的形式得到，用于它们的结晶。本发明公开化合物可以与药学上可接受的溶剂(包括水)固有地或通过设计形成溶剂化物；因此，本发明旨在包括本发明公开化合物溶剂化的和未溶剂化的形式。本发明给出的任何结构式也意欲表示这些化合物未被同位素富集的形式以及同位素富集的形式。同位素富集的化合物具有本发明给出的通式描绘的结构，除了一个或多个原子被具有所选择原子量或质量数的原子替换。可引入本发明化合物中的示例性同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，如2H、3H、11C、13C、14C、15N、17O、18O、18F、31P、32P、35S、36Cl和125I。另一方面，本发明所述化合物包括同位素富集的本发明所定义的化合物，例如，其中存在放射性同位素，如3H、14C和18F的那些化合物，或者其中存在非放射性同位素，如2H和13C的那些化合物。该类同位素富集的化合物可用于代谢研究(使用14C)、反应动力学研究(使用例如2H或3H)、检测或成像技术，如正电子发射断层扫描术(PET)或包括药物或底物组织分布测定的单光子发射计算机断层成像术(SPECT)，或可用于患者的放疗中。18F富集的化合物对PET或SPECT研究而言是特别理想的。同位素富集的式式(I)所示化合物可以通过本领域技术人员熟悉的常规技术或本发明中的实施例和制备过程所描述使用合适的同位素标记试剂替代原来使用过的未标记试剂来制备。此外，较重同位素特别是氘(即，2H或D)的取代可提供某些治疗优点，这些优点是由代谢稳定性更高带来的。例如，体内半衰期增加或剂量需求降低或治疗指数得到改善带来的。应当理解，本发明中的氘被看作式式(I)所示化合物的取代基。可以用同位素富集因子来定义该类较重同位素特别是氘的浓度。本发明所使用的术语“同位素富集因子”是指所指定同位素的同位素丰度和天然丰度之间的比例。如果本发明化合物的取代基被指定为氘，该化合物对各指定的氘原子而言具有至少3500(各指定氘原子处52.5％的氘掺入)、至少4000(60％的氘掺入)、至少4500(67.5％的氘掺入)，至少5000(75％的氘掺入)，至少5500(82.5％的氘掺入)、至少6000(90％的氘掺入)、至少6333.3(95％的氘掺入)、至少6466.7(97％的氘掺入)、至少6600(99％的氘掺入)或至少6633.3(99.5％的氘掺入)的同位素富集因子。本发明可药用的溶剂化物包括其中结晶溶剂可以是同位素取代的例如D2O、丙酮-d6、DMSO-d6的那些溶剂化物。本发明化合物的药物组合物、制剂和给药本发明提供一种药物组合物，其包含本发明公开化合物，例如实施例中所列化合物；和药学上可接受的赋形剂、载体、佐剂或它们的组合。本发明提供治疗、预防或改善疾病或病症的方法，包括给予安全有效量的包含本发明公开化合物与一种或多种治疗活性剂的联合药物。其中，联合药物包含一种或多种其他预防或治疗炎性综合征、障碍或疾病的药物。本发明公开的药物组合物中化合物的量是指能有效检测到抑制生物样本或患者体内维甲酸相关孤核受体γt。本发明组合物中活性组分的剂量可以改变，但是，活性组分的量必须是可以获得适当剂型的量。活性组分可以以提供最佳药物效力的剂量给药于需要这种治疗的患者(动物和人)。所选择的剂量取决于期望的治疗效果，取决于给药途径和治疗持续时间。剂量将会随患者而异，这取决于疾病的属性和严重程度、病人的重量、病人的具体饮食、同时使用的药物以及本领域技术人员将会认识到的其它因素。剂量范围通常为每个患者每天约0.5mg到1.0g，可以单剂或多剂的形式给药。在一个实施方案中，剂量范围为每个患者每天约0.5mg至500mg；在另一实施方案中为每个患者每天约0.5mg至200mg；在还另一实施方案中为每个患者每天约5mg至50mg。也应认识到，本发明的某些化合物可以以游离形式存在并用于治疗，或者如果适当可以以其药学上可接受的衍生物的形式存在。药学上可接受的衍生物包括药学上可接受的前药、盐、酯、这些酯的盐，或者对有需要的患者给药时能直接或间接提供本发明所述化合物或其代谢产物或残留物的任何另外的加合物或衍生物。本发明公开的药物或药物组合物可制备并包装为散装(bulk)形式，其中可提取安全有效量的式(I)所示的化合物，然后以粉末或糖浆形式给予患者。通常，以每日0.0001到10mg/kg体重之间的剂量水平向患者，给药以获得对维甲酸相关孤核受体γt有效的抑制作用。或者，本发明公开的药物组合物可制备并包装为单位剂型，其中每个物理上离散的单位含有安全有效量的式(I)所示的化合物。当以单位剂型制备时，本发明公开的药物组合物通常可含，例如，0.5mg至1g、或1mg至700mg、或5mg至100mg的本发明公开的化合物。当本发明的药物组合物除含有本发明化合物之外还含有一种或多种其它活性组分时，本发明化合物与第二活性组分的化合物重量比可以变化并且取决于每种组分的有效剂量。通常，使用每种的有效剂量。因此，例如，当本发明化合物与另一种药剂混合时，本发明化合物与另一种药剂的重量比范围通常为约1000∶1至约1∶1000，例如约200∶1到约1∶200。本发明化合物与其它活性组分的混合物通常也在上述范围内，但是在每种情况下，都应当使用每种活性组分的有效剂量。本发明所用“药学上可接受的赋形剂”意指与给药剂型或药物组合物一致性相关的药学上可接受的材料，混合物或溶媒。每种赋形剂在混合时必须与药物组合物的其它成分相容，以避免对患者给药时会大大降低本发明公开化合物的功效的相互作用和会导致不是药学上可接受的药物组合物的相互作用。此外，每种赋形剂必须是药学上可接受的，例如，具有足够高的纯度。合适的药学上可接受的赋形剂会依所选具体剂型而不同。此外，可根据它们在组合物中的特定功能来选择药学上可接受的赋形剂。例如，可选择能有助于生产均一剂型的某些药学上可接受的赋形剂。可选择能有助于生产稳定剂型的某些药学上可接受的赋形剂。可选择对患者给药时有助于携带或运输本发明公开化合物从身体的一个器官或部分到身体的另一个器官或部分的某些药学上可接受的赋形剂。可选择增强患者依从性的某些药学上可接受的赋形剂。合适的药学上可接受的赋形剂包括以下类型的赋形剂：稀释剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、造粒剂、包衣剂、润湿剂、溶剂、共溶剂、助悬剂、乳化剂、甜味剂、矫味剂、掩味剂、着色剂、防结块剂、保湿剂、螯合剂、塑化剂、增粘剂、抗氧化剂、防腐剂、稳定剂、表面活性剂和缓冲剂。技术人员可认识到，某些药学上可接受的赋形剂可提供不止一种功能，并提供可供选择的功能，这取决于制剂中存在多少该赋形剂和制剂中存在哪些其他赋形剂。技术人员掌握本领域的知识和技能，以使他们能选择用于本发明的适当量的合适的药学上可接受的赋形剂。此外，存在大量技术人员可获得的资源，他们描述药学上可接受的赋形剂，并用于选择合适的药学上可接受的赋形剂。实例包括Remington'sPharmaceuticalSciences(MackPublishingCompany),TheHandbookofPharmaceuticalAdditives(GowerPublishingLimited),andTheHandbookofPharmaceuticalExcipients(theAmericanPharmaceuticalAssociationandthePharmaceuticalPress)。在Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,21stedition,2005,ed.D.B.Troy,LippincottWilliams&Wilkins,Philadelphia,andEncyclopediaofPharmaceuticalTechnology,eds.J.SwarbrickandJ.C.Boylan,1988-1999,MarcelDekker,NewYork中披露了用于配置药学上可接受的组合物的各种载体，和用于其制备的公知技术，这些文献各自的内容通过引用并入本发明。除任何诸如因产生任何不期望的生物作用，或以有害方式与药学上可接受组合物中的任何其它成分发生相互作用而与本发明公开化合物不相容的任何常用载体外，关注其应用属于本发明的范围。本发明公开的药物组合物使用本领域技术人员已知的技术和方法来制备。本领域一些常用方法的描述可参见Remington'sPharmaceuticalSciences(MackPublishingCompany)。因此，另一方面，本发明涉及制备药物组合物的工艺，所述药物组合物包含本发明公开化合物和药学上可接受的赋形剂，载体，辅剂或它们的组合，该工艺包括混合各种成分。包含本发明公开化合物的药物组合物，可以在例如环境温度和大气压下混合来制备。本发明公开的化合物通常被配制成适合于通过所需途径对患者给药的剂型。例如，剂型包括那些适合于以下给药途径的剂型：(1)口服给药，例如片剂、胶囊剂、囊片剂、丸剂、含片剂、粉剂、糖浆剂、酏剂、混悬剂、溶液剂、乳剂、香包剂和扁囊剂；(2)胃肠外给药，例如无菌溶液剂、混悬剂和复溶粉末；(3)透皮给药，例如透皮贴片剂；(4)直肠给药，例如栓剂；(5)吸入，例如气雾剂、溶液剂和干粉剂；和(6)局部给药，例如乳膏剂、油膏剂、洗剂、溶液剂、糊剂、喷雾剂、泡沫剂和凝胶剂。在一实施方案中，本发明公开的化合物可以配制成口服剂型。在另一实施方案中，本发明公开的化合物可以配制成吸入剂型。在另一实施方案中，本发明公开的化合物可以配制成经鼻给药剂型。在又一实施方案中，本发明公开的化合物可以配制成透皮给药剂型。还在一实施方案中，本发明公开的化合物可以配制成局部给药剂型。本发明提供的药物组合物可以以压制片、研制片、可咀嚼锭剂、速溶片、复压片、或肠溶片、糖衣或薄膜衣片来提供。肠溶片是用能抗胃酸作用但在肠中溶解或崩解的物质包衣的压制片，从而防止了活性成分接触胃的酸性环境。肠包衣包括，但不限于，脂肪酸、脂肪、水杨酸苯酯、蜡、紫胶、氨化紫胶和邻苯二甲酸乙酸纤维素酯。糖衣片为糖衣包围的压制片，其可利于掩盖令人不愉快的味道或气味并且能防止片剂氧化。薄膜包衣片为用水溶性物质的薄层或薄膜覆盖的压制片。薄膜包衣包括，但不限于，羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇4000和邻苯二甲酸乙酸纤维素酯。薄膜包衣赋有和糖包衣相同的一般特性。复压片为经过超过一个压缩周期制备的压制片，包括多层片、和压制包衣或干包衣片。片剂剂型可以由呈粉末、结晶或颗粒状的活性成分单独的或与本发明描述的一种或多种载体或赋形剂组合来制备，所述载体和赋形剂包括粘合剂、崩解剂、控释聚合物、润滑剂、稀释剂和/或着色剂。增香剂和甜味剂在形成咀嚼片和锭剂时特别有用。本发明提供的药物组合物可以以软胶囊或硬胶囊来提供，其可以由明胶、甲基纤维素、淀粉或海藻酸钙来制备。所述硬明胶胶囊也称为干填充胶囊(DFC)，由两段组成，一段塞入另一段中，因此完全包封了活性成分。软弹性胶囊(SEC)是软的、球形壳，比如明胶壳，其通过加入甘油、山梨醇或类似的多元醇塑化。软明胶壳可以包含防腐剂来预防微生物生长。合适的防腐剂为如本发明所述的那些，包括尼泊金甲酯和尼泊金丙酯，以及山梨酸。本发明提供的液体、半固体和固体剂型可以包囊在胶囊中。合适的液体和半固体剂型包括在碳酸丙烯酯、植物油或甘油三酯中的溶液和混悬剂。包含这样的溶液的胶囊可以如在美国专利U.S.Pat.Nos.4,328,245；4,409,239和4,410,545中描述的来制备。所述胶囊也可以采用如本领域技术人员已知的涂层，从而改善或维持活性成分的溶出。本发明提供的药物组合物可以以液体和半固体剂型来提供，包括乳剂、溶液、混悬剂、酏剂和糖浆剂。乳剂为二相系统，其中一种液体以小球形式完全分散在另一种液体中，其可以是水包油型或油包水型。乳剂可以包括药学上可接受的非水液体和溶剂、乳化剂和防腐剂。混悬剂可以包括药学上可接受的助悬剂和防腐剂。含水醇溶液可以包括药学上可接受的缩醛，比如低级烷基醛的二(低级烷基)缩醛，例如乙醛二乙基缩醛；和具有一个或多个羟基的水溶性溶剂，比如丙二醇和乙醇。酏剂是透明的、甜味的水醇溶液。糖浆剂是浓的糖例如蔗糖的水溶液，并且还可以包含防腐剂。对于液体剂型，例如，在聚乙二醇中的溶液可以用足量的药学上可接受的液体载体例如水稀释，以精确方便地给药。其它有用的液体和半固体剂型包括，但不限于包含本发明提供的活性成分和二级化单-或聚-烷撑二醇的那些剂型，所述单-或聚-烷撑二醇包括：1,2-二甲氧基甲烷、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚、四甘醇二甲醚、聚乙二醇-350-二甲醚、聚乙二醇-550-二甲醚、聚乙二醇-750-二甲醚、其中350、550、750指聚乙二醇的近似平均分子量。这些制剂可以进一步包括一种或多种抗氧剂，比如丁羟甲苯(BHT)、丁羟茴醚(BHA)，没食子酸丙酯、维生素E、氢醌、羟基香豆素、乙醇胺、卵磷脂、脑磷脂、抗坏血酸、苹果酸、山梨醇、磷酸、亚硫酸氢盐、焦亚硫酸钠、硫代二丙酸及其酯和二硫代氨基甲酸酯。适当时，可以将口服给药的剂量单位制剂微囊包封。也可以将其制备成延长或维持释放的组合物，例如通过将微粒材料包衣或包埋在聚合物、蜡或类似物中。本发明提供的口服药物组合物还可以以脂质体、胶束、微球或纳米体系的形式提供。胶束剂型可以用U.S.Pat.No.6,350,458描述的方法来制备。本发明提供的药物组合物可以以非泡腾或泡腾的颗粒剂和粉剂来提供，以重构成液体剂型。在非泡腾颗粒剂或粉剂中使用的药学上可接受的载体和赋形剂可以包括稀释剂、甜味剂和润湿剂。在泡腾颗粒剂或粉剂中使用的药学上可接受的载体和赋形剂可以包括有机酸和二氧化碳源。在所有上述剂型中可以使用着色剂和调味剂。本发明所公开的化合物也可以与作为靶向药物载体的可溶性聚合物结合。这样的聚合物包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羟乙基天冬酰胺苯酚或棕榈酰残基取代的聚氧乙烯聚赖氨酸。此外，本发明所公开的化合物可以与在实现药物的控制释放中使用的一类生物可降解的聚合物结合，例如，聚乳酸、聚ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两亲嵌段共聚物。本发明提供的药物组合物可以配制成立即或改性释放剂型，包括延迟-、缓释-、脉冲-、控制-、靶向-和程序化释放形式。本发明提供的药物组合物可以与不会损害预期的治疗作用的其它活性成分共同配制，或者与补充预期的作用的物质共同配制。本发明提供的药物组合物可以通过注射、输注或植入肠胃外给药，用于局部或全身给药。如本发明使用的肠胃外给药包括静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌内、滑膜内和皮下给药。本发明提供的药物组合物可以配制成适于肠胃外给药的任何剂型，包括溶液、混悬剂、乳剂、胶束、脂质体、微球、纳米体系和适于在注射前在液体中制成溶液或混悬液的固体形式。这样的剂型可以根据药物科学领域的技术人员已知的常规方法来制备(参见Remington:TheScience和PracticeofPharmacy,同上)。预期用于肠胃外给药的药物组合物可以包括一种或多种药学上可接受的载体和赋形剂，包括，但不限于，含水运载体、水混溶性运载体、非水运载体、抗微生物剂或抗微生物生长的防腐剂、稳定剂、溶解增强剂、等渗剂、缓冲剂、抗氧剂、局部麻醉剂、助悬剂和分散剂、湿润剂或乳化剂、络合剂、多价螯合剂或螯合剂、防冻剂、冷冻保护剂、增稠剂、pH调节剂和惰性气体。合适的含水运载体包括，但不限于：水、盐水、生理盐水或磷酸盐缓冲盐水(PBS)、氯化钠注射液、Ringers注射液、等渗葡萄糖注射液、无菌水注射液、葡萄糖和乳酸化的Ringers注射液。非水运载体包括，但不限于，植物来源的非挥发油、蓖麻油、玉米油、棉籽油、橄榄油、花生油、薄荷油、红花油、芝麻油、豆油、氢化植物油、氢化豆油和椰子油的中链甘油三酯、及棕榈种子油。水混溶性运载体包括，但不限于，乙醇、1,3-丁二醇、液体聚乙二醇(例如聚乙二醇300和聚乙二醇400)、丙二醇、甘油、N-甲基-2-吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺和二甲亚砜。合适的抗微生物剂或防腐剂包括，但不限于，苯酚、甲酚、汞剂、苯甲醇、氯代丁醇、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、硫柳汞、苯扎氯铵(例如苄索氯铵)、尼泊金甲酯和尼泊金丙酯及山梨酸。合适的等渗剂包括，但不限于，氯化钠、甘油和葡萄糖。合适的缓冲剂包括，但不限于，磷酸盐和柠檬酸盐。合适的抗氧化剂为如本发明描述的那些，包括亚硫酸氢盐和偏亚硫酸氢钠。合适的局部麻醉剂包括，但不限于盐酸普鲁卡因。合适的助悬剂和分散剂为如本发明描述的那些，包括羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。合适的乳化剂包括本发明描述的那些，包括聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯。聚氧乙烯退税山梨醇单油酸酯80和油酸三乙醇胺酯。合适的多价螯合剂或螯合剂包括，但不限于EDTA。合适的pH调节剂包括，但不限于氢氧化钠、盐酸、柠檬酸和乳酸。合适的络合剂包括，但不限于环糊精，包括α-环糊精、β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、磺基丁基醚-β-环糊精和磺基丁基醚7-β-环糊精(CyDex,Lenexa,KS)。本发明提供的药物组合物可以配制成单剂量或多剂量给药。所述单剂量制剂被包装在安瓿剂、小瓶或注射器中。所述多剂量肠胃外制剂必须包含抑菌或抑真菌浓度的抗微生物剂。所有的肠胃外制剂都必须是无菌的，如本领域已知和实践的。在一实施方案中，药物组合物以即用型无菌溶液来提供。在另一实施方案中，药物组合物以无菌干燥可溶性产品提供，包括冻干粉末和皮下注射片剂，其在使用前用运载体重构。在又一实施方案中，药物组合物被配制成即用型无菌悬浮液。在又一实施方案中，药物组合物被配制成使用之前用运载体重构的无菌干燥不可溶性产品。还在一实施方案中，药物组合物被配制成即用型无菌乳剂。药物组合物可以配置成混悬剂、固体、半固体或触变液体，用作植入的贮库给药。在一实施方案中，本发明所公开的药物组合物分散在固体内部基质中，其被不溶于体液但允许药物组合物中的活性成分扩散通过的外部聚合膜所包围。适合的内部基质包括聚甲基丙烯酸甲酯、聚丁基丙烯酸甲酯、增塑的或未增塑的聚氯乙烯、增塑的尼龙、增塑的聚对苯二甲酸乙二酯、增塑的聚对苯二甲酸乙酯、天然橡胶、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物、硅酮橡胶、聚二甲硅氧烷、硅酮碳酸酯共聚物、亲水性聚合物比如丙烯酸和甲基丙烯酸的酯的水凝胶、胶原、交联聚乙烯醇及教练的部分水解的聚乙酸乙烯酯。适合的外部聚合膜包括聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯/乙烯基乙酸酯共聚物、硅酮橡胶、聚二甲基硅氧烷、氯丁橡胶、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、氯化乙烯与乙酸乙烯酯的共聚物、偏二氯乙烯、乙烯和丙烯、离子交联聚合物聚对苯二甲酸乙二酯、丁基橡胶氯醇橡胶、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三聚物和乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物。另一方面，本发明所公开的药物组合物可以配制成适于对患者吸入给药的任何剂型，例如干粉剂、气雾剂、混悬剂或溶液组合物。在一实施方案中，本发明所公开的药物组合物可以配制成适于用干粉剂对患者吸入给药的剂型。在又一实施方案中，本发明所公开的药物组合物可以配制成适于通过喷雾器对患者吸入给药的剂型。通过吸入递送至肺的干粉组合物通常包含精细粉末状得本发明所公开的化合物和一种或多种精细粉末状的药学上可接受的赋形剂。特别适合用作干粉剂的药学上可接受的赋形剂为本领域技术人员所知晓，其包括乳糖、淀粉、甘露醇、和单-、二-和多糖。精细粉末可通过例如微粉化和研磨制备得到。一般来说，尺寸减小的(如微粉化的)化合物可以通过约1至10微米的D50值(例如，用激光衍射法测量的)来定义。气雾剂可以通过将本发明所公开的化合物悬浮或溶解在液化推进剂中配制。适合的推进剂包括氯代烃、烃类和其它液化气体。代表性的推进剂包括：三氯氟甲烷(推进剂11)、二氯氟甲烷(推进剂12)、二氯四氟乙烷(推进剂114)、四氟乙烷(HFA-134a)、1,1-二氟乙烷(HFA-152a)、二氟甲烷(HFA-32)、五氟乙烷(HFA-12)、七氟丙烷(HFA-227a)、全氟丙烷、全氟丁烷、全氟戊烷、丁烷、异丁烷和戊烷。包含本发明所公开的化合物的气雾剂通常通过计量剂量吸入器(MDI)对患者给药。这样的装置为本领域技术人员所知晓。气雾剂可包含额外的、可通过MDIs使用的药学上可接受的赋形剂，例如表面活性剂、润滑剂、共溶剂和其它赋形剂，以改善制剂的物理稳定性、改善阀门特性、改善溶解性、或者改善口味。适合于透皮给药的药物组合物可制备成不连续的贴片剂，意在与患者的表皮保持紧密接触一段延长的时间。例如，可通过离子渗透从贴片剂中递送活性成分，如PharmaceuticalResearch,3(6),318(1986)中的一般描述。适合于局部给药的药物组合物可以被配制成油膏剂、乳膏剂、混悬剂、洗剂、粉剂、溶液剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂或油剂。例如，油膏剂、乳膏剂和凝胶剂可以用水或油基质，和适合的增稠剂和/或凝胶剂和/或溶剂来配置。这样的基质可以包括，水，和/或油例如液体液体石蜡和植物油(例如花生油或蓖麻油)，或溶剂例如聚乙二醇。根据基质性质使用的增稠剂和凝胶剂包括软石蜡、硬脂酸铝、鲸蜡硬脂醇、聚乙二醇、羊毛脂、蜂蜡、聚羧乙烯和纤维素衍生物，和/或单硬脂酸甘油脂和/或非离子型乳化剂。洗剂可以用水或油基质配制，并且通常也含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、助悬剂或增稠剂。外用粉剂可以在任意适合的粉基质例如滑石粉、乳糖或淀粉的存在下成型。滴剂可以用包含一种或多种分散剂、增溶剂、助悬剂或防腐剂的水或非水基质配制而成。局部制剂可以通过在患处每天应用一次或多次来给药；覆盖皮肤的封闭敷料优先被使用。粘附性储库系统可实现连续或延长的给药。本发明化合物和组合物的用途本发明所公开的化合物或药物组合物可以用于制备用于治疗、预防、改善、控制或减轻哺乳动物，包括人类的由RORγt介导的炎症或自身免疫疾病的药品，也可以用于制备用于抑制RORγt的其他药品。具体而言，本发明的组合物中化合物的量可以有效地可探测地抑制RORγt，本发明的化合物可以作为预防或治疗人类银屑病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、多发性硬化症、炎性肠病、结肠炎、溃疡性结肠炎、风湿性关节炎、自身免疫性眼病、强直性脊柱炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、骨关节炎、过敏性鼻炎、过敏性皮炎、克罗恩病或川崎病的药物。本发明的化合物或组合物可以应用于，但绝不限于，使用本发明的化合物或组合物的有效量对患者给药来预防、治疗或减轻哺乳动物，包括人类的银屑病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、多发性硬化症、炎性肠病、结肠炎、溃疡性结肠炎、风湿性关节炎、自身免疫性眼病、强直性脊柱炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、骨关节炎、过敏性鼻炎、过敏性皮炎、克罗恩病或川崎病。本发明的化合物及药物组合物除了对人类治疗有益以外，还可应用于兽医治疗宠物、引进品种的动物和农场的动物中的哺乳动物。另外一些动物的实例包括马、狗和猫。在此，本发明的化合物包括其药学上可接受的衍生物。一般合成步骤为描述本发明，以下列出了实施例。但需要理解，本发明不限于这些实施例，只是提供实践本发明的方法。一般地，本发明的化合物可以通过本发明所描述的方法制备得到，除非有进一步的说明，其中取代基的定义如式式(I)或式(II)所示。下面的反应方案和实施例用于进一步举例说明本发明的内容。所属领域的专业人员将认识到：本发明所描述的化学反应可以用来合适地制备许多本发明的其他化合物，且用于制备本发明的化合物的其它方法都被认为是在本发明的范围之内。例如，根据本发明那些非例证的化合物的合成可以成功地被所属领域的技术人员通过修饰方法完成，如适当的保护干扰基团，通过利用其他已知的试剂除了本发明所描述的，或将反应条件做一些常规的修改。另外，本发明所公开的反应或已知的反应条件也公认地适用于本发明其他化合物的制备。下面所描述的实施例，除非其他方面表明所有的温度定为摄氏度。试剂购买于商品供应商如AldrichChemicalCompany,ArcoChemicalCompanyandAlfaChemicalCompany，使用时都没有经过进一步纯化，除非其他方面表明。一般的试剂从汕头西陇化工厂，广东光华化学试剂厂，广州化学试剂厂，天津好寓宇化学品有限公司，天津市福晨化学试剂厂，武汉鑫华远科技发展有限公司，青岛腾龙化学试剂有限公司，和青岛海洋化工厂购买得到。无水四氢呋喃，二氧六环，甲苯，乙醚是经过金属钠回流干燥得到。无水二氯甲烷和氯仿是经过氢化钙回流干燥得到。乙酸乙酯，石油醚，正己烷，N,N-二甲基乙酰胺和N,N-二甲基甲酰胺是经无水硫酸钠事先干燥使用。以下反应一般是在氮气或氩气正压下或在无水溶剂上套一干燥管(除非其他方面表明)，反应瓶都塞上合适的橡皮塞，底物通过注射器打入。玻璃器皿都是干燥过的。色谱柱是使用硅胶柱。硅胶(300-400目)购于青岛海洋化工厂。核磁共振光谱使用Bruker400MHz或600MHz核磁共振谱仪记录，以CDC13、DMSO-d6、CD3OD或丙酮-d6为溶剂(以ppm为单位)，用TMS(0ppm)或氯仿(7.26ppm)作为参照标准。当出现多重峰的时候，将使用下面的缩写：s(singlet，单峰)、d(doublet，双峰)、t(triplet，三重峰)、m(multiplet，多重峰)、br(broadened，宽峰)、dd(doubletofdoublets，双二重峰)、dt(doubletoftriplets，双三重峰)。偶合常数，用赫兹(Hz)表示。低分辨率质谱(MS)数据的测定条件是：Agilent6120四级杆HPLC-M(柱子型号：ZorbaxSB-C18,2.1x30mm,3.5微米,6min,流速为0.6mL/min。流动相：5％-95％(含0.1％甲酸的CH3CN)在(含0.1％甲酸的H2O)中的比例)，采用电喷雾电离(ESI)，在210nm/254nm下，用UV检测。化合物纯度采用高效液相色谱法(HPLC)测定，使用Agilent1260HPLC(柱子型号：AgilentzorbaxEclipsePlusC18)，并用DAD检测器检测，最终采用面积归一化法计算得到化合物纯度。下面简写词的使用贯穿本发明：1,4-dioxane1,4-二氧六环EtOAcEA乙酸乙酯；AcOH醋酸乙酸EtOH乙醇；BH3硼烷Et3NTEA三乙胺；CuI碘化亚铜；EDCI1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺CO一氧化碳盐酸盐；CuBr溴化亚铜HATU2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基CDC13氘代氯仿脲六氟磷酸酯；CH2Cl2DCM二氯甲烷；HOBt1-羟基苯并三唑；Cs2CO3碳酸铯H2O水；DMFN,N-二甲基甲酰胺KOH氢氧化钾；DIPEAN,N-二异丙基乙基胺；K2CO3碳酸钾；DMSO二甲基亚砜MeCN乙腈；DMSO-d6氘代二甲基亚砜MeOH甲醇；dccp·HBF41,3-双(二环己基膦)丙烷双(四氟硼酸MeONa甲醇钠；盐)NaNO2亚硝酸钠；Na2CO3碳酸钠；Toluene甲苯NaHCO3碳酸氢钠；TLC薄层色谱法；NaOH氢氧化钠；THF四氢呋喃；Na2SO4硫酸钠；TFA三氟乙酸；Na2S2O4连二亚硫酸钠XantPhos4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽NaCl氯化钠；g克NH4Cl氯化铵；h小时NaH氢化钠；min分钟NH2OH·HCl盐酸羟胺mmol毫摩尔NH4F氟化铵；M摩尔每升Pd2(dba)3三(二亚苄基丙酮)二钯℃摄氏度Pd(OAc)2醋酸钯mL、ml毫升PE石油醚；RT、rt、r.t.室温Pd(PPh3)2Cl2双三苯基膦二氯化钯；rpm转每分钟Pd/C钯/碳Rt保留时间制备本发明公开化合物的典型合成步骤如下面的合成方案所示。除非另外说明，E、W、X、Y、Z1、Z2、Z3、L、R1、R4和R5具有如本发明所述的定义。合成方案1在式中，X0表示离去基团，所述的离去基团包括但不限于卤素原子、甲磺酰基氧基、对甲基苯磺酰基氧基等。化合物(5a)可以通过下列过程制备得到：化合物(1a)与二苯甲酮亚胺发生偶联反应生成化合物(2a)，化合物(2a)再与盐酸羟胺反应生成化合物(3a)，最后化合物(3a)与化合物(4a)通过缩合反应得到化合物(5a)。合成方案2在式中，X0表示离去基团，所述的离去基团包括但不限于卤素原子、甲磺酰基氧基、对甲基苯磺酰基氧基等。化合物(8a)也可以通过下列过程制备得到：化合物(1a)在钯催化剂作用下反应生成化合物(6a)，化合物(6a)通过与化合物(7a)发生缩合反应得到化合物(8a)。合成方案3在式中，X0表示离去基团，所述的离去基团包括但不限于卤素原子、甲磺酰基氧基、对甲基苯磺酰基氧基等。化合物(16a)可以通过下列过程制备得到：化合物(9a)与二苯甲酮亚胺发生偶联反应生成化合物(10a)，化合物(10a)再与盐酸羟胺反应生成化合物(11a)，化合物(11a)随后与化合物(4a)发生缩合反应得到化合物(12a)，化合物(12a)经还原剂还原后得到化合物(13a)，化合物(13a)与化合物(14a)缩合后得到化合物(15a)，化合物(15a)反应关环，得到化合物(16a)。合成方案4在式中，X0表示离去基团，所述的离去基团包括但不限于卤素原子、甲磺酰基氧基、对甲基苯磺酰基氧基等。化合物(21a)可以通过下列过程制备得到：化合物(9a)与二苯甲酮亚胺发生偶联反应生成化合物(10a)，化合物(10a)再与盐酸羟胺反应生成化合物(11a)，化合物(11a)随后与化合物(4a)发生缩合反应得到化合物(12a)，化合物(12a)经还原剂还原后得到化合物(13a)，化合物(13a)与化合物(17a)缩合后得到化合物(18a)，化合物(18a)反应关环，得到化合物(19a)，化合物(19a)最终与含氮E环(20a)进行取代反应生成化合物(21a)。合成方案5在式中，X0表示离去基团，所述的离去基团包括但不限于卤素原子、甲磺酰基氧基、对甲基苯磺酰基氧基等。