本发明涉及药物化学和治疗学领域，具体涉及具有喜树碱结构单元的磷脂类似物、制备方法及其作为抗肿瘤药物的用途。
背景技术：
喜树碱(camptothecin，cpt)是从我国特有植物喜树中提取得到的生物碱。在早期的体外活性筛选中，喜树碱表现出较强的抗肿瘤活性，对多种实体肿瘤和白血病具有明显的抑制作用，但喜树碱水溶性差、毒性强，因此限制了它在肿瘤治疗上的应用。1985年hsiangy.h.等发现喜树碱是通过抑制拓扑异构酶i发挥细胞毒活性，又重新引起了人们的关注。许多研究者开始投入于喜树碱化学结构的修饰与改良，致力于改善其在人体内的吸收状况和增强治疗效果。目前为止，美国食品药品管理局已批准topotecan和irinotecan两种喜树碱衍生物上市用于治疗复发性卵巢癌、直肠/结肠癌。另有多种衍生物如9-硝基喜树碱、9-氨基喜树碱、ckd-602、dx-9815f、gi-147211正在进行不同阶段的临床研究。喜树碱e环结构中闭合的α-羟基内酯环是其保持抗肿瘤活性的必需结构，但此α-羟基内酯环在人体内易水解开环形成羧酸盐结构，这种开环形式易与人血清蛋白结合而使其丧失抗肿瘤活性。更为严重的是，开环形式的钠盐经肾脏代谢后对泌尿系统和消化系统有极大的毒副作用。另外，喜树碱类衍生物水难溶性的问题，至今尚未解决，严重地阻碍着喜树碱类衍生物在临床中的推广应用。
喜树碱衍生物的制备方法研究较多，以下给出部分文献作为参考。
美国专利104894，1990-3-1号
pct专利申请2001009139，2001-2-8号
pct专利申请9602546，1996-7-12号
jbiolchem，1985，260，14873-14878
jmedchem，1991，34(1)，98-107
jmedchem，1998，41(1)，31-37
bioorgmedchemlett，2002，12(9)，1241-1244
bioorgmedchemlett，2003，13(21)，3739-3741
bioorgmedchem，2004，12(15)，4003-4008
bioorgmedchem，2004，12(13)，3657-3662
chempharmbull，1991，39，3183-3188
cancerres，1993，53，1577-1582
cancerres，1995，55，753-760
nyacadasci，1996，803，231-246
archpharmres，1998，21，581-590
jmedchem，1995，38(3)，395-401
磷脂为两性分子，磷脂的结构特点为一端为亲水的含氮或磷的头，另一端为疏水(亲油)的长烃基链。磷脂分子会在水中自然形成多层微囊，每层均为脂质的双分子层，微囊中央与各层之间被水相隔开，由于它的结构类似生物膜，容易通过细胞膜进入组织细胞。
通过化学键合作用形成喜树碱-磷脂复合物或喜树碱衍生物-磷脂复合物。该类复合物既能通过增加位阻来降低喜树碱e环结构中闭合的α-羟基内酯环的水解程度，又可通过自组装制成相应的脂质体药物传递系统，进而解决喜树碱类药物毒性强、水溶性差的问题。
技术实现要素：
本发明的一个目的是提供一类新型的抗肿瘤活性强、生物利用度显著提高的具有喜树碱结构单元的磷脂类似物。
本发明的另一个目的是提供该类具有喜树碱结构单元的磷脂类似物的制备方法。
本发明的再一个目的是提供该类具有喜树碱结构单元的磷脂类似物作为抗肿瘤药物的应用。
为了实现上述目的，本发明提供的是具有式(1)所示的具有喜树碱结构单元的磷脂类似物。
其中，r选自：
r1选自：-h或-och3；r2选自：-h或-no2；n＝10、12、14、16。
本发明还提供了制备所述的具有喜树碱结构单元的磷脂类似物的方法：在干燥的有机溶剂中，在氮气保护下，将三氯化氧磷依次与喜树碱或喜树碱衍生物、脂肪醇、含羟基的化合物反应，制得相应的具有喜树碱结构单元的磷脂类似物或经水解后制得相应的具有喜树碱结构单元的磷脂类似物。
其中，制备具有喜树碱结构单元的磷脂类似物的方法中所述的有机溶剂是氯仿、二氯甲烷；所述的喜树碱衍生物是10-甲氧基喜树碱或9-硝基喜树碱；所述的脂肪醇是硬脂醇、棕榈醇、肉豆蔻醇、月桂醇；所述的含羟基的化合物是氯化胆碱、2-邻苯二甲酰亚胺乙醇、丝氨酸、缩水甘油。
本发明还涉及含有作为活性成分的本发明化合物及药效学上可接受载体的各种制剂。
“药效学上可接受载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，他们适合于人使用，而且有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明的化合物以及它们之间相互掺合，而不明显降低化合物的药效。药效学上可接受的载体部分例子有糖(如葡萄糖、蔗糖、乳糖等)，淀粉(如玉米淀粉、马铃薯淀粉等)，纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)，明胶，滑石，固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)，硫酸钙，植物油(如油豆、芝麻油、花生油、橄榄油等)，多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)，乳化剂(如吐温)、润滑剂(如十二烷基硫酸钠)，着色剂，调味剂，稳定剂，抗氧化剂，防腐剂，无热原水等。
