本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种1-氧-2，8-二氮杂环壬烷衍生物及其合成方法。
背景技术
二氮杂环壬烷骨架是天然产物及药物分子中重要的核心骨架，是重要的生理活性单元，在抗肿瘤、抗癌等方面具有重要的应用。由于二氮杂九元环骨架一直是有机合成中的难点和挑战，使得这类化合物的应用受到了很大的限制。目前合成这一九元杂环骨架的策略可以通过钯催化的串联反应(r.shintani,k.ikehata,t.hayashi,j.org.chem.2011,76,4776-4780)，多组分的串联反应(a.f.delatorre,d.g.rivera,o.concepción,r.echemendia,a.g.correa,m.w.paixao,j.org.chem.2016,81,803-809)等，但这些方法都存在底物受限，官能团兼容性差，以及使用原料较复杂等不足。
技术实现要素：
本发明要解决的技术问题是提供一系列结构新颖的1-氧-2，8-二氮杂环壬烷衍生物，以及它们的合成方法。
本发明涉及下式(i)所示化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
r1表示氢、c1～4的烷基、c1～4的烷氧基、c1～4的全氟烷基或卤原子，或者是未取代、单取代、二取代、三取代、四取代或五取代的苯基，或者是未取代的呋喃基，或者是未取代的噻吩基，或者是未取代的萘基；其中，取代基为c1～4的烷氧基、c1～4的全氟烷基、c1～4的烷基、氰基或卤原子；
r2表示氢、c1～4的烷基、c1～4的烷氧基、c1～4的全氟烷基或卤原子，或者是未取代、单取代、二取代、三取代、四取代或五取代的苯基，或者是未取代的呋喃基，或者是未取代的噻吩基，或者是未取代的萘基；其中，取代基为c1～4的烷氧基、c1～4的全氟烷基、c1～4的烷基、氰基或卤原子；
r3表示氢、c1～8的烷基、c1～6的烷氧基或c1～4的全氟烷基，或者是未取代、单取代或二取代的苯基；其中，取代基为c1～4的烷氧基、c1～4的全氟烷基、c1～6的烷基或卤原子；
r4表示氢、c1～8的烷基、c1～6的烷氧基或c1～4的全氟烷基，或者是未取代、单取代或二取代的苯基；其中，取代基为c1～4的烷氧基、c1～4的全氟烷基、c1～6的烷基或卤原子；
r5表示氢、c1～8的烷基、c1～6的烷氧基或c1～4的全氟烷基，或者是未取代、单取代或二取代的苯基；其中，取代基为c1～4的烷氧基、c1～4的全氟烷基、c1～6的烷基或卤原子；
r6表示氢、c1～12的烷基、c1～4的烷氧基、c1～4的全氟烷基或卤原子，或者是未取代、单取代、二取代、三取代或四取代的苯基，或者是未取代的呋喃基，或者是未取代的噻吩基，或者是未取代的萘基；其中，取代基为c1～4的烷氧基、c1～4的全氟烷基、c1～4的烷基、氰基或卤原子；
x表示氧或硫原子。
上述化合物中：
r1进一步优选为氢或c1～4烷基，或者是未取代、单取代或二取代的苯基；
r2进一步优选为氢或c1～4烷基，或者是未取代、单取代或二取代的苯基；
r3进一步优选为氢或c1～4烷基，或者是未取代、单取代或二取代的苯基；
r4进一步优选为氢或c1～4烷基，或者是未取代、单取代或二取代的苯基；
r5进一步优选为氢或c1～4烷基，或者是未取代、单取代或二取代的苯基；
r6进一步优选为氢或c1～12烷基，或者是未取代、单取代或二取代的苯基。
上述式(i)所示化合物的合成方法，主要包括以下步骤：取如下式(ii)所示化合物和式(iii)所示化合物，置于有机溶剂中，在氧气存在的条件下反应，制得目标物粗品；
其中：
r1表示氢、c1～4的烷基、c1～4的烷氧基、c1～4的全氟烷基或卤原子，或者是未取代、单取代、二取代、三取代、四取代或五取代的苯基，或者是未取代的呋喃基，或者是未取代的噻吩基，或者是未取代的萘基；其中，取代基为c1～4的烷氧基、c1～4的全氟烷基、c1～4的烷基、氰基或卤原子；
r2表示氢、c1～4的烷基、c1～4的烷氧基、c1～4的全氟烷基或卤原子，或者是未取代、单取代、二取代、三取代、四取代或五取代的苯基，或者是未取代的呋喃基，或者是未取代的噻吩基，或者是未取代的萘基；其中，取代基为c1～4的烷氧基、c1～4的全氟烷基、c1～4的烷基、氰基或卤原子；
r3表示氢、c1～8的烷基、c1～6的烷氧基或c1～4的全氟烷基，或者是未取代、单取代或二取代的苯基；其中，取代基为c1～4的烷氧基、c1～4的全氟烷基、c1～6的烷基或卤原子；
r4表示氢、c1～8的烷基、c1～6的烷氧基或c1～4的全氟烷基，或者是未取代、单取代或二取代的苯基；其中，取代基为c1～4的烷氧基、c1～4的全氟烷基、c1～6的烷基或卤原子；