化合物(26a)可以通过下列过程制备得到：化合物(22a)与化合物(23a)缩合得到化合物(24a)，化合物(24a)在劳森试剂的作用下反应生成化合物(25a)，化合物(25a)在催化剂的作用下关环得到化合物(26a)。合成方案6化合物(29a)可以通过下列过程制备得到：化合物(22a)通过与化合物(27a)发生缩合反应得到化合物(28a)，化合物(28a)经酯水解后得到羧酸化合物(29a)。合成方案7化合物(33a)可以通过下列过程制备得到：化合物(30a)与化合物(31a)发生取代反应得到化合物(32a)，化合物(32a)进一步还原得到化合物(33a)。以下结合实施例对本发明提供的化合物、药物组合物及其应用进行进一步说明。实施例实施例1N-(2-(4-(二氟甲氧基)苄基)-1-异丙基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙酰胺(化合物1)的合成步骤一：5-溴-N-异丙基-2-硝基苯胺的合成氮气保护下，将丙基-2-胺(4.3mL，50.00mmol)滴加到4-溴-2-氟-1-硝基苯(10.01g,41.50mmol)的DMF(100mL)溶液中，室温下反应13h。然后向反应液加入EtOAc(800mL)，用H2O(100mL×6)洗涤，有机相用无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝30/1)，得到产物为黄色固体(10.21g,87％)。MS(ESI,pos.ion)m/z＝259.0[M+1]+。步骤二：5-溴-N1-异丙基苯-1,2-二胺的合成将Na2S2O4(5.43g,31.16mmol)的H2O(20mL)溶液加入到5-溴-N-异丙基-2-硝基苯胺(1.02g,3.93mmol)的EtOH(20mL)溶液中，50℃加热搅拌13h。反应液过滤除去白色不溶物，滤液减压浓缩，残液用EtOAc(20mL×3)萃取，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝8/1)，得到产物为深褐色固体(632mg,70％)。MS(ESI,pos.ion)m/z＝229.0[M+1]+。步骤三：4-((6-溴-1-异丙基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苯酚的合成将2-(4-羟基苯基)乙酸(2.68g,17.60mmol)、5-溴-N1-异丙基苯-1,2-二胺(1.96mg,8.55mmol)加入到Toluene(30mL)和盐酸(1M，10mL)的混合溶液中，110℃油浴加热搅拌31h。反应冷却至室温，减压浓缩，向剩余物中加入DCM(80mL)，然后依次用饱和NaHCO3水溶液(15mL)和饱和NaCl水溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝1/1)，得到产物为褐色固体(500mg,17％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:345.0[M+1]+。步骤四：6-溴-2-(4-(二氟甲氧基)苄基)-1-异丙基-1H-苯并[d]咪唑的合成0℃下，将KOH(658mg,11.73mmol)的水(10mL)溶液加入到4-((6-溴-1-异丙基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苯酚(400mg,1.16mmol)的乙腈(20mL)溶液中，再将二乙基(溴二氟甲基)磷酸酯(1.00g,3.70mmol)缓慢滴加到反应液中，10min后，移至室温反应12h。向反应液加入饱和NaCl水溶液(10mL)和EtOAc(20mL)，静置分层，分出有机相，水相用EtOAc(20mL×3)萃取，合并有机相，并用无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝1/1)，得到产物为褐色固体(125mg,27％)。MS(ESI,pos.ion)m/z＝395.0[M+1]+。步骤五：2-(4-(二氟甲氧基)苄基)-N-(二苯基亚甲基)-1-异丙基-1H-苯并[d]咪唑6-胺的合成氮气保护下，将6-溴-2-(4-(二氟甲氧基)苯基)-1-异丙基-1H-苯并[d]咪唑(80mg,0.20mmol)、Pd2(dba)3(22mg,0.02mmol)、XantPhos(22mg,0.04mmol)、Cs2CO3(134mg,0.41mmol)和二苯甲基酮亚胺(150mg,0.83mmol)依次加入1,4-dioxane(12mL)中，95℃油浴加热搅拌4h。将反应液冷却至室温，减压浓缩，剩余物用DCM(50mL)溶解，然后依次用饱和NaHCO3水溶液(10mL)和饱和NaCl水溶液(10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝1/1)，得到产物为黄色液体(90mg,90％)。MS(ESI,pos.ion)m/z＝496.1[M+1]+。步骤六：2-(4-(二氟甲氧基)苄基)-1-异丙基-1H-苯并[d]咪唑-6-胺的合成将NH2OH·HCl(40mg,0.58mmol)加入2-(4-(二氟甲氧基)苄基)-N-(二苯基亚甲基)-1-异丙基-1H-苯并[d]咪唑-6-胺(89mg,0.18mmol)的MeOH(4mL)溶液中，室温搅拌13h。反应液浓缩，向剩余物中加入DCM(50mL)，然后依次用饱和NaHCO3水溶液(10mL)和饱和NaCl水溶液(10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝15/1)，得到产物为白色固体(46mg,77％)。MS(ESI,pos.ion)m/z＝332.2[M+1]+。步骤七：N-(2-(4-(二氟甲氧基)苄基)-1-异丙基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-(4-(乙基磺酰基苯基)乙酰胺将2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙酸(60mg,0.26mmol)、HATU(112mg,0.29mmol)、2-(4-(二氟甲氧基)苄基)-1-异丙基-1H-苯并[d]咪唑-6-胺(45mg,0.14mmol)和TEA(50mg,0.49mmol)依次加入DCM(4mL)中，室温下搅拌4h。反应液用DCM(50mL)稀释，然后依次用饱和NaHCO3水溶液(10mL)和饱和NaCl水溶液(10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到产物为白色固体(59mg,80％)。MS(ESI,pos.ion)m/z＝542.1[M+1]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.86(d,J＝7.9Hz,2H),7.83(s,1H),7.71(s,1H),7.56(d,J＝7.9Hz,2H),7.45(d,J＝8.9Hz,1H),7.39(d,J＝8.9Hz,1H),7.17(d,J＝8.3Hz,2H),7.03(d,J＝8.3Hz,2H),6.46(t,J＝80.0Hz,1H),4.52(m,1H),4.28(s,2H),3.81(s,2H),3.11(q,J＝7.4Hz,2H),1.41(s,3H),1.39(s,3H),1.28(t,J＝7.4Hz,3H).实施例22-(4-(乙基磺酰基)苯基)-N-(2-(4-(三氟甲基)苄基)苯基[d]噻唑-6-基)乙酰胺(化合物2)的合成步骤1)N-(4-溴-2-碘苯基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺的合成将2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酸(1.40g,6.90mmol)、HATU(4.74g,12.50mmol)和TEA(2.80mL，20.00mmol)依次加入到4-溴-2-碘苯胺(1.97g,6.61mmol)的DCM(30mL)溶液中，室温下搅拌反应18.5h。反应液有大量白色固体析出，减压浓缩，剩余物用少量DCM稀释，过滤，滤饼用少量DCM洗涤，得到产物为白色固体(3.0g,90％)。MS(ESI,pos.ion)m/z＝483.9[M+1]+。步骤2)6-溴-2-(4-(三氟甲基)苄基)苯并[d]噻唑的合成将Lawesson'sReagent(2.45g,6.06mmol)加入到N-(4-溴-2-碘苯基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(2.60g,5.40mmol)的THF(40mL)溶液中，70℃下回流反应17h。反应液冷却至室温，加入饱和NaCl水溶液(30mL)淬灭反应，水相用EtOAc(20mL×3)萃取，合并有机相，并用无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝6/1)，得到产物为白色固体(500mg,25％)。MS(ESI,pos.ion)m/z＝372.0[M+1]+。步骤3)N-(二苯亚甲基)-2-(4-(三氟甲基)苄基)苯并[d]噻唑-6-胺的合成氮气保护下，将6-溴-2-(4-(三氟甲基)苯基)苯并[d]噻唑(11mg,1.37mmol)、Pd2(dba)3(128mg,0.14mmol)、XantPhos(116mg,0.20mmol)、Cs2CO3(860mg,2.64mmol)和二苯甲酮亚胺(190mg,1.05mmol)依次加入1,4-dioxane(10mL)中，95℃油浴下反应15h。反应液冷却至室温，减压浓缩，剩余物用DCM(50mL)稀释，然后依次用饱和NaHCO3水溶液(10mL)和饱和NaCl水溶液(10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝6/1)，得到产物为黄色液体(400mg,62％)。MS(ESI,pos.ion)m/z＝473.1[M+1]+。步骤4)2-(4-(三氟甲基)苄基)苯并[d]噻唑-6-胺的合成将NH2OH·HCl(176mg,2.55mmol)加入N-(二苯亚甲基)-2-(4-(三氟甲基)苄基)苯并[d]咪唑-6-胺(398mg,0.84mmol)的MeOH(10mL)溶液中，室温下反应2.5h。将反应液浓缩，向剩余物中加入DCM(50mL)，然后依次用饱和NaHCO3溶液(10mL)和饱和NaCl水溶液(10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝15/1)，得到产物为白色固体(200mg,77％)。MS(ESI,pos.ion)m/z＝309.0[M+1]+。步骤6)2-(4-(乙基磺酰基)苯基)-N-(2-(4-(三氟甲基)苄基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酰胺的合成将2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙酸(187mg,0.82mmol)、HATU(501mg,1.32mmol)、2-(4-(三氟甲基)苄基)苯并[d]噻唑-6-胺(195mg,0.63mmol)和TEA(210mg,2.08mmol)溶于DCM(6mL)中，室温下搅拌反应18.5h。向反应液加入DCM(50mL)，然后依次用饱和NaHCO3水溶液(10mL)和饱和NaCl水溶液(10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到产物为白色固体(50mg,15％)。MS(ESI,pos.ion)m/z＝519.0[M+1]+。1HNMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):8.36(d,J＝1.8Hz,1H),7.88(m,3H),7.60(d,J＝8.0Hz,2H),7.54(d,J＝8.1Hz,2H),7.50(s,1H),7.47(d,J＝8.0Hz,2H),7.26–7.23(m,1H),4.46(s,2H),3.82(s,2H),3.12(q,J＝7.4Hz,2H),1.29(t,J＝7.4Hz,3H).13CNMR(151MHz,CDCl3)δ(ppm):169.63,168.42,150.25,140.90,140.55,137.67,136.56,134.63,130.22,229.43,128.81,125.82,125.79,123.09,122.91,118.78,112.61,50.62,44.24,40.15,7.40.实施例32-(4-(乙基磺酰基)苯基)-N-(1-异丙基-2-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)乙酰胺(化合物3)的合成步骤1)5-溴-N-异丙基-2-硝基苯胺的合成氮气保护下，将丙基-2-胺(4.3mL，50.00mmol)滴加到4-溴-2-氟-1-硝基苯(10.01g,41.50mmol)的DMF(100mL)溶液中，室温下反应13h。反应液加入EtOAc(800mL)稀释，然后依次用H2O(100mL×6)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝30/1)，得到产物为黄色固体(10.21g,87％)。MS(ESI,pos.ion)m/z＝259.0[M+1]+。步骤2)5-溴-N1-异丙基苯基-1,2-二胺的合成将Na2S2O4(5.43g,31.16mmol)的H2O(20mL)溶液加入到5-溴-N-异丙基-2-硝基苯胺(1.02g,3.93mmol)的EtOH(20mL)溶液中，50℃下反应13h。反应液过滤除去白色不溶物，滤液减压浓缩，残液用EtOAc(20mL×3)萃取，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝8/1)，得到产物为深褐色固体(632mg,70％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:229.0[M+1]+。步骤3)6-溴-1-异丙基-2-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑的合成冰水浴下，将Oxone(4.00g,6.50mmol)的水溶液(6mL)缓慢加入5-溴-N1-异丙基苯基-1,2-二胺(1.50g,5.78mmol)和2-(4-(三氟甲基)苯基)乙醛(1.30g,6.90mmol)的DMF(15mL)溶液中，30min后移入室温，继续反应18h。向反应液中加入饱和Na2S2O3(30mL)溶液淬灭反应，然后用EtOAc(100mL)萃取，有机相用饱和NaCl水溶液(20mL×3)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝6/1)，得到产物为黄色固体(1.2g,52％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:397.0[M+1]+。步骤4)N-(二苯亚甲基)-1异丙基-2-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-胺的合成氮气保护下，将6-溴-1-异丙基-2-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑(610mg,1.54mmol)、Pd2(dba)3(142mg,0.16mmol)、XantPhos(132mg,0.23mmol)、Cs2CO3(1.01g,3.10mmol)和二苯甲酮亚胺(1.04g,5.76mmol)依次加入1,4-dioxane(12mL)中，95℃油浴下反应6h。反应液冷却至室温，减压浓缩，残液用DCM(30mL)溶解，然后依次用饱和NaHCO3水溶液(10mL)和饱和NaCl水溶液(10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝3/1)，得到产物为黄色固体(366mg,48％)。MS(ESI,pos.ion)m/z＝498.1[M+1]+。步骤5)1-异丙基-2-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-胺的合成将NH2OH·HCl(150mg,2.16mmol)加入N-(二苯亚甲基)-1异丙基-2-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-胺(301mg,0.60mmol)的MeOH(4mL)溶液中，室温下反应2h。将反应液浓缩，向剩余物中加入DCM(30mL)，然后依次用饱和NaHCO3水溶液(10mL)和饱和NaCl水溶液(10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝15/1)，得到产物为白色固体(150mg,74％)。MS(ESI,pos.ion)m/z＝334.1[M+1]+。步骤6)2-(4-(乙基磺酰基)苯基)-N-(1-异丙基-2-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)乙酰胺的合成将2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙酸(150mg,0.66mmol)、HATU(350mg,0.92mmol)、1-异丙基-2-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-胺(146mg,0.44mmol)和TEA(152mg,1.50mmol)依次加入DCM(4mL)中，室温下搅拌反应3h。反应液用DCM(30mL)稀释，然后依次用饱和NaHCO3水溶液(10mL)和饱和NaCl水溶液(10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝15/1)，得到产物为白色固体(150mg,63％)。MS(ESI,pos.ion)m/z＝544.1[M+1]+。1HNMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):8.39(s,1H),8.29(d,J＝1.5Hz,1H),7.82(d,J＝8.6Hz,2H),7.56(d,J＝8.6Hz,1H),7.52(d,J＝3.5Hz,2H),7.50(d,J＝3.5Hz,2H),7.29(d,J＝8.6Hz,2H),6.97(dd,J＝8.6,1.5Hz,1H),4.50(m,1H),4.35(s,2H),3.78(s,2H),3.09(q,J＝7.4Hz,2H),1.41(s,3H),1.40(s,3H),1.26(t,J＝7.4Hz,3H).13CNMR(151MHz,CDCl3)δ(ppm):167.93,151.83,141.24,140.44,139.76,137.17,133.43,132.85,130.26,128.65,128.52,125.71,124.84,123.04,119.36,114.86,103.82,50.58,48.46,43.99,34.60,20.89,8.60,7.32。实施例42-(4-(乙基磺酰基)苯基)-N-(3-异丙基-2-(4-(三氟甲基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)乙酰胺(化合物4)的合成步骤1)6-氯-N-异丙基-3-硝基吡啶-2-胺的合成将Na2CO3(5.57g,52.60mmol)和丙基-2-胺(3.40mL，39.00mmol)依次加入到2,6-二氯-3-硝基吡啶(4.99g,25.90mmol)的EtOH(50mL)溶液中，室温下反应42h。反应液过滤，滤饼用EtOAc洗涤，滤液减压浓缩，得到粗产物为橙黄色固体(4.5g,81％)。MS(ESI,pos.ion)m/z＝216.1[M+1]+。步骤2)6-氯-N2-异丙基吡啶-2,3-二胺的合成将NH4Cl(6.80g,130.0mmol)的H2O(40mL)人员加入到6-氯-N-异丙基-3-硝基吡啶-2-胺(4.5g,21.0mmol)的MeOH(80mL)溶液中，再将铁粉(5.84g,105.0mmol)加人上述混合液中，75℃油浴下回流反应13h。反应液冷却至室温，过滤除去不溶物，减压浓缩，剩余物用DCM(40mL×3)萃取，合并有机相，并用无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物用柱层析分离纯化(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝2/1)，得到产物为褐色固体(3.3g,85％)。MS(ESI,pos.ion)m/z＝186.1[M+1]+。步骤3)5-氯-3-异丙基-2-(4-(三氟甲基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶的合成将6-氯-N2-异丙基吡啶-2,3-二胺(1.52g,8.19mmol)和2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酸(3.50g,17.00mmol)加入到甲苯(30mL)中，120℃油浴加热下回流反应42h。反应液冷却至室温，减压浓缩，向剩余物中加入DCM(60mL)，然后依次用饱和NaHCO3水溶液(15mL)和饱和NaCl水溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝2/1)，得到产物为黄色固体(0.9g,30％)。MS(ESI,pos.ion)m/z＝354.1[M+1]+。步骤4)N-(二苯基亚甲基)-3-异丙基-2-(4-(三氟甲基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-胺的合成氮气保护下，将5-氯-3-异丙基-2-(4-(三氟甲基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(910mg,2.57mmol)、Pd2(dba)3(240mg,0.26mmol)、XantPhos(224mg,0.39mmol)、Cs2CO3(1.60g,4.90mmol)和二苯甲酮亚胺(1.85g,10.20mmol)依次加入1,4-dioxane(20mL)中，95℃油浴加热下反应13h。反应液冷却至室温，减压浓缩，剩余物用DCM(80mL)溶解，然后依次用饱和NaHCO3水溶液(15mL)和饱和NaCl水溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝2/1)，得到产物为黄色固体(45mg,58％)。MS(ESI,pos.ion)m/z＝499.2[M+1]+。步骤5)3-异丙基-2-(4-(三氟甲基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-胺的合成将NH2OH·HCl(10mg,4.46mmol)加入N-(二苯基亚甲基)-3-异丙基-2-(4-(三氟甲基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-胺(738mg,1.48mmol)的MeOH(12mL)溶液中，室温反应13h。将反应液浓缩，残液用DCM(50mL)稀释，然后依次用饱和NaHCO3水溶液(10mL)和饱和NaCl水溶液(10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到产物为白色固体(400mg,81％)。MS(ESI,pos.ion)m/z＝335.1[M+1]+。步骤6)2-(4-(乙基磺酰基)苯基)-N-(3-异丙基-2-(4-(三氟甲基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)乙酰胺的合成将2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙酸(352mg,1.54mmol)、HATU(701mg,1.84mmol)、3-异丙基-2-(4-(三氟甲基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-胺(400mg,1.20mmol)和TEA(366mg,3.62mmol)依次加入DCM(15mL)中，室温搅拌反应11.5h。反应液用DCM(60mL)稀释，然后依次用饱和NaHCO3溶液(10mL)和饱和NaCl水溶液(10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝30/1)，得到产物为白色固体(500mg,63％)。MS(ESI,pos.ion)m/z＝545.1[M+1]+。1HNMR(600MHz,DMSO)δ(ppm):10.64(s,1H),7.95-7.92(m,2H),7.85(d,J＝8.2Hz,2H),7.69(d,J＝8.1Hz,2H),7.63(d,J＝8.2Hz,2H),7.50(d,J＝8.1Hz,2H),4.75-4.70(m,1H),4.45(s,2H),3.93(s,2H),3.27(q,J＝7.3Hz,2H),1.53(s,3H),1.52(s,3H),1.09(t,J＝7.3Hz,3H).13CNMR(151MHz,DMSO)δ(ppm):169.21,153.19,146.69,146.41,142.64,142.27,137.28,132.15,130.78,130.09,128.50,128.32,125.87,125.84,108.72,49.70,48.14,43.10,10.54,34.14,21.04,7.64。实施例52-(4-(乙基磺酰基)苯基)-N-(1-异丙基-2-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)乙酰胺(化合物5)的合成步骤1)5-溴-N-异丙基-2-硝基吡啶-3-胺的合成将Na2CO3(3.80g,35.49mmol)、NaI(2.71，18.11mmol)、丙基-2-胺(5.00mL，58.00mmol)依次加入到3,6-二溴-2-硝基-吡啶(4.99g,17.7mmol)的MeOH(50mL)溶液中，室温(13℃)下反应48h。反应液过滤，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝9/1)，得到产物为黄色固体(230mg,5％)。MS(ESI,pos.ion)m/z＝260.0[M+1]+。步骤2)5-溴-N3-异丙基吡啶-2,3-二胺的合成将NH4Cl(450mg,8.41mmol)的水溶液(5mL)加入到5-溴-N-异丙基-2-硝基吡啶-3-胺(351mg,1.35mmol)的MeOH(15mL)溶液中，再将铁粉(384mg,6.88mmol)加人混合液中，75℃油浴加热回流反应13h。反应液冷却至室温，过滤除去不溶物，减压浓缩，向剩余物中加入饱和NaCl水溶液(15mL)，然后用DCM(40mL×3)萃取，合并有机相，并用无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物用柱层析分离纯化(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝1/1)，得到产物为褐色固体(180mg,58％)。MS(ESI,pos.ion)m/z＝230.0[M+1]+。步骤3)6-溴-1-异丙基-2-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶的合成将5-溴-N3-异丙基吡啶-2,3-二胺(171g,0.74mmol)和2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酸(607mg,2.97mmol)加入到甲苯(8mL)中，120℃油浴加热回流反应42h。反应液冷却至室温，减压浓缩，向剩余物中加入DCM(50mL)，依次用HCl(1M,15mL)溶液、饱和NaHCO3水溶液(15mL)和饱和NaCl水溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由柱层析分离纯化(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝1/1)，得到产物为深黄色固体(90mg,30％)。MS(ESI,pos.ion)m/z＝398.0[M+1]+。步骤4)N-(二苯基亚甲基)-1-异丙基-2-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-胺的合成N2保护下，将6-溴-1-异丙基-2-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶(71mg,0.18mmol)、Pd2(dba)3(16mg,0.02mmol)、XantPhos(19mg,0.03mmol)、Cs2CO3(117mg,0.36mmol)和二苯甲酮亚胺(70mg,0.39mmol)依次加入1,4-二氧六环(4mL)中，95℃油浴加热搅拌24h。反应液冷却至室温，减压浓缩，剩余物用80mLDCM稀释，依次用饱和NaHCO3水溶液(20mL)和饱和NaCl水溶液(20mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝1/1)，得到产物为黄色固体(70mg,79％)。MS(ESI,pos.ion)m/z＝499.2[M+1]+。步骤5)1-异丙基-2-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-胺的合成将NH2OH·HCl(35mg,0.50mmol)加入N-(二苯基亚甲基)-1-异丙基-2-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-胺(70mg,0.14mmol)的MeOH(4mL)溶液中，室温(12℃)下反应4h。反应液减压浓缩，向剩余物中加入50mLDCM，然后依次用饱和NaHCO3水溶液(15mL)和饱和NaCl水溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝5/1)，得到产物为白色固体(30mg,64％)。MS(ESI,pos.ion)m/z＝335.1[M+1]+。