本发明涉及生物制药领域，特别是涉及一种无有机溶剂残留的 L-抗坏血酸磷酸酯镁的制备方法。
背景技术：
目前市场上大多采用两种方法制备L-抗坏血酸磷酸酯镁，一种是“三氯氧磷”合成法制备L-抗坏血酸磷酸酯镁，一种为“磷酸盐”合成法。采用“三氯氧磷”合成法制备L-抗坏血酸磷酸酯镁，对环境会造成严重污染，在国内外均不提倡采用；采用“磷酸盐”合成法制备L-抗坏血酸磷酸酯镁，此法虽然是国内生产厂家采用的合适方法，但结晶时使用有机溶剂析出结晶，烘干后的产品中残留部分有机溶剂无法清除；有机溶剂的残留往往会导致产品水溶困难，有的厂家生产的产品，由于有机溶剂残留量超标，在溶解时长达数十小时以上，直接影响了产品质量，给使用方造成了很大困难。
技术实现要素：
本发明提供一种无有机溶剂残留的L-抗坏血酸磷酸酯镁的制备方法，无有机溶剂残留，产品质量高，生产成本低。
为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：一种无有机溶剂残留的L-抗坏血酸磷酸酯镁的制备方法，包括以下步骤：
1)脱阳离子：在合成酯化反应后的L-抗坏血酸磷酸酯镁的粗品中加入有机酸，常温搅拌1-3H，放入专用罐静止沉降1-10H，抽滤上清液；按合成酯化反应时投入VC的用量，向合成酯化反应后的L-抗坏血酸磷酸酯镁的粗品中加入有机酸，VC和有机酸的质量比为 1:0.1-0.8。本申请所使用的有机酸可为本技术领域常规使用的一种或多种有机酸，此步骤中酸的量不可过量，否则则引入多余的杂质，这一步骤主要是去除滤液中的钙离子，根据反应的浓度适量的添加去离子水，使脱钙后的料液浓度控制在1.0-20.0％，有机酸盐沉淀可用作工业原料或用作农林业肥料。
2)二次去除阳离子杂质：把抽滤后的上清液用泵抽滤至阳离子树脂交换柱，以每分钟0.1-10m的流速通过阳离子树脂柱进行离子交换，去除多余的阳离子；去除阳离子杂质，避免影响成品的质量。
3)去除阴离子杂质：检测去除阳离子后的料液中游离磷酸根和硫酸根的含量，调整PH为7～12，将滤液泵至阴离子树脂交换柱，以每分钟0.1-10m的流速通过阴离子树脂柱进行离子交换，去除多余的阳离子；
在进行阴离子树脂交换前，可采用专用设备测出磷酸根和硫酸根的含量，必须严格测定料液中游离磷酸根和硫酸根的含量，控制阴离子树脂的用量，可以有效去除滤液中存在的阴离子杂质。此步骤也可采用滴定沉淀法去除游离的阴离子杂质，选用滴定法时，保证等量滴定，使游离磷酸根或硫酸根形成新的化合物等量沉淀，从而达到有效去除阴离子杂质的目的。
4)雾化干燥结晶：将精滤后的滤液抽入反应釜，调节PH5.5～7.5，输送到净化车间进行雾化热干燥结晶；
5)收料、检测、包装、入库。
进一步的，步骤4)中的雾化步骤如下：开启雾化结晶设备，进风温度165-185℃，出风温度要控制在85-90℃°，进风机温度保持在50℃，引风机温度保持在40-43℃，压力表保持在-0.1～-0.5atm，当出风温度达到140℃时开始进料，此时温度缓慢下降，待下降到85-95℃稳定时确定进料量，不断调整进料阀，保证结晶料的水份和干燥度符合产品要求的测试标准。稳定雾化塔内的温度必须保持在85-95℃之间，确保结晶料的水份和干燥，只有温度保持在85-95℃之间，才能符合产品要求的测试标准。
优选的，雾化干燥结晶的PH为6-7。
与现有技术相比，经过雾化干燥结晶法制备的产品用紫外分光光度计测L-抗坏血酸磷酸酯镁含量可达99％以上，游离磷酸盐≤0.3％，比国标规定指标低0.7％，PH7.0-8.0范围内取3g溶于100ml水溶液观察，在1分钟内溶解且清澈透明。相对于用有机溶剂析出结晶的方法，本申请采用的方法无需使用有机溶剂，直接通过雾化干燥结晶，降低了生产成本，且溶解速率提高，无任何有机溶剂的残留，且脱阳离子后的有机酸盐沉淀可用作工业原料或用作农林业肥料。
附图说明
图1为本发明的流程图。
具体实施方式
下面结合图1和具体实施例对本发明进行详细说明。
实施例1：按合成酯化反应时投入VC的用量，向合成反应后的 L-抗坏血酸磷酸酯粗品中加入草酸，称取以VC为1质量份，草酸为 0.1-0.25质量份，进行脱钙，可根据L-抗坏血酸磷酸酯粗品的浓度适量的添加去离子水，使有机酸脱钙后料液浓度控制在1.0％，脱钙后的料液中泵入离子树脂交换柱，转速0.1m每分钟，交换去除其中的阳离子；
处理后的料液进行阴离子含量测定，确定阴离子树脂的数量，然后采用D008大孔强碱的丙烯酸系阴离子交换树脂进行处理，去除游离的磷酸盐和硫酸盐，此过程需严格确定阴离子含量，以确定阴离子树脂的用量，保证雾化干燥结晶前L-抗坏血酸磷酸酯镁料液的质量。