r5表示氢、c1～8的烷基、c1～6的烷氧基或c1～4的全氟烷基，或者是未取代、单取代或二取代的苯基；其中，取代基为c1～4的烷氧基、c1～4的全氟烷基、c1～6的烷基或卤原子；
r6表示氢、c1～12的烷基、c1～4的烷氧基、c1～4的全氟烷基或卤原子，或者是未取代、单取代、二取代、三取代或四取代的苯基，或者是未取代的呋喃基，或者是未取代的噻吩基，或者是未取代的萘基；其中，取代基为c1～4的烷氧基、c1～4的全氟烷基、c1～4的烷基、氰基或卤原子；
x表示氧或硫原子。
上述合成方法中，r1、r2、r3、r4、r5和r6的优先选择如前所述。
上述合成方法中，式(ii)所示化合物为n-烯基α,β-不饱和硝酮衍生物，其可参考现有文献(d.kontokosta,d.s.muller,d.l.mo,w.h.pace,r.a.simpon,l.l.anderson,beilsteinj.org,chem.2015,11,2097)进行合成，也可自选设计合成路线进行合成，在此不再详述。而式(iii)所示化合物为异腈酸酯或异硫腈酸酯，可直接从市场上购买得到(如苯基异腈酸、异丁基异腈酸酯、苄基异腈酸酯、苯基异硫腈酸酯等)
上述合成方法中，所述的有机溶剂可以是选自苯、甲苯、环己烷、石油醚、四氯化碳、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙腈、乙醚、二氯甲烷、丙酮、三氯甲烷、正己烷和二氧六环中一种或两种以上的组合。当有机溶剂的选择为上述两种以上物质的组合时，它们的配比可以为任意配比。
上述合成方法中，反应一般选择在空气条件下进行，同时反应优选是在低于100℃的条件下进行，进一步优选是在常温至80℃的条件下进行，更优选是在80℃的条件下进行。反应是否完全可采用tlc跟踪检测。根据申请人的经验，当反应在常温至80℃条件下进行时，反应时间控制在5～20h较为适宜。
本发明所述的合成方法中，各原料的用量配比为化学计量比，在实际操作时，式(ii)所示化合物和式(iii)所示化合物的摩尔比通常为1.0：1.0～5.0。所述有机溶剂的用量以能够溶解参加反应的原料为宜，通常情况下，以1mmol的式(ii)所示化合物为基准，所有参加反应的原料通常用1～10ml的有机溶剂来溶解。
由上述方法制得的是式(i)化合物的粗品，可采用现有常规的纯化方法对其进行纯化以提高式(i)化合物的纯度。通常采用硅胶薄层色谱或硅胶柱层析，或者是重结晶的方式进行纯化，在层析时用的洗脱剂和重结晶时用的溶剂相同，可以是由石油醚和乙酸乙酯按10：1～1：1的体积比组成的混合溶剂，也可以是由正己烷和乙酸乙酯按10:1～1:1的体积比组成的混合溶剂，还可以是由石油醚和甲醇按100:1～10:1的体积比组成的混合溶剂，又或者是由二氯甲烷和甲醇按100:1～10:1的体积比组成的混合溶剂。
本发明还提供上述式(i)所示化合物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用。
与现有技术相比，本发明提供了一系列结构新颖的1-氧-2，8-二氮杂环壬烷衍生物及其合成方法，本发明提供的合成方法简单易控，周期短，不需无水无氧条件。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的详述,以更好地理解本发明的内容,但本发明并不限于以下实施例。
以下各实施例中涉及的n-烯基α,β-不饱和硝酮衍生物(即式(ii)所示化合物)参照下述合成路线进行合成：
其中，
r1表示氢、c1～4的烷基、c1～4的烷氧基、c1～4的全氟烷基或卤原子，或者是未取代、单取代、二取代、三取代、四取代或五取代的苯基，或者是未取代的呋喃基，或者是未取代的噻吩基，或者是未取代的萘基；其中，取代基为c1～4的烷氧基、c1～4的全氟烷基、c1～4的烷基、氰基或卤原子；
r2表示氢、c1～4的烷基、c1～4的烷氧基、c1～4的全氟烷基或卤原子，或者是未取代、单取代、二取代、三取代、四取代或五取代的苯基，或者是未取代的呋喃基，或者是未取代的噻吩基，或者是未取代的萘基；其中，取代基为c1～4的烷氧基、c1～4的全氟烷基、c1～4的烷基、氰基或卤原子；
r3表示氢、c1～8的烷基、c1～6的烷氧基或c1～4的全氟烷基，或者是未取代、单取代或二取代的苯基；其中，取代基为c1～4的烷氧基、c1～4的全氟烷基、c1～6的烷基或卤原子；
r4表示氢、c1～8的烷基、c1～6的烷氧基或c1～4的全氟烷基，或者是未取代、单取代或二取代的苯基；其中，取代基为c1～4的烷氧基、c1～4的全氟烷基、c1～6的烷基或卤原子；
