本发明涉及一种2-甲基吡啶-4-甲酸的制备方法，属于医药化学技术领域。
背景技术：
2-甲基吡啶-4-甲酸或称2-甲基-4-吡啶甲酸是一种重要的吡啶衍生物，可用于制备nazartinib等医药、农药活性化合物。nazartinib，简称为egf816或nvs-816，是由novartis公司开发的口服非小细胞肺癌新化学实体药物，目前正处于临床ⅲ期研究，显现出良好治疗效果；其中2-甲基吡啶-4-甲酸是制备nazartinib的中间体，优化2-甲基吡啶-4-甲酸的制备方法，对于nazartinib临床研究和药物生产具有重要意义。
技术实现要素：
针对现有技术存在的不足，本发明提供一种2-甲基吡啶-4-甲酸的制备方法。本发明的方法条件温和，工艺流程简洁，操作安全简便；废酸废水产生量少，绿色环保；反应选择性好，产品成本低，产物收率和纯度高，有利于2-甲基吡啶-4-甲酸的绿色工业化生产和其下游产品的推广。
术语说明：
式ⅱ化合物：4,4-二烷氧基正丁腈或4,4-二烷氧基正丁酸酯；
式ⅲ化合物：6,6-二烷氧基-4-氰基正己-2-酮或6,6-二烷氧基-4-烷氧基羰基正己-2-酮；
式ⅳ化合物：2-甲基-1,4-二氢-4-吡啶甲酸酯或2-甲基-1,4-二氢-4-吡啶甲腈；
式ⅰ化合物：2-甲基吡啶-4-甲酸。
本发明的技术方案如下：
一种2-甲基吡啶-4-甲酸的制备方法，包括步骤：
(1)以式ⅱ化合物为初始原料制备式ⅲ化合物；
其中，式ⅱ和式ⅲ化合物中，r为甲基、乙基、异丙基、正丁基或叔丁基；g为-cn或-coor′，-coor′中r′为甲基、乙基、异丙基、正丁基或叔丁基，r′和r相同或不同；
(2)于溶剂b中，在氨和铵盐的存在下，式ⅲ化合物经环化反应制得式ⅳ化合物，然后在氧化剂作用下经氧化反应，碱性试剂作用下水解，盐酸酸化得2-甲基吡啶-4-甲酸(i)；
其中，式ⅳ化合物中g的含义与式ⅱ化合物中g的含义相同。
根据本发明，所述式ⅱ化合物可以市购，或由丙烯腈或丙烯酸酯经氢甲酰化反应和缩醛化反应制备。
根据本发明，步骤(1)中以式ⅱ化合物为初始原料制备式ⅲ化合物的方法分别是途径1或途径2；其中，
途径1包括步骤：
于溶剂a中，在缚酸剂的存在下，式ⅱ化合物和氯代丙酮经取代反应得式ⅲ化合物；
途径2包括步骤：
于碱催化剂存在下，式ⅱ化合物和环氧丙烷发生开环加成反应；然后在氧化剂的作用下，经氧化反应得式ⅲ化合物。
步骤(1)之途径1中，所述溶剂a为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、环戊基甲基醚、n,n-二甲基甲酰胺、甲苯之一或组合；所述溶剂a和式ⅱ化合物的质量比为(3-15):1；优选的，所述溶剂a和式ⅱ化合物的质量比为(4.5-10):1。
步骤(1)之途径1中，所述缚酸剂为无机碱或有机碱，无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、甲醇钠、乙醇钠、碳酸钙、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸氢钙、醋酸钾、醋酸钠、醋酸钙之一或组合，有机碱选自三乙胺、三正丁胺之一或组合；所述缚酸剂和式ⅱ化合物的摩尔比为(1.0-2.0):1；优选的，所述缚酸剂和式ⅱ化合物的摩尔比为(1.0-1.5):1。
步骤(1)之途径1中，所述氯代丙酮和式ⅱ化合物的摩尔比为(1.0-1.5):1。