精滤后的料液调整PH为5.5后进入雾化热干燥结晶程序，开启雾化结晶设备，进风温度165℃，出风温度要控制在85℃，进风机温度保持在50℃，引风机温度保持在40℃，压力表保持在-0.1atm，当出风温度达到140℃时开始进料，此时温度缓慢下降，待下降到85℃时稳定温度，确定进料量，不断调整进料阀。
在此条件下，制得的产品用紫外分光光度计测含量可达≥96％，游离磷酸盐＜0.5％，比国标规定指标低0.5％，取3g在PH7.0-8.0范围内的100ml水溶液中观察，1分钟内溶解、颜色清澈透明。
最后收集、包装、入库。
实例2：
按合成酯化反应时投入VC的用量，向合成反应后的L-抗坏血酸磷酸酯粗品中加入草酸，称取以VC为1质量份，草酸为0.25-0.45 质量份，进行脱钙，可根据L-抗坏血酸磷酸酯粗品的浓度适量的添加去离子水，使有机酸脱钙后料液浓度控制在15％，脱钙后的料液中泵入离子树脂交换柱，转速5m每分钟，交换去除其中的阳离子；
处理后的料液进行阴离子含量测定，确定阴离子树脂的数量，然后采用D008大孔强碱的丙烯酸系阴离子交换树脂进行处理，去除游离的磷酸盐和硫酸盐，此过程需严格确定阴离子含量，以确定阴离子树脂的用量，保证雾化干燥结晶前L-抗坏血酸磷酸酯镁料液的质量。
精滤后的料液调整PH为6，输送进雾化热干燥结晶程序，开启雾化结晶设备，进风温度170℃，出风温度要控制在87℃，进风机温度保持在50℃，引风机温度保持在42℃，压力表保持在-0.3atm，当出风温度达到140℃时开始进料，此时温度缓慢下降，待下降到85℃时稳定温度，确定进料量，不断调整进料阀。
在此条件下，制得的产品用紫外分光光度计测含量可达≥99％，游离磷酸盐＜0.3％，比国标规定指标低0.7％，取3g在PH7.0-8.0范围内的100ml水溶液中观察，1分钟内溶解且清澈透明。
最后收集、包装、入库。
实例3：按合成酯化反应时投入VC的用量，向合成反应后的L- 抗坏血酸磷酸酯粗品中加入草酸，称取以VC为1质量份，草酸为 0.6-0.8质量份，进行脱钙，可根据L-抗坏血酸磷酸酯粗品的浓度适量的添加去离子水，使有机酸脱钙后料液浓度控制在20％，脱钙后的料液中泵入离子树脂交换柱，转速10m每分钟，交换去除其中的阳离子；
处理后的料液进行阴离子含量测定，确定阴离子树脂的数量，然后采用D008大孔强碱的丙烯酸系阴离子交换树脂进行处理，去除游离的磷酸盐和硫酸盐，此过程需严格确定阴离子含量，以确定阴离子树脂的用量，保证雾化干燥结晶前L-抗坏血酸磷酸酯镁料液的质量。
精滤后的料液调整PH为7，输送进入雾化热干燥结晶程序，开启雾化结晶设备，进风温度185℃，出风温度要控制在90℃，进风机温度保持在50℃，引风机温度保持在43℃，压力表保持在-0.5atm，当出风温度达到140℃时开始进料，此时温度缓慢下降，待下降到95℃时稳定温度，确定进料量，不断调整进料阀。
在此条件下，制得的产品用紫外分光光度计测含量可达≥99％，游离磷酸盐＜0.3％，比国标规定指标低0.7％，取3g在PH7.0-8.0范围内的100ml水溶液中观察，1分钟内溶解且清澈透明。
最后收集、包装、入库。
对照例4：按合成酯化反应时投入VC的用量，向合成反应后的 L-抗坏血酸磷酸酯粗品中加入草酸，称取以VC为1质量份，草酸为 0.6-0.8质量份，进行脱钙，可根据L-抗坏血酸磷酸酯粗品的浓度适量的添加去离子水，使有机酸脱钙后料液浓度控制在20％，脱钙后的料液中泵入离子树脂交换柱，转速10m每分钟，交换去除其中的阳离子；
处理后的料液进行阴离子含量测定，确定阴离子树脂的数量，然后采用D008大孔强碱的丙烯酸系阴离子交换树脂进行处理，去除游离的磷酸盐和硫酸盐，此过程需严格确定阴离子含量，以确定阴离子树脂的用量，保证雾化干燥结晶前L-抗坏血酸磷酸酯镁料液的质量。
精滤后的料液调整PH为7，输送进入雾化热干燥结晶程序，开启雾化结晶设备，进风温度185℃，出风温度要控制在90℃，进风机温度保持在50℃，引风机温度保持在43℃，压力表保持在-0.5atm，当出风温度达到140℃时开始进料，此时温度缓慢下降，待下降到80℃时稳定温度，确定进料量，不断调整进料阀。
在此条件下，制得的产品用紫外分光光度计测含量可达95.8％，游离磷酸盐＜0.3％，比国际比国标低0.7％，PH7.0-8.0范围内，取 3g溶于100ml水溶液观察，溶液微黄透明。
最后收集、包装、入库。
根据实例3和实施例4对比可知，结晶时的温度影响成品的质量。以上所述实施例仅表述了本发明的几种制备方式，其描述较为具体详细，其制备方法必须按工艺严格操作，否则最终产成品在个别指标上会有差异。此详细的表述不能因此而理解为对发明专利范围的限制，应当指出的是对于本领域的技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。