本发明属于医药化工技术领域，具体涉及一种有机硅担载离子液体催化制备药物中间体的方法。
背景技术：
pacritinib盐酸盐(pacritinibhydrochloride)是由美国cti生物制药公司(前身为细胞基因公司)开发的一种jak2型抑制剂，目前用于治疗中危及高危骨髓纤维化的ⅲ期临床研究阶段。
pacritinib分子量为472.58，分子式为c28h32n4o3，cas号为937272-79-2，其化学结构式如(1)式所示：
pacritinib的合成路线主要存在两条，单汉滨等人(中国医药工业杂志，2015,46(12):1269-1273,pacritinib盐酸盐的合成)中对目前现有技术中合成pacritinib的两条路线做了综述和对比，在此基础上开发出了一条新路线。
5-硝基-2-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]苯甲醛是新路线用到的一个起始物料，结构式如(2)式所示：
5-硝基-2-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]苯甲醛是由5-硝基水杨醛在碱性条件下与n-(2-氯乙基)吡咯烷进行缩合所得，反应式如scheme1所示：
最初该类似化合物由原研公司细胞基因公司所开发(cn104797256a，该专利中底物为4-羟基苯甲醛)，采用碳酸铯作为碱进行缩合，但是碳酸铯用量过大且反应时间长达20h，但收率仅为81％；引入醛基后，单汉滨等人对该方法做了局部调整，减少了碳酸铯的摩尔用量(用量仍旧很大，生产60.2g产品需要194.6g碳酸铯)；后处理萃取剂由乙酸乙酯变为了二氯甲烷，最终收率没能提高，反而降低为76.2％。
所以开发一种工艺来解决5-硝基-2-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]苯甲醛生产过程在碱用量大、收率低的缺点，为pacritinib生产提供合格的起始物料具有重要的意义。
技术实现要素：
本发明的目的是克服现有技术中的不足，提供一种有机硅担载的碱性离子液体，并用所述有机硅担载的碱性离子液体催化5-硝基水杨醛与n-(2-氯乙基)吡咯烷缩合反应制备5-硝基-2-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]苯甲醛；本发明催化体系克服了现有技术中碳酸铯催化过程中用量过大、反应时间长、收率低、生产效率低等缺陷。
本发明利用1,4-二氯丁烷将量摩尔的三乙烯二胺连接起来提供碱性离子液体的阳离子部分，然后采用咪唑基作为阴离子形成离子液体；将制备出的离子液体通过硅溶胶进行担载，担载过程中采用金属碘化物进行改性最终制备出有机硅担载的碱性离子液体。
根据本发明的一个方面，本发明提供了一种有机硅担载的碱性离子液体的制备方法，包括如下步骤：
1)离子液体制备工序：
将三乙烯二胺与1,4-二氯丁烷混合，在氮气氛围下于90-100℃下搅拌3-5h，然后加入正庚烷超声分散20-30min后过滤、40℃下减压干燥得离子液体前体；所述三乙烯二胺与1,4-二氯丁烷的摩尔比为2:1；
将咪唑溶于氢氧化钠的无水甲醇溶液中40-45℃下搅拌溶解10-20min，然后加入离子液体前体40-45℃下搅拌6-8h，降温至室温过滤去除不溶性氯化钠，滤液浓缩得离子液体；咪唑的摩尔加入量与离子液体前体中cl离子的摩尔量相等，离子液体前体中cl离子含量采用硝酸银滴定计算所得；
2)离子液体的担载
将100g正硅酸异丙酯溶于100ml异丙醇中加热至70-80℃，然后加入离子液体10-20g，0.3-0.5g金属碘化物搅拌30-60min形成均匀分散液，加入1-2ml浓度为2mol/l的盐酸水溶液形成凝胶后保温老化18-24h，过滤，110℃下真空干燥得有机硅担载的碱性离子液体；
优选的，步骤2)所述金属碘化物为碘化钠、碘化钾、碘化锂、碘化亚铜、碘化铜、碘化钡或碘化镁，优选为碘化锂；本发明在离子液体的担载过程中采用金属碘化物进行掺杂改性，提高了有机硅担载的离子液体的催化活性；
根据本发明的另一个方面，本发明提供了一种有机硅担载的离子液体的用途，在溶剂的存在下用于催化5-硝基水杨醛与n-(2-氯乙基)吡咯烷缩合反应制备5-硝基-2-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]苯甲醛，反应式如scheme1所示：
