本发明涉及一种3-芳基取代氧杂环丁烷及其制备方法，属于有机化合物合成技术领域。
背景技术
氧杂环丁烷取代物是一类应用广泛的化合物。由于氧杂环丁基的一些特殊的性质，如氧杂环丁烷可以作为一种代谢稳定的叔丁基生物电子等排体，氧杂环丁烷还能改变药物分子的酯水的分配系数以提高药物的利用度等。在现有技术中，氧杂环丁基在药物分子中广泛存在，在新药研发中是最常引入的取代基之一。如何高效便捷的将氧杂环丁基引入芳环也是近年来化学家们研究的一个重要内容。
3-芳基取代氧杂环丁烷是一种新型的氧杂环丁烷取代化合物。目前合成3-芳基取代氧杂环丁烷的主要方法是通过多步反应引入二醇再通过关环来得到。其反应过程为：
这种合成方法会导致反应路线太长，整体收率较低，并且底物的适用范围受限。
现有技术中还有通过芳基硼酸或其它催化偶联来合成3-芳基取代氧杂环丁烷的方法，但是这些方法往往需要先制备芳基硼酸或者采用比较复杂的催化体系，这都会增加操作的步骤和难度，如preparationofaryloxetanesandarylazetidinesbyuseofanalkyl-arylsuzukicoupling，matthewa.j.duncton，org.lett.,2008,10：3259～3262。如何研究一种操作简单，路线较短的制备3-芳基取代氧杂环丁烷的方法具有重要意义。另外，现有技术中的3-芳基取代氧杂环丁烷中的取代基种类也比较有限。
技术实现要素：
本发明的目的还在于提供一种3-芳基取代氧杂环丁烷。
本发明的目的在于提供一种操作简单的制备3-芳基取代氧杂环丁烷的方法。
为实现上述目的，本发明的3-芳基取代氧杂环丁烷的技术方案是：
一种3-芳基取代氧杂环丁烷，具有如下所示的结构式：
其中，r为卤素、meooc、cn、ch3co(乙酰基)、tbsoch2中的一种或几种。
本发明的3-芳基取代氧杂环丁烷的制备方法的技术方案是：
一种上述的3-芳基取代氧杂环丁烷的制备方法，包括如下步骤：将卤代芳基化合物与异丙基格氏试剂交换反应后得到芳基格氏试剂，芳基格氏试剂在铜催化剂催化下与3-卤代氧杂环丁烷反应，即得；所述卤代芳基化合物具有如下所示的结构：
其中，x为卤素；r为卤素、meooc、cn、ch3co、tbsoch2中的一种或几种。
所述芳基格氏试剂由芳基卤代物与异丙基格氏试剂进行格氏交换得到。异丙基格氏试剂为异丙基氯化镁氯化锂。所述异丙基格氏试剂为i-prmgcl·licl。所述芳基格氏试剂为armgcl·licl。所述铜催化剂为cucn·2licl。
所述异丙基格氏试剂和铜催化剂的摩尔比为2-6:1。
所述卤代芳基化合物为邻二溴苯、4-溴苯甲酸甲酯、4-溴苯甲腈、4-溴苯乙酮、1-溴-2-氟-4-叔丁基二甲基硅氧基苯中的一种。
所述3-卤代氧杂环丁烷为3-碘代氧杂环丁烷。
所述反应在有机溶剂中进行。所述有机溶剂为四氢呋喃。所述有机溶剂的用量为每1mol的卤代芳基化合物对应2l的有机溶剂。
所述卤代芳基化合物与3-卤代氧杂环丁烷的摩尔比为1:1-1.2。
将卤代芳基化合物与异丙基氯化镁锂试剂交换反应后得到芳基格氏试剂，芳基格氏试剂在铜催化剂催化下与3-卤代氧杂环丁烷反应包括：将卤代芳基化合物、异丙基格氏试剂、3-卤代氧杂环丁烷及铜催化剂在有机溶剂中混合均匀，然后在-5～0℃下反应12h。
将卤代芳基化合物、异丙基格氏试剂、3-卤代氧杂环丁烷及铜催化剂在有机溶剂中混合均匀包括：先将卤代芳基化合物与异丙基格氏试剂在-15～-20℃下混合均匀，然后加入铜催化剂、3-卤代氧杂环丁烷混合均匀。卤代芳基化合物与异丙基格氏试剂在-15～-20℃下混合均匀是在-15～-20℃下搅拌2h。
所述异丙基格氏试剂及铜催化剂的总摩尔数与3-卤代氧杂环丁烷的摩尔数之比为7-17:6-12。
反应后的反应液进行萃取、干燥、层析分离。所述萃取使用乙酸乙酯萃取。所述层析分离采用柱层析。反应后用饱和氯化铵水溶液淬灭，淬灭后得到反应后的反应液。