步骤6)2-(4-(乙基磺酰基)苯基)-N-(1-异丙基-2-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)乙酰胺的合成将2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙酸(60mg,0.26mmol)、HATU(70mg,0.18mmol)、1-异丙基-2-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-咪唑[4,5-并]吡啶-6-胺(40mg,0.12mmol)和TEA(40mg,0.40mmol)依次加入DCM(4mL)中，室温(12℃)搅拌反应17h。反应液用DCM(60mL)稀释，然后依次用饱和NaHCO3水溶液(15mL)和饱和NaCl水溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝30/1)，得到产物为白色固体(50mg,77％)。MS(ESI,pos.ion)m/z＝545.1[M+1]+。1HNMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):9.95(s,1H),8.81(s,1H),8.35(s,1H),7.82(d,J＝7.8Hz,2H),7.57(d,J＝7.8Hz,2H),7.50(d,J＝7.7Hz,2H),7.31(d,J＝7.7Hz,2H),4.58-4.53(m,1H),4.39(s,2H),3.99(s,2H),3.09(q,J＝7.4Hz,2H),1.44(s,3H),1.43(s,3H),1.26(t,J＝7.4Hz,3H).13CNMR(151MHz,CDCl3)δ(ppm):169.17,154.28,152.13,141.42,139.82,137.14,136.66,130.48,130.43,128.78,128.46,125.78,125.69,124.78,122.98,112.16,50.59,48.91,43.71,34.66,29.68,21.19,7.35。实施例62-(4-(乙基磺酰基)苯基)-N-(1-甲基-2-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)乙酰胺(化合物6)的合成步骤1)5-溴-N-甲基-2-硝基苯胺的合成将甲胺水溶液(30mL,250mmol,33wt％)加入到4-溴-2-氟-1-硝基苯(10.22g,46.45mmol)的DCM(50mL)溶液中，室温(13℃)下反应10h。反应液减压浓缩，得到产物为黄色固体(10g,93％)。MS(ESI,pos.ion)m/z＝230.9[M+1]+。步骤2)5-溴-N1-甲基苯基-1,2-二胺的合成将NH4Cl(18.01g,336.7mmol)的H2O(80mL)溶液加入到5-溴-N-甲基-2-硝基苯胺(10.00g,43.28mmol)的MeOH(85mL)溶液中，再将铁粉(9.65g,172.8mmol)加人混合液中，75℃油浴加热下回流反应12h。反应液冷却至室温，过滤除去不溶物，减压浓缩，向剩余物中加入饱和NaCl水溶液(50mL)，然后用DCM(100mL×3)萃取，合并有机相，并用无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物用硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝6/1)，得到产物为褐色固体(6.80g,78％)。MS(ESI,pos.ion)m/z＝200.9[M+1]+。步骤3)6-溴-1-甲基-2-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑的合成将5-溴-N1-甲基苯基-1,2-二胺(1.02g,5.07mmol)和2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酸(2.01mg,9.85mmol)加入到甲苯(25mL)中，120℃油浴加热下回流反应42h。反应液冷却至室温，减压浓缩，向剩余物中加入DCM(60mL)，依次用HCl水溶液(1.0M,20mL)、饱和NaHCO3水溶液(20mL)和饱和NaCl水溶液(20mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝2/1)，得到产物为深黄色固体(500mg,27％)。MS(ESI,pos.ion)m/z＝369.0[M+1]+。步骤4)N-(二苯亚甲基)-1-甲基-2-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-胺的合成N2保护下，将6-溴-1-甲基-2-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑(490mg,1.33mmol)、Pd2(dba)3(120mg,0.13mmol)、XantPhos(125mg,0.22mmol)、Cs2CO3(879mg,2.70mmol)和二苯甲酮亚胺(485mg,2.68mmol)依次加入1,4-二氧六环(10mL)中，95℃油浴加热下搅拌17h。反应液冷却至室温，减压浓缩，剩余物用DCM(50mL)稀释，然后依次用饱和NaHCO3水溶液(15mL)和饱和NaCl水溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝1/1)，得到产物为黄色固体(350mg,56％)。MS(ESI,pos.ion)m/z＝470.3[M+1]+。步骤5)1-甲基-2-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-胺的合成将NH2OH·HCl(160mg,2.30mmol)加入N-(二苯亚甲基)-1-甲基-2-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-胺(345mg,0.73mmol)的MeOH(6mL)溶液中，室温(14℃)反应3h。反应液浓缩，向剩余物中加入DCM(50mL)，然后依次用饱和NaHCO3水溶液(15mL)和饱和NaCl水溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到产物为黄色固体(165mg,74％)。MS(ESI,pos.ion)m/z＝306.1[M+1]+。步骤6)2-(4-(乙基磺酰基)苯基)-N-(1-甲基-2-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)乙酰胺的合成将2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙酸(147mg,0.66mmol)、HATU(408mg,1.07mmol)、1-甲基-2-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-胺(160mg,0.52mmol)和TEA(160mg,0.58mmol)依次加入DCM(5mL)中，室温(14℃)搅拌13h。反应液用DCM(50mL)稀释，然后依次用饱和NaHCO3水溶液(15mL)和饱和NaCl水溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到产物为白色固体(247mg,91％)。MS(ESI,pos.ion)m/z＝516.1[M+1]+。1HNMR(400MHz,DMSO)δ(ppm):10.34(s,1H),7.97(s,1H),7.85(d,J＝8.0Hz,2H),7.68(d,J＝7.9Hz,2H),7.62(d,J＝7.9Hz,2H),7.51(d,J＝8.0Hz,2H),7.49(d,J＝8.3Hz,1H),7.19(d,J＝8.3Hz,1H),4.39(s,2H),3.82(s,2H),3.65(s,3H),3.27(q,J＝7.3Hz,2H),1.09(t,J＝7.3Hz,3H).13CNMR(101MHz,DMSO)δ(ppm):168.35,153.38,142.75,142.22,138.82,137.25,136.12,134.42,130.65,130.13,128.26,125.80,118.88,114.87,101.16,49.69,46.28,43.40,33.10,30.22,9.10,7.60。实施例72-(4-(乙基磺酰基)苯基)-N-(1-异丙基-2-(4-(甲基磺酰基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)乙酰胺(化合物7)的合成步骤1)5-溴-N-异丙基-2-硝基苯胺的合成N2保护下，将丙基-2-胺(8.00mL，92.80mmol)滴加到4-溴-2-氟-1-硝基苯(10.12g,46.00mmol)的DCM(100mL)溶液中，室温反应48h。反应液减压浓缩，得到产物为黄色固体(10g,84％)。MS(ESI,pos.ion)m/z＝259.0[M+1]+。步骤2)5-溴-N1-异丙基苯-1,2-二胺的合成将Na2S2O4(5.43g,31.16mmol)的H2O(20mL)溶液加入到5-溴-N-异丙基-2-硝基苯胺(1.02g,3.93mmol)的EtOH(20mL)溶液中，50℃油浴加热反应13h。反应液过滤除去白色不溶物，滤液减压浓缩，残液用EtOAc(20mL×3)萃取，有机相用无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物用硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝8/1)，得到产物为深褐色固体(632mg,70％)。MS(ESI,pos.ion)m/z＝229.0[M+1]+。步骤3)6-溴-1-异丙基-2-(4-(甲基磺酰基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑的合成将5-溴-N1-异丙基苯-1,2-二胺(545mg,2.38mmol)和2-(4-(甲基磺酰基)苯基)乙酸(941mg,4.39mmol)溶于甲苯(8mL)中，120℃油浴加热下反应30h。反应液冷却至室温，减压浓缩，向剩余物中加入50mLDCM，然后依次用HCl溶液(1.0M,15mL)、饱和NaHCO3水溶液(15mL)和饱和NaCl水溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝1/1)，得到产物为褐色固体(300mg,31％)。MS(ESI,pos.ion)m/z＝407.0[M+1]+。步骤4)N-(二苯基亚甲基)-1-异丙基-2-(4-(甲基磺酰基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-胺的合成N2保护下，将6-溴-1-异丙基-2-(4-(甲基磺酰基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑(210mg,0.52mmol)、Pd2(dba)3(48mg,0.05mmol)、XantPhos(46mg,0.08mmol)、Cs2CO3(314mg,0.96mmol)和二苯甲酮亚胺(356mg,1.97mmol)依次加入1,4-二氧六环(8mL)中，95℃油浴加热下反应23h。反应液冷却至室温，减压浓缩，剩余物用50mLDCM稀释，然后依次用饱和NaHCO3水溶液(15mL)和饱和NaCl水溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝3/2)，得到产物为黄色固体(170mg,65％)。MS(ESI,pos.ion)m/z＝508.2[M+1]+。步骤5)1-异丙基-2-(4-(甲基磺酰基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-胺的合成将NH2OH·HCl(120mg,1.73mmol)加入N-(二苯基亚甲基)-1-异丙基-2-(4-(甲基磺酰基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-胺(280mg,0.55mmol)的MeOH(4mL)溶液中，室温(13℃)反应3h。反应液减压浓缩，向剩余物中加入30mLDCM，然后依次依次用饱和NaHCO3水溶液(10mL)和饱和NaCl水溶液(10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到产物为白色固体(162mg,86％)。MS(ESI,pos.ion)m/z＝344.1[M+1]+。步骤6)2-(4-(乙基磺酰基)苯基)-N-(1-异丙基-2-(4-(甲基磺酰基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)乙酰胺的合成将2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙酸(161mg,0.71mmol)、EDCI(179mg,0.93mmol)、HOBT(124mg,0.92mmol)和1-异丙基-2-(4-(甲基磺酰基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-胺(162mg,0.47mmol)依次加入DCM(4mL)中，室温(20℃)反应7h。反应液用50mLDCM稀释，然后依次用饱和NaHCO3水溶液(15mL)和饱和NaCl水溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到产物为白色固体(210mg,80％)。MS(ESI,pos.ion)m/z＝554.1[M+1]+。1HNMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):8.02(s,1H),7.84(t,J＝9.1Hz,4H),7.76(s,1H),7.53(d,J＝8.3Hz,2H),7.44(dd,J＝8.8,1.5Hz,1H),7.41(s,1H),7.39(d,J＝8.3Hz,2H),4.49(m,1H),4.38(s,2H),3.80(s,2H),3.10(q,J＝7.4Hz,2H),3.01(s,3H),1.43(s,3H),1.42(s,3H),1.26(t,J＝7.4Hz,3H).13CNMR(151MHz,CDCl3)δ(ppm):167.95,151.78,143.22,142.86,141.35,139.27,137.16,132.42,130.70,130.19,129.31,128.51,127.87,116.55,111.77,111.65,50.57,48.46,44.46,43.94,34.60,21.17,7.36。实施例8N-(2-(2,4-二氯苄基)-1-异丙基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙酰胺(化合物8)的合成步骤1)6-溴-2-(2,4-二氯苄基)-1-异丙基-1H-苯并[d]咪唑的合成将5-溴-N1-异丙基苯-1,2-二胺(502mg,2.19mmol)和2-(2,4-二氯苯基)乙酸(900mg,4.39mmol)加入甲苯(8mL)中，120℃油浴加热下反应30h。反应液冷却至室温，减压浓缩，向剩余物中加入DCM(50mL)，然后依次用HCl溶液(1.0M,15mL)洗涤、饱和NaHCO3水溶液(15mL)和饱和NaCl水溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝3/1)，得到产物为褐色固体(300mg,34％)。MS(ESI,pos.ion)m/z＝397.0[M+1]+。步骤2)2-(2,4-二氯苄基)-N-(二苯基亚甲基)-1-异丙基-1H-苯并[d]咪唑-6-胺的合成N2保护下，将6-溴-2-(2,4-二氯苄基)-1-异丙基-1H-苯并[d]咪唑(300mg,0.75mmol)、Pd2(dba)3(22mg,0.02mmol)、XantPhos(23mg,0.04mmol)、Cs2CO3(164mg,0.50mmol)和二苯甲酮亚胺(152mg,0.84mmol)依次加入1,4-二氧六环(5mL)中，95℃油浴加热下反应16h。反应液冷却至室温，减压浓缩，向剩余物中加入DCM(50mL)，然后依次用饱和NaHCO3溶液(15mL)和饱和NaCl水溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝1/1)，得到产物为黄色固体(200mg,53％)。MS(ESI,pos.ion)m/z＝498.0[M+1]+。步骤3)2-(2,4-二氯苄基)-1-异丙基-1H-苯并[d]咪唑-6-胺的合成将NH2OH·HCl(191mg,2.75mmol)加入2-(2,4-二氯苄基)-N-(二苯基亚甲基)-1-异丙基-1H-苯并[d]咪唑-6-胺(200mg,0.40mmol)的MeOH(4mL)溶液中，室温(13℃)反应3h。反应液减压浓缩，向剩余物中加入DCM(30mL)，然后依次用饱和NaHCO3溶液(10mL)和饱和NaCl水溶液(10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到产物为白色固体(100mg,75％)。MS(ESI,pos.ion)m/z＝334.0[M+1]+。步骤4)N-(2-(2,4-二氯苄基)-1-异丙基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙酰胺的合成将2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙酸(105mg,0.46mmol)、EDCI(113mg,0.59mmol)、HOBT(81mg,0.60mmol)和2-(2,4-二氯苄基)-1-异丙基-1H-苯并[d]咪唑-6-胺(100mg,0.30mmol)依次加入DCM(4mL)中，室温(23℃)反应6h。反应液用DCM(30mL)稀释，然后依次用饱和NaHCO3溶液(10mL)和饱和NaCl水溶液(10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到产物为白色固体(120mg,74％)。MS(ESI,pos.ion)m/z＝544.1[M+1]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.02(s,1H),7.84(d,J＝7.9Hz,2H),7.69(s,1H),7.53(d,J＝7.9Hz,2H),7.46-7.40(m,3H),7.09(d,J＝7.6Hz,1H),6.93(d,J＝8.3Hz,1H),4.47(m,1H),4.34(s,2H),3.78(s,2H),3.10(q,J＝7.4Hz,2H),1.48(s,3H),1.46(s,3H),1.27(t,J＝7.4Hz,3H).13CNMR(151MHz,CDCl3)δ(ppm):167.81,152.06,143.26,141.21,137.34,133.87,133.58132.89,132.13,130.93,130.86,130.22,129.35,128.64,127.46,116.55,111.76,111.71,50.61,48.39,44.04,31.32,26.89,21.22,7.39。实施例92-(4-(乙基磺酰基)苯基)-N-(1-异丙基-2-(4-甲氧基苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)乙酰胺(化合物9)的合成步骤1)5-溴-N-异丙基-2-硝基苯的合成N2保护下，将丙基-2-胺(8.00mL，92.80mmol)滴加到4-溴-2-氟-1-硝基苯(10.12g,46.00mmol)的DCM(100mL)溶液中，室温下反应48h。反应液减压浓缩，得到产物为黄色固体(10g,84％)。MS(ESI,pos.ion)m/z＝259.0[M+1]+。步骤2)N1-(二苯基亚甲基)-N3-异丙基-4-硝基苯基-1,3-二胺的合成N2保护下，将5-溴-N-异丙基-2-硝基苯(4.94g,19.10mmol)、Pd2(dba)3(1.01g,1.10mmol)、XantPhos(1.71mg,2.96mmol)、Cs2CO3(9.54g,29.30mmol)和二苯甲酮亚胺(5.45g,30.10mmol)依次加入1,4-二氧六环(100mL)中，95℃油浴加热下反应24h。反应液冷却至室温，减压浓缩，剩余物用DCM(80mL)溶解，然后依次用饱和NaHCO3水溶液(25mL)和饱和NaCl水溶液(25mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝5/1)，得到产物为黄色固体(5.70g,83％)。MS(ESI,pos.ion)m/z＝360.1[M+1]+。步骤3)N1-异丙基-6-硝基苯-1,3-二胺的合成将NH2OH·HCl(3.20g,46.05mmol)加入N1-(二苯基亚甲基)-N3-异丙基-4-硝基苯基-1,3-二胺(5.70g,15.86mmol)的MeOH(68mL)溶液中，室温(14℃)反应8h。反应液过滤，滤液减压浓缩，向剩余物中加入DCM(100mL)，然后依次用饱和NaHCO3水溶液(30mL)和饱和NaCl水溶液(30mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝1/1)，得到产物为褐色固体(2.70g,87％)。MS(ESI,pos.ion)m/z＝196.3[M+1]+。步骤4)2-(4-(乙基磺酰基)苯基)-N-(3-(异丙基氨基)-4-硝基苯)乙酰胺的合成将2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙酸(3.20g,14.02mmol)、HATU(7.08g,18.62mmol)、N1-异丙基-6-硝基苯-1,3-二胺(2.40g,12.29mmol)和TEA(3.40mL，24.00mmol)依次加入DCM(50mL)中，13℃搅拌14h。反应液用50mLDCM稀释，然后依次用饱和NaHCO3溶液(25mL)和饱和NaCl水溶液(25mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝2/1)，得到产物为黄色固体(4.80g,94％)。MS(ESI,pos.ion)m/z＝406.1[M+1]+。步骤5)N-(4-氨基-3-(异丙基氨基)苯基)-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙酰胺的合成将NH4Cl(3.20g,59.82mmol)的H2O(20mL)溶液加入到2-(4-(乙基磺酰基)苯基)-N-(3-(异丙基氨基)-4-硝基苯基)乙酰胺(2.35g,5.80mmol)的MeOH(30mL)溶液中，再将铁粉(2.20g,39.40mmol)加入混合液中，75℃油浴加热回流反应17h。反应液冷却至室温，过滤除去不溶物，滤液减压浓缩，向剩余物中加入饱和NaCl水溶液(100mL)，用DCM(100mL×3)萃取，合并有机相，并用无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物用硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到产物为褐色固体(1.85g,85％)。MS(ESI,pos.ion)m/z＝376.1[M+1]+。步骤6)2-(4-(乙基磺酰基)苯基)-N-(1-异丙基-2-(4-甲氧基苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)乙酰胺的合成将N-(4-氨基-3-(异丙基氨基)苯基)-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙酰胺(400mg,1.07mmol)和2-(4-甲氧基苯基)乙酸(521mg,3.14mmol)加入到甲苯(8mL)中，120℃油浴加热回流反应48h。反应液冷却至室温，减压浓缩，向剩余物中加入50mLDCM，然后依次用HCl溶液(1.0M,15mL)洗涤、饱和NaHCO3溶液(15mL)和饱和NaCl水溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到产物为白色固体(150mg,28％)。MS(ESI,pos.ion)m/z＝506.6[M+1]+。1HNMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):8.82(d,J＝6.2Hz,1H),8.30(s,1H),7.80(d,J＝8.2Hz,2H),7.54(d,J＝8.6Hz,1H),7.48(d,J＝8.2Hz,2H),7.06(d,J＝8.5Hz,2H),6.95(d,J＝8.6Hz,1H),6.77(d,J＝8.5Hz,2H),4.54(m,1H),4.22(s,2H),3.77(s,2H),3.73(s,3H),3.08(q,J＝7.4Hz,2H),1.37(d,J＝6.9Hz,6H),1.25(t,J＝7.4Hz,3H).13CNMR(151MHz,CDCl3)δ(ppm):167.92,158.47,153.29,141.38,139.85,137.08,133.51,132.74,130.22,129.23,128.47,128.24,119.16,114.51,114.12,103.77,55.919,53.39,50.57,48.29,43.95,34.07,20.80,7.32。实施例102-(4-(乙基磺酰基)苯基)-N-(1-异丙基-2-(4-(三氟甲氧基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)乙酰胺(化合物10)的合成步骤1)2-(4-(乙基磺酰基)苯基)-N-(1-异丙基-2-(4-(三氟甲氧基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)乙酰胺的合成将N-(4-氨基-3-(异丙基氨基)苯基)-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙酰胺(257mg,0.68mmol)和2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙酸(445mg,2.02mmol)加入到甲苯(8mL)中，120℃油浴加热下回流反应39h。反应液冷却至室温，减压浓缩，向剩余物中加入50mLDCM，然后依次用HCl溶液(1.0M,15mL)、饱和NaHCO3水溶液(15mL)和饱和NaCl水溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到产物为白色固体(50mg,13％)。MS(ESI,pos.ion)m/z＝560.1[M+1]+。1HNMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):8.28(s,1H),8.00(s,1H),7.86(d,J＝7.8Hz,2H),7.60(d,J＝8.5Hz,1H),7.53(d,J＝7.8Hz,2H),7.21(d,J＝8.1Hz,2H),7.12(d,J＝8.1Hz,2H),6.92(d,J＝8.5Hz,1H),4.51(m,1H),4.30(s,2H),3.81(s,2H),3.11(q,J＝7.3Hz,2H),1.40(d,J＝6.8Hz,6H),1.28(t,J＝7.3Hz,3H).13CNMR(151MHz,CDCl3)δ(ppm):167.68,152.38,148.14,141.01,140.05,137.40,135.16,133.51,132.51,130.27,129.65,128.67,121.30,119.55,114.62,103.81,50.60,48.42,44.17,34.22,29.67,20.87,7.36。实施例11N-(2-(4-氰基苄基)-1-异丙基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙酰胺(化合物11)的合成步骤1)N-(2-(4-氰基苄基)-1-异丙基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙酰胺的合成将N-(4-氨基-3-(异丙基氨基)苯基)-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙酰胺(400mg,1.07mmol)和2-(4-氰基苯基)乙酸(520mg,3.23mmol)加入到甲苯(8mL)中，120℃油浴加热回流反应39h。反应液冷却至室温，减压浓缩，向剩余物中加入50mLDCM，然后依次用HCl水溶液(1.0M,15mL)洗涤、饱和NaHCO3水溶液(15mL)和饱和NaCl水溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到产物为白色固体(80mg,15％)。MS(ESI,pos.ion)m/z＝501.1[M+1]+。1HNMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):8.33(s,1H),8.30(s,1H),7.82(d,J＝8.1Hz,2H),7.58(s,1H),7.55(d,J＝8.1Hz,2H),7.50(d,J＝8.1Hz,2H),7.29(d,J＝8.1Hz,2H),6.94(d,J＝8.5Hz,1H),4.47(m,1H),4.34(s,2H),3.79(s,2H),3.10(q,J＝7.4Hz,2H),1.41(d,J＝6.9Hz,6H),1.27(t,J＝7.4Hz,3H).13CNMR(151MHz,CDCl3)δ(ppm):167.83,151.30,141.98,141.15,139.93,137.23133.47,132.84,132.54,130.22,129.13,128.55,119.54,118.51,114.79,110.96,103.73,50.58,48.43,44.04,34.87,20.97,7.33。