一种含有利奈唑胺晶型Ⅲ的片剂的制作方法
【专利摘要】本发明涉及一种含有利奈唑胺晶型Ⅲ的片剂，所述片剂含有67.0wt%~75.0wt%利奈唑胺、2.0wt%~4.8wt%乳糖、9.0wt%~18.0wt%微晶纤维素及崩解剂、粘合剂、润滑剂等其他可药用的赋形剂，优选的片剂组成为：利奈唑胺67.0wt%~75.0wt%、乳糖2.0wt%~4.8wt%、微晶纤维素9.0wt%~18.0wt%、崩解剂2.0wt%~10.0wt%、粘合剂1.2wt%~4.0wt%、润滑剂0.3wt%~2.0wt%。本发明提供的上述处方的利奈唑胺晶型Ⅲ的片剂，在极其有限的辅料添加范围下，保证了片剂具有可压性好、成型性佳和快速溶出特点。
【专利说明】—种含有利奈唑胺晶型III的片剂
【技术领域】
[0001]本发明涉及药物制剂，具体涉及一种含有利奈唑胺晶型III的片剂。
【背景技术】
[0002]利奈唑胺(LINEZOLID，(S)-N-{[3_(3_ 氟 4_ (4_ 吗啉基)苯)2_ 氧 _5 唑啉]甲基}-乙酰胺)又名利奈唑酮、吗啉唑酮，是一种人工合成的新型噁唑烷酮类抗生素，作用于细菌50S核糖体亚单位，并且最接近作用部位。与其它药物不同，利奈唑胺不影响肽基转移酶活性，只是作用于翻译系统的起始阶段，抑制mRNA与核糖体连接，阻止70S起始复合物的形成，从而抑制了细菌蛋白质的合成。
[0003]利奈唑胺由美国Pharmacia&Upjohn公司研究开发，2000年获得美国FDA批准上市，用于治疗革兰阳性(G+)球菌引起的感染，包括由MRSA引起的疑似或确诊院内获得性肺炎(HAP)、社区获得性肺炎(CAP)、复杂性皮肤或皮肤软组织感染(SSTI)以及耐万古霉素肠球菌(VRE)感染。2006年，利奈唑胺注射剂和片剂在中国上市，商品名为斯沃(ZYV0X)。
[0004]与其他剂型相比，利奈唑胺片剂性质更加稳定；且口服吸收利用，其耐受性和安全性更好；同时具有剂量准确、应用方便、成本低廉、生产的机械化程度较高等优势。然而，片剂需将药物和辅料压缩成型，经患者服用后，片剂中的药物再经崩解、溶解(即溶出)后进而被人体吸收，因此，选择适宜的辅料满足压片前物料的可压性和压片后片剂的溶出(在15分钟溶出度大于85%的片剂，可认为药物在被胃排空至小肠之前，其形式已近似于溶液，以该形式进入小肠，更有利于小肠吸收)是保证药品质量优良和疗效迅速的关键。
[0005]由于利奈唑胺片剂中利奈唑胺的含量较高，因此，利奈唑胺的晶型对片剂的可压性和溶出有较大影响。已知利奈唑胺存在多种晶型，如US6444813和US6559305中公开的晶型II及W02005035530中公开的晶型III(W02005035530中公开的晶型III的X射线粉末衍射的 2 Θ 值为 7.6,9.6,13.6,14.9,18.2,18.9,21.2,22.3,25.6,26.9,27.9 和 29.9 度，本发明以下所指的利奈唑胺晶型III均是W02005035530中所定义的晶型III)。与晶型II相比，利奈唑胺晶型III具有静电小、热力学更稳定、晶型更紧密，流动性更好等优点，这些优点有利于保证片剂制备时物料的混合均匀性和制备后成品的稳定性。但由于晶型III与晶型II在机械性质方面具有的差异，尤其晶型III为棱晶形态(晶型II为针晶)，其可压性不如晶型II，本发明 申请人:按照利奈唑胺片剂原研公司的专利CN1208058C公开的处方，分别以利奈唑胺晶型II或晶型111(71.43wt%)、淀粉(7.14wt%)和微晶纤维素(14.0wt%)及所述粘合剂、崩解剂、润滑剂制备片剂时，发现以原研公司专利CN1221547C所公开并保护的利奈唑胺晶型II为主药制备的片剂，可压性和成型性均较好，但以利奈唑胺晶型III制备的片剂强度较低，脆碎度高，在后续包衣过程中极易碎片，因此该原研专利所公开的处方仅能满足利奈唑胺晶型II为主药制备的片剂的可压性，无法满足利奈唑胺晶型III为主药制备的片剂的成型性要求。