所述异丙基格氏试剂为i-prmgcl·licl溶液。所述i-prmgcl·licl溶液为i-prmgcl·licl的四氢呋喃溶液。i-prmgcl·licl溶液可以采用市售商品，也可以按照如下方法制备：
所述i-prmgcl·licl溶液由包括如下步骤的方法制得：将镁、氯化锂、2-氯丙烷加入有机溶剂中，升温回流至镁溶解完全，即得。所述镁与氯化锂的摩尔比为1:1。所述2-氯丙烷与氯化锂的摩尔比为1-1.5：1。
所述有机溶剂为无水有机溶剂。无水有机溶剂为四氢呋喃。所述无水有机溶剂的用量为每1mol的氯化锂采用500ml无水有机溶剂。所述氯化锂为无水氯化锂。
所述铜催化剂为cucn·2licl溶液。所述cucn·2licl溶液为cucn·2licl的四氢呋喃溶液。cucn·2licl溶液可以采用市售商品，也可以按照如下方法制备：
所述cucn·2licl溶液由包括如下步骤的方法制得：将氰化亚铜、氯化锂在有机溶剂中混合均匀使氰化亚铜溶解完全，即得。所述氰化亚铜、氯化锂的摩尔比为1:2。所述有机溶剂的用量为每1mol的氯化锂采用500ml有机溶剂。
本发明的有益效果是：
本发明的3-芳基取代氧杂环丁烷的制备方法具有合成路线短、操作条件简单，收率高等优点。而且采用特定的催化剂，还具有底物适用范围广、条件温和等特点。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明的技术方案作进一步说明。
下面实施例中，反应原理如下：
r为卤素、meooc、cn(氰基)、ch3co(乙酰基)、tbsoch2中的一种或几种。
下面实施例中，采用的i-prmgcl·licl溶液和cucn·2licl溶液分别由以下方法制得。
i-prmgcl·licl溶液的制备方法包括如下步骤：
将24g镁屑(1mol)、42g无水氯化锂licl(1mol)加入到干燥的1000ml三口瓶中，缓慢加入2-氯丙烷的四氢呋喃(500ml)溶液，2-氯丙烷与氯化锂的摩尔比为1：1。缓慢升温回流至镁屑全部溶解，得浅灰色澄清溶液，浓度为2mol/l，冷却静置即得。
cucn·2licl溶液的制备方法包括如下步骤：
将23g氰化亚铜(0.25mol)、21g无水氯化锂(0.5mol)加入到四氢呋喃(250ml)中，室温搅拌过夜，待固体全部溶解，得浅棕色澄清溶液，浓度为1mol/l，静置即得。
实施例1
本实施例的3-芳基取代氧杂环丁烷具有如下所示的结构式：
本实施例的3-芳基取代氧杂环丁烷的制备方法包括如下步骤：
1)在干燥的500ml的三口瓶中加入23.6g(0.1mol)邻二溴苯、200ml四氢呋喃。然后冷却至-20℃，加入50ml浓度为2mol/l的i-prmgcl·licl的溶液(溶液中含i-prmgcl·licl0.1mol)。搅拌2h得混合体系。
2)向步骤1)得到的混合体系中加入20ml浓度为1mol/l的cucn·2licl溶液(溶液中含cucn·2licl0.02mol)、18.4g(0.1mol)的3-碘代氧杂环丁烷，然后缓慢升温至-5℃，搅拌反应12h。向反应体系中加入50ml饱和氯化铵水溶液淬灭得到混合液。
3)将步骤2)得到的混合液用乙酸乙酯萃取3次，每次使用200ml乙酸乙酯，干燥，浓缩，柱层析分离得到3-(2-溴苯基)氧杂环丁烷8.5g，收率为40％。
产物的核磁检测结果为：1hnmr(400mhz，cdcl3)：δ7.54(dd，j＝8.0，1.2hz1h)，7.43-7.41(m，1h)，7.35(td，j＝7.4，1.0hz，1h)，7.12(td，j＝7.6，1.6hz，1h)，5.07(dd，j＝8.4，6.1hz2h)，4.81(dd,j＝7.2，6.1hz2h)，4.63-4.55(m1h)。
实施例2
本实施例的3-芳基取代氧杂环丁烷具有如下所示的结构式：