实施例122-(4-(乙基磺酰基)苯基)-N-(2-(4-氟苄基)-1-异丙基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)乙酰胺(化合物12)的合成步骤1)2-(4-(乙基磺酰基)苯基)-N-(2-(4-氟苄基)-1-异丙基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)乙酰胺的合成将N-(4-氨基-3-(异丙基氨基)苯基)-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙酰胺(251mg,0.67mmol)和2-(4-氟苯基)乙酸(311mg,2.02mmol)加入到甲苯(8mL)中，120℃油浴加热下回流反应39h。反应液冷却至室温，减压浓缩，向剩余物中加入50mLDCM，然后依次用HCl水溶液(1.0M,15mL)、饱和NaHCO3水溶液(15mL)和饱和NaCl水溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到产物为白色固体(50mg,15％)。MS(ESI,pos.ion)m/z＝494.2[M+1]+。1HNMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):8.26(s,1H),7.88(d,J＝8.1Hz,2H),7.83(s,1H),7.61(d,J＝8.6Hz,1H),7.54(d,J＝8.1Hz,2H),7.14(dd,J＝8.1,5.4Hz,2H),6.96(t,J＝8.6Hz,2H),6.90(dd,J＝8.6,1.3Hz,1H),4.52(m,1H),4.27(s,2H),3.81(s,2H),3.11(q,J＝7.4Hz,2H),1.40(s,3H),1.39(s,3H),1.29(t,J＝7.4Hz,3H).13CNMR(151MHz,CDCl3)δ(ppm):167.59,162.91,161.11,152.83,140.92,140.24,137.49,133.58,132.31,132.12,130.28,129.79,129.74,128.73,119.60,115.72,115.58,114.50,103.82,50.61,48.37,44.23,34.21,20.88,7.38。实施例13N-(2-(4-氯苄基)-1-异丙基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙酰胺(化合物13)的合成步骤1)N-(2-(4-氯苄基)-1-异丙基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙酰胺的合成将N-(4-氨基-3-(异丙基氨基)苯基)-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙酰胺(395mg,1.05mmol)和2-(4-氯苯基)乙酸(557mg,3.27mmol)加入甲苯(8mL)中，120℃油浴加热下回流反应39h。反应液冷却至室温，减压浓缩，向剩余物中加入80mLDCM，然后依次用HCl溶液(1.0M,20mL)洗涤、饱和NaHCO3溶液(20mL)和饱和NaCl水溶液(20mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到产物为白色固体(70mg,13％)。MS(ESI,pos.ion)m/z＝510.1[M+1]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.49-8.42(m,1H),8.29(s,1H),7.83(d,J＝8.1Hz,2H),7.56(d,J＝8.6Hz,1H),7.50(d,J＝8.1Hz,2H),7.22(d,J＝8.3Hz,2H),7.09(d,J＝8.3Hz,2H),6.94(d,J＝8.6Hz,1H),4.50(m,1H),4.25(s,2H),3.78(s,2H),3.10(q,J＝7.4Hz,2H),1.40(d,J＝6.9Hz,6H),1.27(t,J＝7.4Hz,3H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ(ppm):167.77,152.41,141.18,140.07,137.36,134.91,133.56,132.88,132.67,130.23,129.59,128.91,128.58,119.46,114.67,103.83,50.61,48.37,44.09,34.29,20.92,7.33。实施例14N-(2-(2,4-二氟苄基)-1-异丙基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙酰胺(化合物14)的合成步骤1)N-(2-(2,4-二氟苄基)-1-异丙基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙酰胺的合成将N-(4-氨基-3-(异丙基氨基)苯基)-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙酰胺(299mg,0.80mmol)和2-(2,4-二氟苯基)乙酸(140mg,0.81mmol)加入到甲苯(8mL)中，120℃油浴加热下回流反应39h。反应液冷却至室温，减压浓缩，向剩余物中加入DCM(80mL)，然后依次用HCl水溶液(1.0M,20mL)、饱和NaHCO3水溶液(20mL)和饱和NaCl水溶液(20mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到产物为白色固体(60mg,15％)。MS(ESI,pos.ion)m/z＝512.2[M+1]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.28(s,1H),7.88(d,J＝8.1Hz,2H),7.82(s,1H),7.59(d,J＝8.6Hz,1H),7.54(d,J＝8.1Hz,2H),7.10-7.14(m,1H),6.91–6.87(m,1H),6.87–6.80(m,1H),6.78-6.74(m,1H),4.55(m,6.8Hz,1H),4.26(s,2H),3.81(s,2H),3.11(q,J＝7.4Hz,2H),1.47(d,J＝6.9Hz,6H),1.28(d,J＝7.4Hz,3H).13CNMR(151MHz,CDCl3)δ(ppm):167.62,162.88,161.24,160.87,159.22,151.85,140.92,140.12,137.48,133.52,132.42,131.26,131.20,130.28,128.72,119.57,114.58,10.3.79,50.61,48.27,44.22,26.81,21.01,7.38实施例152-(4-(乙基磺酰基)苯基)-N-(1-异丙基-2-((4-(三氟甲基)环己基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)乙酰胺(化合物15)的合成步骤1)2-(4-(乙基磺酰基)苯基)-N-(3-(异丙基氨基)-4-(2-(4-(三氟甲基)环己基)乙酰胺基)苯基)乙酰胺的合成将N-[4-氨基-3-(异丙基氨基)苯基]-2-(4-乙基磺酰基苯基)乙酰胺(480mg,1.28mmol)、2-(4-(三氟甲基)环己基)乙酸(300mg,1.43mmol)、HATU(815mg,2.14mmol)和Et3N(0.60mL,4.28mmol)依次加入DCM(10mL)中，室温(30℃)搅拌21h。反应液用DCM(40mL)稀释，然后依次用饱和NaHCO3水溶液(15mL)和NaCl水溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/EtOAc(v/v)＝3/2)，得到产物为黄色液体(721mg,90％)。MS(ESI,pos.ion)m/z＝568.2[M+1]+。步骤2)2-(4-(乙基磺酰基)苯基)-N-(1-异丙基-2-((4-(三氟甲基)环己基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)乙酰胺的合成将2-(4-(乙基磺酰基)苯基)-N-(3-(异丙基氨基)-4-(2-(4-(三氟甲基)环己基)乙酰胺基)苯基)乙酰胺(402mg,0.71mmol)加入到AcOH(8mL)中，100℃油浴加热下反应10h。反应液冷却至室温，减压浓缩，向剩余物中加入DCM(30mL)，然后依次用饱和NaHCO3水溶液(15mL)和饱和NaCl水溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到产物为白色固体(278mg,71％)。MS(ESI,pos.ion)m/z＝550.6[M+1]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.56(s,1H),8.31(s,1H),7.82(d,J＝8.2Hz,2H),7.51(d,J＝6.8Hz,3H),6.92(d,J＝8.6Hz,1H),4.67–4.55(m,1H),3.80(s,2H),3.10(q,J＝7.4Hz,2H),2.87(d,J＝7.5Hz,1H),2.77(d,J＝6.7Hz,1H),2.25(s,2H),1.88(t,J＝13.6Hz,2H),1.71–1.65(m,2H),1.59(d,J＝6.8Hz,6H),1.33–1.22(m,6H),1.08(dd,J＝24.4,11.5Hz,1H).13CNMR(151MHz,CDCl3)δ(ppm):167.78,153.71,153.30,141.24,140.02(d,J＝8.8Hz),137.25,133.27(d,J＝3.4Hz),132.28(d,J＝4.8Hz),130.24,128.57,119.04,114.44(d,J＝4.3Hz),103.74,50.60,47.91,44.07,36.55,35.19,32.81,31.48,31.29,29.64,28.10,24.66,21.30(d,J＝3.3Hz),20.84,7.34.实施例16N-(2-((4,4-二氟环己基)甲基)-1-异丙基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙酰胺(化合物16)的合成步骤1)2-(4,4-二氟环己基)-N-(4-(2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙酰胺基)-2-(异丙基氨基)苯基)乙酰胺的合成于50mL单口烧瓶中，将N-[4-氨基-3-(异丙基氨基)苯基]-2-(4-乙基磺酰基苯基)乙酰胺(300mg,0.80mmol)、2-(4,4-二氟环己基)乙酸(158mg,0.89mmol)、HATU(462mg,1.22mmol)和Et3N(0.35mL,2.50mmol)依次加入DCM(6mL)中，室温(26℃)搅拌9h。反应液用DCM(40mL)稀释，然后依次用饱和NaHCO3(15mL)和NaCl水溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/EtOAc(v/v)＝4/1)，得到产物为黄色液体(378mg,88％)。MS(ESI,pos.ion)m/z＝536.2[M+1]+。步骤2)N-(2-((4,4-二氟环己基)甲基)-1-异丙基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙酰胺的合成将2-(4,4-二氟环己基)-N-(4-(2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙酰胺基)-2-(异丙基氨基)苯基)乙酰胺(351mg,0.66mmol)溶于AcOH(8mL)，100℃油浴加热反应10h。反应液冷却至室温，减压浓缩，向剩余物中加入DCM(30mL)，然后依次用饱和NaHCO3水溶液(15mL)和饱和NaCl水溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到产物为白色固体(287mg,85％)。MS(ESI,pos.ion)m/z＝518.6[M+1]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.32(d,J＝7.2Hz,2H),7.83(d,J＝8.1Hz,2H),7.54(s,1H),7.52(d,J＝6.9Hz,2H),6.91(d,J＝8.6Hz,1H),4.62(m,1H),3.81(s,2H),3.10(q,J＝7.4Hz,2H),2.79(d,J＝7.1Hz,2H),2.04(s,3H),1.83(d,J＝13.1Hz,2H),1.71(m,2H),1.60(d,J＝6.9Hz,6H),1.39(m,2H),1.27(t,J＝7.4Hz,3H).13CNMR(151MHz,CDCl3)δ(ppm):167.92,153.15,141.34,139.85,137.08,133.20,132.47,130.21,128.47,118.92,114.55,103.71,50.56,47.83,43.95,35.21,33.99,33.37,33.21,33.05,28.97,21.28。实施例172-(4-(乙基磺酰基)苯基)-N-(1-异丙基-2-(4-(三氟甲基)苯乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)乙酰胺(化合物17)的合成步骤1)N-(4-(2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙酰胺基)-2-(异丙基氨基)苯基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙酰胺的合成于50mL单口烧瓶中，将N-(4-氨基-3-(异丙基氨基)苯基)-2-(4-乙基磺酰基苯基)乙酰胺(773mg,2.06mmol)、3-(4-(三氟甲基)苯基)乙酸(512mg,2.35mmol)、HATU(1.21g,3.18mmol)和Et3N(1.00mL,7.14mmol)溶于DCM(15mL)中，室温(24℃)搅拌3h。反应液用DCM(40mL)稀释，然后依次用饱和NaHCO3(15mL)和NaCl水溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝3/2)，得到产物为黄色液体(1.01g,75％)。MS(ESI,pos.ion)m/z＝576.2[M+1]+。步骤2)2-(4-(乙基磺酰基)苯基)-N-(1-异丙基-2-(4-(三氟甲基)苯乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)乙酰胺的合成将N-(4-(2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙酰胺基)-2-(异丙基氨基)苯基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙酰胺(461mg,0.80mmol)溶于AcOH(8mL)，100℃油浴加热下反应18h。反应液冷却至室温，减压浓缩，向剩余物中加入DCM(30mL)，然后依次用饱和NaHCO3溶液(15mL)和饱和NaCl水溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到产物为白色固体(380mg,85％)。MS(ESI,pos.ion)m/z＝558.2[M+1]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.29(s,1H),8.14(s,1H),7.85(d,J＝8.1Hz,2H),7.58(d,J＝8.6Hz,1H),7.52(d,J＝8.1Hz,4H),7.32(d,J＝8.1Hz,2H),6.92(d,J＝8.6Hz,1H),4.55(m,1H),3.81(s,2H),3.31–3.22(m,2H),3.13(m,4H),1.52(d,J＝6.9Hz,6H),1.28(t,J＝7.4Hz,3H).13CNMR(151MHz,CDCl3)δ(ppm):167.76,153.48,144.74,141.12,139.99,137.30,133.41,132.38,130.26,128.71,128.61,125.53,125.05,123.24,119.18,114.51,103.61,50.60,47.85,44.13,33.75,29.79,21.20,7.35.实施例18N-(2-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)-1-异丙基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙酰胺(化合物18)的合成步骤1)2-氯-N-(4-(2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙酰胺基)-2-(异丙基氨基)苯基)乙酰胺的合成将N-(4-氨基-3-(异丙基氨基)苯基)-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙酰胺(202mg,0.54mmol)、2-氯乙酸(87mg,0.92mmol)、EDCI(164mg,0.86mmol)、HOBT(114mg,0.84mmol)溶于DCM(6mL)，室温(27℃)反应16h。反应液用DCM(40mL)稀释，然后依次用饱和NaHCO3水溶液(15mL)和饱和NaCl水溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/EtOAc(v/v)＝4/1)，得到产物为白色固体(140mg,58％)。MS(ESI,pos.ion)m/z＝452.0[M+1]+。步骤2)N-(2-(氯甲基)-1-异丙基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙酰胺的合成将2-氯-N-(4-(2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙酰胺基)-2-(异丙基氨基)苯基)乙酰胺(151mg,0.33mmol)溶于AcOH(8mL)，100℃油浴加热反应5h。反应液冷却至室温，减压浓缩，剩余物用DCM(30mL)溶解，然后依次用饱和NaHCO3水溶液(15mL)和饱和NaCl水溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到产物为黄色固体(70mg,48％)。MS(ESI,pos.ion)m/z＝434.0[M+1]+。步骤3)N-(2-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)-1-异丙基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙酰胺的合成将N-(2-(氯甲基)-1-异丙基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙酰胺(70mg,0.16mmol)、4,4-二氟哌啶盐酸盐(80mg,0.67mmol)和K2CO3(66mg,0.48mmol)依次加入到丙酮(6mL)中，室温(29℃)反应6h。反应液过滤，并用EtOAc洗涤滤饼，滤液用饱和NaHCO3溶液(50mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到产物为白色固体(20mg,24％)。MS(ESI,pos.ion)m/z＝519.2[M+1]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.32(s,1H),7.89(d,J＝8.0Hz,2H),7.70(s,1H),7.60(d,J＝8.4Hz,1H),7.56(d,J＝8.0Hz,2H),6.89(d,J＝8.4Hz,1H),5.00–4.91(m,1H),3.84(s,4H),3.81(s,1H),3.12(q,J＝7.4Hz,2H),2.59(s,3H),2.02–1.90(m,5H),1.62(d,J＝6.9Hz,6H),1.30(d,J＝7.4Hz,3H).13CNMR(151MHz,CDCl3)δ(ppm):167.56,150.83,140.82,139.91,137.60,133.92,132.46,130.31,128.78,119.91,114.57,103.90,55.24,50.62,49.99,48.37,44.30,34.02,29.68,29.30,21.20,14.10。实施例19N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-1-异丙基-2-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酰胺(化合物19)的合成步骤1)3-(异丙基氨基)-4-硝基苯甲酸甲酯的合成将丙基-2-胺(1.50mL,18.00mmol)加入3-氟-4-硝基苯甲酸甲酯(824mg,4.14mmol)的DCM(20mL)溶液中，室温(30℃)反应24h。反应液减压浓缩，得到粗产物为灰色固体(878mg,89％)。MS(ESI,pos.ion)m/z＝239.1[M+1]+。步骤2)4-氨基-3-(异丙基氨基)苯甲酸甲酯的合成将Pd/C(312mg,10wt％)加入3-(异丙基氨基)-4-硝基苯甲酸甲酯(854mg,3.58mmol)的MeOH(25mL)溶液中，置换H2，室温反应24h。反应液过滤，滤液减压浓缩，剩余物溶于DCM(20mL)，用无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，得到产物为灰色固体(701mg,94％)。MS(ESI,pos.ion)m/z＝209.1[M+1]+。步骤3)3-(异丙基氨基)-4-(2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺基)苯甲酸甲酯的合成将4-氨基-3-(异丙基氨基)苯甲酸甲酯(712mg,3.42mmol)、HATU(1.92g,5.04mmol)和2-(4-三氟甲基)苯基)乙酸(1.13g,5.54mmol)溶于DCM(20mL)，室温(31℃)反应24h。反应液用DCM(30mL)稀释，然后依次用饱和NaHCO3水溶液(15mL)和饱和NaCl水溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝3/2)，得到产物为无色液体(1.13g,87％)。MS(ESI,pos.ion)m/z＝395.1[M+1]+。步骤4)1-异丙基-2-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯的合成将3-(异丙基氨基)-4-(2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺基)苯甲酸甲酯(1.11g,2.81mmol)溶于AcOH(16mL)，100℃油浴加热下反应24h。反应液冷却至室温，减压浓缩，向剩余物中加入DCM(50mL)，然后依次用饱和NaHCO3水溶液(15mL)和饱和NaCl水溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝10/1)，得到产物为黄色固体(0.92g,87％)。MS(ESI,pos.ion)m/z＝377.4[M+1]+。步骤5)1-异丙基-2-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸的合成将KOH(300mg,5.35mmol)的H2O(2mL)溶液加入到1-异丙基-2-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(503mg,1.34mmol)的MeOH(8mL)溶液中，室温(30℃)反应21h。反应液减压浓缩，向剩余物中加入EtOAc(20mL)和盐酸溶液(1.0M,10mL)，分液，水相用EtOAc(10mL×3)萃取，合并有机相，并用无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/EtOAc(v/v)＝2/1)，得到产物为黄色固体(410mg,84％)。MS(ESI,pos.ion)m/z＝363.0[M+1]+。步骤6)N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-1-异丙基-2-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酰胺的合成将1-异丙基-2-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(121mg,0.33mmol)、(4-乙基磺酰基苯基)甲胺(100mg,0.50mmol)、HATU(256mg,0.67mmol)和Et3N(0.20mL,1.40mmol)溶于DCM(6mL)中，室温(29℃)反应24h。反应液用DCM(30mL)稀释，然后依次用饱和NaHCO3(15mL)水溶液和饱和NaCl水溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/EtOAc(v/v)＝1/1)，得到产物为白色粉固体(144mg,79％)。MS(ESI,pos.ion)m/z＝544.1[M+1]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.20(s,1H),7.78(d,J＝8.1Hz,2H),7.74(d,J＝8.5Hz,1H),7.63(d,J＝8.4Hz,1H),7.56(d,J＝8.1Hz,2H),7.50(d,J＝8.2Hz,2H),7.33(d,J＝8.0Hz,2H),7.11(s,1H),4.76(d,J＝6.0Hz,2H),4.60-4.55(m,1H),4.40(s,2H),3.08(q,J＝7.4Hz,2H),1.47(d,J＝6.9Hz,6H),1.25(t,J＝7.4Hz,3H).13CNMR(151MHz,CDCl3)δ(ppm):167.83,154.04,145.86,145.16,140.11,137.18,133.60,128.69,128.48,128.13,127.73,125.80,119.76,119.48,112.48,50.62,48.74,43.42,34.79,21.17,7.36。实施例20N-(1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟乙基)-1-异丙基-2-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酰胺(化合物20和化合物21)的合成步骤1)N-(1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟乙基)-1-异丙基-2-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酰胺的合成将1-异丙基-2-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(151mg,0.42mmol)、2-氨基-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙醇(120mg,0.52mmol)、HATU(316mg,0.83mmol)和Et3N(0.20mL,1.40mmol)溶于DCM(6mL)中，室温(31℃)反应8h。反应液用DCM(30mL)稀释，然后依次用饱和NaHCO3(15mL)和饱和NaCl水溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/EtOAc(v/v)＝1/1)，得到产物为白色固体(203mg,85％)。MS(ESI,pos.ion)m/z＝574.2[M+1]+。化合物经手性制备柱分离，依次得到两个异构体。化合物20，白色固体(103mg,43％)。(S)-N-(1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟乙基)-1-异丙基-2-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酰胺，MS(ESI,pos.ion)m/z:574.2[M+1]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.14(s,1H),7.85(d,J＝8.0Hz,2H),7.64–7.58(m,3H),7.56(d,J＝8.0Hz,2H),7.47(m,2H),7.31(d,J＝7.7Hz,2H),5.31(s,1H),4.56(m,1H),4.37(s,2H),4.05(dd,J＝11.1,4.5Hz,1H),3.98(dd,J＝11.1,4.5Hz,1H),3.09(q,J＝7.4Hz,2H),1.44(t,J＝7.1Hz,6H),1.27(t,J＝7.4Hz,3H).化合物21，白色固体(100mg,42％)。(R)-N-(1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟乙基)-1-异丙基-2-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酰胺，MS(ESI,pos.ion)m/z:574.2[M+1]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.14(s,1H),7.86(d,J＝7.7Hz,2H),7.61(d,J＝7.4Hz,3H),7.56(d,J＝7.7Hz,2H),7.49(d,J＝8.5Hz,1H),7.45(d,J＝6.7Hz,1H),7.32(d,J＝7.4Hz,2H),5.31(s,1H),4.62–4.51(m,1H),4.37(s,2H),4.05(dd,J＝11.1,4.5Hz,1H),3.98(dd,J＝11.1,4.5Hz,1H),3.09(q,J＝7.4Hz,2H),1.44(t,J＝6.7Hz,6H),1.27(t,J＝7.4Hz,3H).实施例212-吗啉-N-(2-(4-(三氟甲基)苄基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酰胺(化合物22)的合成步骤1)2-吗啉-N-(2-(4-(三氟甲基)苄基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酰胺的合成将2-吗啉乙酸(20mg,0.14mmol)、HATU(75mg,0.20mmol)、2-(4-(三氟甲基)苄基)苯并[d]噻唑-6-胺(30mg,0.10mmol)和TEA(30mg,0.30mmol)溶于DCM(6mL)中，室温(33℃)反应21h。