本发明涉及一种2，4，5-三氟苯乙酸的制备方法，属于药物中间体合成技术领域。
背景技术：
西他列汀是用于治疗ⅱ型糖尿病的二肽基肽酶ⅳ(ddp-4)抑制剂类药物，是一种新型的降糖药，该药物占全球糖尿药用药份额达到20％以上，市场需求量相当于。而2，4，5-三氟乙酸作为合成西他列汀的关键中间体，具有广泛的市场前景。
现有文献中对于2，4，5-三氟乙酸的合成主要有以下几种路线。如中国专利(授权公告号：cn104387259b)公开的一种以三氟溴苯先转化为格式试剂后，再在tmeda存在下与草酸二乙酯经加成反应，再与水合肼/氢氧化钾/二乙二醇反应，经酸化后得到相应的2，4，5-三氟乙酸。
虽然，该方法的合成路线相对较短，但是，该方法各步的合成中选用的原料价格贵如水合肼、草酸二乙酯等，更主要是该方法需合成格式试剂稳定性差，且格式试剂的安全性也较差，不利于工业化，且该反应的收率相对也较低。
又如中国专利申请(公开号：cn1749232a)公开了一种将三氟苯进行氯甲基化，再进行氰基化，最后水解得到相应的2，4，5-三氟苯乙酸。
同样，该方法虽然路线较短，但是其氯甲基化的反应腐蚀性大，且更重要的是由于其采用的氰化钠或氰化钾属于剧毒性物质，危险性大，不利于实际生产操作。
为了解决上述工艺合成路线中存在的一些问题，现有文献中也有提出新的合成方法以解决上述问题，如中国专利申请(公开号：cn107522609a)公开了一种以苯胺为起始原料，在冰乙酸中加入亚硝酸钠，再滴加氟硼酸钠水溶液反应得到2,3,5-三氟苯胺；再在冰乙酸中加入2,3,5-三氟苯胺和四氯化锡-聚苯乙烯复合物，再加液溴，后处理后，得到2,3,5-三氟-6-溴苯胺，再加入nah和乙酸乙酯，在溴化铜的作用下在高温条件下反应，酸化，再加亚硝酸钠重氮化得到相应的产物2,3,5-三氟苯乙酸。
虽然一定程度上解决了上述问题，但是，其采用的起始原料中的-nh2在反应过程中易转化为-f的副产物，且反应过程中采用的原料液溴和nah同样是危险性物质，安全性较差。
技术实现要素：
本发明针对以上现有技术中存在的缺陷，提供一种2，4，5-三氟苯乙酸的制备方法，解决的问题是如何实现降低成本和提高安全性且兼具高纯度质量的要求。
本发明的目的是通过以下技术方案得以实现的，一种2，4，5-三氟苯乙酸的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
a、在强酸作用下，将2-甲基-4-硝基苯甲酸与亚硝酸盐反应形成重氮化盐后，再加入氢氟酸或氟硼酸盐进行氟化反应，热解，得到式ⅱ化合物；
b、在缚酸剂的存在下，将式ⅱ化合物与卤代乙酰氯进行酰化反应，得到式ⅲ化合物；
c、在碱金属醇盐的作用下，将式ⅲ化合物与roh醇溶剂反应，得到式ⅳ化合物；
d、在酸性体系下将式ⅳ化合物进行水解和脱羧处理，得到式ⅴ化合物；再将式ⅴ化合物中的硝基经过还原后再进行重氮化反应，热解，得到式ⅰ化合物2，4，5-三氟苯乙酸；
通过以2-甲基-4-硝基苯甲酸为原料，通过在强酸作用与亚硝酸盐反应形成重氮盐的形式，使2-甲基-4-硝基苯甲酸的苯环中的未取代位的c形成c+的形式，实现有效的苯环上引入氟的目的；同时，采用硝基化物在氟化反应过程中能够有效避免硝基转化成f基团，实现有效减少副产物的效果，提高中间产生的收率和纯度效果。另外，由于硝基的引入，能够影响苯环上f基团和-cooh基团的活性和提高甲基的活性，使在酰化过程中有效的在甲基上引入卤代乙酰基的作用，也能够避免其它副产物的生产，从而使前两步高转化率和减少副反应的发生，提高各步的中间体的收率和纯度质量，再经过后续的酯化、水解及脱羧、还原和重氮化，最终得到相应的产物。同时，由于本发明选用了2-甲基-4-硝基苯甲酸为原料，选择了合理的合成路线，能够使各步反应中用的原料均具有安全性高和成本较低的优点，且各步反应过程中的条件均较温和，基本上无需在高温条件下进行，也无需采用氰化钠或液溴等危险性较高和价格贵的原料，有利于降低成本和实现工业化生产的优点，本发明的反应中各原料的用量按照化学领域一般的摩尔当量比例均可或按催化量加入均可。