本发明还涉及本发明所述的化合物制备抗肿瘤药物中的应用。
体外活性筛选实验表明所述的具有喜树碱结构单元的磷脂类似物具有明显的抗肿瘤作用及良好的剂量依赖关系。以人卵巢癌细胞系hxb1309h为受试细胞株，测定了具有喜树碱结构单元的磷脂类似物的半数抑制浓度(ic50)，其中部分样品的实验结果见表1：
表1：具有喜树碱结构单元的磷脂类似物对xb1309的半数抑制浓度
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细描阐述：
具有式(1)所示的具有喜树碱结构单元的磷脂类似物。
其中，r选自：
r1选自：-h或-och3；r2选自：-h或-no2；n＝10、12、14、16。
本发明还提供了制备所述的具有喜树碱结构单元的磷脂类似物的方法：在干燥的有机溶剂中，在氮气保护下，将三氯化氧磷依次与喜树碱或喜树碱衍生物、脂肪醇、含羟基的化合物反应，制得相应的具有喜树碱结构单元的磷脂类似物或经水解后制得相应的具有喜树碱结构单元的磷脂类似物。
其中，制备具有喜树碱结构单元的磷脂类似物的方法中所述的有机溶剂是氯仿、二氯甲烷；所述的喜树碱衍生物是10-甲氧基喜树碱或9-硝基喜树碱；所述的脂肪醇是硬脂醇、棕榈醇、肉豆蔻醇、月桂醇；所述的含羟基的化合物是氯化胆碱、2-邻苯二甲酰亚胺乙醇、丝氨酸、缩水甘油。
本发明还涉及含有作为活性成分的本发明化合物及药效学上可接受载体的各种制剂。
本发明还涉及本发明所述的化合物制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明的具有喜树碱结构单元的磷脂类似物和制备方法在如下实施例中更详细地叙述，但实施例不构成对本发明的限制。
实施例1制备磷酸-o-喜树碱-o-硬脂醇-o-氯化胆碱酯
将500毫升的三颈瓶除水除氧，在氮气气氛中加入2.0克(15毫摩尔)三氯化磷和300毫升无水氯仿，冷却至0℃，加入3.5克(10毫摩尔)喜树碱，搅拌反应1小时后，升温至室温，在室温下搅拌12小时后，加入2.7克(10毫摩尔)硬脂醇，继续搅拌反应12小时后，加入1.4克(10毫摩尔)氯化胆碱，搅拌反应6小时后，加入5毫升乙醇终止反应。减压浓缩除去溶剂，将浓缩剩余物用硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇＝3：1),得浅黄色磷酸-o-喜树碱-o-十八醇-o-氯化胆碱酯1.45克，收率18％。
1hnmr(300mhz，dmso-d6，ppm)：3.23(11h,m,-nch3,-ch2-n-),3.56-4.17(4hm,-och2ch2-n-,-och2ch2-),5.13(2h，s，h-5)，5.55(2h，s，h-17)，6.89(1h，d，n-h)，7.14(h，s，h-14)，7.72(1h，q，h-10)，7.87(h，t，h-11)，8.00(1h，d，h-12)，8.14(1h，d，h-9)，8.42(1h，t，n-h)，8.65(1h，s，h-7)。
实施例2制备磷酸-o-喜树碱-o-月桂醇-o-甘油酯
将500毫升的三颈瓶除水除氧，在氮气气氛中加入2.0克(15毫摩尔)三氯化磷和300毫升无水氯仿，冷却至0℃，加入3.5克(10毫摩尔)喜树碱，搅拌反应1小时后，升温至室温，在室温下搅拌12小时后，加入1.8克(10毫摩尔)月桂醇，继续搅拌反应10小时后，加入0.74克(10毫摩尔)缩水甘油，搅拌反应6小时后，加入10毫升丙酮-水混合液(体积比丙酮：水＝1：1)水解1小时后。减压浓缩除去溶剂，将浓缩剩余物用硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇＝5：1),得浅黄色磷酸-o-喜树碱-o-月桂醇-o-甘油酯1克，收率15％。
1hnmr(300mhz，dmso-d6，ppm)：3.41-4.17(1hm,hoch2ch(oh)ch2o-,-och2ch2-),3.65-4.17(6hm,hoch2ch(oh)ch2o-,-och2ch2-),5.13(2h，s，h-5)，5.55(2h，s，h-17)，6.89(1h，d，n-h)，7.14(h，s，h-14)，7.72(1h，q，h-10)，7.87(h，t，h-11)，8.00(1h，d，h-12)，8.14(1h，d，h-9)，8.42(1h，t，n-h)，8.65(1h，s，h-7)。