步骤(1)之途径1中，所述取代反应的温度为30-100℃；优选的，所述取代反应的温度为60-80℃。所述取代反应时间为2-8小时；优选的，所述取代反应时间为3-5小时。
步骤(1)之途径2中，所述碱催化剂为1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯(dbu)、1,5-二氮杂双环[4.3.0]-5-壬烯(dbn)、哌啶、4-二甲氨基吡啶之一或组合；所述碱催化剂的质量是式ⅱ化合物质量的1-5％；优选的，所述碱催化剂的质量是式ⅱ化合物质量的1.5-4％。
步骤(1)之途径2中，所述环氧丙烷和式ⅱ化合物的摩尔比为(1.0-1.5):1。
步骤(1)之途径2中，所述开环加成反应的温度为20-70℃；优选的，所述开环加成反应的温度为40-55℃。所述开环加成反应时间为2-10小时；优选的，所述开环加成反应时间为4-6小时。
步骤(1)之途径2中，所述氧化剂为双氧水、过氧化叔丁醇、间氯过氧化苯甲酸之一或组合；所述氧化剂和式ⅱ化合物的摩尔比为(1.0-1.3):1。
步骤(1)之途径2中，所述氧化反应的温度为40-100℃；优选的，所述氧化反应的温度为60-80℃。所述氧化反应时间为2-7小时；优选的，所述氧化反应时间为3-5小时。
步骤(1)之途径2中的反应为“一锅法”进行，中间产物不经分离。
根据本发明，优选的，步骤(2)中所述溶剂b为水、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇或甲苯中的一种或两种以上的组合；所述溶剂b和式ⅲ化合物的质量比为(2-20):1；优选的，所述溶剂b和式ⅲ化合物的质量比为(4-10):1。
根据本发明，优选的，步骤(2)中所述氨是使用氨气、氨水、氨甲醇溶液或氨乙醇溶液；铵盐为氯化铵、硫酸铵、硝酸铵或磷酸铵；所述氨、铵盐和式ⅲ化合物的摩尔比为(2.0-5.0)：(0.5-1.5)：1。
根据本发明，优选的，步骤(2)中所述环化反应温度为20-100℃；优选的，所述环化反应温度为50-70℃。环化反应时间为2-8小时，优选的，环化反应时间为3-5小时。
根据本发明，优选的，步骤(2)中，由式ⅲ化合物制备式ⅳ化合物的方法包括步骤：将氨和铵盐溶于溶剂b中，20-100℃下，滴加式ⅲ化合物，滴加完毕后，20-100℃反应2-8小时。
根据本发明，优选的，步骤(2)中所述氧化剂为双氧水、过氧化叔丁醇、间氯过氧化苯甲酸之一或其组合；所述氧化剂和式ⅲ化合物的摩尔比为(1.0-1.5):1。
根据本发明，优选的，步骤(2)中所述氧化反应的温度为20-100℃；优选的，所述氧化反应的温度为50-80℃。所述氧化反应时间为2-7小时；优选的，所述氧化反应时间为3-5小时。
根据本发明，优选的，步骤(2)中所述碱性试剂为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂之一或组合；所述碱性试剂和式ⅲ化合物的摩尔比为(1.0-1.5):1。
根据本发明，优选的，步骤(2)中所述水解反应的温度为20-100℃；优选的，所述水解反应的温度为30-90℃。所述水解反应时间为0.5-5小时；优选的，所述水解反应时间为1-3小时。
根据本发明，优选的，步骤(2)中所述盐酸酸化是使用质量浓度为20-30％的盐酸水溶液酸化至体系的ph值为3.0-3.5。
根据本发明，优选的，步骤(2)为“一锅法”反应，中间产物不经分离。
本发明的方法描述为以下合成路线1：
