本发明涉及非诺贝酸的制备方法，具体涉及一种相转移催化法制备高纯非诺贝酸的方法，属非诺贝酸催化合成技术领域。
背景技术：
非诺贝酸是合成降血脂药物非诺贝特的重要中间体，其用途非常广泛，通常以4-羟基-4’-氯二苯甲酮、丙酮及氯仿为原料，通过缩合反应而得到。
目前关于非诺贝酸的合成，大多数的文献报道以4'-氯-4-羟基二苯甲酮为原料，在碱性条件下与氯仿或2-溴代异丁酸和丙酮或丁酮发生缩合反应生成非诺贝酸。现有合成技术中，非诺贝酸粗品产率偏低，且需要经过多次结晶才能达到药物原料的要求，结晶损失较大，使得非诺贝酸原料药的成本高，难以工业化生产。
张登科等公开了一种非诺贝酸的制备方法，经过2次酸调节ph，3次过滤，2次干燥，操作复杂，反应时间长，使用大量的酸和碱，收率低。李兆林等公开了一种高纯度非诺贝酸原料药的制备方法，经过2次酸调节ph，5次过滤，2次干燥，操作复杂，反应时间长，使用大量的酸，使用低沸点二氯甲烷溶剂，不易回收，收率偏低。陈杨杨等公开了一种非诺贝酸的制备方法，该工艺反应时间长，结晶时间长，收率偏低。王继鹏等公开了一种高纯度氯贝丁酸衍生物类调血脂药非诺贝酸的精制方法，该工艺经过三次重结晶，虽然产品纯度高，但使用大量溶剂，回收能耗高，产品收率低，生产成本高，不适宜工业化生产。彭超公开了一种非诺贝酸的生产工艺，该工艺多次用脂溶性有机溶剂和水提取，脂溶性有机溶剂和水用量大，所用混合溶剂回收再利用存在困难，成本高。
技术实现要素：
本发明提供一种相转移催化法制备高纯非诺贝酸的方法，用来解决现有技术丙酮用量大且难以回收，反应时间长，用酸多次调ph，多次过滤，多次干燥，酸碱用量大，成本高，杂质偏高，收率低，三废处理难度大等问题，具有产品质量好，收率高，溶剂易回收，操作简单，环境友好、易于实施工业化的优点。
本发明是通过如下技术方案实现的，一种相转移催化法制备高纯非诺贝酸的方法，主要原料包括4-羟基-4’-氯二苯甲酮、丙酮和氯仿，相转移催化剂为peg-400，溶剂为甲苯；具体制备方法按如下步骤进行：
步骤1）在备有电动搅拌、温度计、回流冷凝管、恒压滴液漏斗的四口烧瓶中加入水ⅰ和氢氧化钠，开启搅拌，转速为400-450r/min，降温至40℃，加入甲苯ⅰ、丙酮、4-羟基-4’-氯二苯甲酮以及peg-400；
步骤2）在46-50℃条件下滴加氯仿，滴加完毕后在46-50℃保温0.5h，然后再加热在58-60℃保温2-2.5h；
步骤3）向反应液中加入水ⅱ，过滤，向滤液中加入甲苯ⅱ，用盐酸酸化至ph=2-3，再加入水ⅲ，促使盐类完全溶解（反应产生的氯化钠），静置分去下层水层，上层料液加热升温至65-70℃，加水ⅳ降温至30-35℃，静置分去下层水层，上层料液过滤，滤饼用水洗至滤液ph=6-7，得湿品非诺贝酸；
步骤4）将步骤3）所得湿品非诺贝酸和无水乙醇依次加入至备有电动搅拌、温度计、回流冷凝管的四口烧瓶中，升温至非诺贝酸完全溶解，加入活性炭，在70-75℃保温5-10min，热滤，降温至0-5℃，干燥得非诺贝酸。
作为本发明所述的一种相转移催化法制备高纯非诺贝酸的方法的优化方案：
所述的丙酮用量为4-羟基-4’-氯二苯甲酮重量的1.2～1.5倍；
氢氧化钠用量为4-羟基-4’-氯二苯甲酮重量的1.0～1.2倍；
氯仿用量为4-羟基-4’-氯二苯甲酮重量的0.7～0.8倍；
peg-400用量为4-羟基-4’-氯二苯甲酮重量的0.07～0.13倍；
甲苯ⅰ用量为4-羟基-4’-氯二苯甲酮重量的1.2～1.5倍；
甲苯ⅱ用量为4-羟基-4’-氯二苯甲酮重量的1.2～1.5倍；
盐酸用量为4-羟基-4’-氯二苯甲酮重量的1.1～1.4倍；
水ⅰ用量为4-羟基-4’-氯二苯甲酮重量的1.3～1.5倍；
水ⅱ用量为4-羟基-4’-氯二苯甲酮重量的1.0～1.3倍；
水ⅲ、水ⅳ用量分别为4-羟基-4’-氯二苯甲酮重量的1.3～1.5倍；
无水乙醇用量为4-羟基-4’-氯二苯甲酮重量的4.0～4.5倍；
活性炭用量为4-羟基-4’-氯二苯甲酮重量的0.01～0.02倍。
作为本发明所述的一种相转移催化法制备高纯非诺贝酸的方法的优化技术方案：所述的4-羟基-4’-氯二苯甲酮、氢氧化钠、氯仿、丙酮、甲苯为含量95.0%；peg-400、无水乙醇为含量99.0%；盐酸为质量浓度36.0%；活性炭为药用。