r5表示氢、c1～8的烷基、c1～6的烷氧基或c1～4的全氟烷基，或者是未取代、单取代或二取代的苯基；其中，取代基为c1～4的烷氧基、c1～4的全氟烷基、c1～6的烷基或卤原子。
将cu(oac)2(0.3mmol,54mg)、α,β-不饱和肟底物s1(0.3mmol)和烯基硼酸s2(0.9mmol)置于反应管中，加入3ml1，2-二氯乙烷，室温下加入吡啶(3mmol,0.24ml)；在25℃下搅拌12～24h，所得反应物加入水(10ml),用二氯甲烷萃取(2×10ml),合并有机相，用无水硫酸钠干燥后过滤，减压除去溶剂，残渣上硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝10：1～1：1，体积比)，得到目标产物1(即式(ii)所示化合物n-烯基α,β-不饱和硝酮)。
以下各实施例中涉及的异腈酸酯或异硫腈酸酯(即式(iii)所示化合物)均为从市场上直接购买得到。
实施例1
按下述合成路线合成本发明所述的1-氧-2，8-二氮杂环壬烷衍生物。
其中，
r1表示氢、c1～4的烷基、c1～4的烷氧基、c1～4的全氟烷基或卤原子，或者是未取代、单取代、二取代、三取代、四取代或五取代的苯基，或者是未取代的呋喃基，或者是未取代的噻吩基，或者是未取代的萘基；其中，取代基为c1～4的烷氧基、c1～4的全氟烷基、c1～4的烷基、氰基或卤原子；
r2表示氢、c1～4的烷基、c1～4的烷氧基、c1～4的全氟烷基或卤原子，或者是未取代、单取代、二取代、三取代、四取代或五取代的苯基，或者是未取代的呋喃基，或者是未取代的噻吩基，或者是未取代的萘基；其中，取代基为c1～4的烷氧基、c1～4的全氟烷基、c1～4的烷基、氰基或卤原子；
r3表示氢、c1～8的烷基、c1～6的烷氧基或c1～4的全氟烷基，或者是未取代、单取代或二取代的苯基；其中，取代基为c1～4的烷氧基、c1～4的全氟烷基、c1～6的烷基或卤原子；
r4表示氢、c1～8的烷基、c1～6的烷氧基或c1～4的全氟烷基，或者是未取代、单取代或二取代的苯基；其中，取代基为c1～4的烷氧基、c1～4的全氟烷基、c1～6的烷基或卤原子；
r5表示氢、c1～8的烷基、c1～6的烷氧基或c1～4的全氟烷基，或者是未取代、单取代或二取代的苯基；其中，取代基为c1～4的烷氧基、c1～4的全氟烷基、c1～6的烷基或卤原子；
r6表示氢、c1～12的烷基、c1～4的烷氧基、c1～4的全氟烷基或卤原子，或者是未取代、单取代、二取代、三取代或四取代的苯基，或者是未取代的呋喃基，或者是未取代的噻吩基，或者是未取代的萘基；其中，取代基为c1～4的烷氧基、c1～4的全氟烷基、c1～4的烷基、氰基或卤原子。
将n-烯基α,β-不饱和硝酮底物1(0.3mmol)、异腈酸酯2(0.9mmol)置于反应管中，加入3ml二甲基亚砜，在80℃下搅拌反应5-20h，所得反应物加入水(10ml),用二氯甲烷萃取(2×10ml),合并有机相，用无水硫酸钠干燥后过滤，减压除去溶剂，残渣上硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝10：1～1：1，体积比)，得到目标产物3。不同的目标产物及其表征如下：
3a:固体,66mg,76％yield；mp100-102℃.1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.35–7.29(m,2h),7.23(t,j＝6.5hz,3h),7.19–7.07(m,7h),7.01(d,j＝8.3hz,2h),6.40(q,j＝16.1hz,2h),5.92(d,j＝10.9hz,1h),3.83(d,j＝10.9hz,1h),2.66(q,j＝7.4hz,1h),2.20(s,3h),1.99(s,3h),1.39(d,j＝7.4hz,3h)；13cnmr(100mhz,cdcl3):δ177.3,154.1,143.7,137.2,136.2,135.5,134.5,130.1,128.4,128.4,127.9,127.5,126.8,126.2,125.6,125.4,124.3,123.3,46.8,44.6,20.1,19.9,13.1；ir(neat):3453,3036,2928,1731,1634,1509,969,695cm-1；ms(esi)m/z[m+h]+calcdfor[c29h29n2o2]+:437.2229；found:437.2230.其结构式如下：
