本发明属于药物化学领域，具体涉及一种帕瑞昔布钠杂质3-[(4-苯基)-5-甲基-3-异恶唑]苯磺酰胺的制备方法。
背景技术：
帕瑞昔布钠是特异性的cox－2抑制剂，主要用于术后疼痛的治疗，已经在欧洲上市，主要用于手术后疼痛的短期治疗，临床上可用于中度或重度术后急性疼痛的治疗。
帕瑞昔布钠的制备方法主要以3,4-二苯基-5-甲基异恶唑为原料，通过磺化、氨解反应合成伐地昔布，而后经过丙酰化、成盐制得帕瑞昔布钠。然而，在合成伐地昔布的过程中，磺化反应极大可能会产生杂质3-[(4-苯基)-5-甲基-3-异恶唑]苯磺酰胺，并极有可能与后续的酰化试剂反应生成与帕瑞昔布钠结构类似的相关杂质残留于终产品中，影响帕瑞昔布钠产品的质量。由于化合物结构较为相似，给后续合成的帕瑞昔布钠质量控制带来了较大的困难。
目前，有关帕瑞昔布钠杂质3-[(4-苯基)-5-甲基-3-异恶唑]苯磺酰胺的合成方法未见报道，文献(syntheticcommunications,42(5),639-649；2012)也只是在合成帕瑞昔布钠中间体伐地昔布的过程中公布了此物质作为副产物出现在反应中，收率仅有10％，难以单一的分离出来。
高纯度的帕瑞昔布钠杂质可作为帕瑞昔布钠成品检测标准中的杂质对照品制备的参考，能够提升帕瑞昔布钠成品检测分析对于杂质的定位分析和定性检测，有效控制帕瑞昔布钠成品的质量，保证药物的安全。本发明提供了一种合成高纯度帕瑞昔布钠杂质3-[(4-苯基)-5-甲基-3-异恶唑]苯磺酰胺(cas:1373038-56-2)新颖的合成方法，对于有效控制帕瑞昔布钠产品的质量具有重要的现实意义。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供了一种制备帕瑞昔布钠杂质3-[(4-苯基)-5-甲基-3-异恶唑]苯磺酰胺(cas:1373038-56-2)的方法，该方法新颖、原料易得、操作简单、得到的样品纯度高，获得的杂质可作为帕瑞昔布钠成品检测标准中的杂质对照品。
为实现本发明，提供了如下的实施方案。
在一实施方案中，本发明的一种制备杂质3-[(4-苯基)-5-甲基-3-异恶唑]苯磺酰胺(cas:1373038-56-2)的方法，其合成路线如下：
该方法包括以下步骤：
a).将起始物料1-苯基-1,2-丙二酮、盐酸羟胺加入到有机溶剂中，再加入催化剂，升温回流反应，反应结束后，分离，得到中间体ⅰ；
b).将中间体ⅰ加入到有机溶剂中，加入氯磺酸，滴毕，升温过夜反应，将反应液加入冰水混合物中淬灭，分离有机相即得到中间体ⅱ的有机溶液；
c).向中间体ⅱ的有机溶液中二氯甲烷溶液加入反应瓶中，滴加氨水，室温反应，反应毕，分离得到中间体ⅲ；
d).将中间体ⅲ与n,n-二甲基甲酰胺混合，加入n-溴代琥珀酰亚胺，室温反应后，加入水和乙酸乙酯淬灭反应，分离获得中间体ⅳ；
e).将中间体ⅳ、苯硼酸、碱试剂、四(三苯基膦)钯、乙醇、少量的水加入到反应瓶中，氮气保护，回流反应过夜，反应完毕，分离得到帕瑞昔布钠杂质。
上述要发明的方法，步骤a)中所述催化剂为硅钨酸，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇中的一种，优选乙醇；所述步骤b)为二氯甲烷；所述步骤d)中所述分离包括用乙酸乙酯萃取，有机相减压浓缩，柱层析分离；步骤e)所述分离包括减压浓缩反应液，柱层析分离；步骤e)中所述碱试剂为碳酸钠或碳酸铯。
上述本发明的方法，步骤a)的反应温度为60～80℃，或步骤b)的反应温度为40～60℃。
