本发明涉及一种二胺基-s-三嗪类化合物及其制备方法和应用。(二)
背景技术：
三嗪类化合物是一类重要的杂环类化合物，具有抗癌、抗疟、除草等多种生物活性，被广泛应用与医药、农药等领域。因此，三嗪类化合物在有机化学及药物化学领域逐渐成为人们研究的重点。(三)技术实现要素：本发明的目的在于提供了一种二胺基-s-三嗪类化合物及其制备方法和应用。本发明采用如下技术方案：一种如式(ii)所示的二胺基-s-三嗪类化合物：式(ii)中，r为c6～c10芳基，所述的芳基为苯基或取代苯基，所述的取代基为c1～4的烷基、c1～4的烷氧基或卤素。进一步，优选所述的取代基为甲基、甲氧基、3，4－亚甲二甲氧基、氟、氯或溴取代的苯基。本发明所述的二胺基-s-三嗪类化合物具体制备方法如下：将式(i)所示的醇类化合物与二甲双胍盐酸盐混合加入有机溶剂中，在金属催化剂的作用下，在碱性物质的存在下，在80～140℃温度下搅拌反应5～30小时，反应结束后，得到反应液，经后处理制得式(ii)所示的二胺基-s-三嗪类化合物；所述式(i)所示的醇类化合物与二甲双胍盐酸盐、金属催化剂、碱性物质的物质的量之比为1：0.5～1.5：0.01～0.04：1.0～3.0；所述的有机溶剂为醚类；所述的金属催化剂为钌催化剂；式(i)中r1、r2如上述。进一步，所述的有机溶剂优选为1，4－二氧六环、四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃。再进一步，所述有机溶剂的体积用量通常以式(i)所示的醇类化合物的物质的量计为5～20ml/mmol。进一步，所述金属催化剂优选为三(三苯基膦)二氯化钌、十二羰基钌、二(三苯基膦)环戊二烯氯化钌、二氯(对甲基异丙基苯基)钌二聚体或氧化钌。进一步，所述的碱性物质为无机碱或有机碱；优选为叔丁醇钾、甲醇钠、三乙胺、氢氧化钠或氢氧化钾。本发明所述制备方法中，所述反应液的后处理可采用如下方法：反应结束后，向所述的反应液中加水，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，经柱层析分离，以体积比为100:1的二氯甲烷和甲醇的混合液为洗脱剂，收集含目标化合物的洗脱液，减压蒸馏，干燥得到目标化合物式(ii)所示的二胺基-s-三嗪类化合物。本发明所述的二胺基-s-三嗪类化合物可用于制备抗肿瘤药物。进一步，所述的肿瘤优选为人肺癌。与现有技术相比，本发明的有益效果在于：本发明开发了一种二胺基-s-三嗪类化合物及其制备方法，该工艺反应条件温和，原料易得，操作方便，成本低，有着广泛的工业应用前景。本发明所提供的二胺基-s-三嗪类化合物显示一定的抗人肺癌细胞活性，为新药筛选及开发奠定了基础，具有较好的实用价值。具体实施方式下面将通过实施例对本发明作进一步的说明，但本发明的保护范围不限于此。实施例1：化合物(ⅱ-1)的制备在反应容器中加二甲双胍盐酸盐(82.8mg，0.50mmol)，肉桂醇(67.2mg，0.50mmol)，三(三苯基膦)二氯化钌(9.0mg，0.01mmol)，叔丁醇钾(115.4mg，1.03mmol)，在1，4－二氧六环(4ml)中混合，120℃油浴中搅拌反应22小时；反应结束后，加甲醇和二氯甲烷溶解，过滤，浓缩滤液，柱层析(二氯甲烷:甲醇＝100:1)，收集rf值0.3～0.35的洗脱液，减压蒸馏，干燥得到目标化合物(ⅱ-1)，93.0mg，收率为73％。1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.32-7.25(m,4h),7.20(tt,6.8hz,2.0hz1h),5.24(br,2h),3.18(s,3h),3.11(s,3h),3.08-3.03(m,2h),2.86-2.79(m,2h)。实施例2：将温度降低至80℃，其他操作同实施例1，35.1mg，收率为30％。实施例3：将温度升高至140℃，其他操作同实施例1，75.4mg，收率为62％。实施例4：将时间延长至30h，1，4－二氧六环改为2-甲基四氢呋喃(2.5ml)其他操作同实施例1，83.3mg，收率为70％。实施例5：将二甲双胍盐酸盐的量改为(41.4mg，0.25mmol)，反应时间改为5小时，其他操作同实施例1，83.3mg，收率为68％。实施例6：将二甲双胍的量改为(124.2mg，0.75mmol)，1，4－二氧六环改为四氢呋喃(10ml)其他操作同实施例1，47.6mg，收率为38％。实施例7：将三(三苯基膦)二氯化钌改为二(三苯基膦)环戊二烯氯化钌(7.5mg，0.01mmol)，其他操作同实施例1，44.2mg，收率为36％。实施例8：将三(三苯基膦)二氯化钌改为十二羰基钌(6.0mg，0.01mmol)，其他操作同实施例1，68.7mg，收率为57％。