[0006]W02007102082公开了一种高药物含量的固体制剂，其含有50mg~800mg的噁唑烷
酮类或其药学可接受的 盐、水合物或结晶物以及基于乳糖的水溶性辅料，其中基于乳糖的水溶性辅料含量为5wt9T25wt%。本发明 申请人:按照其公开的处方以利奈唑胺晶型III为主药制备片剂，发现片剂溶出性较差，溶出度试验结果表明，上述片剂无法在15分钟溶出85%以上，不能达到快速起效的目的，而对于院内获得性肺炎及社区获得性肺炎患者，常会伴有发热、咳痰和呼吸困难等症状，及时对其进行抗感染治疗非常重要，因此，具有快速溶出特点的利奈唑胺片对于上述非必须使用注射液治疗的肺炎患者是十分必要的。
[0007]W02010026597的实施例1公开了一种以利奈唑胺(68.03wt%)、微晶纤维素(25.49wt%)、羧甲基淀粉钠(4.57wt%)、羧甲基纤维素钠(0.7lwt%)、十二烷基硫酸钠(0.25wt%)及硬脂酸镁(0.95wt%)为处方成分制备的小丸，本发明 申请人:按照其所述的挤出滚圆法制备小丸并压片，或生产中其他可用的普通制剂方法制备利奈唑胺晶型III的片剂，发现其15分钟溶出度仅为58.6%~68.6%，仍然低于85%。
[0008]鉴于利奈唑胺晶型III可压性差，利奈唑胺单片主药剂量高，因此每片利奈唑胺片剂中可以添加的辅料量极其有限，而现有技术未提供任何在极其有限的辅料添加量中使得利奈唑胺晶型III同时具有良好的可压性和快速溶出特点的片剂处方，因此开发一种适用于利奈唑胺晶型III的片剂处方，使得其可压性好、成型性佳、并且15分钟溶出能达到85%以上，快速起效是十分必要的。
【发明内容】
[0009]为了克服现有技术的不足，本发明提供了以下适合利奈唑胺晶型III的处方技术方案，使得按以下处方制备的利奈唑胺晶型III片剂既具有好的可压性、成型性，同时还能取得15分钟溶出度达到85%以上的快速溶出和起效。
[0010]一种含有利奈唑胺晶型III的片剂，所述片剂含有67.0wt9T75.0wt%利奈唑胺、
2.0wt9T4.8wt%乳糖、9.0wt°ri8.0wt%微晶纤维素及崩解剂、粘合剂、润滑剂等其他可药用的赋形剂。
[0011]本发明提供了一种含有利奈唑胺晶型III的片剂组成:
利奈唑胺67.0wt%"75.0wt%
乳糖2.0wt%~4.8wt%
微晶纤维素9.0wt%~18.0wt%
崩解剂2.0wt%"l0.0wt%
粘合剂1.2wt%~4.0wt%
润滑剂(λ 3wt%"2.0wt%。
[0012]所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠的一种或多种，优选为羧甲基淀粉钠。
[0013]所述粘合剂选自高取代羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种，优选为高取代羟丙基纤维素。
[0014]所述润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶中的一种，优选为硬脂酸镁。
[0015]所述片剂可以是薄膜包衣片。
[0016]本发明提供了一种具体的含有利奈唑胺晶型III的片剂，其组成为:
利奈唑胺70.0wt%~74.5wt%
