本发明涉及一种制备噁唑烷酮抗菌剂的方法，具体涉及一种制备利奈唑胺及其中间体的方法。
背景技术：
利奈唑胺作为一种人工合成的噁唑烷酮类抗生素，其结构新颖、作用机制独特、无交叉耐药性，用于治疗革兰阳性(g+)球菌引起的感染，包括由耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(mrsa)引起的疑似或确诊院内获得性肺炎(hap)、社区获得性肺炎(cap)、复杂性皮肤或皮肤软组织感染(ssti)以及耐万古霉素肠球菌(vre)感染。
文献《化学与生物工程》vol.30.no.1，57-59(2013)公开了制备利奈唑胺的方法，其合成路线如下：
文献《org.processresdev》7(4):533-546公开了制备利奈唑胺的方法。其路线如下：
专利cn101415694a中描述了一种由氯醇和氨基甲酸酯制备利奈唑胺的方法，其合成路线如下：
以上合成路线均采用手性环氧氯丙烷或手性环氧丙烷衍生物引入手性中性，合成路线步骤长，而且反应过程中需要深冷等反应条件，反应收率低，成本较高，对环境的污染较大。
技术实现要素：
本发明采用l-丝氨酸为起始原料，经羟基保护、羧基还原、羟基卤化、关环、羟基脱保护后卤化、开环等步骤合成利奈唑胺关键中间体式ⅶ化合物，合成路线如下：
其中，r1为羟基保护基，x为卤素，y为卤素。
本发明的实施方案中，r1选自硅烷基；r1还可以选自三甲基硅基、三乙基硅基、三异丙基硅基、二甲基异丙基硅基、二乙基异丙基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、三苄基硅基、三对甲苯基硅基、三苯基硅基、二苯基甲基硅基、二叔丁基甲基硅基或三(三甲基硅基)硅基。
本发明的实施方案中，x或y独立的选自氯或溴。
本发明步骤2使用的还原剂选自氢化铝锂或硼氢化钠/碘；步骤3使用的卤化剂选自三苯基膦/ncs或三苯基膦/nbs。
本发明还提供用于制备利奈唑胺的关键中间体式ⅵ所示化合物，
其中，y选自氯或溴。
本发明还提供用于制备利奈唑胺的关键中间体式ⅶ所示化合物，
其中，y选自氯或溴。
本发明还提供一种利奈唑胺的制备方法，将本发明制备的式ⅶ化合物经乙酰基保护得式ⅷ化合物，式ⅷ化合物与式ⅸ化合物反应得利奈唑胺，
，其中，y选自氯或溴。
与现有技术相比，本发明提供的合成方法采用天然手性产物引入手性中心，反应收率高，工艺操作简单，产物纯度高，更加环保适合工业化生产。
具体实施方式
下面将结合具体实施例，对本发明的实施方案进行详细描述。以下实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。
实施例1
在反应瓶中加入l-丝氨酸105g，dmf500ml，冰水浴冷却至0℃，加入咪唑80g，分批缓慢加入tbscl157g，加完后升至室温搅拌16小时。加入水500ml淬灭反应，减压浓缩回收大部分溶剂，加入水500ml、二氯甲烷500ml萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥、浓缩得到中间体2210g，收率95.9％，ms：220.13[m+h+]。
实施例2
三口瓶中加入中间体2219g、四氢呋喃1l、甲醇100ml，冰盐浴冷却至0-5℃左右，加入硼氢化钠40g，加毕滴加碘127g的四氢呋喃溶液100ml，滴毕将反应体系的温度升到回流，并继续搅拌反应2小时，tlc检测原料反应完毕后，饱和氯化铵水溶液500ml淬灭反应，减压蒸馏，残留物用乙酸乙酯(300ml×2)萃取，有机相依次用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗，无水硫酸钠干燥后浓缩，中间体3200g，收率97.5％，ms：206.37[m+h+]。
实施例3
反应瓶中加入上述中间体3205g、二氯甲烷1l，冷却至0℃下加入三苯基磷390g、nbs267g，加完毕升至室温搅拌4小时，加入水1l淬灭反应，静置分液，有机相再用饱和食盐水500ml洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到中间体4，中间体4粗产品不经纯化直接用于下一步反应。
实施例4
将实施例3所得中间体4粗产品加入四氢呋喃500ml中，0℃下分批加入60％氢化钠40g，搅拌反应15分钟后，加入饱和氯化铵溶液500ml淬灭反应，用乙酸乙酯500ml萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到中间体5，中间体5粗产品不经纯化直接用于下一步反应。
实施例5
将实施例4所得中间体5粗产品加入四氢呋喃500ml中，加入tbaf350g，室温下反应于2小时，减压浓缩回收四氢呋喃，残留物用乙酸乙酯500ml溶解后，用饱和食盐水500ml洗涤2两次，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得中间体6，中间体6粗产品不经纯化直接用于下一步反应。
将上部所得中间体6加入二氯甲烷600ml，0℃加入三苯基磷300g、四氯化碳230g，加完毕升至室温搅拌4小时，加入水600ml，静置分液，有机相再用饱和食盐水500ml洗涤，干燥、过滤、浓缩，柱层析纯化得到中间体775g，四步反应总收率为82.4％，hplc检测纯度99.5％，光学纯度100.0％，ms：92.02、94.02[m+h+]。
实施例6
反应瓶中加入上述中间体791.5g、四氢呋喃1l，15～20℃加入加入1mol/l盐酸水溶液30ml，搅拌反应20小时得中间体8四氢呋喃溶液。反应完毕，加入吡啶80g，升温至38～42℃，缓慢滴加醋酸酐120g，滴毕35-45℃继续搅拌反应12h。反应完毕，冷却至5-15℃，加入水500ml，滴加饱和k2co3水溶液700ml溶液，二氯甲烷250ml萃取两次，有机层减压浓缩至干。加入正庚烷(2.0l)，搅拌1h，过滤，干燥，得产物为白色固体174g，两步反应总收率90.0％，hplc检测纯度99.7％，光学纯度100.0％，ms：194.05、196.05[m+h+]。
实施例7
反应瓶中加入中间体(s)-1-乙酰氨基-2-乙酰氧基-3-氯丙烷100g、化合物ⅷ120g，加入四氢呋喃200ml和甲醇25ml，降温至5℃，加入liotbu72g的thf溶液200ml，室温反应16小时。冷却至0-10℃，滴加冰醋酸35ml，滴毕加入水400ml和二氯甲烷400ml，分液，水层以二氯甲烷200ml萃取。合并有机相，干燥，过滤。滤液减压浓缩回收溶剂得利奈唑胺83g，hplc检测纯度99.9％，光学纯度100.0％，ms：338.14[m+h+]。