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3h:固体,37mg,46％yield；mp99-100℃.1hnmr(500mhz,cdcl3):δ7.45–7.41(m,1h),7.34–7.28(m,3h),7.33(s,4h),5.49(d,j＝12.5hz,1h),2.85(dd,j＝22.2,12.4hz,1h),2.65(s,3h),2.44(s,3h),2.33-2.23(m,1h),1.14(d,j＝12.8hz,1h)；13cnmr(125mhz,cdcl3):δ153.3,152.4(,144.4,137.8,133.9,131.6,131.0,128.8,126.1,124.5,122.4,120.3,111.9,53.1,47.8,23.1,20.5,18.2.ir(neat):3442,2978,2858,1739,1649,1505,973,691cm-1；ms(esi)m/z[m+h]+calcdfor[c22h22f3n2o2]+:403.1633；found:403.1654.其结构式如下：
3i:固体,63mg,63％yield；mp104-105℃.1hnmr(500mhz,cdcl3):δ7.94–7.85(m,2h),7.53–7.45(m,5h),7.38–7.26(m,6h),7.26–7.15(m,6h),6.76(d,j＝16hz,1h),6.50(d,j＝16hz,1h),5.51(d,j＝12.5hz,1h),3.85(d,j＝12.5hz,1h),3.53(qj＝7.5hz,1h),2.27(s,3h),1.19(d,j＝13.0hz,3h)；13cnmr(125mhz,cdcl3):δ142.9,136.6,136.5,135.7,135.4,134.5,130.6,130.7,129.8,129.7,129.7,129.2,128.8,128.6,128.5,128.3,48.3,42.8,21.3,15.2.ir(neat):3458,3048,2930,1754,1623,1521,956,698cm-1；ms(esi)m/z[m+h]+calcdfor[c34h31n2o2]+:499.2386；found:499.2364.其结构式如下：
3j:固体,54mg,58％yield；mp103-104℃.1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.36–7.25(m,2h),7.26–7.18(m,2h),7.15–7.04(m,7h),6.99(d,j＝8.2hz,2h),6.42(d,j＝16hz,1h),6.37(d,j＝16hz,1h),5.96(d,j＝11.0hz,1h),3.74(d,j＝11.0hz,1h),2.56–2.38(m,2h),2.16(s,3h),2.01–1.86(m,2h),1.04(t,j＝7.4hz,3h),0.94(t,j＝7.4hz,3h)；13cnmr(100mhz,cdcl3):δ181.6,155.4,144.8,138.1,137.3,136.6,135.6,131.1,129.6,129.4,128.8,128.5,127.8,127.2,126.7,126.5,125.6,124.5,53.4,46.6,30.6,23.5,20.94,13.4,10.8.ir(neat):3452,3039,291,1735,1638,152,981,693cm-1；ms(esi)m/z[m+h]+calcdfor[c27h33n2o2]+:417.2542；found:417.2561.其结构式如下：
3k:固体,56mg,61％yield；mp81-82℃.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.32–7.18(m,5h),7.17–7.12(m,4h),7.10–7.02(m,3h),6.97(d,j＝8.3hz,2h),6.49(d,j＝16.0hz,1h),6.38(d,j＝16.0hz,1h),6.14(d,j＝11.3hz,1h),4.06(d,j＝11.3hz,1h),2.69-2.66(m,1h),2.61-2.58(m,1h),2.16(s,1h),2.11–1.99(m,2h),1.79(d,j＝13.4hz,1h),1.69(dd,j＝12.7,3.7hz,1h),1.50(d,j＝13.6hz,1h),1.37–1.27(m,1h)；13cnmr(100mhz,cdcl3):δ180.8,156.0,143.4,139.7,137.1,136.8,135.5,131.4,129.7,129.4,128.9,128.7,128.0,127.7,127.4,126.7,125.2,123.9,55.1,44.8,35.8,30.9,30.2,26.9,21.1.ir(neat):3442,3035,2934,2853,1726,1636,1494,1444,1379,983,692cm-1；ms(esi)m/z[m+h]+calcdfor[c31h31n2o2]+:462.2307；found:462.2316.其结构式如下：