本实施例的3-芳基取代氧杂环丁烷的制备方法包括如下步骤：
1)在干燥的500ml的三口瓶中加入23.6g(0.1mol)邻二溴苯、200ml四氢呋喃。然后冷却至-20℃，加入60ml浓度为2mol/l的i-prmgcl·licl溶液(溶液中含i-prmgcl·licl0.12mol)。搅拌2h得混合体系。
2)向步骤1)得到的混合体系中加入50ml浓度为1mol/l的cucn·2licl溶液(溶液中含cucn·2licl0.05mol)、22.1g(0.12mol)的3-碘代氧杂环丁烷，然后缓慢升温至0℃，搅拌反应12h。向反应体系中加入50ml饱和氯化铵水溶液淬灭得到混合液。
3)将步骤2)得到的混合液用乙酸乙酯萃取3次，每次使用200ml乙酸乙酯，干燥，浓缩，柱层析分离得到3-(2-溴苯基)氧杂环丁烷9.3g，收率为44％。
产物的核磁检测结果为：1hnmr(400mhz，cdcl3)：δ7.54(dd，j＝8.0，1.2hz1h)，7.43-7.41(m，1h)，7.35(td，j＝7.4，1.0hz，1h)，7.12(td，j＝7.6，1.6hz，1h)，5.07(dd，j＝8.4，6.1hz2h)，4.81(dd,j＝7.2，6.1hz2h)，4.63-4.55(m1h)。
实施例3
本实施例的3-芳基取代氧杂环丁烷具有如下所示的结构式：
本实施例的3-芳基取代氧杂环丁烷的制备方法包括如下步骤：
1)在干燥的500ml的三口瓶中加入23.6g(0.1mol)邻二溴苯、200ml四氢呋喃。然后冷却至-20℃，加入60ml浓度为2mol/l的i-prmgcl·licl溶液(溶液中含i-prmgcl·licl0.12mol)。搅拌2h得混合体系。
2)向步骤1)得到的混合体系中加入20ml浓度为1mol/l的cucn·2licl溶液(溶液中含cucn·2licl0.02mol)、22.1g(0.12mol)的3-碘代氧杂环丁烷，然后缓慢升温至0℃，搅拌反应12h。向反应体系中加入50ml饱和氯化铵水溶液淬灭得到混合液。
3)将步骤2)得到的混合液用乙酸乙酯萃取3次，每次使用200ml乙酸乙酯，干燥，浓缩，柱层析分离得到3-(2-溴苯基)氧杂环丁烷9.5g，收率为45％。
产物的核磁检测结果为：1hnmr(400mhz，cdcl3)：δ7.54(dd，j＝8.0，1.2hz1h)，7.43-7.41(m，1h)，7.35(td，j＝7.4，1.0hz，1h)，7.12(td，j＝7.6，1.6hz，1h)，5.07(dd，j＝8.4，6.1hz2h)，4.81(dd,j＝7.2，6.1hz2h)，4.63-4.55(m1h)。
实施例4
本实施例的3-芳基取代氧杂环丁烷具有如下所示的结构式：
本实施例的3-芳基取代氧杂环丁烷的制备方法包括如下步骤：
1)在干燥的250ml的三口瓶中加入10.6g(0.05mol)4-溴苯甲酸甲酯、100ml四氢呋喃。然后冷却至-20℃，加入30ml浓度为2mol/l的i-prmgcl·licl溶液(溶液中含i-prmgcl·licl0.06mol)。搅拌2h得混合体系。
2)向步骤1)得到的混合体系中加入10ml浓度为1mol/l的cucn·2licl溶液(溶液中含cucn·2licl0.01mol)、11.2g(0.06mol)的3-碘代氧杂环丁烷，然后缓慢升温至0℃，搅拌反应12h。向反应体系中加入50ml饱和氯化铵水溶液淬灭得到混合液。
3)将步骤2)得到的混合液用乙酸乙酯萃取3次，每次使用100ml乙酸乙酯，干燥，浓缩，柱层析分离得到4-(3-氧杂环丁基)苯甲酸甲酯4.1g，收率42％。
产物的核磁检测结果为：1hnmr(400mhz，cdcl3):δ8.02(d，j＝8.4，hz2h)，7.51(d，j＝8.4，hz2h)，5.11(dd，j＝8.4，6.1hz2h)，4.81(dd，j＝7.2，6.1hz2h)，4.28-4.21(m1h)，3.92(s，3h)。