在上述的2，4，5-三氟苯乙酸的制备方法中，作为优选方案，步骤a中所述强酸选自浓盐酸、浓硫酸、甲酸或乙酸；所述亚硝酸盐为亚硝酸钠或亚硝酸钾。能够使有效的形成重氮化盐，更好的活化2-甲基-4-硝基苯甲酸的苯环上未取代位的c的活性，使后续能够更好的在三个相应位置上引入f基团；同时，还具有原料易得和成本低的优点，有利于更好的达到降低成本的目的。这里强酸和亚硝酸盐的用量按照化学合成领域常用的用量比例均可。
在上述的2，4，5-三氟苯乙酸的制备方法中，作为优选方案，步骤a中所述氟硼酸盐为氟硼盐酸钠；所述氟化反应的温度≤10℃。使反应能够在更温和的条件下进行，也有利于减少副产物的产生，有利于提高收率和纯度质量要求。作为进一步的优选方案，所述氟化反应的温度为-5℃～5℃。对于氟硼酸盐或氢氟酸的用量按照一般的摩尔当量选择原料均可，最好使其中的2-甲基-4-硝基苯甲酸与氟硼酸盐或氢氟酸的摩尔比为1：1.5～1：3.60。目的是为了减少原料的浪费和避免反应不完全影响产物的纯度质量等要求。
在上述的2，4，5-三氟苯乙酸的制备方法中，作为优选方案，步骤b中所述缚酸剂选自三乙胺、二异丙基乙胺、二乙醇胺和吡啶中的一种或几种。能够使与反应过程中形成的hcl反应而达到除去反应体系中的小分子酸的目的，从而使反应能够更好的向正反应进行，提高反应的转化效率和收率效果；同时，这些原料还具有成本价格较低的优点。当然，这里所述缚酸剂最好采用三乙胺。
在上述的2，4，5-三氟苯乙酸的制备方法中，作为优选方案，步骤b中所述卤代乙酰氯选自二氯乙酰氯或三氯乙酰氯；步骤b所述酰化反应的温度为20℃～35℃。基本上在常温条件下就能够使反应有效进行，具有反应温和，易于操作的优点。更进一步的优选方案，最好是在25℃～30℃的温度条件下进行反应。最好使其中的2-甲基-4-硝基苯甲酸与卤代乙酰氯的摩尔比为1：1～1：1.30。目的是为了减少原料的浪费和避免反应不完全影响产物的纯度质量等要求。
在上述的2，4，5-三氟苯乙酸的制备方法中，对于步骤b的酰化反应过程，一般在有机溶剂中进行均可，但为了更好的提高产物的质量和收率效果，作为优选方案，步骤b中所述酰化反应在非水溶性溶剂中进行，所述反应结束后加入冰水进行后处理，所述非水溶性溶剂选自二氯甲烷或乙酸乙酯。能够使物料溶解在非水溶性溶剂中，再加入冰水后形成两相体系后，由于冰水的加入能够使物料更有效的析出达到过滤分离的目的，同时，通过加入冰水能够使反应过程中残留的少量卤代乙酰氯水解而达到去除去的作用，避免其影响下一步的反应，有利于减少副产物的形成，提高产生的收率和纯度质量要求。
在上述的2，4，5-三氟苯乙酸的制备方法中，作为优选方案，步骤c中所述碱金属醇盐选自甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠和叔丁醇钾中的一种或几种；所述roh醇溶剂选自甲醇、乙醇和丙醇中的一种或几种。最具有原料易得和成本低的优点。一般对于碱金属醇盐的用量最好按照催化量添加即可，进一步的讲，使选用的碱金属醇盐与roh醇溶剂相对应。即若采用乙醇钠，则使溶剂采用乙醇；若采用甲醇钠，则使溶剂采用甲醇等呈对应。