在一具体实施方案中，本发明的一种制备杂质3-[(4-苯基)-5-甲基-3-异恶唑]苯磺酰胺的方法包括以下步骤：
a)环化反应将起始物料1-苯基-1,2-丙二酮、盐酸羟胺、有机溶剂加入反应瓶中，加入催化剂量的硅钨酸，升温回流反应约2h。过滤，滤液减压浓缩，柱层析分离，得到黄色的中间体ⅰ；
b)磺化反应将中间体ⅰ、二氯甲烷加入反应瓶中，降温滴加氯磺酸。滴毕，升温过夜反应。将得到的体系缓慢加入冰水混合物中淬灭，分液，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，水洗，即得到中间体ⅱ的二氯甲烷溶液，无需进一步处理，直接进行下一步反应；
c)氨解反应将中间体ⅱ的二氯甲烷溶液加入反应瓶中，滴加氨水，室温反应约2h，减压浓缩至体系中有固体产生，过滤，滤饼干燥，即得中间体ⅲ，不经过处理，直接进行下一步；
d)溴代反应将中间体ⅲ、n,n-二甲基甲酰胺加入反应瓶中，降温滴加n-溴代琥珀酰亚胺。滴毕，室温反应约2h，加入水和乙酸乙酯淬灭反应。分液，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩，柱层析分离，即得中间体ⅳ；
e)偶联反应将中间体ⅳ、苯硼酸、碱试剂、四(三苯基膦)钯、乙醇、少量的水加入到反应瓶中，氮气保护，回流反应过夜。反应完毕，直接减压浓缩，柱层析分离，即得到帕瑞昔布钠杂质。
在上述实施方案中，本发明的制备帕瑞昔布钠杂质即3-[(4-苯基)-5-甲基-3-异恶唑]苯磺酰胺的方法，所述步骤a)环化反应1-苯基-1,2-丙二酮、盐酸羟胺、硅钨酸的摩尔量比为1:1～1.5:0.01～0.1，优选1:1:0.01，有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇中的一种，优选乙醇，所述反应温度为60～80℃；步骤b)磺化反应中间体ⅰ、氯磺酸的摩尔量比为1:5～8，优选1:5，反应温度为40～60℃；步骤d)溴代反应中间体ⅲ、n-溴代琥珀酰亚胺的摩尔量比为1:3～5，优选1:3；步骤e)偶联反应中间体ⅳ、苯硼酸、四(三苯基膦)钯、碱试剂的摩尔量比为1:1.2～2:0.05～0.1:0.006～0.01，优选1:1.2:0.05:0.006，所述碱试剂碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯中的一种，优选碳酸钠。
本发明的方法有如下优点：
自行设计新颖的合成方法，原料易得，操作简单，获得的杂质样品纯度hplc检测≥98％，得到的杂质样品经过1h-nmr、13c-nmr、dept、gcosy、hmqc、hmbc图谱确认结构，可以作为帕瑞昔布钠成品检测标准中的杂质对照品制备的参考，能够提升帕瑞昔布钠成品检测分析对于杂质的定位分析和定性检测，有效控制帕瑞昔布钠成品的质量，保证药物的安全。
附图说明
图1为帕瑞昔布钠杂质3-[(4-苯基)-5-甲基-3-异恶唑]苯磺酰胺的hplc图谱；
图2～3为帕瑞昔布钠杂质3-[(4-苯基)-5-甲基-3-异恶唑]苯磺酰胺的1h-nmr图谱；
图4为帕瑞昔布钠杂质3-[(4-苯基)-5-甲基-3-异恶唑]苯磺酰胺的13c-nmr图谱；
图5为帕瑞昔布钠杂质3-[(4-苯基)-5-甲基-3-异恶唑]苯磺酰胺的dept图谱；
图6为帕瑞昔布钠杂质3-[(4-苯基)-5-甲基-3-异恶唑]苯磺酰胺的gcosy图谱；
图7为帕瑞昔布钠杂质3-[(4-苯基)-5-甲基-3-异恶唑]苯磺酰胺的hmqc图谱；