3l:固体,41mg,50％yield；mp93-94℃.1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.34–7.30(m,2h),7.29–7.24(m,3h),7.24–7.13(m,5h),6.54(d,j＝16.1hz,1h),6.49(d,j＝16.1hz,1h),5.76(d,j＝10.8hz,1h),3.99–3.81(m,1h),3.70(d,j＝10.8hz,1h),3.19–2.94(m,1h),2.64–2.43(m,1h),1.96(s,3h),1.77–1.53(m,1h),1.35(s,1h),1.30(d,j＝7.4hz,3h),1.26(s,1h).
13cnmr(100mhz,cdcl3):δ177.4,154.8,1440,137.3,135.4,129.1,128.3,127.7,127.2,127.0,126.1,125.6,125.5,124.2,46.6,45.1,45.0,28.6,20.3,19.0,12.8,12.7.ir(neat):3439,3031,2926,2858,1723,1631,1493,1450,1383,972,697cm-1；ms(esi)m/z[m+h]+calcdfor[c26h31n2o2]+:403.2385；found:403.2377.其结构式如下：
3m:固体,52mg,60％yield；mp89-90℃.1hnmr(500mhz,cdcl3):δ7.38–7.34(m,2h),7.30-7.26(m,4h),7.22–7.11(m,4h),7.10–7.04(m,3h),6.63(d,j＝16.1hz,1h),6.54(d,j＝16.1hz,1h),6.42–6.34(m,2h),5.61(d,j＝10.7hz,1h),5.16(d,j＝14.2hz,1h),4.17(d,j＝14.2hz,1h),3.16(d,j＝10.7hz,1h),2.48(q,j＝7.4hz,1h),1.92(s,3h),1.26(d,j＝7.4hz,3h).13cnmr(125mhz,cdcl3):δ178.6,156.1,144.3,137.2,136.7,136.4,130.4,129.9,129.6,128.8,128.7,128.6,128.1,127.8,126.7,126.6,126.6,125.0,49.4,46.7,45.7,21.3,14.1.ir(neat):3448,3035,2927,2862,1719,1634,1495,973,698cm-1；ms(esi)m/z[m+h]+calcdfor[c29h29n2o2]+:437.2229；found:437.2222.其结构式如下：
3n:固体,25mg,29％yield；mp67-68℃.1hnmr(500mhz,cdcl3):δ7.46–7.43(m,2h),7.42–7.35(m,4h),7.32-7.27(m,4h),6.74(d,j＝16.0hz,1h),6.65(d,j＝16.0hz,1h),5.87(d,j＝10.9hz,1h),3.80-3.78(m,1h),3.38-3.33(m,1h),2.61(q,j＝7.4hz,1h),2.30-2.37(m,1h),2.06(s,3h),1.96(d,j＝6.2hz,1h),1.85-1.80(m,3h),1.59(d,j＝4.7hz,1h),1.48–1.44(m,1h),1.38(d,j＝7.4hz,3h)；13cnmr(125mhz,cdcl3):δ178.2,155.3,144.9,140.0,136.6,129.4,129.4,128.7,127.9,127.7,127.1,127.0,126.6,126.6,59.8,48.2,45.4,29.8,29.3,26.4,26.2,25.3,21.3,13.7.ir(neat):3437,3034,2928,2858,1720,1635,1494,984,696cm-1；ms(esi)m/z[m+h]+calcdfor[c28h33n2o2]+:429.2542；found:429.25394.其结构式如下：