实施例9：将三(三苯基膦)二氯化钌改为氧化钌(1.3mg，0.01mmol)，其他操作同实施例1，67.5mg，收率为57％。实施例10：将三(三苯基膦)二氯化钌改为二氯(对甲基异丙基苯基)钌二聚体(6.8mg，0.01mmol)，其他操作同实施例1，13.7mg，收率为10％。实施例11：将叔丁醇钾的量改为(56.8mg，0.50mmol)，其他操作同实施例1，几乎不反应。实施例12：将叔丁醇钾的量改为(168.9mg，1.50mmol)，其他操作同实施例1，56.4mg，收率45％。实施例13：将叔丁醇钾改为氢氧化钾(57.5mg,1.00mmol)，其他操作同实施例1，49.4mg，收率41％。实施例14：将叔丁醇钾改为氢氧化钠(45.3mg,1.02mmol)，其他操作同实施例1，38.6mg，收率28％。实施例15：将叔丁醇钾改为三乙胺(98.3mg,1.00mmol)，其他操作同实施例1，7.5mg，收率6％。实施例16：将叔丁醇钾改为甲醇钠(51.5mg,1.00mmol)，其他操作同实施例1，16.2mg，收率14％。实施例17：化合物(ⅱ-2)的制备操作同实施例1，只是将肉桂醇换成对甲基肉桂醇(90.6mg，0.61mmol)，制得目标化合物(ⅱ-2)，106.1mg，收率为79％。1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.16(d,j＝8.0hz,2h),7.10(d,j＝8.0hz,2h),5.21(br,2h),3.18(s,3h),3.11(s,3h),3.04-3.01(m,2h),2.84-2.75(m,2h)实施例18：化合物(ⅱ-3)的制备操作同实施例1，只是将肉桂醇换成3,4-二亚甲氧基肉桂醇(81.1mg，0.51mmol)，制得目标化合物(ⅱ-3)，80.1mg，收率为61％。1hnmr(500mhz,cdcl3)δ6.76(d,j＝1.3hz,1h),6.73(d,j＝8.0hz,1h),6.70(dd,j＝8.0,1.3hz,1h),5.92(s,2h),5.17(br,2h),3.18(s,3h),3.11(s,3h),3.00-2.97(m,2h),2.82-2.71(m,2h).实施例19：化合物(ⅱ-4)的制备操作同实施例1，只是将肉桂醇换成4-甲氧基肉桂醇(85.1mg，0.51mmol)，制得目标化合物(ⅱ-2)，83.0mg，收率为61％。1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.18(d,j＝8.6hz,2h),6.80(d,j＝8.6hz,2h),5.14(br,2h),3.18(s,3h),3.11(s,3h),3.02-2.99(m,2h),2.83-2.71(m,2h)。实施例20：化合物(ⅱ-5)的制备操作同实施例1，只是将肉桂醇换成3-甲氧基肉桂醇(80.2mg，0.50mmol)，制得目标化合物(ⅱ-5)，76.8mg，收率为57％。1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.20(t,j＝7.9hz,1h),6.86(d,j＝7.9hz,1h),6.82(t,j＝2.2hz,1h),6.74(dd,j＝7.9,2.2hz,1h),5.20(s,2h),3.80(s,3h),3.19(s,3h),3.11(s,3h),3.06-3.03(m,2h),2.84-2.80(m,2h)。实施例21：化合物(ⅱ-6)的制备操作同实施例1，只是将肉桂醇换成2-甲氧基肉桂醇(89.1mg，0.52mmol)，制得目标化合物(ⅱ-6)，113.1mg，收率为83％。1hnmr(500mhz,cdcl3)1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.21(dd,j＝7.3hz,1.8hz,1h),7.18(td,j＝7.8,1.8hz,1h),6.89(td,j＝7.4,1.0hz,1h),6.86(d,j＝8.3hz,1h),5.26(br,2h),3.85(s,2h),3.18(s,3h),3.11(s,3h),3.07-2.98(m,2h),2.84-2.77(m,2h)。实施例22：化合物(ⅱ-7)的制备操作同实施例1，只是将肉桂醇换成4-氟肉桂醇(74.2mg，0.51mmol)，制得目标化合物(ⅱ-7)，72.9mg，收率为57％。1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.22-7.11(m,2h),7.01-6.90(m,2h),5.03(br,2h),3.17(s,3h),3.11(s,3h),3.06-2.98(m,2h),2.80-2.75(m,2h)。