本发明的有益效果：本方法用4-羟基-4’-氯二苯甲酮、丙酮及氯仿为原料，40%氢氧化钠溶液作催化剂，peg-400作相转移催化剂，甲苯代替丙酮作溶剂，经过缩合反应，过滤，酸化，分液，升温，水洗，过滤，水洗，无水乙醇重结晶，干燥得到非诺贝酸。该方法大幅减少易制毒化学品丙酮的使用和消耗，溶剂损耗显著下降，三废少，避免了丙酮精馏回收，甲苯易于回收，回收的甲苯即使含有水分依然不会对反应有任何影响，利用非诺贝酸湿品中存在的水抑制酯化反应的发生，是一种绿色合成高纯非诺贝酸的方法，适合工业化生产。
附图说明
图1是本发明的方法流程图。
具体实施方式
为使对本发明的目的、特征及其功能有进一步的了解，现结合图1，提供原材料用量不同的三种情况下的实施结果。
实施例1
在备有电动搅拌、温度计、回流冷凝管、恒压滴液漏斗的四口烧瓶中加入水ⅰ60g、氢氧化钠40g，转速为400r/min，降温至40℃，加入甲苯ⅰ50g、丙酮55g、4-羟基-4’-氯二苯甲酮40g、peg-400，4g；在47±1℃滴加氯仿28g，滴加完毕后在47±1℃保温0.5h，然后再加热在59-60℃保温2h；向反应液中加入水ⅱ40g，过滤，向滤液中加入甲苯ⅱ55g，用盐酸（53g）酸化至ph=2，再加入水ⅲ55g，促进盐类完全溶解，静置分去下层水层，上层料液加热升温至66±1℃，加水ⅳ60g降温至33℃，静置分去下层水层，上层料液过滤，滤饼用水洗至滤液ph=6，得湿品非诺贝酸；将所得湿品非诺贝酸、无水乙醇170g加入至备有电动搅拌、温度计、回流冷凝管的四口烧瓶中，升温至非诺贝酸完全溶解，加入活性炭0.6g，在71±1℃保温10min，热滤，降温至3℃，干燥得非诺贝酸，收率为82.5%，熔点为177.9～178.6℃，含量为99.88%。
实施例2
在备有电动搅拌、温度计、回流冷凝管、恒压滴液漏斗的四口烧瓶中加入水ⅰ55g、氢氧化钠45g，转速为450r/min，降温至40℃，加入甲苯ⅰ55g、丙酮55g、4-羟基-4’-氯二苯甲酮40g、peg-400，3g；在48±1℃滴加氯仿32g，滴加完毕后在48±1℃保温0.5h，然后再加热在58-59℃保温2.5h；向反应液中加入水ⅱ50g，过滤，向滤液中加入甲苯ⅱ50g，用盐酸（51g）酸化至ph=3，再加入水ⅲ60g，促进盐类完全溶解，静置分去下层水层，上层料液加热升温至68±1℃，加水ⅳ50g降温至35℃，静置分去下层水层，上层料液过滤，滤饼用水洗至滤液ph=7，得湿品非诺贝酸；将所得湿品非诺贝酸、无水乙醇170g加入至备有电动搅拌、温度计、回流冷凝管的四口烧瓶中，升温至非诺贝酸完全溶解，加入活性炭0.6g，在72±1℃保温5min，热滤，降温至5℃，干燥得非诺贝酸，收率为83.3%，熔点为178.1～178.8℃，含量为99.92%。
实施例3
在备有电动搅拌、温度计、回流冷凝管、恒压滴液漏斗的四口烧瓶中加入水ⅰ58g、氢氧化钠42g，转速为450r/min，降温至40℃，加入甲苯ⅰ60g、丙酮60g、4-羟基-4’-氯二苯甲酮40g、peg-400，5g；在49±1℃滴加氯仿30g，滴加完毕后在49±1℃保温0.5h，然后再加热在58-59℃保温2.5h；向反应液中加入水ⅱ45g，过滤，向滤液中加入甲苯ⅱ60g，用盐酸（54g）酸化至ph=2，再加入水ⅲ50g，促进盐类完全溶解，静置分去下层水层，上层料液加热升温至69±1℃，加水ⅳ55g降温至32℃，静置分去下层水层，上层料液过滤，滤饼用水洗至滤液ph=7，得湿品非诺贝酸；将所得湿品非诺贝酸、无水乙醇180g加入至备有电动搅拌、温度计、回流冷凝管的四口烧瓶中，升温至非诺贝酸完全溶解，加入活性炭0.4g，在74±1℃保温8min，热滤，降温至0℃，干燥得非诺贝酸，收率为83.8%，熔点为177.8～178.5℃，含量为99.88%。
上述实施例1-3中所用的：4-羟基-4’-氯二苯甲酮、氢氧化钠、氯仿、丙酮、甲苯为含量95.0%；peg-400、无水乙醇为含量99.0%；盐酸为质量浓度36.0%；活性炭为药用。