实施例5
本实施例的3-芳基取代氧杂环丁烷具有如下所示的结构式：
本实施例的3-芳基取代氧杂环丁烷的制备方法包括如下步骤：
1)在干燥的250ml的三口瓶中加入10.9g(0.06mol)4-溴苯甲腈、110ml四氢呋喃。然后冷却至-20℃，加入35ml浓度为2mol/l的i-prmgcl·licl溶液(溶液中含i-prmgcl·licl0.07mol)。搅拌2h得混合体系。
2)向步骤1)得到的混合体系中加入12ml浓度为1mol/l的cucn·2licl溶液(溶液中含cucn·2licl0.012mol)、13g(0.07mol)的3-碘代氧杂环丁烷，然后缓慢升温至0℃，搅拌反应12h。向反应体系中加入50ml饱和氯化铵水溶液淬灭得到混合液。
3)将步骤2)得到的混合液用乙酸乙酯萃取3次，每次使用100ml乙酸乙酯，干燥，浓缩，柱层析分离得到4-(3-氧杂环丁基)苯甲腈4.3g，收率45％。
产物的核磁检测结果为：1hnmr(400mhz，cdcl3):δ7.67(d，j＝8.1，hz2h)，7.51(d，j＝8.4，hz2h)，5.12(dd，j＝8.4，6.1hz2h)，4.73(dd，j＝7.3，6.1hz2h)，4.31-4.22(m1h)。
实施例6
本实施例的3-芳基取代氧杂环丁烷具有如下所示的结构式：
本实施例的3-芳基取代氧杂环丁烷的制备方法包括如下步骤：
1)在干燥的250ml的三口瓶中加入9.9g(0.05mol)4-溴苯乙酮、100ml四氢呋喃。然后冷却至-20℃，加入30ml浓度为2mol/l的i-prmgcl·licl溶液(溶液中含i-prmgcl·licl0.06mol)。搅拌2h得混合体系。
2)向步骤1)得到的混合体系中加入10ml浓度为1mol/l的cucn·2licl溶液(溶液中含cucn·2licl0.01mol)、11.2g(0.06mol)的3-碘代氧杂环丁烷，然后缓慢升温至0℃，搅拌反应12h。向反应体系中加入50ml饱和氯化铵水溶液淬灭得到混合液。
3)将步骤2)得到的混合液用乙酸乙酯萃取3次，每次使用100ml乙酸乙酯，干燥，浓缩，柱层析分离得到4-(3-氧杂环丁基)苯乙酮3.5g，收率39％。
产物的核磁检测结果为：1hnmr(400mhz，cdcl3):δ7.98-7.96(m，2h)，7.49(d，j＝8.4，hz2h)，5.12(dd，j＝8.4，6.1hz2h)，4.76(dd，j＝7.3，6.1hz2h)，4.32-4.25(m1h)，2.61(s，3h)。
实施例7
本实施例的3-芳基取代氧杂环丁烷具有如下所示的结构式：
本实施例的3-芳基取代氧杂环丁烷的制备方法包括如下步骤：
1)在干燥的250ml的三口瓶中加入16g(0.05mol)如式2所示的化合物、100ml四氢呋喃。然后冷却至-20℃，加入30ml浓度为2mol/l的i-prmgcl·licl溶液(溶液中含i-prmgcl·licl0.06mol)。搅拌2h得混合体系。
2)向步骤1)得到的混合体系中加入10ml浓度为1mol/l的cucn·2licl溶液(溶液中含cucn·2licl0.01mol)、11.2g(0.06mol)的3-碘代氧杂环丁烷，然后缓慢升温至0℃，搅拌反应12h。向反应体系中加入50ml饱和氯化铵水溶液淬灭得到混合液。
3)将步骤2)得到的混合液用乙酸乙酯萃取3次，每次使用100ml乙酸乙酯，干燥，浓缩，柱层析分离得到如式1所示的化合物5.7g，收率38％。
产物的核磁检测结果为：1hnmr(400mhz，cdcl3):δ7.40(t，j＝7.8，hz1h)，7.12(d，j＝7.9，hz1h)，7.04(d，j＝8.0hz1h)，5.10(dd，j＝8.6，6.0hz2h)，4.91-4.88(m2h)，4.58-4.50(m，1h)，0.96(s，9h)。