反应液用DCM(50mL)稀释，然后依次用饱和NaHCO3溶液(15mL)和饱和NaCl水溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到产物为白色固体(33mg,78％)。MS(ESI,pos.ion)m/z＝436.2[M+1]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.27(s,1H),8.44(d,J＝1.6Hz,1H),7.92(d,J＝8.7Hz,1H),7.61(d,J＝8.0Hz,2H),7.48(d,J＝8.0Hz,2H),7.35(dd,J＝8.7,1.6Hz,1H),4.46(s,2H),3.83–3.76(m,4H),3.19(s,2H),2.66(s,4H).实施例222-(4-(乙基磺酰基)苯基)-N-(2-((4-(三氟甲基)环己基)甲基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酰胺(化合物23)的合成步骤1)2-(4-(三氟甲基)环己烷亚基)乙酸乙酯的合成N2保护下，于0℃冷却下将NaH(1.50g,38mmol)缓慢加入到2-二乙氧基磷酰乙酸乙酯(6.00g,26.76mmol)的THF(100mL)溶液中，加毕，升至室温(32℃)，将4-(三氟甲基)环己酮(3.00g,18.06mmol)缓慢加入反应液中，室温继续搅拌15h。反应液减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/DCM(v/v)＝6/1)，得到产物为褐色油状液体(3.00g，70％)。MS(ESI,pos.ion)m/z＝237.3[M+1]+。步骤2)2-(4-(三氟甲基)环己基)乙酸乙酯的合成将Pd/C(600mg,10wt％)加入到2-(4-(三氟甲基)环己烷亚基)乙酸乙酯(3.00g,12.70mmol)的MeOH(30mL)溶液中，置换H2，室温(32℃)反应13h。反应液过滤，减压浓缩，得到产物为褐色液体(3.00g,99％)。MS(ESI,pos.ion)m/z＝239.2[M+1]+。步骤3)2-(4-(三氟甲基)环己基)乙酸的合成将NaOH(1.61g,40.30mmol)的H2O(10mL)溶液加入到2-(4-(三氟甲基)环己基)乙酸乙酯(3.00g,12.59mmol)的EtOH(40mL)溶液中，40℃油浴加热搅拌4h。反应液减压浓缩，然后加入盐酸溶液(4.0M)，调节反应液pH＝3，用EtOAc(60mL×3)萃取水相，合并有机相，并用饱和NaCl水溶液(40mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，得到粗产物为褐色油状物(2.50g,94％)。MS(ESI,pos.ion)m/z＝211.2[M+1]+。步骤4)N-(4-溴-2-碘苯基)-2-(4-(三氟甲基)环己基)乙酰胺的合成N2保护下，将草酰氯(1.00mL,12.00mmol)缓慢滴加到2-(4-(三氟甲基)环己基)乙酸(800mg,3.81mmol)的DCM(20mL)溶液中，室温(37℃)搅拌13h。反应液减压浓缩，将剩余物溶于DCM(30mL)，然后将4-溴-2-碘-苯胺(1.70g,5.70mmol)和Et3N(1.10mL,7.90mmol)加入反应液中，室温下继续搅拌24h。向反应液中加入DCM(30mL)和饱和NaHCO3水溶液(30mL)，分液，有机相用饱和NaCl水溶液(20mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝6/1)，得到产物为白色固体(1.35g,72％)。MS(ESI,pos.ion)m/z＝490.0[M+1]+。步骤5)6-溴-2-((4-(三氟甲基)环己基)甲基)苯并[d]噻唑的合成将劳森试剂(500mg,1.24mmol)加入到N-(4-溴-2-碘苯基)-2-(4-(三氟甲基)环己基)乙酰胺(500mg,1.02mmol)的THF(10mL)溶液中，70℃油浴加热下回流反应16h。反应液冷却至室温，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝9/1)，得到产物为白色固体(221mg,57％)。MS(ESI,pos.ion)m/z＝378.0[M+1]+。步骤6)N-(二苯基亚甲基)-2-((4-(三氟甲基)环己基)甲基)苯并[d]噻唑-6-胺的合成N2保护下，6-溴-2-((4-(三氟甲基)环己基)甲基)苯并[d]噻唑(180mg,0.48mmol)、Pd2(dba)3(50mg,0.05mmol)、XantPhos(46mg,0.08mmol)、Cs2CO3(346mg,1.06mmol)和二苯甲酮亚胺(190mg,1.05mmol)依次加入1,4-二氧六环(5mL)中，95℃油浴加热反应12h。反应液冷却至室温，减压浓缩，向剩余物中加入DCM(50mL)，然后依次用饱和NaHCO3水溶液(15mL)和饱和NaCl水溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝8/1)，得到产物为黄色液体(130mg,57％)。MS(ESI,pos.ion)m/z＝479.1[M+1]+。步骤7)2-((4-(三氟甲基)环己基)甲基)苯并[d]噻唑-6-胺的合成将NH2OH·HCl(142mg,2.04mmol)加入N-(二苯基亚甲基)-2-((4-(三氟甲基)环己基)甲基)苯并[d]噻唑-6-胺(130mg,0.27mmol)的MeOH(5mL)中，室温(30℃)反应3h。反应液浓缩，剩余物用DCM(50mL)溶解，然后依次用饱和NaHCO3水溶液(15mL)和饱和NaCl水溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝4/1)，得到产物为褐色固体(60mg,70％)。MS(ESI,pos.ion)m/z＝315.2[M+1]+。步骤8)2-(4-(乙基磺酰基)苯基)-N-(2-((4-(三氟甲基)环己基)甲基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酰胺的合成将2-(4-乙基磺酰基)乙酸(21mg,0.09mmol)、2-((4-(三氟甲基)环己基)甲基)苯并[d]噻唑-6-胺(20mg,0.06mmol)、HATU(48mg,0.13mmol)和TEA(30mg,0.30mmol)溶于DCM(4mL)中，室温(30℃)搅拌10h。反应液用DCM(30mL)稀释，然后依次用饱和NaHCO3溶液(15mL)和饱和NaCl水溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/EtOAc(v/v)＝4/1)，得到产物为白色固体(25mg,74％)。MS(ESI,pos.ion)m/z＝525.2[M+1]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.38(s,1H),7.87(d,J＝11.5Hz,2H),7.83(d,J＝7.0Hz,2H),7.53(d,J＝7.9Hz,2H),7.25(s,1H),3.81(s,2H),3.14-3.09(m,3H),2.97(d,J＝6.7Hz,1H),2.28-2.09(m,1H),1.94(d,J＝9.9Hz,2H),1.71–1.57(m,6H),1.28(t,J＝7.4Hz,3H).实施例232-(4-(乙基磺酰基)苯基)-3-羟基-N-(2-(4-(三氟甲基)苄基)苯并[d]噻唑-6-基)丙酰胺(化合物24、化合物25和化合物26)的合成步骤1)2-(4-(乙基磺酰基)苯基)-3-羟基丙酸的合成N2保护下，于-20℃冷却下将i-PrMgCl(20mL,40.00mmol,2mol/L)加入2-(4-乙基磺酰基)乙酸(3.00g,13.14mmol)的THF(80mL)溶液中，搅拌3h后，将反应升至室温，室继续搅拌3h，然后将反应体系置于-20℃冷浴中，加入多聚甲醛(3.56g,39.50mmol)，反应于低温下搅拌1h后移入室温(31℃)，继续搅拌18h。向反应液加入饱和NH4Cl溶液(40mL)淬灭反应，然后向混合液中滴加HCl溶液(1.0M)，调节混合液pH＝2～3，分液，水相用EtOAc(50mL×3)萃取，合并有机相，并用无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝5/1)，得到产物为褐色油状液体(2.5g,73％)。MS(ESI,pos.ion)m/z＝259.0[M+1]+。步骤2)2-(4-(乙基磺酰基)苯基)-3-羟基-N-(2-(4-(三氟甲基)苄基)苯并[d]噻唑-6-基)丙酰胺的合成将2-(4-(乙基磺酰基)苯基)-3-羟基丙酸(55mg,0.21mmol)、2-(4-(三氟甲基)苄基)苯并[d]噻唑-6-胺(40mg,0.13mmol)、EDCI(53mg,0.28mmol)和HOBT(41mg,0.30mmol)溶于DCM(4mL)中，室温搅拌20h。反应液用DCM(30mL)稀释，然后依次用饱和NaHCO3溶液(10mL)和饱和NaCl水溶液(10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/EtOAc(v/v)＝2/3)，得到化合物24为白色固体(55mg,77％)。化合物24经过手性柱分离后得到光学异构体化合物25和化合物26。MS(ESI,pos.ion)m/z＝549.1[M+1]+。化合物24：1HNMR(400MHz,DMSO)δ(ppm):10.50(s,1H),8.38(d,J＝1.8Hz,1H),7.85(d,J＝8.3Hz,1H),7.83(d,J＝8.3Hz,2H),7.70(d,J＝8.1Hz,2H),7.65(d,J＝8.3Hz,2H),7.60(d,J＝8.1Hz,2H),7.53(dd,J＝8.3,1.8Hz,1H),5.17(t,J＝4.9Hz,1H),4.53(s,2H),3.25–3.20(m,3H),1.07(t,J＝7.3Hz,3H).化合物25：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.34(s,1H),8.28(s,1H),7.82(dd,J＝8.4,3.7Hz,3H),7.59(d,J＝8.0Hz,2H),7.54(d,J＝8.1Hz,2H),7.46(d,J＝8.0Hz,2H),7.28(s,1H),4.45(s,2H),4.21–4.13(m,1H),3.94(dd,J＝13.5,9.5Hz,2H),3.09(q,J＝7.3Hz,2H),1.29(t,J＝7.3Hz,3H).化合物26：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.35(d,J＝1.5Hz,1H),8.21(s,1H),7.84(d,J＝6.9Hz,1H),7.82(d,J＝6.5Hz,2H),7.59(d,J＝8.0Hz,2H),7.54(d,J＝8.2Hz,2H),7.46(d,J＝7.9Hz,2H),7.28(s,1H),4.45(s,2H),4.17(dd,J＝10.7,7.8Hz,1H),3.98(dd,J＝10.9,3.9Hz,1H),3.91(dd,J＝7.3,4.0Hz,1H),3.10(q,J＝7.4Hz,2H),1.27(t,J＝7.4Hz,3H).实施例242-(4-(乙基磺酰基)苯基)-3-羟基-N-(2-((4-(三氟甲基)环己基)甲基)苯并[d]噻唑-6-基)丙酰胺(化合物27)的合成步骤1)2-(4-(乙基磺酰基)苯基)-3-羟基-N-(2-((4-(三氟甲基)环己基)甲基)苯并[d]噻唑-6-基)丙酰胺的合成将2-(4-(乙基磺酰基)苯基)-3-羟基丙酸(42mg,0.16mmol)、2-((4-(三氟甲基)环己基)甲基)苯并[d]噻唑-6-胺(30mg,0.10mmol)、EDCI(38mg,0.20mmol)和HOBT(30mg,0.22mmol)溶于DCM(4mL)中，室温(30℃)搅拌23h。反应液用DCM(30mL)稀释，然后依次用饱和NaHCO3水溶液(15mL)和饱和NaCl水溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/EtOAc(v/v)＝2/3)，得到产物为白色固体(34mg,64％)。MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z:555.2[M+1]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.38(s,1H),8.36(s,1H),7.80(d,J＝8.1Hz,3H),7.54(d,J＝8.1Hz,2H),7.30–7.21(br,1H),4.22–4.14(m,1H),3.98–3.90(m,2H),3.10(q,J＝7.3Hz,2H),2.97(d,J＝6.7Hz,1H),2.28–2.10(m,1H),1.93(s,2H),1.75(s,3H),1.64(s,2H),1.27(t,J＝7.3Hz,3H),1.09(m,1H),0.86(m,1H).实施例25(R)-N-(1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟乙基)-2-(4-(三氟甲基)苄基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺(化合物28)的合成步骤1)2-(4-(三氟甲基)苄基)苯并[d]噻唑-6-甲酸将K2CO3(180mg,1.30mmol)和分子筛(110mg)加入50mL单口烧瓶中，减压加热烘焙，然后加入Pd(OAc)2(18mg,0.08mmol)和dccp·HBF4(50mg,0.08mmol)，氮气保护下，将6-溴-2-(4-(三氟甲基)苄基)苯并[d]噻唑(300mg,0.81mmol)的DMF(8mL)溶液加入反应瓶中，安装一氧化碳气球，并置换一氧化碳3次，反应于100℃油浴加热下搅拌反应18h。反应液冷却至室温，向体系中滴加HCl溶液(1.0M)，调节溶液pH＝3～4，向混合液中加入EtOAc(100mL)和水(30mL)，分液，有机相用饱和NaCl水溶液(30mL×3)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/EtOAc(v/v)＝1/1)，得到2-(4-(三氟甲基)苄基)苯并[d]噻唑-6-甲酸，为黄色液体(100mg,37％)。MS(ESI,pos.ion)m/z＝338.0[M+1]+。步骤2)(R)-N-(1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟乙基)-2-(4-(三氟甲基)苄基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺的合成于50mL单口烧瓶中，将EDCI(49mg,0.26mmol)、HOBT(33mg,0.24mmol)、2-(4-(三氟甲基)苄基)苯并[d]噻唑-6-甲酸(50mg,0.15mmol)和(2R)-2-氨基-2-(4-乙基磺酰基苯基)乙醇(40mg,0.17mmol)溶于DCM(4mL)溶液中，室温(29℃)反应12h。反应液用DCM(30mL)稀释，然后依次用饱和NaHCO3溶液(15mL)和饱和NaCl水溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/EtOAc(v/v)＝7/3)，得到产物为白色固体(50mg,61％)。MS(ESI,pos.ion)m/z＝549.1[M+1]+。1HNMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):8.36(s,1H),7.93(d,J＝8.5Hz,1H),7.88(d,J＝8.5Hz,1H),7.85(d,J＝8.1Hz,2H),7.62(d,J＝8.0Hz,2H),7.58(d,J＝8.1Hz,2H),7.49(d,J＝8.0Hz,2H),7.30(d,J＝7.0Hz,1H),5.33–5.29(m,1H),4.51(s,2H),4.07(dd,J＝10.9,3.9Hz,1H),3.99(dd,J＝10.9,3.9Hz,1H),3.09(q,J＝7.4Hz,2H),2.71(s,1H),1.27(t,J＝7.4Hz,3H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ(ppm):172.72,166.72,155.43,146.00,140.49,137.87,135.99,130.57,129.52,128.66,127.74,125.92,124.72,122.82,121.61,65.39,55.45,50.64,40.37,7.32。实施例26(R)-N-(1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟乙基)-2-(4-(三氟甲基)苯甲酰基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺(化合物29)的合成步骤1)2-(4-(三氟甲基)苯甲酰基)苯并[d]噻唑-6-甲酸的合成将K2CO3(180mg,1.30mmol)和分子筛(110mg)加入50mL单口烧瓶中，减压加热烘焙，然后加入Pd(OAc)2(18mg,0.08mmol)和dccp·HBF4(50mg,0.08mmol)，氮气保护下，将6-溴-2-(4-(三氟甲基)苄基)苯并[d]噻唑(300mg,0.81mmol)的DMF(8mL)溶液加入反应瓶中，安装一氧化碳气球，并置换一氧化碳3次，反应于100℃油浴加热下搅拌反应18h。反应液冷却至室温，向体系中滴加HCl溶液(1.0M)，调节溶液pH＝3～4，向混合液中加入EtOAc(100mL)和水(30mL)，分液，有机相用饱和NaCl水溶液(30mL×3)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/EtOAc(v/v)＝1/1)，得到2-(4-(三氟甲基)苯甲酰基)苯并[d]噻唑-6-甲酸，为黄色液体(150mg,53％)。MS(ESI,pos.ion)m/z＝352.0[M+1]+。步骤2)(R)-N-(1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟乙基)-2-(4-(三氟甲基)苯甲酰基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺的合成于50mL单口烧瓶中，将EDCI(92mg,0.48mmol)、HOBT(61mg,0.45mmol)、2-(4-(三氟甲基)苯甲酰基)苯并[d]噻唑-6-甲酸(100mg,0.28mmol)和(R)-2-氨基-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙醇(70mg,0.31mmol)溶于DCM(6mL)中，室温(28℃)反应3h。反应液用DCM(30mL)稀释，然后依次用饱和NaHCO3水溶液(15mL)和饱和NaCl水溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/EtOAc(v/v)＝2/3)，得到产物为白色固体(101mg,63％)。MS(ESI,pos.ion)m/z＝563.0[M+1]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.68(d,J＝8.2Hz,2H),8.57(s,1H),8.31(d,J＝8.6Hz,1H),8.05(d,J＝8.6Hz,1H),7.90(d,J＝8.2Hz,2H),7.84(d,J＝8.2Hz,2H),7.63(d,J＝8.2Hz,2H),7.34(d,J＝6.9Hz,1H),5.38(m,1H),4.13(dd,J＝11.3,4.4Hz,1H),4.04(dd,J＝11.3,4.4Hz,1H),3.11(q,J＝7.4Hz,2H),2.32(s,1H),1.29(t,J＝7.4Hz,3H).实施例272-(4-(乙基磺酰基)苯基)-N-(2-((4-(三氟甲基)苯基)胺)苯并[d]噻唑-6-基)乙酰胺(化合物30)的合成步骤1)2-溴-6-硝基苯并[d]噻唑的合成将6-硝基-1,3-苯并[d]噻唑-2-胺(1.01g,5.17mmol)溶于HBr(5mL,48％)和H2O(15mL)中，加入CuBr(834mg,0.581mmol)，将反应体系冷却至-10℃，缓慢分批加入NaNO2(2.83g,41.05mmol)，搅拌2h。反应液过滤，用水洗涤固体。收集滤饼，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝1/3)，得到产物为黄色固体(944mg,70％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.80(d,J＝2.2Hz,1H),8.39(dd,J＝9.0,2.2Hz,1H),8.13(d,J＝9.0Hz,1H).步骤2)6-硝基-N-(4-(三氟甲基)苯基)苯并[d]噻唑-2-胺的合成氮气保护下，将4-(三氟甲基)苯胺(320mg,1.99mmol)、2-溴-6-硝基苯并[d]噻唑(500mg,1.93mmol)、Pd2(dba)3(946mg,0.103mmol)和XantPhos(132mg,0.228mmol)和Cs2CO3(1.26g,3.87mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)，100℃油浴加热反应8h。硅藻土过滤，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝4/1)，得到产物为黄色固体(186mg,28％)。MS(ESI,pos.ion)m/z＝340.1[M+1]+。步骤3)N2-(4-(三氟甲基)苯基)苯并[d]噻唑-2,6-二胺的合成N2保护下，将Pd/C(30mg,10％)加入6-硝基-N-(4-(三氟甲基)苯基)苯并[d]噻唑-2-胺(186mg,0.548mmol)的MeOH(15mL)溶液中，H2置换，反应于室温搅拌3h。硅藻土过滤，减压浓缩，得到产物为紫色固体(135mg,80％)。MS(ESI,pos.ion)m/z＝310.0[M+1]+。步骤4)2-(4-(乙基磺酰基)苯基)-N-(2-((4-(三氟甲基)苯基)胺)苯并[d]噻唑-6-基)乙酰胺的合成将2-(4-乙基磺酰基苯基)乙酸(102mg,0.447mmol)、N2-(4-(三氟甲基)苯基)苯并[d]噻唑-2,6-二胺(135mg,0.436mmol)、EDCI(86.5mg,0.451mmol)和HOBT(59.4mg,0.440mmol)溶于DCM(20mL)，室温反应8h。减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/EtOAc(v/v)＝2/1)，得到产物为白色固体(126mg,56％)。MS:(ESI,pos.ion)m/z＝520.0[M+1]+。1HNMR(400MHz,d6-DMSO)δ(ppm):10.83(s,1H),10.37(s,1H),8.24(d,J＝1.7Hz,1H),7.97(d,J＝8.5Hz,2H),7.86(d,J＝8.2Hz,2H),7.72(d,J＝8.6Hz,2H),7.66–7.58(m,3H),7.45(dd,J＝8.7,1.9Hz,1H),3.83(s,2H),3.28(q,J＝7.4Hz,2H),1.11(t,J＝7.3Hz,3H).实施例28N-(2-(4-(二氟甲氧基)苄基)苯并[d]噻唑-6-基)-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)-3-羟基丙酰胺(化合物31)的合成步骤1)N-(4-溴-2-碘苯)-2-(4-(二氟甲氧基)苯基)乙酰胺的合成将2-(4-(二氟甲氧基)苯基)乙酸(2.00mg,9.89mmol)、HATU(4.55g,11.97mmol)、4-溴-2-碘苯胺(2.95g,9.90mmol)和TEA(2.80mL，20.00mmol)溶于DCM(40mL)中，室温搅拌18h。反应液有大量白色固体(目标产物)析出，过滤，滤液减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝4/1)，得到产物为白色固体(4.00g,84％)。MS(ESI,pos.ion)m/z＝484.0[M+1]+。步骤2)N-(4-溴-2-碘苯基)-2-(4-(二氟甲氧基)苯基)硫代乙酰胺的合成将劳森试剂(6.95g,17.20mmol)加入到N-(4-溴-2-碘苯)-2-(4-(二氟甲氧基)苯基)乙酰胺(4.00g,8.30mmol)的THF(70mL)溶液中，70℃油浴加热回流反应24h。反应液冷却至室温，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝4/1)，得到产物为淡黄色固体(2.74g,89％)。MS(ESI,pos.ion)m/z＝497.9[M+1]+。步骤3)6-溴-2-(4-(二氟甲氧基)苄基)苯并[d]噻唑的合成将Pd/C(100mg,10％)加入N-(4-溴-2-碘苯基)-2-(4-(二氟甲氧基)苯基)硫代乙酰胺(1.00g,2.01mmol)的DMF(16mL)溶液中，N2保护下，于室温反应24h。反应液过滤，除去黑色不溶物，滤液用EtOAc(100mL)稀释，然后依次用H2O(20mL)和饱和NaCl水溶液(20mL×4)洗涤，有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝5/1)，得到产物为淡黄色固体(690mg,92％)。MS(ESI,pos.ion)m/z＝369.9[M+1]+。步骤4)2-(4-(二氟甲氧基)苄基)-N-(二苯基亚甲基)苯并[d]噻唑-6-胺的合成N2保护下，将6-溴-2-(4-(二氟甲氧基)苄基)苯并[d]噻唑(600mg,1.62mmol)、Pd2(dba)3(94mg,0.10mmol)、XantPhos(216mg,0.37mmol)、Cs2CO3(712mg,2.18mmol)和二苯甲酮亚胺(612mg,3.38mmol)溶于1,4-二氧六环(12mL)中，95℃油浴加热反应12h。反应液冷却至室温，减压浓缩，剩余物用DCM(50mL)溶解，然后依次用饱和NaHCO3水溶液(15mL)和饱和NaCl水溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝3/1)，得到产物为黄色液体(550mg,72％)。MS(ESI,pos.ion)m/z＝471.2[M+1]+。步骤5)2-(4-(二氟甲氧基)苄基)苯并[d]噻唑-6-胺的合成将NH2OH·HCl(176mg,2.53mmol)加入2-(4-(二氟甲氧基)苄基)-N-(二苯基亚甲基)苯并[d]噻唑-6-胺(398mg,0.85mmol)的MeOH(10mL)溶液中，室温反应2h。反应液浓缩，向剩余物中加入DCM(50mL)，然后依次用饱和NaHCO3水溶液(15mL)和饱和NaCl水溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝3/1)，得到产物为褐色固体(200mg,77％)。MS(ESI,pos.ion)m/z＝307.3[M+1]+。步骤6)N-(2-(4-(二氟甲氧基)苄基)苯并[d]噻唑-6-基)-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)-3-羟基丙酰胺的合成将2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙酸(192mg,0.74mmol)、2-(4-(二氟甲氧基)苄基)苯并[d]噻唑-6-胺(151mg,0.49mmol)、EDCI(146mg,0.76mmol)和HOBT(145mg,1.07mmol)依次加入DCM(8mL)中，室温搅拌12h。向反应液加入DCM(40mL)，然后依次用饱和NaHCO3水溶液(15mL)和饱和NaCl水溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到产物为白色固体(173mg,64％)。MS(ESI,pos.ion)m/z＝547.2[M+1]+。1HNMR(400MHz,DMSO)δ(ppm):10.51(s,1H),8.37(d,J＝1.9Hz,1H),7.85(d,J＝8.9Hz,1H),7.83(d,J＝8.3Hz,2H),7.66(d,J＝8.3Hz,2H),7.53(dd,J＝8.9,1.9Hz,1H),7.41(d,J＝8.6Hz,2H),7.15(t,J＝76.0Hz,1H),7.14(d,J＝8.6Hz,2H),5.19(t,J＝5.0Hz,1H),4.40(s,2H),4.11–4.05(m,1H),4.03–3.96(m,1H),3.22(q,J＝7.3Hz,2H),1.07(t,J＝7.3Hz,3H).13CNMR(101MHz,DMSO)δ(ppm):170.70,170.46,150.66,149.73,144.44,137.97,136.81,136.30,135.21,131.52,129.80,128.66,123.02,119.84,119.58,119.46,117.01,114.45,112.51,63.88,55.91,50.02,39.18,7.78.实施例29(R)-2-(4-(二氟甲氧基)苄基)-N-(1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟乙基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺(化合物32)的合成步骤1)N-(4-溴-2-碘苯基)-2-(4-(二氟甲氧基)苯基)乙酰胺的合成将2-(4-(二氟甲氧基)苯基)乙酸(2.00g,9.89mmol)、HATU(4.55g,11.97mmol)、4-溴-2-碘苯胺(2.95g,9.90mmol)和TEA(2.80mL，20.00mmol)溶于DCM(40mL)中，室温反应18h。