图8为帕瑞昔布钠杂质3-[(4-苯基)-5-甲基-3-异恶唑]苯磺酰胺的hmbc图谱；
具体实施方式
以下实施例用于进一步解释本发明的本质，但不限制本发明的范围。
实施例1帕瑞昔布钠杂质3-[(4-苯基)-5-甲基-3-异恶唑]苯磺酰胺的制备
将1-苯基-1,2-丙二酮10g溶解于50ml乙醇中，加入4.7g盐酸羟胺，加入2.0g硅钨酸，升温至80℃回流反应约2h。过滤，滤液减压浓缩，柱层析分离，得到黄色的中间体ⅰ约9.6g；
将中间体ⅰ9.6g、二氯甲烷40ml加入反应瓶中，降温滴加氯磺酸40g。滴毕，升温至55℃过夜反应。将得到的体系缓慢加入80ml冰水混合物中淬灭，分液，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，水洗，即得到中间体ⅱ的二氯甲烷溶液，无需进一步处理，直接进行下一步反应；
将中间体ⅱ的二氯甲烷溶液加入反应瓶中，滴加氨水80ml，室温反应约2h，减压浓缩至体系中有固体产生，过滤，滤饼干燥，即得中间体ⅲ约12.5g，不经过处理，直接进行下一步；
将中间体ⅲ12.5g、n,n-二甲基甲酰胺60ml加入反应瓶中，降温滴加n-溴代琥珀酰亚胺30g。滴毕，室温反应约2h，加入水和乙酸乙酯淬灭反应。分液，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩，柱层析分离，即得中间体ⅳ约11.4g；
将中间体ⅳ11.4g、苯硼酸6.5g、碳酸钠0.20g、四(三苯基膦)钯0.25g加入到反应瓶中，再加入乙醇30ml、水1ml于反应瓶中，氮气保护，回流反应过夜。反应完毕，直接减压浓缩，柱层析分离，即得到标题的帕瑞昔布钠杂质7.6g。
所得到的帕瑞昔布钠杂质经经1h-nmr、13c-nmr、dept、gcosy、hmqc、hmbc图谱确认结构正确(见2-8图)，hplc检测纯度大于98％(见图1)。
实施例2帕瑞昔布钠杂质3-[(4-苯基)-5-甲基-3-异恶唑]苯磺酰胺的制备
将1-苯基-1,2-丙二酮10g溶解于50ml乙醇中，加入5.0g盐酸羟胺，加入2.2g硅钨酸，升温至80v回流反应约2h。过滤，滤液减压浓缩，柱层析分离，得到黄色的中间体ⅰ约9.5g；
将中间体ⅰ9.5g、二氯甲烷50ml加入反应瓶中，降温滴加氯磺酸48g。滴毕，升温至50℃过夜反应。将得到的体系缓慢加入100ml冰水混合物中淬灭，分液，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，水洗，即得到中间体ⅱ的二氯甲烷溶液，无需进一步处理，直接进行下一步反应；
将中间体ⅱ的二氯甲烷溶液加入反应瓶中，滴加氨水100ml，室温反应约2h，减压浓缩至体系中有固体产生，过滤，滤饼干燥，即得中间体ⅲ约11.2g，不经过处理，直接进行下一步；
将中间体ⅲ11.2g、n,n-二甲基甲酰胺45ml加入反应瓶中，降温滴加n-溴代琥珀酰亚胺35g。滴毕，室温反应约2h，加入水和乙酸乙酯淬灭反应。分液，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩，柱层析分离，即得中间体ⅳ约9.8g；
将中间体ⅳ9.8g、苯硼酸6.0g、碳酸铯0.16g、四(三苯基膦)钯0.20g加入到反应瓶中，再加入乙醇20ml、水0.8ml于反应瓶中，氮气保护，回流反应过夜。反应完毕，直接减压浓缩，柱层析分离，即得到标题的帕瑞昔布钠杂质6.4g。