3o:固体,84mg,76％yield；mp84-85℃.1hnmr(500mhz,cdcl3):δ7.66–7.62(m,2h),7.44-7.41(m,3h),7.37–7.27(m,4h),7.26–7.20(m,3h),7.13(d,j＝8.9hz,2h),6.55(d,j＝16.0hz,1h),6.42(d,j＝16.0hz,1h),6.08(d,j＝11.0hz,1h),3.89(d,j＝11.0hz,1h),2.79(q,j＝7.5hz,1h),2.11(s,3h),1.50(d,j＝7.4hz,3h).13cnmr(125mhz,cdcl3):δ178.53(s),154.86(s),146.14(s),144.35(s),139.72(s),137.89(d,j＝2.1hz),136.20(s),131.44(s),129.75(s),129.50(s),128.62(s),128.04(s),127.36(s),126.61(s),,126.15(s),124.85(s),117.29(s),90.09(s),47.91(s),21.13(s),14.10(s).ir(neat):3450,3029,2939,2868,1719,1634,1515,983,692cm-1；ms(esi)m/z[m+h]+calcdfor[c28h26in2o2]+:549.1039；found:549.1034.其结构式如下：
3p:固体,53mg,59％yield；mp96-97℃.1hnmr(500mhz,cdcl3):δ7.58-7.53(dm,2h),7.45–7.35(m,6h),7.34–7.25(m,2h),7.20(t,j＝3.0hz,1h),6.83(t,j＝16.5hz,3h),6.55(d,j＝16.0hz,1h),6.42(d,j＝16.0hz,1h),6.46(d,j＝30.2hz,1h),5.51(d,j＝12.5hz,1h),3.33(s,3h),3.21-3.13(m,1h),2.30(s,3h),2.25(s,3h)2.20-2.10(m,1h),1.35(d,j＝13.0hz,3h).13cnmr(125mhz,cdcl3):δ151.8,151.1,142.8,139.4,136.9,135.7,135.3,130.5,129.3,128.9,128.6,128.3,128.2),127.8,126.3,124.3,124.1,120.8,53.6,47.3,22.5,17.8,16.4.ir(neat):3447,3028,2922,2871,1731,1606,1323,1265,965,693cm-1；ms(esi)m/z[m+h]+calcdfor[c30h31n2o2]+:451.2386；found:451.2368.其结构式如下：
3q:固体,61mg,68％yield；mp102-103℃.1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.61–7.55(m,2h),7.46–7.37(m,6h),7.37–7.25(m,6h),6.86(d,j＝16hz,1h),6.58(d,j＝16hz,1h),5.98(d,j＝12.5hz,1h),3.30(d,j＝12.5hz,1h),3.17(s,3h),2.37(s,3h),0.99(s,3h),0.95(s,3h)；13cnmr(100mhz,cdcl3):δ166.3,152.7,142.5,137.6,136.7,136.6,134.5,132.8,131.9,130.4,129.6,128.9,128.7,128.2,127.4,126.6,125.5,125.2,59.3,45.3,26.3,22.4,22.1；ir(neat):3456,3032,2921,1742,1638,1501,985,692cm-1；ms(esi)m/z[m+h]+calcdfor[c30h31n2o2]+:451.2386；found:451.2391.其结构式如下：
实施例2：
按下述合成路线合成本发明所述的1-氧-2，8-二氮杂环壬烷衍生物。
其中，
r1表示氢、c1～4的烷基、c1～4的烷氧基、c1～4的全氟烷基或卤原子，或者是未取代、单取代、二取代、三取代、四取代或五取代的苯基，或者是未取代的呋喃基，或者是未取代的噻吩基，或者是未取代的萘基；其中，取代基为c1～4的烷氧基、c1～4的全氟烷基、c1～4的烷基、氰基或卤原子；
r2表示氢、c1～4的烷基、c1～4的烷氧基、c1～4的全氟烷基或卤原子，或者是未取代、单取代、二取代、三取代、四取代或五取代的苯基，或者是未取代的呋喃基，或者是未取代的噻吩基，或者是未取代的萘基；其中，取代基为c1～4的烷氧基、c1～4的全氟烷基、c1～4的烷基、氰基或卤原子；