在上述的2，4，5-三氟苯乙酸的制备方法中，作为优选方案，步骤d中所述还原具体为：
在含钯催化剂或过硫化物还原剂的作用下将式ⅴ化合物中的硝基进行催化还原得相应的中间体产物式ⅵ化合物；
能够使硝基很好的转化成氨基，且上有转化效率高的优点。作为进一步的优选方案，所述含钯催化剂为钯碳；所述过硫化物还原剂选自过硫化钠或过硫化钾。具有催化还原性能高的优点；当然，这里最好是使采用过硫化物进行还原，能够使反应在水溶液中即可实现，具有相对于钯碳具有更好的降低成本的优点。对于钯碳或过硫化物的用量按照其催化量加入即可。
在上述的2，4，5-三氟苯乙酸的制备方法中，作为优选方案，步骤d中所述重氮化反应具体为：
在冰醋酸中使式ⅵ化合物与亚硝酸钠在≤10℃的温度条件下进行重氮化反应。这里主要为了更有效的使其中的氨基能够更有效的与亚硝酸盐反应形成重氮化物，再通过热解后达到去除氨基的目的。
本发明的2，4，5-三氟苯乙酸的制备方法的具体反应路线可以采用以下反应方程式表示：
综上所述，本发明与现有技术相比，具有以下优点：
1.通过采用新的起始原料2-甲基-4-硝基苯甲酸，能够成功避免苯环上硝基位被f取代和提高甲基活性，从而实现有效在甲基上引入卤代乙酰基使后续有效的形成乙酸基团，且由于有效的利用了硝基的特性，使能够减少反应过程中副产物的产生，提高了原料的转化率，实现保证产物收率和纯度的质量要求，使每步的收率均达到了较高的水平，从而也能够实现最终产物总收率也处理较高的水平。
2.本发明的反应路线虽然看起来路线较长，但是由于采用了2-甲基-4-硝基苯甲酸作为起始原料，使各步对原料和辅料的选择更合适，各原料的成本相对较低使能够更好的降低生产成本，且所选用的原料的安全性均较高；且还具有副产物少的优点，有利于更好的提高收率和纯度的效果，综合效果具有更好的优势。
具体实施方式
下面通过具体实施例，对本发明的技术方案作进一步具体的说明，但是本发明并不限于这些实施例。
实施例1
在反应器投入2-甲基-4-硝基苯甲酸36.5g和冰醋酸200ml，然后，缓慢降温到5℃以下再投入亚硝酸钠17g，结束后，再滴加氟氢酸14g，滴加完毕后，控制温度在5℃以下进行氟化反应，中控确认原料反应完后，再升温在20℃～25℃进行热解30min，再加入二氯甲烷150ml和水50ml，搅拌30min后，静置、分层，得到含式ⅱ化合物的二氯甲烷溶液直接用于下一步的反应，单步收率达到95.8％；
将上述含式ⅱ化合物的二氯甲烷溶液投入另一反应瓶中，再投入吡啶16g，控制温度在室温条件下，滴加三氯乙酰氯36g，滴加结束后使反应完全，再将物料转移到冰水中进行冰解使析出物料，抽滤，得到中间体产物式ⅲ化合物，单步收率达到96.7％；
再将得到的式ⅲ化合物投入到反应瓶中，加入乙醇200ml，再加入乙醇钠2g，控制温度在室温条件下反应使反应完全后，得到中间产物式ⅳ化合物，再投入200g浓盐酸中，升温至回流进行水解和脱羧反应，反应结束后，加入100ml二氯甲烷提料，静置、分层，收集二氯甲烷相，浓缩得到中间产物，再将该中间产物中加200g水中，加入15g碳酸钠、10g过硫化钠，室温条件下进行反应至完全，反应结束后，再加入100ml二氯甲烷提料，浓缩除去溶剂至干，得到相应的中间体物料加入到另一反应瓶中，再加入冰醋酸200ml，控制温度在5℃以下投入亚硝酸钠17g进行重氮化反应至完全，然后，升温至25℃进行热解后，再加入水和乙酸乙酯进行萃取，静置、分层，收集乙酸乙酯相，除去溶剂，得到目标产物2，4，5-三氟苯乙酸27g，收率71％，纯度达到98.6％。