乳糖2.0wt%~4.8wt%微晶纤维素11.0wt%~16.0wt%
羧甲基淀粉钠7.5wt%"9.5wt%
高取代羟丙基纤维素 1.5wt%~2.2wt%
硬脂酸镁0.3wt%~l.5wt%。
[0017]本发明还提供了一种更为具体的含有利奈唑胺晶型III的片剂，其组成为:
利奈唑胺73.26wt%
乳糖2.44wt%
微晶纤维素13.43wt%
羧甲基淀粉钠8.55wt%
高取代羟丙基纤维素 1.83wt%
硬脂酸镁0.49wt%。
[0018]本发明 申请人:按照原研公司CN1208058C所公开的处方制备利奈唑胺晶型III片剂时发现，与晶型II的针晶形态不同，晶型III的棱晶结构使药物结晶在压片时不易排列规则，可压缩性和凝聚性与晶型II相比大大降低，由于利奈唑胺片剂每片单位剂量较大，因此不同的主药晶型对制剂 制备工艺的影响较大。为改善晶型III的可压性，本发明 申请人:首先尝试将利奈唑胺原料药粉碎并过不同目数的筛网，以期通过改变粒子的大小和形态，进而改善原料的可压性和成型性。当将以现有技术合成得到的利奈唑胺原料药机械粉碎后并过150目筛，按照原研公司专利CN1208058C公开的处方制备片剂后，本发明 申请人:发现片剂的可压性和成型性均有明显改善，压制的片剂强度适宜，脆碎度低，符合后续包衣、运输的要求，但粒径小于150目的利奈唑胺原料药具有很高的粘附性，在粉碎过程中产生的大量的粉尘极影响操作环境，尤其利奈唑胺为新型抗生素药物，因此在生产过程中若要采用粉碎过筛的方法，则对操作人员的劳动保护要求极高，需配备较高级别的防护设备，从而大大增加了生产成本。
[0019]本发明 申请人:尝试不机械粉碎原料药，仅改变处方中其他辅料的方法来改善片剂的压缩成型性。使用交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠或可压性更好的低取代羟丙基纤维素作为崩解剂，但制备的片剂仍然较松散，受振动后易脱粉或破碎；本发明 申请人:进一步尝试增加压片时的压缩强度与时间，以期增加颗粒间的内聚力，但要获得硬度适宜的片剂，压片机的压力需超过设备的额定压力而接近于最大压力，长期在该压缩强度下进行生产，容易造成片剂的冲模弯曲或边缘破损，缩短冲模的使用寿命；并且，本发明 申请人:将此法制备的片剂进行溶出度实验，发现其15分钟时的溶出度低于85%。
[0020]本发明人又尝试不依靠机械粉碎原料药，而通过增加粘合剂的用量，使用黏性更强的粘合剂以增加物料间的黏结性，此时片剂的成型性虽有所改善，硬度有较大的提高，但溶出度试验表明上述片剂15分钟时的溶出度均低于85%，无法达到快速溶出的要求。
[0021]由于利奈唑胺片剂药物的含量较大，为控制片剂的体积大小以保证患者服用的顺应性，本发明 申请人:又尝试在极为有限的空间范围内调整各填充剂的用量及配比，以期获得可压性好、溶出度高的片剂。一般的，当填充剂的用量大于5.0wt%时，才能对制粒和压片过程产生影响，引起颗粒、片面、崩解和溶出等方面的明显改变，但在大量的处方调整和筛选过程中，本发明 申请人:偶然发现，当使用乳糖且乳糖的用量在2.0wt9T4.8wt%时，与9.0wt9Tl8.(^丨％微晶纤维素配合作为填充剂，此时片剂的可压性好，强度适中，脆碎度低；进一步的，当崩解剂用量为2.0wt0^l0.0wt%,粘合剂用量为1.2wt%~4.0wt%,且润滑剂用量为0.3wt9T2.0wt%时，片剂能够在15分钟溶出85%以上；优选的，当含利奈唑胺70.0wt%~74.5wt%,乳糖2.0wt%~4.8wt%，微晶纤维素11.0wt%~16.0wt%,羧甲基淀粉钠