反应液有大量白色固体(目标产物)析出，过滤，滤液减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝4/1)，得到产物为白色固体(4.00g,84％)。MS(ESI,pos.ion)m/z＝484.0[M+1]+。步骤2)N-(4-溴-2-碘苯基)-2-(4-(二氟甲氧基)苯基)硫代乙酰胺的合成将劳森试剂(6.95g,17.20mmol)加入到N-(4-溴-2-碘苯基)-2-(4-(二氟甲氧基)苯基)乙酰胺(4.00g,8.30mmol)的THF(70mL)溶液中，70℃油浴加热回流反应24h。将反应液冷却至室温，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝4/1)，得到产物为淡黄色固体(2.74g,89％)。MS(ESI,pos.ion)m/z＝497.9.0[M+1]+。步骤3)6-溴-2-(4-(二氟甲氧基)苄基)苯并[d]噻唑的合成N2保护下，将Pd/C(100mg,10％)加入N-(4-溴-2-碘苯基)-2-(4-(二氟甲氧基)苯基)硫代乙酰胺(1.00g,2.01mmol)的DMF(16mL)溶液中，室温反应24h。反应液过滤，除去黑色不溶物，滤液用EtOAc(100mL)稀释，用水(20mL)洗涤和饱和NaCl水溶液(20mL×4)洗涤，有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝5/1)，得到产物为淡黄色固体(690mg,92％)。MS(ESI,pos.ion)m/z＝369.9[M+1]+。步骤4)2-(4-(二氟甲氧基)苄基)苯并[d]噻唑-6-甲酸的合成氮气保护下，将K2CO3(354mg,2.56mmol)和分子筛(200mg)加入50mL单口烧瓶中，抽真空下加热烘焙，然后加入Pd(OAc)2(52mg,0.23mmol)、dccp·HBF4(99mg,0.16mmol)和6-溴-2-(4-(二氟甲氧基)苄基)苯并[d]噻唑(595mg,1.61mmol)的无水DMF(8mL)溶液，反应体系由CO气球置换，于100℃油浴加热下反应6h。降反应液冷却至室温，加入HCl溶液(1.0M)至溶液pH＝3～4，向混合液中加入EtOAc(100mL)和水(30mL)，充分混合后分液，有机相用饱和NaCl(30mL×3)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到产物为黄色固体(450mg,84％)。MS(ESI,pos.ion)m/z＝336.1[M+1]+。步骤5)(R)-2-(4-(二氟甲氧基)苄基)-N-(1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟乙基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺的合成将(R)-2-氨基-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙醇(430mg,1.88mmol)、2-(4-(二氟甲氧基)苄基)苯并[d]噻唑-6-甲酸(400mg,1.19mmol)、EDCI(363mg,1.89mmol)和HOBT(271mg,2.01mmol)溶于DCM(8mL)中，室温反应13h。反应液用DCM(40mL)稀释，然后依次用饱和NaHCO3水溶液(15mL)和饱和NaCl水溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到产物为白色固体(541mg,83％)。MS(ESI,pos.ion)m/z＝547.0[M+1]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.31(d,J＝1.1Hz,1H),7.84(dd,J＝8.6,1.5Hz,1H),7.79(d,J＝8.5Hz,3H),7.55(d,J＝8.3Hz,2H),7.46(d,J＝7.2Hz,1H),7.35(d,J＝8.6Hz,2H),7.10(d,J＝8.5Hz,2H),6.50(t,J＝73.8Hz,1H),5.30–5.24(m,1H),4.40(s,2H),4.05–3.98(m,1H),3.97–3.89(m,1H),3.34(s,1H),3.06(q,J＝7.4Hz,2H),1.23(t,J＝7.4Hz,3H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ(ppm):173.96,166.82,155.38,150.53,146.14,137.67,135.92,133.73,130.59,130.42,128.57,127.76,124.68,122.62,121.59,120.06,118.37,115.78,113.20,65.27,55.52,50.63,39.89,7.29.实施例30(R)-N-(1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟乙基)-2-(4-(三氟甲氧基)苄基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺(化合物33)的合成步骤1)N-(4-溴-2-碘苯基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙酰胺的合成将2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙酸(1.20g,5.45mmol)、4-溴-2-碘苯胺(1.34g,4.50mmol)、HATU(2.51g,6.60mmol)和TEA(1.30mL，9.30mmol)溶于DCM(50mL)中，室温反应22h。反应液中有大量白色固体(目标产物)析出，过滤，滤液减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝6/1)，得到产物为白色固体(2.50g,92％)。MS(ESI,pos.ion)m/z＝500.0[M+1]+。步骤2)N-(4-溴-2-碘苯基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)硫代乙酰胺的合成将劳森试剂(3.60g,8.90mmol)加入到N-(4-溴-2-碘苯基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙酰胺(2.20g,4.40mmol)的THF(30mL)溶液中，70℃油浴加热回流反应24h。将反应液冷却至室温，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝9/1)，得到产物为黄色固体(1.71g,75％)。MS(ESI,pos.ion)m/z＝515.9[M+1]+。步骤3)6-溴-2-(4-(三氟甲氧基)苄基)苯并[d]噻唑的合成N2保护下，将Pd/C(200mg,10％)加入N-(4-溴-2-碘苯基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)硫代乙酰胺(1.20g,2.30mmol)的DMF(16mL)溶液中，30℃油浴加热反应24h。反应液过滤，除去黑色不溶物，滤液用EtOAc(80mL)稀释，然后依次用水(15mL)和饱和NaCl水溶液(20mL×4)洗涤，有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝5/1)，得到产物为浅褐色固体(800mg,89％)。MS(ESI,pos.ion)m/z＝388.0[M+1]+。步骤4)2-(4-(三氟甲氧基)苄基)苯并[d]噻唑-6-甲酸的合成将K2CO3(268mg,1.93mmol)和分子筛(200mg)加入50mL单口烧瓶中，氮气保护下，抽真空加热烘焙，然后加入Pd(OAc)2(30mg,0.13mmol)、dccp·HBF4(78mg,0.13mmol)和6-溴-2-(4-(三氟甲氧基)苄基)苯并[d]噻唑(500mg,1.29mmol)的无水DMF(8mL)溶液，CO气球置换，反应于100℃油浴加热下反应12h。将反应液冷却至室温，加入HCl溶液(1.0M)至溶液pH＝4，然后加入EtOAc(100mL)和水(20mL)，充分混合后分液，有机相用饱和NaCl水溶液(30mL×3)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到产物为黄色固体(420mg,92％)。MS(ESI,pos.ion)m/z＝354.1[M+1]+。步骤5)(R)-N-(1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟乙基)-2-(4-(三氟甲氧基)苄基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺的合成将(R)-2-氨基-2-(4-(乙基磺酰基l)苯基)乙醇(190mg,0.83mmol)、2-(4-(三氟甲氧基)苄基)苯并[d]噻唑-6-甲酸(240mg,0.68mmol)、EDCI(198mg,1.03mmol)和HOBT(141mg,1.04mmol)溶于DCM(6mL)中，室温反应8h。向反应液加入DCM(40mL)，然后依次用饱和NaHCO3水溶液(15mL)和饱和NaCl水溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到产物为白色固体(289mg,75％)。MS(ESI,pos.ion)m/z＝565.0[M+1]+。1HNMR(400MHz,DMSO)δ(ppm):8.94(d,J＝7.7Hz,1H),8.61(s,1H),8.04(s,2H),7.85(d,J＝8.1Hz,2H),7.70(d,J＝8.1Hz,2H),7.56(d,J＝8.4Hz,2H),7.37(d,J＝8.1Hz,2H),5.20(dd,J＝13.4,6.8Hz,1H),5.08(t,J＝5.7Hz,1H),4.58(s,2H),3.83–3.68(m,2H),3.27(q,J＝7.3Hz,2H),1.10(t,J＝7.3Hz,3H).13CNMR(101MHz,DMSO)δ(ppm):173.56,166.22,155.10,147.92,137.60,137.16,135.37,131.58,131.45,128.47,128.14,126.04,122.34,121.79,121.67,119.24,64.54,56.35,49.65,39.04,7.52.实施例31(R)-N-(1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟乙基)-2-(3-(三氟甲基)苄基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺(化合物34)的合成步骤1)N-(4-溴-2-碘苯基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺的合成将2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酸(1.50g,7.30mmol)、HATU(3.40g,8.90mmol)、4-溴-2-碘苯胺(2.00g,6.70mmol)、TEA(3.00mL，21.50mmol)依次加入到DCM(50mL)中，室温反应23h。反应液中有大量白色固体(目标产物)析出，过滤，滤液减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝5/1)，得到产物为白色固体(3.20g,90％)。MS(ESI,pos.ion)m/z＝484.0[M+1]+。步骤2)N-(4-溴-2-碘苯基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)硫代乙酰胺的合成将劳森试剂(2.01g,4.97mmol)加入到N-(4-溴-2-碘苯基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(1.20g,2.48mmol)的THF(30mL)溶液中，70℃油浴加热回流反应23h。将反应液冷却至室温，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝6/1)，得到产物为黄色固体(1.10g,89％)。MS(ESI,pos.ion)m/z＝500.2[M+1]+。步骤3)6-溴-2-(3-(三氟甲基)苄基)苯并[d]噻唑的合成将Pd/C(100mg,10％)加入N-(4-溴-2-碘苯基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)硫代乙酰胺(1.00g,2.00mmol)的DMF(12mL)溶液中，N2保护下，反应于50℃油浴加热下反应16h。反应液过滤，除去黑色不溶物，滤液用EtOAc(80mL)稀释，然后用水(15mL)和饱和NaCl水溶液(20mL×4)洗涤，有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝5/1)，得到产物为黄色固体(523mg,70％)。MS(ESI,pos.ion)m/z＝372.1[M+1]+。步骤4)2-(3-(三氟甲基)苄基)苯并[d]噻唑-6-甲酸的合成将K2CO3(280mg,2.03mmol)和分子筛(200mg)加入50mL单口烧瓶中，氮气保护下，抽真空加热烘焙，然后加入Pd(OAc)2(32mg,0.14mmol)、dccp·HBF4(82mg,0.13mmol)和6-溴-2-(3-(三氟甲基)苄基)苯并[d]噻唑(500mg,1.34mmol)的无水DMF(6mL)溶液，一氧化碳气球置换，反应于100℃油浴加热下反应16h。将反应液冷却至室温，加入HCl溶液(1.0M)至溶液pH＝4，然后加入EtOAc(80mL)和水(15mL)，充分混合后分液，有机相用饱和NaCl(20mL×3)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到产物为黄色固体(345mg,76％)。MS(ESI,pos.ion)m/z＝338.1[M+1]+。步骤5)(R)-N-(1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟乙基)-2-(3-(三氟甲基)苄基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺的合成将(R)-2-氨基-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙醇(100mg,0.44mmol)、2-(3-(三氟甲基)苄基)苯并[d]噻唑-6-甲酸(120mg,0.36mmol)、EDCI(111mg,0.58mmol)和HOBT(80mg,0.59mmol)溶于DCM(6mL)中，室温反应4h。反应液用DCM(40mL)稀释，然后依次用饱和NaHCO3水溶液(15mL)和饱和NaCl水溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到产物为白色固体(131mg,67％)。MS(ESI,pos.ion)m/z＝549.5[M+1]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.36(s,1H),7.88(s,2H),7.84(d,J＝8.2Hz,2H),7.64(s,1H),7.58(d,J＝8.2Hz,4H),7.50(d,J＝7.7Hz,1H),7.32(d,J＝7.0Hz,1H),5.34–5.28(m,1H),4.51(s,2H),4.06(d,J＝8.0Hz,1H),3.99(dd,J＝11.3,4.5Hz,1H),3.08(q,J＝7.4Hz,2H),2.81(s,1H),1.26(t,J＝7.4Hz,3H).13CNMR(151MHz,CDCl3)δ(ppm):172.90,168.73,155.34,146.10,137.65,137.43,132.55,130.51,129.47,128.62,127.74,125.92,124.74,124.48,122.74,121.63,65.32,50.63,40.30,7.32.实施例32(R)-2-(4-氰基苄基)-N-(1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟乙基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺(化合物35)的合成步骤1)N-(4-溴-2-碘苯基)-2-(4-氰基苯基)乙酰胺的合成将2-(4-氰基苯基)乙酸(1.00g,6.21mmol)、HATU(3.00g,7.89mmol)、4-溴-2-碘苯胺(1.80g,6.04mmol)和TEA(2.30mL，17.00mmol)溶于DCM(50mL)中，室温反应22h。反应液中有大量白色固体(目标产物)析出，过滤，滤液减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝5/1)，得到产物为白色固体(2.52g,92％)。MS(ESI,pos.ion)m/z＝441.0[M+1]+。步骤2)N-(4-溴-2-碘苯基)-2-(4-氰基苯基)硫代乙酰胺的合成将劳森试剂(4.00g,9.90mmol)加入到N-(4-溴-2-碘苯基)-2-(4-氰基苯基)乙酰胺(2.20g,5.00mmol)的THF(50mL)溶液中，70℃油浴加热回流反应24h。将反应液冷却至室温，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝6/1)，得到产物为白色固体(1.93g,85％)。MS(ESI,pos.ion)m/z＝456.9[M+1]+。步骤3)4-((6-溴苯并[d]噻唑-2-基)甲基)苯腈的合成将Pd/C(200mg,10％)加入N-(4-溴-2-碘苯基)-2-(4-氰基苯基)硫代乙酰胺(1.50g,3.30mmol)的DMF(16mL)溶液中，N2保护下，反应50℃油浴加热下反应16h。反应液过滤，除去黑色不溶物，滤液用EtOAc(80mL)稀释，然后用水(15mL)和饱和NaCl水溶液(20mL×4)洗涤，有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝5/1)，得到产物为白色固体(830mg,77％)。MS(ESI,pos.ion)m/z＝329.0[M+1]+。步骤4)2-(4-氰基苄基)苯并[d]噻唑-6-甲酸的合成将K2CO3(251mg,1.82mmol)和分子筛(200mg)加入50mL单口烧瓶中，氮气保护下，抽真空加热烘焙，然后加入Pd(OAc)2(30mg,0.13mmol)、dccp·HBF4(74mg,0.12mmol)和4-((6-溴苯并[d]噻唑-2-基)甲基)苯腈(400mg,1.22mmol)的无水DMF(6mL)溶液，CO气球置换，反应于100℃油浴加热下加热反应10h。将反应液冷却至室温，加入溶液HCl(1.0M)至溶液pH＝3～4，然后加入EtOAc(80mL)和水(25mL)，充分混合后分液，有机相用饱和NaCl水溶液(25mL×3)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到产物为黄色固体(286mg,80％)。MS(ESI,pos.ion)m/z＝295.1[M+1]+。步骤5)(R)-2-(4-氰基苄基)-N-(1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟乙基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺的合成将(R)-2-氨基-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙醇(190mg,0.83mmol)、2-(4-氰基苄基)苯并[d]噻唑-6-甲酸(200mg,0.68mmol)、EDCI(201mg,1.05mmol)、HOBT(142mg,1.05mmol)溶于DCM(6mL)中，室温反应4h。反应液用DCM(40mL)稀释，然后依次用饱和NaHCO3溶液(15mL)和饱和NaCl溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到产物为白色固体(258mg,75％)。MS(ESI,pos.ion)m/z＝506.2[M+1]+。1HNMR(400MHz,DMSO)δ(ppm):8.97(d,J＝7.7Hz,1H),8.56(s,1H),8.00(s,2H),7.82(t,J＝8.4Hz,4H),7.68(d,J＝8.3Hz,2H),7.59(d,J＝8.2Hz,2H),5.68(s,1H),5.19(dd,J＝13.3,7.2Hz,2H),4.61(s,2H),3.23(q,J＝7.3Hz,2H),1.08(t,J＝7.3Hz,3H).实施例33(R)-N-(1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟乙基)-2-(4-(三氟甲基)苄基)苯并[d]噻唑-5-甲酰胺(化合物36)的合成步骤1)N-(5-溴-2-碘苯基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺的合成将2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酸(2.21g,10.80mmol)、5-溴-2-碘苯胺(3.00g,9.80mmol)、HATU(5.60g,14.70mmol)和TEA(4.10mL,29.39mmol)溶于DCM(50mL)中，室温反应32h。反应液中有白色固体(目标产物)析出，过滤，滤液减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝4/1)，得到产物为白色固体(2.10g,40％)。MS(ESI,pos.ion)m/z＝484.0[M+1]+。步骤2)N-(5-溴-2-碘苯基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)硫代乙酰胺的合成将劳森试剂(2.50g,6.20mmol)加入到N-(5-溴-2-碘苯基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(2.00g,4.10mmol)的THF(40mL)溶液中，70℃油浴加热下回流反应7h。将反应液冷却至室温，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝5/1)，得到产物为黄色固体(2.00g,97％)。MS(ESI,pos.ion)m/z＝499.8[M+1]+。步骤3)5-溴-2-(4-(三氟甲基)苄基)苯并[d]噻唑的合成将Pd/C(200mg,10％)加入N-(5-溴-2-碘苯基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)硫代乙酰胺(2.00g,4.00mmol)的DMF(15mL)溶液中，反应于N2保护下100℃油浴加热反应4h。反应液过滤，除去黑色不溶物，滤液用EtOAc(80mL)稀释，然后用水(15mL)和饱和NaCl水溶液(20mL×4)洗涤，有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝5/1)，得到产物为黄色固体(1.00g,67％)。MS(ESI,pos.ion)m/z＝371.9[M+1]+。步骤4)2-(4-(三氟甲基)苄基)苯并[d]噻唑-5-甲酸的合成将K2CO3(224mg,1.62mmol)和分子筛(200mg)加入50mL单口烧瓶中，氮气保护下，抽真空加热烘焙，然后加入Pd(OAc)2(29mg,0.13mmol)、dccp·HBF4(66mg,0.11mmol)和5-溴-2-(4-(三氟甲基)苄基)苯并[d]噻唑(400mg,1.07mmol)的无水DMF(6mL)溶液，CO气球置换，反应于100℃油浴加热下反应7h。将反应液冷却至室温，加入HCl溶液(1.0M)至溶液pH＝4，向混合液中加入EtOAc(80mL)和水(15mL)稀释，萃取分液，有机相用饱和NaCl(20mL×3)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到产物为黄色固体(281mg,78％)。MS(ESI,pos.ion)m/z＝338.0[M+1]+。步骤5)(R)-N-(1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟乙基)-2-(4-(三氟甲基)苄基)苯并[d]噻唑-5-甲酰胺的合成将(R)-2-氨基-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙醇(183mg,0.80mmol)、2-(4-(三氟甲基)苄基)苯并[d]噻唑-5-甲酸(260mg,0.77mmol)、EDCI(223mg,1.16mmol)和HOBT(158mg,1.17mmol)溶于DCM(8mL)中，室温反应6h。反应液用DCM(60mL)稀释，然后依次用饱和NaHCO3水溶液(15mL)和饱和NaCl水溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到产物为白色固体(264mg,62％)。MS(ESI,pos.ion)m/z＝549.6[M+1]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.41(s,1H),7.80(d,J＝2.5Hz,2H),7.79(d,J＝8.0Hz,2H),7.60(d,J＝8.1Hz,2H),7.55(d,J＝8.1Hz,2H),7.53(s,1H),7.46(d,J＝8.0Hz,2H),5.31(dd,J＝11.2,4.8Hz,1H),4.46(s,2H),4.03(d,J＝10.9Hz,1H),3.95(s,1H),3.31(s,1H),3.06(q,J＝7.4Hz,2H),1.23(t,J＝7.4Hz,3H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ(ppm):171.27,167.19,152.95,146.01,140.53,139.06,137.64,132.13,129.49,128.52,127.75,125.87,124.00,121.89,121.32,65.21,55.57,50.58,40.16,7.28。实施例342-(4-(乙基磺酰基)苯基)-3-羟基-N-(2-(4-(三氟甲基)苯乙基)苯并[d]噻唑-6-基)丙酰胺(化合物37)的合成步骤1)N-(4-溴-2-碘苯基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙酰胺的合成将3-(4-(三氟甲基)苯基)丙酸(2.00g,9.17mmol)、4-溴-2-碘苯胺(2.46g,8.26mmol)、HATU(5.53g,14.50mmol)和TEA(3.80mL，27.50mmol)溶于DCM(50mL)中，室温反应48h。反应液用DCM(50mL)稀释，然后依次用饱和NaHCO3溶液(20mL)和饱和NaCl溶液(20mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝5/1)，得到产物为白色固体(2.29g,50％)。MS(ESI,pos.ion)m/z＝497.9[M+1]+。步骤2)N-(4-溴-2-碘苯基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)硫代丙酰胺的合成将劳森试剂(2.32g,5.74mmol)加入到N-(4-溴-2-碘苯基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙酰胺(2.20g,4.42mmol)的THF(30mL)溶液中，70℃油浴加热下回流反应7h。将反应液冷却至室温，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝4/1)，得到产物为黄色固体(2.00g,88％)。MS(ESI,pos.ion)m/z＝513.9[M+1]+。步骤3)6-溴-2-(4-(三氟甲基)苯乙基)苯并[d]噻唑的合成将Pd/C(150mg,10％)加入N-(4-溴-2-碘苯基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)硫代丙酰胺(1.50g,2.90mmol)的DMF(15mL)溶液中，反应于N2保护下，50℃油浴加热反应12h。反应液过滤，除去黑色不溶物，滤液用EtOAc(80mL)稀释，然后用水(20mL)和饱和NaCl水溶液(20mL×4)洗涤，有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝5/1)，得到产物为白色固体(508mg,45％)。MS(ESI,pos.ion)m/z＝386.3[M+1]+。步骤4)N-(二苯基亚甲基)-2-(4-(三氟甲基)苯乙基)苯并[d]噻唑-6-胺的合成N2保护下，将6-溴-2-(4-(三氟甲基)苯乙基)苯并[d]噻唑(500mg,1.30mmol)、Pd2(dba)3(117mg,0.13mmol)、XantPhos(113mg,0.20mmol)、Cs2CO3(630mg,1.93mmol)和二苯甲酮亚胺(366mg,2.02mmol)溶于1,4-二氧六环(8mL)中，95℃油浴加热下反应11h。将反应液冷却至室温，减压浓缩，向剩余物中加入DCM(60mL)，然后依次用饱和NaHCO3水溶液(25mL)和饱和NaCl水溶液(25mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝6/1)，得到产物为淡黄色固体(414mg,66％)。MS(ESI,pos.ion)m/z＝487.0[M+1]+。步骤5)2-(4-(三氟甲基)苯乙基)苯并[d]噻唑-6-胺的合成将NH2OH·HCl(180mg,2.59mmol)加入N-(二苯基亚甲基)-2-(4-(三氟甲基)苯乙基)苯并[d]噻唑-6-胺(400mg,0.82mmol)的MeOH(8mL)中，室温反应3h。