实施例2
在反应器投入2-甲基-4-硝基苯甲酸36.5g和甲酸200ml，然后，缓慢降温到5℃以下再投入亚硝酸钠20.7g，结束后，再滴加氟硼酸钠80g，滴加完毕后，控制温度在5℃以下继续进行氟化反应，中控确认原料反应完后，再升温在20℃～25℃进行热解30min，再加入二氯甲烷150ml和水50ml，搅拌30min后，静置、分层，得到含式ⅱ化合物的二氯甲烷溶液直接用于下一步的反应，单步收率达到94.6％；
将上述含式ⅱ化合物的二氯甲烷溶液投入另一反应瓶中，再投入吡啶18g，控制温度在室温条件下，滴加三氯乙酰氯40g，滴加结束后使反应完全，再将物料转移到冰水中进行冰解使析出物料，抽滤，得到中间体产物式ⅲ化合物，单步收率达到93.6％；
再将得到的式ⅲ化合物投入到反应瓶中，加入乙醇200ml，再加入甲醇钠1.6g，控制温度在室温条件下反应使反应完全后，得到中间产物式ⅳ化合物，再投入200g浓盐酸中，升温至回流进行水解和脱羧反应，反应结束后，加入100ml二氯甲烷提料，静置、分层，收集二氯甲烷相，浓缩得到中间产物，再将该中间产物中加200g水中，加入15g碳酸钠、12g过硫化钠，室温条件下进行反应至完全，反应结束后，再加入100ml二氯甲烷提料，浓缩除去溶剂至干，得到相应的中间体物料加入到另一反应瓶中，再加入甲酸150ml，控制温度在5℃以下投入亚硝酸钠20g进行重氮化反应至完全，然后，升温至25℃进行热解后，再加入水和乙酸乙酯进行萃取，静置、分层，收集乙酸乙酯相，除去溶剂，得到目标产物2，4，5-三氟苯乙酸28g，收率73％，纯度达到98.8％。
实施例3
在反应器投入2-甲基-4-硝基苯甲酸36.5g和甲酸200ml，然后，缓慢降温到10℃以下再投入亚硝酸钠29.5g，结束后，再滴加氟硼酸钠82g，滴加完毕后，控制温度在5℃～10℃继续进行氟化反应，中控确认原料反应完后，再升温在20℃～25℃进行热解30min，再加入乙酸乙酯200ml和水50ml，搅拌30min后，静置、分层，得到含式ⅱ化合物的乙酸乙酯溶液直接用于下一步的反应，单步收率达到94.8％；
将上述含式ⅱ化合物的乙酸乙酯溶液投入另一反应瓶中，再投入二异丙基乙胺30g，控制温度在20～25℃的条件下，滴加三氯乙酰氯42g，滴加结束后使反应完全，再将物料转移到冰水中进行冰解使析出物料，抽滤，得到中间体产物式ⅲ化合物，单步收率达到94.2％；
再将得到的式ⅲ化合物投入到反应瓶中，加入丙醇200ml，再加入叔丁醇钠3.0g，控制温度在室温条件下反应使反应完全后，得到中间产物式ⅳ化合物，再投入200g浓盐酸中，升温至回流进行水解和脱羧反应，反应结束后，加入100ml乙酸乙酯提料，静置、分层，收集乙酸乙酯相，浓缩得到中间产物，再将该中间产物中加200g水中，加入20g碳酸钠、15g过硫化钾，室温条件下进行反应至完全，反应结束后，再加入100ml乙酸乙酯提料，浓缩除去溶剂至干，得到相应的中间体物料加入到另一反应瓶中，再加入浓盐酸200ml，控制温度在5℃以下投入亚硝酸钠22g进行重氮化反应至完全，然后，升温至30℃进行热解后，再加入水和乙酸乙酯进行萃取，静置、分层，收集乙酸乙酯相，除去溶剂，得到目标产物2，4，5-三氟苯乙酸30g，收率79％，纯度达到99.2％。
实施例4