7.5wt%~9.5wt%,高取代羟丙基纤维素1.5wt%~2.2wt%，硬脂酸镁0.3wt%~l.5wt%时，可以将辅料用量控制在30wt%以下，以含600mg利奈唑胺的片剂为例，片剂重量可以控制在857mg以内；尤其当所述片剂的组成及重量百分比为:利奈唑胺73.26wt%、乳糖2.44wt%、微晶纤维素13.43wt%、羧甲基淀粉钠8.55wt%、高取代羟丙基纤维素1.83wt%、硬脂酸镁0.49wt%时，辅料用量占片剂总量的26.7wt%,以含600mg利奈唑胺的片剂为例，片剂重量为819mg，进一步提闻了患者的顺应性。
[0022]本发明所述脆碎度试验，是按照《中国药典》(2010版)附录XG项下非包衣片的检查方法实施，并参照其检验标准“片剂平均减失重量不得过1%，并且不得检出断裂、龟裂及粉碎的片”，并结合实际生产情况，为保证片剂包衣后完整、美观、剂量准确，要求包衣前的片剂除满足上述标准外，还不得出现片剂破碎、片面和边角磨损等情况，以此判断片剂是否符合包衣要求。对符合要求的片剂包衣，并进行溶出度检查。
[0023]本发明所述溶出度试验，是参照利奈唑胺原研片剂溶出度质量标准中所述的溶出条件，按照《中国药典》(2010版)附录XC项下第二法(桨法)，设定转速为50r/min，在37±0.5°C下，900ml pH6.8磷酸盐缓冲液测定其15分钟时的溶出度。
[0024]下面为部分实验研究结果
为了获得可压性好，片剂强度适中，不需要机械粉碎能够快速溶出的利奈唑胺片，本发明 申请人:进行大量的实验研究，以下仅列举研究过程中的部分实验内容。
[0025]一、粒径对利奈唑胺片可压性及溶出度的影响
将利奈唑胺晶型III机械粉碎后过不同目数的筛网(80目~200目)，得到不同粒度的利奈唑胺，按表1-1给出的处方制备利奈唑胺片，测定其脆碎度，对符合包衣要求的片剂在包衣(材料opatry white ys-1-18202-A)后测定其溶出度,结果见表1-2。
[0026]表1-1粒径对利奈唑胺片可压性及溶出度的影响(I)
【权利要求】
1.一种含有利奈唑胺的片剂，特征在于所述片剂含有67.0wt9T75.0被％利奈唑胺、2.0wt9T4.8wt%乳糖、9.0wt°ri8.0wt%微晶纤维素及崩解剂、粘合剂、润滑剂等其他可药用的赋形剂，并且所述利奈唑胺的晶型是晶型III。
2.根据权利要求1所述的利奈唑胺片，其特征在于所述片剂的组成为:
3.根据权利要求1所述的利奈唑胺片，其特征在于所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠中的一种或多种，优选为羧甲基淀粉钠。
4.根据权利要求1所述的利奈唑胺片，其特征在于所述粘合剂选自高取代羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种，优选为高取代羟丙基纤维素。
5.根据权利要求1所述的利奈唑胺片，其特征在于所述润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶中的一种，优选为硬脂酸镁。
6.根据权利要求1所述的利奈唑胺片，其特征在于所述片剂为薄膜包衣片。
7.根据权利要求1所述的利奈唑胺片，其特征在于所述片剂的组成为:
8.根据权利要求1所述的利奈唑胺片，其特征在于所述片剂的组成为:
【文档编号】A61K9/20GK103893138SQ201210581947
【公开日】2014年7月2日 申请日期:2012年12月28日 优先权日:2012年12月28日
【发明者】蒋代财, 汪飞, 郭礼新, 郭晖 申请人:成都国弘医药有限公司