将反应液浓缩，向剩余物中加入DCM(60mL)，然后依次用饱和NaHCO3水溶液(20mL)和饱和NaCl水溶液(20mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝3/2)，得到产物为白色固体(230mg,87％)。MS(ESI,pos.ion)m/z＝323.0[M+1]+。步骤6)2-(4-(乙基磺酰基)苯基)-3-羟基-N-(2-(4-(三氟甲基)苯乙基)苯并[d]噻唑-6-基)丙酰胺的合成将2-(4-(乙基磺酰基)苯基)-3-羟基丙酸(173mg,0.67mmol)、2-(4-(三氟甲基)苯乙基)苯并[d]噻唑-6-胺(220mg,0.68mmol)、EDCI(192mg,1.00mmol)和HOBT(139mg,1.03mmol)溶于DCM(8mL)中，室温搅拌14h。反应液用DCM(60mL)稀释，然后依次用饱和NaHCO3水溶液(15mL)和饱和NaCl水溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到产物为白色固体(246mg,63％)。MS(ESI,pos.ion)m/z＝563.1[M+1]+。1HNMR(600MHz,MeOD)δ(ppm):8.34(d,J＝2.0Hz,1H),7.77(d,J＝8.3Hz,2H),7.75(d,J＝8.8Hz,1H),7.57(d,J＝8.3Hz,2H),7.45(d,J＝8.1Hz,2H),7.31(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.26(d,J＝8.1Hz,2H),4.15(dd,J＝10.8,8.6Hz,1H),3.89(dd,J＝8.4,5.1Hz,1H),3.79(dd,J＝10.8,5.1Hz,1H),3.32(t,J＝7.8Hz,2H),3.16(t,J＝7.8Hz,2H),3.04(q,J＝7.4Hz,2H),1.18(t,J＝7.4Hz,3H).13CNMR(151MHz,MeOD)δ(ppm):170.36,170.08,149.21,143.86,143.16,137.18,135.43,135.34,129.12,128.61,128.32,125.31,122.03,118.88,112.38,63.78,55.15,50.39,35.10,34.93,7.06。实施例352-(4-(乙基磺酰基)苯基)-3-羟基-N-(2-(4-(三氟甲氧基)苄基)苯并[d]噻唑-6-基)丙酰胺(化合物38)的合成步骤1)N-(4-溴-2-碘苯基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙酰胺的合成将2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙酸(1.20g,5.45mmol)、HATU(2.51g,6.60mmol)、TEA(1.30mL，9.30mmol)和4-溴-2-碘苯胺(1.34g,4.50mmol)溶于DCM(50mL)中，室温反应22h。反应液中有大量白色固体(目标产物)析出，过滤，滤液减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝6/1)，得到产物为白色固体(2.50g,92％)。MS(ESI,pos.ion)m/z＝500.0[M+1]+。步骤2)N-(4-溴-2-碘苯基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)硫代乙酰胺的合成将劳森试剂(3.60g,8.90mmol)加入到N-(4-溴-2-碘苯基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙酰胺(2.20g,4.40mmol)的THF(30mL)溶液中，70℃油浴加热回流反应24h。将反应液冷却至室温，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝9/1)，得到产物为黄色固体(1.71g,75％)。MS(ESI,pos.ion)m/z＝515.9[M+1]+。步骤3)6-溴-2-(4-(三氟甲氧基)苄基)苯并[d]噻唑的合成将Pd/C(200mg,10％)加入N-(4-溴-2-碘苯基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)硫代乙酰胺(1.20g,2.30mmol)的DMF(16mL)溶液中，反应于N2保护下，30℃油浴加热反应24h。反应液过滤，除去黑色不溶物，滤液用EtOAc(80mL)稀释，然后用水(15mL)和饱和NaCl水溶液(20mL×4)洗涤，有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝5/1)，得到产物为浅褐色固体(800mg,89％)。MS(ESI,pos.ion)m/z＝388.0[M+1]+。步骤4)N-(二苯基亚甲基)-2-(4-(三氟甲氧基)苄基)苯并[d]噻唑-6-胺的合成N2保护下，将6-溴-2-(4-(三氟甲氧基)苄基)苯并[d]噻唑(400mg,1.03mmol)、Pd2(dba)3(50mg,0.05mmol)、XantPhos(92mg,0.16mmol)、Cs2CO3(680mg,2.09mmol)和二苯甲酮亚胺(226mg,1.25mmol)依次加入1,4-二氧六环(8mL)中，反应于95℃油浴加热下反应11h。反应液冷却至室温，减压浓缩，剩余物用DCM(50mL)溶解，然后依次用饱和NaHCO3水溶液(15mL)和饱和NaCl水溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝6/1)，得到产物为黄色液体(300mg,60％)。MS(ESI,pos.ion)m/z＝489.1[M+1]+。步骤5)2-(4-(三氟甲氧基)苄基)苯并[d]噻唑-6-胺的合成将NH2OH·HCl(130mg,1.87mmol)加入N-(二苯基亚甲基)-2-(4-(三氟甲氧基)苄基)苯并[d]噻唑-6-胺(300mg,0.61mmol)的MeOH(6mL)溶液中，室温反应2h。将反应液浓缩，剩余物用DCM(40mL)溶解，然后依次用饱和NaHCO3水溶液(15mL)和饱和NaCl水溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/EtOAc(v/v)＝4/1)，得到产物为白色固体(170mg,85％)。MS(ESI,pos.ion)m/z＝325.0[M+1]+。步骤6)2-(4-(乙基磺酰基)苯基)-3-羟基-N-(2-(4-(三氟甲氧基)苄基)苯并[d]噻唑-6-基)丙酰胺的合成将2-(4-(乙基磺酰基)苯基)-3-羟基丙酸(192mg,0.74mmol)、2-(4-(三氟甲氧基)苄基)苯并[d]噻唑-6-胺(140mg,0.43mmol)、EDCI(128mg,0.67mmol)和HOBT(95mg,0.70mmol)溶于DCM(8mL)中，室温搅拌反应12h。反应液用DCM(40mL)稀释，依次用饱和NaHCO3水溶液(15mL)和饱和NaCl水溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到产物为白色固体(154mg,63％)。MS(ESI,pos.ion)m/z＝565.0[M+1]+。1HNMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):8.32(s,1H),7.78(d,J＝8.3Hz,3H),7.56(d,J＝8.1Hz,2H),7.33(s,1H),7.31(d,J＝8.3Hz,2H),7.12(d,J＝8.1Hz,2H),4.33(s,2H),4.18–4.13(m,1H),3.89(dd,J＝8.1,5.0Hz,1H),3.79(dd,J＝10.8,4.8Hz,1H),3.04(q,J＝7.4Hz,2H),1.19(t,J＝7.4Hz,3H).13CNMR(151MHz,CDCl3)δ(ppm):170.32,169.92,149.37,148.33,143.09,137.25,135.98,135.47,135.37,130.32,129.13,128.35,122.31,121.18,118.91,112.33,63.84,55.16,50.41,39.34,7.10。实施例362-(4-(乙基磺酰基)苯基)-3-羟基-N-(2-(3-(三氟甲基)苄基)苯并[d]噻唑-6-基)丙酰胺(化合物39)的合成步骤1)N-(4-溴-2-碘苯基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺的合成将2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酸(1.50g,7.30mmol)、HATU(3.40g,8.90mmol)、4-溴-2-碘苯胺(2.00g,6.70mmol)和TEA(3.00mL,21.50mmol)溶于DCM(50mL)中，室温反应23h。反应液有大量白色固体(目标产物)析出，反应液过滤，滤液减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝5/1)，得到产物为白色固体(3.20g,90％)。MS(ESI,pos.ion)m/z＝484.0[M+1]+。步骤2)N-(4-溴-2-碘苯基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)硫代乙酰胺的合成将劳森试剂(2.01g,4.97mmol)加入到N-(4-溴-2-碘苯基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(1.20g,2.48mmol)的THF(30mL)溶液中，70℃油浴加热回流反应23h。反应液冷却至室温，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝6/1)，得到产物为黄色固体(1.10g,89％)。MS(ESI,pos.ion)m/z＝500.2[M+1]+。步骤3)6-溴-2-(3-(三氟甲基)苄基)苯并[d]噻唑的合成N2保护下，将Pd/C(100mg,10wt％)加入N-(4-溴-2-碘苯基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)硫代乙酰胺(1.00g,2.00mmol)的DMF(12mL)溶液中，50℃油浴加热反应16h。反应液过滤除去黑色不溶物，滤液用EtOAc(80mL)稀释，然后依次用水(15mL)和饱和NaCl水溶液(20mL×4)洗涤，水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝5/1)，得到产物为黄色固体(523mg,70％)。MS(ESI,pos.ion)m/z＝372.1[M+1]+。步骤4)N-(二苯基亚甲基)-2-(3-(三氟甲基)苄基)苯并[d]噻唑-6-胺的合成N2保护下，将6-溴-2-(3-(三氟甲基)苄基)苯并[d]噻唑(450mg,1.21mmol)、Pd2(dba)3(104mg,0.11mmol)、XantPhos(100mg,0.17mmol)、Cs2CO3(750mg,2.30mmol)和二苯甲酮亚胺(265mg,1.46mmol)依次加入1,4-二氧六环(8mL)中，95℃油浴加热反应10h。反应液冷却至室温，减压浓缩，剩余物用DCM(50mL)稀释，然后依次用饱和NaHCO3溶液(15mL)和饱和NaCl溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝6/1)，得到产物为黄色固体(170mg,30％)。MS(ESI,pos.ion)m/z＝473.1[M+1]+。步骤5)2-(3-(三氟甲基)苄基)苯并[d]噻唑-6-胺的合成将NH2OH·HCl(80mg,1.15mmol)加入N-(二苯基亚甲基)-2-(3-(三氟甲基)苄基)苯并[d]噻唑-6-胺(170mg,0.36mmol)的MeOH(6mL)溶液中，室温反应4h。将反应液浓缩，剩余物用DCM(40mL)溶解，然后依次用饱和NaHCO3溶液(15mL)和饱和NaCl溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝2/1)，得到产物为白色固体(61mg,55％)。MS(ESI,pos.ion)m/z＝309.4[M+1]+。步骤6)2-(4-(乙基磺酰基)苯基)-3-羟基-N-(2-(3-(三氟甲基)苄基)苯并[d]噻唑-6-基)丙酰胺的合成将2-(4-(乙基磺酰基)苯基)-3-羟基丙酸(52mg,0.20mmol)、2-(3-(三氟甲基)苄基)苯并[d]噻唑-6-胺(50mg,0.16mmol)、EDCI(55mg,0.29mmol)和HOBT(44mg,0.33mmol)依次加入DCM(4mL)中，室温搅拌反应6h。反应液用DCM(50mL)稀释，然后依次用饱和NaHCO3溶液(15mL)和饱和NaCl溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到产物为白色固体(27mg,30％)。MS(ESI,pos.ion)m/z＝549.6[M+1]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.35(d,J＝1.6Hz,1H),8.30(s,1H),7.82(d,J＝8.8Hz,1H),7.79(d,J＝8.2Hz,2H),7.61(s,1H),7.52(d,J＝8.2Hz,4H),7.48–7.43(m,1H),7.28(dd,J＝8.8,1.6Hz,1H),4.45(s,2H),4.20–4.11(m,1H),3.99–3.88(m,2H),3.09(q,J＝7.4Hz,2H),1.27(t,J＝7.4Hz,3H).实施例372-(4-(乙基磺酰基)苯基)-3-羟基-N-(2-((4-(三氟甲基)苯氧基)甲基)苯并[d]噻唑-6-基)丙酰胺(化合物40)的合成步骤1)N-(4-溴-2-碘苯基)-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)乙酰胺的合成将2-(4-(三氟甲基)苯氧基)乙酸(2.04g,9.27mmol)、HATU(5.32g,13.99mmol)、4-溴-2-碘苯胺(2.52g,8.46mmol)和TEA(3.80mL,27.30mmol)溶于DCM(50mL)中，室温反应17h。反应液用DCM(50mL)稀释，然后依次用饱和NaHCO3溶液(20mL)和饱和NaCl溶液(20mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝5/1)，得到产物为褐色固体(3.61g,78％)。MS(ESI,pos.ion)m/z＝499.8[M+1]+。步骤2)N-(4-溴-2-碘苯基)-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)硫代乙酰胺的合成将劳森试剂(3.81g,9.42mmol)加入到N-(4-溴-2-碘苯基)-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)乙酰胺(3.60g,7.20mmol)的THF(40mL)溶液中，70℃油浴加热回流反应13h。反应液冷却至室温，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝5/1)，得到产物为黄色固体(3.32g,89％)。MS(ESI,pos.ion)m/z＝516.3[M+1]+。步骤3)6-溴-2-((4-(三氟甲基)苯氧基)甲基)苯并[d]噻唑的合成N2保护下，将Pd/C(300mg,10wt％)加入N-(4-溴-2-碘苯基)-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)硫代乙酰胺(3.20g,6.20mmol)的DMF(30mL)溶液中，50℃油浴加热反应11h。反应液过滤除去黑色不溶物，滤液用EtOAc(150mL)稀释，然后依次用水(30mL)和饱和NaCl水溶液(30mL×4)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝5/1)，得到产物为黄色固体(1.96g,81％)。MS(ESI,pos.ion)m/z＝387.9[M+1]+。步骤4)N-(二苯基亚甲基)-2-((4-(三氟甲基)苯氧基)甲基)苯并[d]噻唑-6-胺的合成N2保护下，将6-溴-2-((4-(三氟甲基)苯氧基)甲基)苯并[d]噻唑(300mg,0.77mmol)、Pd2(dba)3(70mg,0.08mmol)、XantPhos(67mg,0.12mmol)、Cs2CO3(377mg,1.16mmol)和二苯甲酮亚胺(280mg,1.55mmol)依次加入1,4-二氧六环(8mL)中，95℃油浴加热反应10h。反应液冷却至室温，减压浓缩，剩余物用DCM(60mL)稀释，然后依次用饱和NaHCO3溶液(20mL)和饱和NaCl溶液(20mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝6/1)，得到产物为淡黄色固体(170mg,45％)。MS(ESI,pos.ion)m/z＝489.0[M+1]+。步骤5)2-((4-(三氟甲基)苯氧基)甲基)苯并[d]噻唑-6-胺的合成将NH2OH·HCl(80mg,1.15mmol)加入N-(二苯基亚甲基)-2-((4-(三氟甲基)苯氧基)甲基)苯并[d]噻唑-6-胺(170mg,0.35mmol)的MeOH(8mL)溶液中，室温反应4h。将反应液浓缩，剩余物用DCM(60mL)溶解，然后依次用饱和NaHCO3溶液(20mL)和饱和NaCl溶液(20mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝2/1)，得到产物为白色固体(106mg,94％)。MS(ESI,pos.ion)m/z＝325.0[M+1]+。步骤6)2-(4-(乙基磺酰基)苯基)-3-羟基-N-(2-((4-(三氟甲基)苯氧)甲基)苯并[d]噻唑-6-基)丙酰胺的合成将2-(4-(乙基磺酰基)苯基)-3-羟基丙酸(123mg,0.48mmol)、2-((4-(三氟甲基)苯氧基)甲基)苯并[d]噻唑-6-胺(150mg,0.46mmol)、EDCI(127mg,0.66mmol)和HOBT(99mg,0.73mmol)溶于DCM(8mL)中，室温搅拌5h。向反应液中加入DCM(60mL)，然后依次用饱和NaHCO3溶液(15mL)和饱和NaCl溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到产物为白色固体(120mg,46％)。MS(ESI,pos.ion)m/z＝565.0[M+1]+。1HNMR(400MHz,MeOD)δ(ppm):8.37(d,J＝1.8Hz,1H),7.78(d,J＝8.8Hz,1H),7.73(d,J＝8.3Hz,2H),7.54(d,J＝8.3Hz,2H),7.44(d,J＝8.6Hz,2H),7.34(dd,J＝8.8,1.8Hz,1H),6.99(d,J＝8.6Hz,2H),5.36(s,2H),4.12(dd,J＝10.4,8.7Hz,1H),3.74(dd,J＝10.4,5.2Hz,1H),3.00(q,J＝7.4Hz,2H),1.14(t,J＝7.4Hz,3H).实施例38N-(2-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧-5-基)甲基)苯并[d]噻唑-6-基)-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)-3-羟基丙酰胺(化合物41)的合成步骤1)N-(4-溴-2-碘苯基)-2-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧-5-基)乙酰胺的合成将2-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧-5-基)乙酸(2.00g,9.25mmol)、HATU(4.81g,12.70mmol)、4-溴-2-碘苯胺(2.26g,7.59mmol)和TEA(3.00mL,22.00mmol)溶于DCM(50mL)中，室温反应18h。反应液有大量白色固体(目标产物)析出，过滤，滤液减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝4/1)，得到产物为白色固体(4.25g,93％)。MS(ESI,pos.ion)m/z＝495.9[M+1]+。步骤2)N-(4-溴-2-碘苯基)-2-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧-5-基)硫代乙酰胺的合成将劳森试剂(4.15g,10.30mmol)加入到N-(4-溴-2-碘苯基)-2-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧-5-基)乙酰胺(4.00g,8.06mmol)的THF(40mL)溶液中，70℃油浴加热回流反应13h。反应液冷却至室温，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝5/1)，得到产物为浅黄色固体(3.71g,90％)。MS(ESI,pos.ion)m/z＝511.8[M+1]+。步骤3)6-溴-2-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧-5-基)甲基)苯并[d]噻唑的合成N2保护下，将Pd/C(240mg,10wt％)加入N-(4-溴-2-碘苯基)-2-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧-5-基)硫代乙酰胺(2.40g,4.69mmol)的DMF(15mL)溶液中，50℃油浴加热反应11h。反应液过滤除去黑色不溶物，滤液用EtOAc(150mL)稀释，然后依次用水(30mL)和饱和NaCl水溶液(30mL×4)洗涤，有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝5/1)，得到产物为黄色固体(1.56g,87％)。MS(ESI,pos.ion)m/z＝384.3[M+1]+。步骤4)2-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧-5-基)甲基)-N-(二苯基亚甲基)苯并[d]噻唑-6-胺的合成N2保护下，将6-溴-2-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧-5-基)甲基)苯并[d]噻唑(900mg,2.34mmol)、Pd2(dba)3(214mg,0.23mmol)、XantPhos(203mg,0.35mmol)、Cs2CO3(1.14g,3.50mmol)和二苯甲酮亚胺(636mg,3.51mmol)溶于1,4-二氧六环(16mL)中，95℃油浴加热反应17h。反应液冷却至室温，减压浓缩，剩余物用DCM(100mL)溶解，然后依次用饱和NaHCO3溶液(20mL)和饱和NaCl溶液(20mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝6/1)，得到产物为淡黄色固体(610mg,54％)。MS(ESI,pos.ion)m/z＝485.1[M+1]+。步骤5)2-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧-5-基)甲基)苯并[d]噻唑-6-胺的合成将NH2OH·HCl(180mg,2.59mmol)加入2-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧-5-基)甲基)-N-(二苯基亚甲基)苯并[d]噻唑-6-胺(500mg,1.03mmol)的MeOH(8mL)溶液中，室温反应3h。将反应液浓缩，向剩余物中加入DCM(60mL)，然后依次用饱和NaHCO3溶液(20mL)和饱和NaCl溶液(20mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/EtOAc(v/v)＝2/1)，得到产物为白色固体(290mg,88％)。MS(ESI,pos.ion)m/z＝321.0[M+1]+。步骤6)N-(2-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧-5-基)甲基)苯并[d]噻唑-6-基)-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)-3-羟基丙酰胺的合成将2-(4-(乙基磺酰基)苯基)-3-羟基丙酸(125mg,0.48mmol)、2-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧-5-基)甲基)苯并[d]噻唑-6-胺(162mg,0.51mmol)、EDCI(117mg,0.61mmol)和HOBT(92mg,0.68mmol)溶于DCM(8mL)中，室温搅拌5h。反应液用DCM(60mL)稀释，然后依次用饱和NaHCO3溶液(20mL)和饱和NaCl溶液(20mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到产物为浅黄色固体(150mg,53％)。MS(ESI,pos.ion)m/z＝561.6[M+1]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.62(s,1H),8.33(d,J＝1.3Hz,1H),7.76(d,J＝8.9Hz,1H),7.73(d,J＝8.2Hz,2H),7.48(d,J＝8.2Hz,2H),7.26(dd,J＝8.0,1.3Hz,1H),7.05(s,1H),7.03(s,1H),6.99(d,J＝8.0Hz,1H),4.35(s,2H),4.19–4.11(m,1H),3.96–3.88(m,2H),3.08(q,J＝7.4Hz,2H),1.23(d,J＝7.4Hz,3H).实施例39N-(2-(4-氰基苄基)苯并[d]噻唑-6-基)-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)-3-羟基丙酰胺(化合物42)的合成步骤1)N-(4-溴-2-碘苯基)-2-(4-氰基苯基)乙酰胺的合成将2-(4-氰基苯基)乙酸(1.00g,6.21mmol)、HATU(3.00g,7.89mmol)、4-溴-2-碘苯胺(1.80g,6.04mmol)和TEA(2.30mL,17.00mmol)溶于DCM(50mL)中，室温反应22h。反应液有大量白色固体(目标产物)析出，过滤，滤液减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝5/1)，得到产物为白色固体(2.52g,92％)。MS(ESI,pos.ion)m/z＝441.0[M+1]+。步骤2)N-(4-溴-2-碘苯基)-2-(4-氰基苯基)硫代乙酰胺的合成将劳森试剂(4.00g,9.90mmol)加入到N-(4-溴-2-碘苯基)-2-(4-氰基苯基)乙酰胺(2.20g,5.00mmol)的THF(50mL)溶液中，70℃油浴加热回流反应24h。反应液冷却至室温，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝6/1)，得到产物为白色固体(1.93g,85％)。MS(ESI,pos.ion)m/z＝456.9[M+1]+。步骤3)4-((6-溴苯并[d]噻唑-2-基)甲基)苯腈的合成N2保护下，将Pd/C(200mg,10wt％)加入N-(4-溴-2-碘苯基)-2-(4-氰基苯基)硫代乙酰胺(1.50g,3.30mmol)的DMF(16mL)溶液中，50℃油浴加热反应16h。反应液过滤除去黑色不溶物，滤液用EtOAc(80mL)稀释，然后依次用水(15mL)和饱和NaCl水溶液(20mL×4)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝5/1)，得到产物为白色固体(830mg,77％)。MS(ESI,pos.ion)m/z＝329.0[M+1]+。步骤4)4-((6-((二苯基亚甲基)氨基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)苯腈的合成N2保护下，将4-((6-溴苯并[d]噻唑-2-基)甲基)苯腈(350mg,1.06mmol)、Pd2(dba)3(97mg,0.11mmol)、XantPhos(92mg,0.16mmol)、Cs2CO3(690mg,2.12mmol)和二苯甲酮亚胺(290mg,1.60mmol)溶于1,4-二氧六环(8mL)中，95℃油浴加热反应15h。反应液冷却至室温，减压浓缩，剩余物用DCM(50mL)稀释，然后依次用饱和NaHCO3溶液(15mL)和饱和NaCl溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝6/1)，得到产物为黄色固体(300mg,66％)。MS(ESI,pos.ion)m/z＝430.1[M+1]+。步骤5)4-((6-氨基苯并[d]噻唑-2-基)甲基)苯腈的合成将NH2OH·HCl(80mg,1.15mmol)加入4-((6-((二苯基亚甲基)氨基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)苯腈(150mg,0.35mmol)的MeOH(6mL)溶液中，室温反应2h。将反应液浓缩，剩余物用DCM(60mL)溶解，然后依次用饱和NaHCO3溶液(15mL)和饱和NaCl溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/EtOAc(v/v)＝4/1)，得到产物为浅黄色固体(51mg,55％)。MS(ESI,pos.ion)m/z＝266.0[M+1]+。步骤6)N-(2-(4-氰基苄基)苯并[d]噻唑-6-基)-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)-3-羟基丙酰胺的合成将2-(4-(乙基磺酰基)苯基)-3-羟基丙酸(55mg,0.21mmol)、4-((6-氨基苯并[d]噻唑-2-基)甲基)苯腈(50mg,0.19mmol)、EDCI(57mg,0.30mmol)和HOBT(43mg,0.32mmol)溶于DCM(4mL)中，室温搅拌21h。