在反应器投入2-甲基-4-硝基苯甲酸36.5g和冰醋酸150ml，然后，缓慢降温到5℃以下再投入亚硝酸钠26.5g，结束后，再滴加氟硼酸钠79g，滴加完毕后，控制温度在0℃～5℃继续进行氟化反应，中控确认原料反应完后，再升温在20℃～25℃进行热解30min，再加入二氯甲烷150ml和水50ml，搅拌30min后，静置、分层，得到含式ⅱ化合物的二氯甲烷溶液直接用于下一步的反应，单步收率达到93.6％；
将上述含式ⅱ化合物的二氯甲烷溶液投入另一反应瓶中，再投入三乙胺22g，控制温度在20℃以下，滴加二氯乙酰氯34g，滴加结束后使反应完全，再将物料转移到冰水中进行冰解使析出物料，抽滤，得到中间体产物式ⅲ化合物，单步收率达到94.2％；
再将得到的式ⅲ化合物投入到反应瓶中，加入乙醇300ml，再加入乙醇钠2.5g，控制温度在室温条件下反应使反应完全后，得到中间产物式ⅳ化合物，再投入100g冰醋酸中，再升温至回流进行水解和脱羧反应，反应结束后，加入100ml二氯甲烷提料，静置、分层，收集二氯甲烷相，浓缩除去二氯甲烷至干得到中间产物，再向该中间产物中加200g乙醇溶剂，再加入0.5g钯碳，通入氢气并在室温下进行加氢还原反应使反应2.5h，反应结束后，浓缩除去乙醇溶剂至干，得到相应的中间体物料加入到另一反应瓶中，再加入冰醋酸200ml，控制温度在5℃以下投入亚硝酸钠20g进行重氮化反应1.5h，然后，升温至30℃进行热解后，再加入水和二氯甲烷进行萃取，静置、分层，收集二氯甲烷相，除去溶剂，得到目标产物2，4，5-三氟苯乙酸26g，收率68％，纯度达到98.7％。
实施例5
在反应器投入2-甲基-4-硝基苯甲酸36.5g和甲酸200ml，然后，缓慢降温到8℃以下再投入亚硝酸钠30g，结束后，再滴加氟硼酸钠78g，滴加完毕后，控制温度在5℃～8℃继续进行氟化反应2.0h，中控确认原料反应完后，再升温在25℃～30℃进行热解30min，再加入二氯甲烷150ml和水50ml，搅拌30min后，静置、分层，得到含式ⅱ化合物的二氯甲烷溶液直接用于下一步的反应，单步收率达到93.3％；
将上述含式ⅱ化合物的二氯甲烷溶液投入另一反应瓶中，再投入二乙醇胺24g，控制温度在10℃以下，滴加二氯乙酰氯36g，滴加结束后使反应完全，再将物料转移到冰水中进行冰解使析出物料，抽滤，得到中间体产物式ⅲ化合物，单步收率达到94.6％；
再将得到的式ⅲ化合物投入到反应瓶中，加入乙醇300ml，再加入乙醇钠3.0g，控制温度在室温条件下反应使反应完全后，得到中间产物式ⅳ化合物，再投入120g冰醋酸中，再升温至回流进行水解和脱羧反应，反应结束后，加入100ml二氯甲烷提料，静置、分层，收集二氯甲烷相，浓缩除去二氯甲烷至干得到中间产物，再向该中间产物中加200g乙醇溶剂，再加入1.0g钯碳，通入氢气并在室温下进行加氢还原反应使反应2.0h，反应结束后，浓缩除去乙醇溶剂至干，得到相应的中间体物料加入到另一反应瓶中，再加入甲酸150ml，控制温度在10℃以下投入亚硝酸钠22g进行重氮化反应2.0h，然后，升温至25℃保温进行热解后，再加入水和二氯甲烷进行萃取，静置、分层，收集二氯甲烷相，除去溶剂，得到目标产物2，4，5-三氟苯乙酸29g，收率77％，纯度达到98.8％。
本发明中所描述的具体实施例仅是对本发明精神作举例说明。本发明所属技术领域的技术人员可以对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，但并不会偏离本发明的精神或者超越所附权利要求书所定义的范围。
尽管对本发明已作出了详细的说明并引证了一些具体实施例，但是对本领域熟练技术人员来说，只要不离开本发明的精神和范围可作各种变化或修正是显然的。