r3表示氢、c1～8的烷基、c1～6的烷氧基或c1～4的全氟烷基，或者是未取代、单取代或二取代的苯基；其中，取代基为c1～4的烷氧基、c1～4的全氟烷基、c1～6的烷基或卤原子；
r4表示氢、c1～8的烷基、c1～6的烷氧基或c1～4的全氟烷基，或者是未取代、单取代或二取代的苯基；其中，取代基为c1～4的烷氧基、c1～4的全氟烷基、c1～6的烷基或卤原子；
r5表示氢、c1～8的烷基、c1～6的烷氧基或c1～4的全氟烷基，或者是未取代、单取代或二取代的苯基；其中，取代基为c1～4的烷氧基、c1～4的全氟烷基、c1～6的烷基或卤原子；
r6表示氢、c1～12的烷基、c1～4的烷氧基、c1～4的全氟烷基或卤原子，或者是未取代、单取代、二取代、三取代或四取代的苯基，或者是未取代的呋喃基，或者是未取代的噻吩基，或者是未取代的萘基；其中，取代基为c1～4的烷氧基、c1～4的全氟烷基、c1～4的烷基、氰基或卤原子。
将n-烯基α,β-不饱和硝酮底物1(0.3mmol)、异硫腈酸酯2(0.9mmol)置于反应管中，加入3ml甲苯，在60℃下搅拌反应5-20h，所得反应物减压除去溶剂，残渣上硅胶柱层析分离(石油醚/甲醇＝100：1～10：1，体积比)，得到目标产物3。不同的目标产物及其表征如下：
3aa:固体,65mg,72％yield；mp96-97℃.1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.54–7.45(m,2h),7.41–7.27(m,3h),7.27–7.16(m,7h),7.14–7.05(m,2h),6.76(d,j＝16.0hz,1h),6.28(d,j＝16.0hz,1h),5.11(d,j＝12.5hz,1h),3.45(dd,j＝12.3,1.8hz,1h),3.07(s,3h),2.49(dd,j＝13.0,1.8hz,1h),2.28(s,3h),1.07(d,j＝7.5hz,3h).13cnmr(100mhz,cdcl3):δ177.6,157.7,142.2,135.3,135.2,135.0,133.1,130.7,130.5,129.2,129.0,128.5,128.4,128.2,127.9,126.4,124.5,51.4,45.5,20.7,18.1,15.9；ir(neat):3444,3033,2926,1724,16451508,976,692cm-1；ms(esi)m/z[m+h]+calcdfor[c29h29n2o2]+:453.2001；found:453.2023.其结构式如下：
3ab:固体,79mg,58％yield；mp161-162℃.1hnmr(500mhz,cdcl3):δ7.95–7.87(m,2h),7.78–7.69(m,4h),7.66–7.57(m,2h),7.56-7.54(m,3h),7.45–7.35(m,2h),7.28-7.26(m,2h),7.19-7.15(m,2h),6,82(d,j＝16.0hz,1h),6.70(d,j＝16.0hz,1h),6.23(d,j＝10.9hz,1h),4.21(d,j＝10.9hz,1h),3.26(q,j＝7.4hz,1h),2.57(s,3h),1.76(d,j＝7.4hz,3h)；13cnmr(125mhz,cdcl3):δ178.5,160.3,139.9,135.7,135.5,134.8,133.7,132.3,131.9,131.3,131.1,130.9,130.7,130.3,129.7,128.9,128.7,125.1,123.3,121.3,120.1,49.6,47.4,22.2,15.8.ir(neat):3439,3025,2923,2864,1737,1641,1513,978,687cm-1；ms(esi)m/z[m+h]+calcdfor[c34h28br2n2os]+:671.0367；found:671.0346.其结构式如下：
3ac:固体,32mg,51％yield；mp92-93℃.1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.85–7.72(m,2h),7.68–7.42(m,3h),5.96-5.80(m,1h),5.38–5.08(m,2h),4.85(tt,j＝12.4,2.0hz,1h),3.87(dt,j＝12.4,2.0hz,2h),2.98(t,j＝13.0hz,2h),2.52-2.46(m,2h),2.23(q,j＝12.8hz,2h),1.68-1.54(m,2h),0.96(t,j＝13.2hz,3h)；13cnmr(100mhz,cdcl3):δ183.7,162.5,138.1,135.7,134.2,131.5,130.4,129.7,116.7,113.6,49.3,36.3,25.65(s),25.3,22.2,14.55；ir(neat):3435,3035,2936,2854,1748,1650,969,689cm-1；ms(esi)m/z[m+h]+calcdfor[c18h23n2os]+:315.1531；found:315.1562.其结构式如下：