其中，式ⅱ和式ⅲ化合物中，r为甲基、乙基、异丙基、正丁基或叔丁基；g为-cn或-coor′，-coor′中r′为甲基、乙基、异丙基、正丁基或叔丁基，r′和r相同或不同；式ⅳ化合物中g的含义与式ⅱ化合物中g的含义相同。
本发明的技术特点和有益效果：
1、本发明提供了两种途径制备式ⅲ化合物，以及一种由式ⅲ化合物“一锅法”制备2-甲基吡啶-4-甲酸的方法。本发明利用式ⅱ化合物和氯代丙酮经取代反应或使式ⅱ化合物和环氧丙烷经开环加成反应、氧化反应制备式ⅲ化合物，所得式ⅲ化合物和氨、铵盐经环化反应制得2-甲基-1,4-二氢-4-吡啶甲酸酯或2-甲基-1,4-二氢-4-吡啶甲腈，然后经氧化反应、水解、盐酸酸化制备2-甲基吡啶-4-甲酸(ⅰ)。
2、本发明路线设计合理，所涉及反应选择性高，利用式ⅱ化合物在碱性条件下稳定性高和唯一的活性亚甲基位和氯代丙酮或环氧丙烷反应，得到羰基或经氧化羟基得到羰基化合物即式ⅲ化合物，式ⅲ化合物在氨、铵盐体系下缩醛水解，产生醛基后随即环化制得式ⅳ化合物，然后经氧化反应、水解、盐酸酸化制备2-甲基吡啶-4-甲酸(ⅰ)。各步反应位点单一，结合优选滴加式ⅲ化合物控制物料的低浓度效应以减少分子间副反应，保障了产品的高纯度和高收率。
3、本发明的方法条件温和，工艺流程简洁，只需要两步就可制备得到，操作安全简便，产品成本低；废酸废水产生量少，绿色环保；反应选择性好，产物收率和纯度高，总收率可达84.2％，有利于2-甲基吡啶-4-甲酸的绿色工业化生产和其下游产品的推广。
具体实施方式
以下结合实施例详细说明了本发明，但本发明不仅局限于此。
实施例所用4,4-二烷氧基正丁腈和4,4-二烷氧基正丁酸酯，山东瑞辉药业有限公司有售。其余原料和试剂均为市售产品。
实施例中所述“％”均为重量百分比，特别说明的除外。实施例中的收率均为摩尔收率。
实施例1：6,6-二甲氧基-4-氰基正己-2-酮(ⅲ1)的制备(途径1方法)
向带有搅拌、温度计、回流冷凝管的反应烧瓶中，加入400克四氢呋喃，64.5克(0.5摩尔)4,4-二甲氧基正丁腈(ⅱ1)，55.5克(0.6摩尔)氯代丙酮，83.0克(0.6摩尔)碳酸钾，60-65℃搅拌反应4小时，然后冷却至20-25℃，过滤，滤饼用四氢呋喃洗涤两次，每次20克，合并滤液，蒸馏回收溶剂，减压蒸馏(85-105℃/2-3mmhg)得到84.6克6,6-二甲氧基-4-氰基正己-2-酮(ⅲ1)，收率91.5％，气相纯度99.6％。
实施例2：6,6-二甲氧基-4-氰基正己-2-酮(ⅲ1)的制备(途径2方法)
向250毫升不锈钢压力釜中，加入64.5克(0.5摩尔)4,4-二甲氧基正丁腈(ⅱ1)，35.0克(0.6摩尔)环氧丙烷，1.5克dbu，50-55℃搅拌反应5小时，然后冷却至20-25℃，将所得反应液体转移至带有搅拌、温度计的反应烧瓶中，加入68.0克(0.6摩尔)30wt％双氧水，75-80℃搅拌反应4小时，然后冷却至20-25℃，加入200克二氯甲烷，分层，水层用二氯甲烷萃取2次，每次50克，合并有机相，蒸馏回收二氯甲烷，然后减压蒸馏收集馏分(85-105℃/2-3mmhg)，得到81.2克6,6-二甲氧基-4-氰基正己-2-酮(ⅲ1)，收率87.8％，气相纯度99.2％。
实施例3：6,6-二甲氧基-4-甲氧基羰基正己-2-酮(ⅲ2)的制备(途径1方法)