反应液用DCM(50mL)稀释，然后依次用饱和NaHCO3溶液(15mL)和饱和NaCl溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到产物为白色固体(51mg,54％)。MS(ESI,pos.ion)m/z＝506.0[M+1]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.54(s,1H),8.36(s,1H),7.79(d,J＝8.8Hz,1H),7.76(d,J＝8.0Hz,2H),7.61(d,J＝7.9Hz,2H),7.51(d,J＝8.0Hz,2H),7.44(d,J＝7.9Hz,2H),7.27(d,J＝11.2Hz,1H),4.43(s,2H),4.18-4.13(m,1H),3.98-3.87(m,2H),3.08(q,J＝7.3Hz,2H),1.25(t,J＝7.3Hz,3H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ(ppm):170.24,168.21,149.99,142.78,142.23,137.74,136.33,135.00,132.62,129.87,129.36,128.62,122.80,119.13,118.55,112.70,111.30,64.43,55.13,40.20,29.65,7.29.实施例402-(4-(乙基磺酰基)苯基)-N-(1-异丙基-2-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙酰胺(化合物43)的合成步骤1)4-溴-N-异丙基-2-硝基苯胺的合成氮气保护下，将异丙胺(1.3ml，15.0mmol)滴加到4-溴-1-氟-2-硝基苯(3.02g，13.70mmol)的DMF(30ml)溶液中，室温下反应21h。反应液加入300mL乙酸乙酯稀释，用H2O(50ml×6)洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩，得到黄色固体(3.20g,90％)。MS:(ESI,pos.ion)m/z:261.0[M+2]+。步骤2)4-溴-N1-异丙基苯-1,2-二胺的合成将Na2S2O4(8.10g，46.53mmol)的H2O(30ml)溶液加入到4-溴-N-异丙基-2-硝基苯胺(3.11g，12.00mmol)的EtOH(40ml)溶液中，50℃下反应13h。反应液过滤除去白色不溶物，滤液减压浓缩，残液用乙酸乙酯(20ml×3)萃取，无水Na2SO4干燥，浓缩，粗产物用柱层析分离纯化(EA:PE＝1:8)，分离得到深褐色固体(2.00g,73％)。MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z:231.0[M+2]+。步骤3)5-溴-1-异丙基-2-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑的合成冰水浴下，将过氧单磺酸钾(1.92g，3.12mmol)的H2O(6ml)缓慢加入4-溴-N1-异丙基苯-1,2-二胺(650mg，2.84mmol)和2-(4-(三氟甲基)苯基)乙醛(655mg，3.48mmol)的DMF(12mL)溶液中，30min后移入室温，继续反应4h。向反应液中加入30mL饱和Na2S2O3溶液淬灭反应，加入100mL乙酸乙酯，萃取分液，有机相用饱和NaCl(20mL×3)洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩，粗产物用柱层析分离纯化(EA:PE＝1:6)，分离得到黄色固体(650mg,58％)。MS:(ESI,pos.ion)m/z:399.0[M+2]+。步骤4)N-(二苯基亚甲基)-1-异丙基-2-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-5-胺的合成氮气保护下，将5-溴-1-异丙基-2-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑(648mg，1.63mmol)、Pd2(dba)3(153mg，0.17mmol)、XantPhos(150mg，0.26mmol)、Cs2CO3(1.06g，3.27mmol)、二苯甲酮亚胺(1.19g，6.57mmol)依次加入1,4-二氧六环(12mL)中，95℃下反应6h。反应液冷却至室温，减压浓缩，残液用30mLDCM稀释，依次用饱和NaHCO3溶液和饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩，粗产物柱层析分离纯化(EA:PE＝1:3)，分离得到黄色固体(234mg,48％)。MS:(ESI,pos.ion)m/z:498.1[M+1]+。步骤5)1-异丙基-2-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-5-胺的合成将NH2OH·HCl(120mg，1.73mmol)加入N-(二苯基亚甲基)-1-异丙基-2-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-5-胺(232mg，0.47mmol)的MeOH(4ml)中，室温下反应2h。将反应液浓缩，残液加入30mLDCM稀释，依次用饱和NaHCO3溶液和饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩，粗产物柱层析分离纯化(Methanol:DCM＝1:15)，分离得到白色固体(100mg,64％)。MS:(ESI,pos.ion)m/z:334.1[M+1]+。步骤6)2-(4-(乙基磺酰基)苯基)-N-(1-异丙基-2-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙酰胺的合成将2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙酸(91mg，0.40mmol)、HATU(229mg，0.60mmol)、1-异丙基-2-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-5-胺(98mg，0.29mmol)、TEA(98mg，0.97mmol)依次加入DCM(4ml)中，室温下搅拌反应12h。反应液加入30mlDCM稀释，依次用饱和NaHCO3溶液和饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩，粗产物柱层析分离纯化(Methanol:DCM＝1:15)，分离得到白色固体(10mg,6％)。MS:(ESI,pos.ion)m/z:544.2[M+1]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.90(d,J＝7.7Hz,2H),7.73(s,1H),7.59(d,J＝7.9Hz,2H),7.54(d,J＝7.9Hz,3H),7.45(d,J＝8.8Hz,1H),7.41(d,J＝8.8Hz,1H),7.31(d,J＝7.7Hz,2H),4.54–4.46(m,1H),4.37(s,2H),3.84(s,2H),3.12(q,J＝7.4Hz,2H),1.42(s,3H),1.40(s,3H),0.88(t,J＝7.4Hz,3H).实施例412-(4-(乙基磺酰基)苯基)-N-(1-异丙基-2-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙酰胺(化合物44)的合成步骤1)N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-4-氟-3-硝基苯甲酰胺将4-氟-3-硝基苯乙酸(847mg，4.25mmol)、HATU(1.42g，3.73mmol)、(4-乙基磺酰基苯基)甲胺(600mg,3.01mmol)、TEA(1.10mL，7.90mmol)依次加入DCM(20mL)中，室温下搅拌18h。反应液加入30mLDCM稀释，依次用15mL饱和NaHCO3溶液和饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离纯化(EA:DCM＝1:4)，分离得到白色固体(875mg,86％)。MS:(ESI,pos.ion)m/z:367.3[M+1]+。步骤2)N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-4-(异丙基氨基)-3-硝基苯甲酰胺将异丙胺(0.8mL,9.00mmol)加入N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-4-氟-3-硝基苯甲酰胺(856mg,2.34mmol)的DCM(16mL)溶液中，室温下搅拌反应23h。反应液减压浓缩，柱层析分离纯化(EA:DCM＝1:4)，分离得到黄色固体(851mg,90％)。MS:(ESI,pos.ion)m/z:406.1[M+1]+。步骤3)3-氨基-N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-4-(异丙基氨基)苯甲酰胺将Pd/C(124mg,10wt％)加入N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-4-(异丙基氨基)-3-硝基苯甲酰胺(344mg,0.85mmol)的MeOH(12mL)溶液中，安装H2球，置换氢气3次，室温下反应18h。反应液过滤，滤液减压浓缩，残液加入30mLDCM稀释，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到褐色固体(550mg,98％)。MS:(ESI,pos.ion)m/z:376.5[M+1]+。步骤4)2-(4-(乙基磺酰基)苯基)-N-(4-(异丙基氨基)-3-(2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺基)苯基)乙酰胺将2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙酸(154mg，0.75mmol)、HATU(502mg，1.32mmol)、3-氨基-N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-4-(异丙基氨基)苯甲酰胺(250mg,0.67mmol)、TEA(0.30mL，2.00mmol)依次加入DCM(6.00mL)中，室温下搅拌6h。反应液加入40mLDCM稀释，依次用15mL饱和NaHCO3溶液和饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离纯化(EA:DCM＝1:3)，分离得到黄色固体(325mg,87％)。MS:(ESI,pos.ion)m/z:562.1[M+1]+。步骤5)N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-1-异丙基-2-(4-(三氟甲基)苄基)-1H–苯并[d]咪唑-5-甲酰胺将2-(4-(乙基磺酰基)苯基)-N-(4-(异丙基氨基)-3-(2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺基)苯基)乙酰胺(311mg，0.55mmol)加入到AcOH(8mL)中，100℃下反应11h。反应液冷却至室温，减压浓缩，残液加入30mLDCM稀释，依次用15mL饱和NaHCO3溶液和饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离纯化(MeOH:DCM＝1:20)，分离得到白色固体(245mg,81％)。MS:(ESI,pos.ion)m/z:544.1[M+1]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.23(s,1H),7.81(d,J＝8.6Hz,1H),7.76(d,J＝8.2Hz,2H),7.54(dd,J＝8.0,4.7Hz,3H),7.48(d,J＝8.1Hz,2H),7.31(d,J＝7.9Hz,2H),7.24(s,1H),4.74(d,J＝5.8Hz,2H),4.57-4.51(m,1H),4.37(s,2H),3.07(q,J＝7.4Hz,2H),1.43(d,J＝6.9Hz,6H),1.23(t,J＝7.4Hz,3H)；13CNMR(151MHz,CDCl3)δ167.93,153.29,145.27,142.87,140.14,137.09,135.90,126.66,128.45,128.43,128.06,127.78,125.78,121.90,118.62,111.82,50.61,48.62,43.29,34.66,21.04,7.37.实施例42N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-1-异丙基-2-((4-(三氟甲基)环己基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺(化合物45)的合成步骤1)2-4-(三氟甲基)亚环己基)乙酸乙酯0℃，N2保护下，将NaH(420mg,17.50mmol)加入到三乙基膦酰乙酸酯(3.01g,13.40mmol)的THF(40mL)溶液中，加毕，升至室温，将4-三氟甲基环己烷-1-酮(1.51g,9.09mmol)缓慢加入其中，室温下继续反应16h。反应液减压浓缩，柱层析分离纯化(DCM:PE＝1:5)，分离得到无色液体(1.20g,56％)。MS:(ESI,pos.ion)m/z:337.4[M+1]+。步骤2)2-(4-(三氟甲基)环己基)乙酸乙酯将Pd/C(310mg,10wt％)加入2-4-(三氟甲基)亚环己基)乙酸乙酯(1.18g,5.00mmol)的MeOH(20mL)溶液中，氢气保护，室温下反应18h。反应液过滤，浓缩，得到无色液体(1.00g,84％)。MS:(ESI,pos.ion)m/z:239.1[M+1]+。步骤3)2-(4-(三氟甲基)环己基)乙酸将KOH(942mg，16.78mmol)的H2O(3mL)溶液加入到2-(4-(三氟甲基)环己基)乙酸乙酯(1.00g,4.20mmol)的EtOH(10mL)溶液中，室温下搅拌反应6h。反应液中加入HCl(1M)至溶液pH至1左右，减压浓缩，用40mL乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到无色液体(800mg,90％)。MS:(ESI,pos.ion)m/z:211.4[M+1]+。步骤4)N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-4-氟-3-硝基苯甲酰胺将4-氟-3-硝基苯甲酸(847mg，4.25mmol)、HATU(1.42g，3.73mmol)、(4-乙基磺酰基苯基)甲胺(600mg,3.01mmol)、TEA(1.10mL，7.90mmol)依次加入DCM(20mL)中，室温下搅拌18h。反应液加入30mLDCM稀释，依次用15mL饱和NaHCO3溶液和饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离纯化(EA:DCM＝1:4)，分离得到白色固体(875mg,86％)。MS:(ESI,pos.ion)m/z:367.3[M+1]+。步骤5)N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-4-(异丙基氨基)-3-硝基苯甲酰胺将异丙胺(0.8mL,9.00mmol)加入N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-4-氟-3-硝基苯甲酰胺(856mg,2.34mmol)的DCM(16mL)溶液中，室温下搅拌反应23h。反应液减压浓缩，柱层析分离纯化(EA:DCM＝1:4)，分离得到黄色固体(851mg,90％)。MS:(ESI,pos.ion)m/z:406.1[M+1]+。步骤6)3-氨基-N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-4-(异丙基氨基)苯甲酰胺将Pd/C(124mg,10wt％)加入N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-4-(异丙基氨基)-3-硝基苯甲酰胺(344mg,0.85mmol)的MeOH(12mL)溶液中，安装H2球，置换氢气3次，室温下反应18h。反应液过滤，滤液减压浓缩，残液加入30mLDCM稀释，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到褐色固体(550mg,98％)。MS:(ESI,pos.ion)m/z:376.5[M+1]+。步骤7)2-(4-(乙基磺酰基)苯基)-N-(4-异丙基氨基)-3-(2-(4-(三氟甲基)环己基)乙酰氨基)苯基)乙酰胺将2-(4-(三氟甲基)环己基)乙酸(170mg，0.81mmol)、HATU(300mg，0.79mmol)、3-氨基-N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-4-(异丙基氨基)苯甲酰胺(155mg,0.641mmol)、TEA(0.20mL，1.00mmol)依次加入DCM(6.00mL)中，室温下搅拌4h。反应液加入40mLDCM稀释，依次用15mL饱和NaHCO3溶液和饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离纯化(EA:DCM＝1:4)，分离得到黄色固体(188mg,80％)。MS:(ESI,pos.ion)m/z:568.2[M+1]+。步骤8)N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-1-异丙基-2-((4-(三氟甲基)环己基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺将2-(4-(乙基磺酰基)苯基)-N-(4-异丙基氨基)-3-(2-(4-(三氟甲基)环己基)乙酰氨基)苯基)乙酰胺(180mg，0.32mmol)加入到AcOH(8mL)中，100℃下反应6h。反应液冷却至室温，减压浓缩，残液加入30mLDCM稀释，依次用15mL饱和NaHCO3溶液和饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离纯化(MeOH:DCM＝1:20)，分离得到白色固体(154mg,81％)。MS:(ESI,pos.ion)m/z:550.2[M+1]+。1HNMR(600MHz,CDCl3)δ8.13(s,1H),7.81(d,J＝8.2Hz,2H),7.78(d,J＝8.6Hz,1H),7.56(d,J＝8.6Hz,1H),7.51(d,J＝8.2Hz,2H),6.88(d,J＝6.1Hz,1H),4.76(d,J＝6.1Hz,2H),4.71-4.65(m,1H),3.08(q,J＝7.4Hz,2H),2.91(d,J＝7.6Hz,1H),2.81(d,J＝6.8Hz,1H),2.31–2.11(m,1H),2.03–1.87(m,5H),1.74-1.71(m,2H),1.65(dd,J＝6.9,2.3Hz,6H),1.36–1.29(m,1H),1.25(t,J＝7.4Hz,3H),1.16–1.08(m,1H)；13CNMR(151MHz,CDCl3)δ168.04,155.18,154.77,145.23,142.99,137.29,135.84,128.57,128.12,127.51,121.43,118.09,111.68,50.67,48.13,43.38,36.48,35.21,32.75,31.53,31.32,28.17,24.72,21.51,20.91,7.44.实施例43N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-1-异丙基-2-((4-(三氟甲基)环己基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺(化合物46)的合成步骤1)2-4-(三氟甲基)亚环己基)乙酸乙酯0℃，N2保护下，将NaH(420mg,17.50mmol)加入到三乙基膦酰乙酸酯(3.01g,13.40mmol)的THF(40mL)溶液中，加毕，升至室温，将4-三氟甲基环己烷-1-酮(1.51g,9.09mmol)缓慢加入其中，室温下继续反应16h。反应液减压浓缩，柱层析分离纯化(DCM:PE＝1:5)，分离得到无色液体(1.20g,56％)。MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z:337.4[M+1]+。步骤2)2-(4-(三氟甲基)环己基)乙酸乙酯将Pd/C(310mg,10wt％)加入2-4-(三氟甲基)亚环己基)乙酸乙酯(1.18g,5.00mmol)的MeOH(20mL)溶液中，氢气保护，室温下反应18h。反应液过滤，浓缩，得到无色液体(1.00g,84％)。MS:(ESI,pos.ion)m/z:239.1[M+1]+。步骤3)2-(4-(三氟甲基)环己基)乙酸将KOH(942mg，16.78mmol)的H2O(3mL)溶液加入到2-(4-(三氟甲基)环己基)乙酸乙酯(1.00g,4.20mmol)的EtOH(10mL,)溶液中，室温(29℃)下搅拌反应6h。反应液中加入HCl(1M)至溶液PH＝1，减压浓缩，用40mL乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到无色液体(800mg,90％)。MS:(ESI,pos.ion)m/z:211.4[M+1]+。步骤4)6-氯-N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-5-硝基烟酰胺将6-氯-5-硝基烟酸(412mg，2.03mmol)、HATU(1.11g，2.92mmol)、(4-乙基磺酰基苯基)甲胺(600mg,3.01mmol)、TEA(0.8mL，6.00mmol)依次加入DCM(15mL)中，室温下搅拌18h。反应液加入30mLDCM稀释，依次用15mL饱和NaHCO3溶液和饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离纯化(EA:DCM＝1:4)，分离得到白色固体(684mg,88％)。MS:(ESI,pos.ion)m/z:384.1[M+1]+。步骤5)N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-6-(异丙基氨基)-5-硝基烟酰胺将异丙胺(0.70mL,8.00mmol)加入6-氯-N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-5-硝基烟酰胺(394mg,1.03mmol)的DCM(15mL)溶液中，室温下搅拌反应22h。反应液减压浓缩，柱层析分离纯化(EA:DCM＝1:4)，分离得到黄色固体(346mg,83％)。MS:(ESI,pos.ion)m/z:407.4[M+1]+。步骤6)5-氨基-N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-6-(异丙基氨基)烟酰胺将Pd/C(284mg,10mass％)加入N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-6-(异丙基氨基)-5-硝基烟酰胺(344mg,0.85mmol)的MeOH(12mL)溶液中，安装H2球，置换氢气3次，室温下反应22h。反应液过滤，滤液减压浓缩，残液加入30mLDCM稀释，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到褐色固体(270mg,85％)。MS:(ESI,pos.ion)m/z:377.4[M+1]+。步骤7)2-(4-(乙基磺酰基)苄基)-N-(6-(异丙基氨基)-5-(2-(4-(三氟甲基)环己基)乙酰胺基)吡啶-3-基)乙酰胺将2-(4-(三氟甲基)环己基)乙酸(227mg，1.08mmol)、HATU(400mg，1.05mmol)、5-氨基-N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-6-(异丙基氨基)烟酰胺(210mg,0.56mol)、TEA(0.30mL，2.00mmol)依次加入DCM(6.00mL)中，室温下搅拌17h。反应液加入40mLDCM稀释，依次用15mL饱和NaHCO3溶液和饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离纯化(MeOH:DCM＝1:20)，分离得到黄色固体(270mg,85％)。MS:(ESI,pos.ion)m/z:569.2[M+1]+。步骤8)N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-3-异丙基-2-((4-(三氟甲基)环己基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酰胺将2-(4-(乙基磺酰基)苄基)-N-(6-(异丙基氨基)-5-(2-(4-(三氟甲基)环己基)乙酰胺基)吡啶-3-基)乙酰胺(200mg，0.35mmol)加入到AcOH(8mL)中，100℃下反应19h。反应液冷却至室温，减压浓缩，残液加入30mLDCM稀释，依次用15mL饱和NaHCO3溶液和饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离纯化(MeOH:DCM＝1:20)，分离得到白色固体(150mg,77％)。MS:(ESI,pos.ion)m/z:551.7[M+1]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.84(d,J＝1.6Hz,1H),8.36(s,1H),7.73(d,J＝8.2Hz,2H),7.46(d,J＝8.2Hz,2H),7.14(s,1H),4.75(d,J＝5.8Hz,2H),3.07(q,J＝7.4Hz,2H),2.94(d,J＝7.4Hz,1H),2.83(d,J＝6.7Hz,1H),2.34-2.11(m,1H),2.05–1.85(m,4H),1.74(dd,J＝6.8,2.4Hz,8H),1.67-1.61(m,2H),1.38-1.29(m,1H),1.23(t,J＝7.4Hz,3H),1.17-1.09m,1H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ166.82,156.71,156.32150.32,144.95,142.24,137.28,134.39,128.49,128.11,124.95,124.09,50.65,48.52,43.31,36.24,35.62,32.56,31.80,31.52,28.15,24.71,21.22,20.93,7.35.生物活性测试试验例1TR-FRET试验1.试验方法(1)配制RORγ实验缓冲液和10mM的DTT配制100mL1x基本实验缓冲液(HEPES(pH7.4)，100mMNaCl，0.01％BSA)，并加入154.25mgDTT，充分混匀。(2)配制化合物梯度浓度a.配制标准化合物，用100％DMSO稀释到2.5mM，然后3倍稀释，11个梯度稀释至最终浓度为42.34nM；b.配制实验化合物，参照标准化合物。(3)配制1x蛋白溶液混合物a.配制所需量的2xB-RORγLBD/SA-APC蛋白混合物。B-RORγLBD的浓度为40nM，SA-APC的浓度为20nM，轻轻的颠倒混匀，室温孵育15分钟。然后加入400nM的生物素，轻轻颠倒混匀，室温孵育10分钟；b.配制所需量的2xBiotin-SRC1/SA-eu蛋白混合物。Bioin-SRC1的浓度为40nM，SA-eu的浓度为20nM，轻轻的颠倒混匀，室温孵育15分钟。然后加入200nM的生物素，轻轻颠倒混匀，室温孵育10分钟；c.1:1混匀步骤a和步骤b配制的蛋白混合物，室温孵育5分钟；d.加入25μL步骤c中的混合物到包含测试化合物的384孔板中；e.1000rpm离心一分钟；f.室温孵育1小时。(4)数据采集与计算室温孵育1小时后，用EnVisionplatereader分别测量665nm和615nm处的荧光值，并计算抑制率，最终获得的IC50值见表1；抑制率(％)＝[(X-Min)/(Max-Min)]×100％X为测试化合物的“665/615”的数值；Min为DMSO空白对照的“665/615”的平均值；Max为10μMSRC的“665/615”的平均值。2)试验结果表1TR-FRET试验结果化合物编号IC50(nM)21231742310281230152824152572724281929244022.54113.14212.5结论：本发明化合物对RORγt具有很好的抑制活性。药代动力学评价1.试验方法将SD大鼠隔夜禁食15小时后称重，根据体重进行随机分组，受试化合物配制溶媒为5％DMSO+5％Solutol+90％Saline。对于静脉注射给药的试验组，对试验动物给予1mg/kg的剂量；对于口服给药的试验组，对试验动物给予5mg/kg的剂量。然后，在时间点为0、0.083(仅静脉注射组)、0.25、0.5、1.0、2.0、5.0、7.0和24小时取静脉血(约0.2mL)，置于EDTAK2抗凝管中，在11000rpm离心2分钟，收集血浆，并于-20℃或-70℃下保存直到进行LC/MS/MS分析。测定各时间点血浆中药物浓度，根据药物浓度-时间曲线计算药动学参数。本发明化合物的药代动力学性质通过以上试验测试。2.试验结果结论：本发明化合物在口服给药后大鼠体内具有良好的药代动力学特征。最后，需要注意的是，还有其他方式用来实施本发明。相应地，本发明的实施例是将作为例证进行说明，但并不限于本发明所描述的内容，还可能是在本发明范围内所作的修改或在权利要求中所添加的等同内容。本发明所引用的所有出版物或专利都将作为本发明的参考文献。当前第1页1 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