实施例23：化合物(ⅱ-8)的制备操作同实施例1，只是将肉桂醇换成3-氯肉桂醇(84.3mg，0.50mmol)，制得目标化合物(ⅱ-8)，46.3mg，收率为33％。1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.27(d,j＝1.8hz,1h),7.21(t,j＝7.9hz,1h),7.16(dt,j＝7.9hz,1.8hz,1h),7.13(d,j＝7.9hz,1h),5.01(br,2h),3.17(s,3h),3.11(s,3h),3.06-3.04(m,2h),2.84-2.80(m,2h)。实施例24：化合物(ⅱ-9)的制备操作同实施例1，只是将肉桂醇换成4-氯肉桂醇(78.7mg，0.61mmol)，制得目标化合物(ⅱ-9)，39.6mg，收率为28％。1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.24(d,j＝8.4hz,2h),7.18(d,j＝8.4hz,2h),5.05(br,2h),3.17(s,3h),3.11(s,3h),3.05-3.02(m,2h),2.81-2.79(m,2h)。实施例25：化合物(ⅱ-10)的制备操作同实施例1，只是将肉桂醇换成4-溴肉桂醇(103.8mg，0.50mmol)，制得目标化合物(ⅱ-10)，98.1mg，收率为61％。1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.39(d,j＝8.4hz,2h),7.13(d,j＝8.4hz,2h),5.04(br,2h),3.16(s,3h),3.11(s,3h),3.05-3.00(m,2h),2.84-2.72(m,2h)。实施例26：化合物(ⅱ-11)的制备操作同实施例1，只是将肉桂醇换成2，3-二甲氧基肉桂醇(115.1mg，0.59mmol)，制得目标化合物(ⅱ-11)，118.8mg，收率为74％。1hnmr(500mhz,cdcl3)δ6.98(t,j＝7.9hz,1h),6.85(dd,j＝7.9,1.3hz,1h),6.79(dd,j＝7.9,1.3hz,1h),5.39(br,2h),3.87(s,3h),3.86(s,3h),3.17(s,3h),3.14-3.02(m,5h),2.86-2.70(m,2h)。实施例27：化合物(ⅱ-12)的制备操作同实施例1，只是将肉桂醇换成3-甲基肉桂醇(68.8mg，0.50mmol)，制得目标化合物(ⅱ-12)，74.7mg，收率为63％。1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.18(t,j＝7.5hz,1h),7.10(s,1h),7.07(d,j＝7.5hz,1h),7.01(d,j＝7.5hz,1h),5.13(br,2h),3.19(s,3h),3.12(s,3h),3.06-3.00(m,2h),2.86-2.77(m,2h),2.34(s,3h)。实施例28：抗肺癌细胞nci-h460生物活性测试体外抗肺癌细胞nci-h460活性测试方法：mtt法实验步骤：1)样品的准备：对于可溶样品，每1mg用20μldmso溶解，取2ul用1000μl培养液稀释，使浓度为100μg/ml，再用培养液连续稀释至使用浓度。2)细胞的培养2.1)培养基的配制:每1000ml培养基中含80万单位青霉素，1.0g链霉素，10％灭活胎牛血清。2.2)细胞的培养：将肿瘤细胞接种于培养基中，置37℃，5％co2培养箱中培养，3～5d传代。3)测定样品对肿瘤细胞生长的抑制作用将细胞用edta-胰酶消化液消化，并用培养基稀释成1×105/ml，加到96孔细胞培养板中，每孔100ul，置37℃，5％co2培养箱中培养。接种24h后，加入用培养基稀释的样品，每孔100μl，每个浓度加3孔，置37℃，5％co2培养箱中培养，72h后在细胞培养孔中加入5mg/ml的mtt，每孔10μl，置37℃孵育4h，加入dmso，每孔150μl，用振荡器振荡，使甲臢完全溶解，用酶标仪在570nm波长下比色。以同样条件用不含样品，含同样浓度dmso的培养基培养的细胞作为对照，计算样品对肿瘤细胞生长的抑制率，结果如表1所示。以肺癌细胞nci-h460为模型，测定了实施例中制备的二胺基-s-三嗪类化合物样品体外对肺癌细胞生长的抑制作用(结果详见表1)。表1各化合物对肺癌细胞nci-h460的抑制率化合物抑制率％化合物抑制率％(ii-1)17(ii-6)55(ii-2)47(ii-7)55(ii-3)43(ii-8)25(ii-4)29(ii-9)32(ii-5)57(ii-10)50(ii-11)48(ii-12)35当前第1页12