向带有搅拌、温度计、回流冷凝管的反应烧瓶中，加入400克n,n-二甲基甲酰胺，81.0克(0.5摩尔)4,4-二甲氧基正丁酸甲酯(ⅱ2)，55.5克(0.6摩尔)氯代丙酮，83.0克(0.6摩尔)碳酸钾，75-80℃搅拌反应3小时，然后冷却至20-25℃，过滤，滤饼用n,n-二甲基甲酰胺洗涤两次，每次20克，合并滤液，蒸馏回收溶剂，减压蒸馏(90-115℃/2-3mmhg)得到100.8克6,6-二甲氧基-4-甲氧基羰基正己-2-酮(ⅲ2)，收率92.5％，气相纯度99.3％。
实施例4：6,6-二甲氧基-4-甲氧基羰基正己-2-酮(ⅲ2)的制备(途径2方法)
向250毫升不锈钢压力釜中，加入81.0克(0.5摩尔)4,4-二甲氧基正丁酸甲酯(ⅱ2)，35.0克(0.6摩尔)环氧丙烷，1.5克dbu，45-50℃搅拌反应6小时，然后冷却至20-25℃，将所得反应液体转移至带有搅拌、温度计的反应烧瓶中，加入68.0克(0.6摩尔)30wt％双氧水，75-80℃搅拌反应4小时，然后冷却至20-25℃，加入200克二氯甲烷，分层，水层用二氯甲烷萃取2次，合并二氯甲烷有机相，蒸馏回收溶剂，减压蒸馏(90-115℃/2-3mmhg)得到96.8克6,6-二甲氧基-4-甲氧基羰基正己-2-酮(ⅲ2)，收率88.8％，气相纯度99.2％。
实施例5：2-甲基吡啶-4-甲酸(ⅰ)的制备
向带有搅拌、温度计、回流冷凝管和恒压滴液漏斗的反应烧瓶中，加入100克水，40.0克(0.4摩尔)17wt％氨水，3.0克氯化铵，60-65℃下，滴加18.5克(0.1摩尔)实施例2所得6,6-二甲氧基-4-氰基正己-2-酮(ⅲ1)，约1小时滴加完毕，此后，65-70℃搅拌反应3小时，冷却至20-25℃，加入17.0克(0.15摩尔)30wt％双氧水，65-70℃搅拌反应4小时，冷却至20-25℃，加入4.8克(0.12摩尔)氢氧化钠，85-90℃搅拌反应2小时，冷却至0-5℃，用30wt％盐酸调节反应液体ph值为3.0-3.5，过滤，10克冰水洗涤，干燥，得到11.8克白色固体2-甲基吡啶-4-甲酸(ⅰ)，收率86.1％，液相纯度99.7％。
所得产物的核磁数据如下：
1hnmr(dmso-d6,δ,ppm):2.32(s,3h),7.76(s,1h),7.82(d,1h),8.62(d,1h),10.19(s,1h)。
实施例6：2-甲基吡啶-4-甲酸(ⅰ)的制备
向带有搅拌、温度计、冷凝管和恒压滴液漏斗的反应烧瓶中，加入50克水，40.0克(0.4摩尔)17wt％氨甲醇溶液，3.5克氯化铵，60-65℃下，滴加18.5克(0.1摩尔)实施例1所得6,6-二甲氧基-4-氰基正己-2-酮(ⅲ1)和50克甲醇的溶液，约2小时滴加完毕，此后，65-70℃搅拌反应3小时，冷却至20-25℃，加入17.0克(0.15摩尔)30wt％双氧水，65-70℃搅拌反应4小时，冷却至20-25℃，加入4.8克(0.12摩尔)氢氧化钠，80-85℃搅拌反应2小时，同时回收蒸出的甲醇，冷却至0-5℃，用30wt％盐酸调节反应液体ph值为3.0-3.5，过滤，10克冰水洗涤，干燥，得到12.6克白色固体2-甲基吡啶-4-甲酸(ⅰ)，收率92.0％，液相纯度99.6％。
实施例7：2-甲基吡啶-4-甲酸(ⅰ)的制备