3ad:固体,86mg,74％yield；mp107-108℃.1hnmr(500mhz,cdcl3):δ7.95–7.88(m,2h),7.73–7.63(m,2h),7.56–7.43(m,8h),7.38–7.21(m,9h),7.02-6.96(m,1h),6.81(t,j＝3.0hz,1h),6.65-6.98(m,1h),5.75(d,j＝12.3hz,1h),4.01(d,j＝12.5hz,1h),3.72(s,3h),1.72(s,3h)；13cnmr(125mhz,cdcl3):δ185.6,164.9,161.5,143.1,141.4,139..7,1375,135.2,134.8,130.7,129.9,129.8,129.7,128.9,128.8,127.3,126.9,126.7,126.3,125.6,117.7,114.9,60,59.6,57.3,27.8.ir(neat):3447,3030,2941,2856,1752,1648,967,698cm-1；ms(esi)m/z[m+h]+calcdfor[c38h33n2o2s]+:581.2263；found:581.2269.其结构式如下：
3af:固体,60mg,60％yield；mp101-102℃.1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.79–7.70(m,2h),7.63(d,j＝7.5hz,2h),7.59–7.53(m,3h),7.39(d,j＝4.5hz,4h),7.35–7.29(m,1h),7.15(d,j＝7.5hz,2h),5.19(d,j＝6.0hz,1h),3.57(dd,j＝11.9,6.2hz,1h),2.88-2.82(m,1h),2.53–2.23(m,2h),1.75–1.68(m,2h),1.67–1.57(m,2h),1.56–1.46(m,3h),1.43–1.34(m,1h)；13cnmr(100mhz,cdcl3):δ185.3,163.1,143.1,142.1,132.3,137.2,131.09,132.0,130.5,130.2,130.0,129.5,129.4,129.1,128.7,127.2,126.3,124.2,122.3,53.2,48.3,32.7,29.3,28.9,28.5,27.9.ir(neat):3449,3027,2945,2862,1747,1654,978,692cm-1；ms(esi)m/z[m+h]+calcdfor[c30h28f3n2os]+:521.1874；found:521.1859.其结构式如下：
实验例1：本发明所述1-氧-2，8-二氮杂环壬烷衍生物对多种人肿瘤株进行体外抑制活性实验：
(1)细胞培养：将t24、hepg2、nci-h460、7702细胞培养于含10％(体积比)胎牛血清和1％(体积比)双抗(含青霉素和链霉素)的dmem培养基，在温度37℃、5％co2及95％空气的培养箱中培养，隔天换液。待细胞长满后进行传代，冻存。
(2)种板：取处于对数生长期的细胞，去掉旧培养基，用pbs洗涤两次，胰蛋白酶消化细胞，待细胞变圆后加入新的培养基终止细胞消化并吹打悬浮细胞，制成单个细胞悬液。取适量的细胞悬液，加入一定量的培养基稀释，接种到96孔板中，每孔180μl，每孔细胞数为20000-40000。
(3)加药：于种有肿瘤细胞的96孔板中加入待测样品，每孔20μl，使样品的最终浓度为10μm，进行初筛。根据初筛的结果，对化合物设置不同的浓度梯度进行筛选，每组设置5个复孔。加化合物后放co2培养箱培养48h，每孔加入10μl配好的mtt溶液，放co2培养箱继续培养4～6h。
(4)测试：吸弃96孔板内的培养基，加入100μl的dmso，放摇床上震荡5～10min，使结晶的甲瓒完全溶解。用酶标仪以570nm的吸收波长，630nm的参比波长双波长测定吸光度(od)值，计算抑制率。抑制率＝(1-样品组od值/空白组od值)×100％，用spss软件分别计算各化合物对不同肿瘤细胞株的ic50值。其测试结果如下表1所示：
表1：