向带有搅拌、温度计、回流冷凝管和恒压滴液漏斗的反应烧瓶中，加入120克水，40.0克(0.4摩尔)17wt％氨水，5.0克氯化铵，65-70℃下，滴加21.8克(0.1摩尔)实施例3所得6,6-二甲氧基-4-甲氧基羰基正己-2-酮(ⅲ2)，约1小时滴加完毕，此后，65-70℃搅拌反应3小时，冷却至20-25℃，加入14.0克(0.11摩尔)70wt％过氧化叔丁醇，50-55℃搅拌反应3小时，冷却至20-25℃，加入4.8克(0.12摩尔)氢氧化钠，40-45℃搅拌反应2小时，冷却至0-5℃，用30wt％盐酸调节反应液体ph值为3.0-3.5，过滤，10克冰水洗涤，干燥，得到12.1克白色固体2-甲基吡啶-4-甲酸(ⅰ)，收率88.3％，液相纯度99.8％。
实施例8：2-甲基吡啶-4-甲酸(ⅰ)的制备
向带有搅拌、温度计、冷凝管和恒压滴液漏斗的反应烧瓶中，加入50克水，40.0克(0.4摩尔)17wt％氨甲醇溶液，4.0克氯化铵，60-65℃下，滴加21.8克(0.1摩尔)实施例4所得6,6-二甲氧基-4-甲氧基羰基正己-2-酮(ⅲ2)和50克甲醇的溶液，约2小时滴加完毕，此后，65-70℃搅拌反应3小时，冷却至20-25℃，加入17.0克(0.15摩尔)30wt％双氧水，65-70℃搅拌反应4小时，同时回收蒸出的甲醇，冷却至20-25℃，加入4.8克(0.12摩尔)氢氧化钠，35-40℃搅拌反应2小时，冷却至0-5℃，用30wt％盐酸调节反应液体ph值为3.0-3.5，过滤，10克冰水洗涤，干燥，得到12.3克白色固体2-甲基吡啶-4-甲酸(ⅰ)，收率89.8％，液相纯度99.5％。
对比例1：2-甲基吡啶-4-甲酸(ⅰ)的制备
向带有搅拌、温度计、回流冷凝管的反应烧瓶中，加入100克水，40.0克(0.4摩尔)17wt％氨水，3.0克氯化铵，18.5克(0.1摩尔)实施例1所得6,6-二甲氧基-4-氰基正己-2-酮(ⅲ1)，65-70℃搅拌反应4小时，冷却至20-25℃，加入17.0克(0.15摩尔)30wt％双氧水，65-70℃搅拌反应4小时，冷却至20-25℃，加入4.8克(0.12摩尔)氢氧化钠，85-90℃搅拌反应2小时，冷却至0-5℃，用30wt％盐酸调节反应液体ph值为3.0-3.5，过滤，10克冰水洗涤，干燥，得到12.1克粘稠白色固体，用100克乙腈加热溶解1小时，趁热过滤除去不溶物，回收乙腈，得到8.3克2-甲基吡啶-4-甲酸(ⅰ)，收率60.6％，液相纯度99.1％。
由本对比例可知，6,6-二甲氧基-4-氰基正己-2-酮(ⅲ1)物料的滴加有利于通过控制其浓度，减少分子间副反应，从而提高最终产物的收率和纯度。
对比例2：2-甲基吡啶-4-甲酸(ⅰ)的制备
向带有搅拌、温度计、冷凝管的反应烧瓶中，加入50克水，50克甲醇，40.0克(0.4摩尔)17wt％氨甲醇溶液，4.0克氯化铵，21.8克(0.1摩尔)实施例3所得6,6-二甲氧基-4-甲氧基羰基正己-2-酮(ⅲ2)，65-70℃搅拌反应4小时，冷却至20-25℃，加入17.0克(0.15摩尔)30wt％双氧水，65-70℃搅拌反应4小时，同时回收蒸出的甲醇，冷却至20-25℃，加入4.8克(0.12摩尔)氢氧化钠，35-40℃搅拌反应2小时，冷却至0-5℃，用30wt％盐酸调节反应液体ph值为3.0-3.5，过滤，10克冰水洗涤，干燥，得到12.3克粘稠白色固体，用100克乙腈加热溶解1小时，趁热过滤除去不溶物，回收乙腈，得到7.6克2-甲基吡啶-4-甲酸(ⅰ)，收率55.5％，液相纯度98.6％。
由本对比例可知，一次性的物料加入方式，导致分子间和氨副反应较多，而产生大量聚合物；滴加6,6-二甲氧基-4-甲氧基羰基正己-2-酮(ⅲ2)有利于通过控制体系浓度，减少分子间副反应，从而提高最终产物的收率和纯度。