优选的，按照重量比计算，所述有机硅担载的离子液体的加入量为5-硝基水杨醛重量的20-50％wt；
优选的，按照摩尔比计算，5-硝基水杨醛与n-(2-氯乙基)吡咯烷的摩尔比为1:1.1-1.3；
优选的，所述溶剂为极性非质子溶剂，所述极性非质子溶剂为氮氮二甲基甲酰胺(dmf)、二甲基亚砜(dmso)、氮甲基吡咯烷酮(nmp)或乙腈，进一步优选为乙腈；
本发明中离子液体形成原理如下：
三乙烯二胺与1,4-二氯丁烷形成离子液体前体，然后与咪唑阴离子进行交换形成最终碱性离子液体，原理如scheme2所示：
本发明采用的离子液体前体在现有技术(chinesejournalofcatalysis38(2017)1245–1251)中已有报道，而且是几乎可以定量的完成反应，但是该文献中离子液体中阴离子采用氢氧根，本发明中采用咪唑基作为阴离子形成离子液体，改变了离子液体的碱性(咪唑阴离子的pkb为-0.5，氢氧根的pkb为-1.7)，本发明制备出的离子液体更适合催化5-硝基水杨醛与n-(2-氯乙基)吡咯烷缩合反应制备5-硝基-2-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]苯甲醛。
本发明制备了一种有机硅担载的碱性离子液体，利用1,4-二氯丁烷将量摩尔的三乙烯二胺连接起来提供碱性离子液体的阳离子部分，然后采用咪唑基作为阴离子形成离子液体；将制备出的离子液体通过硅溶胶进行担载，担载过程中采用金属碘化物进行改性最终制备出有机硅担载的碱性离子液体。
与现有技术相比，本发明具有如下优点：
1)本发明提供了一种有机硅担载的碱性离子液体，采用咪唑作为阴离子，调节了离子液体的碱性强度，改变了其催化活性；
2)本发明制备的有机硅担载的碱性离子液体能够催化5-硝基水杨醛与n-(2-氯乙基)吡咯烷缩合反应制备5-硝基-2-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]苯甲醛，碱性离子液体替代现有技术中的碳酸铯，大大提高了生产效率；
3)本发明通过硅凝胶对离子液体进行担载，使离子液体能够从反应体系中通过简单的过滤即可实现分离，可实现离子液体的循环套用。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明了，下面结合具体实施方式，对本发明进一步详细说明。应该理解，这些描述只是示例性的，而并非要限制本发明的范围。
试验过程中hplc检测方法：色谱柱安捷伦c18(4.6mmx250mm,5μm)；流动相a(ph＝5.5的磷酸盐水溶液)，流动相b(乙腈)，流动相a/流动相b＝50:50等度洗脱，流速为1ml/min,检测时间为10min，检测波长为225nm，色谱柱检测温度为35℃。
实施例1
一、按如下方法制备有机硅担载的碱性离子液体：
1)离子液体制备工序：
将40mmol三乙烯二胺与20mmol1,4-二氯丁烷混合，在氮气氛围下于90-100℃下搅拌3-5h，然后加入300ml正庚烷超声分散20-30min后过滤、40℃下减压干燥得离子液体前体；
将19.8mmol咪唑溶于100ml浓度为0.2mol/l的氢氧化钠的无水甲醇溶液中40-45℃下搅拌溶解10-20min，然后加入3.51g离子液体前体(硝酸银滴定约含有19.8mmol氯离子)40-45℃下搅拌6-8h，降温至室温过滤去除不溶性氯化钠，滤液浓缩得离子液体；
2)离子液体的担载
将100g正硅酸异丙酯溶于100ml异丙醇中加热至70-80℃，然后加入离子液体15g，0.5g金属碘化物搅拌30-60min形成均匀分散液，加入1ml浓度为2mol/l的盐酸水溶液形成凝胶后保温老化18-24h，过滤，110℃下真空干燥得有机硅担载的碱性离子液体。
二、有机硅担载的碱性离子液体催化性能评价：
采用不同金属碘化物制备的有机硅担载的碱性离子液体作为催化剂，按照如下条件催化5-硝基水杨醛与n-(2-氯乙基)吡咯烷缩合反应制备5-硝基-2-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]苯甲醛：
平行合成仪中加入5-硝基水杨醛(1.67g，10mmol)、n-(2-氯乙基)吡咯烷(1.74g，13mmol，1.3eq)、催化剂(0.5g，～30％wt)，30ml溶剂dmf，80℃下反应，hplc检测反应液中5-硝基水杨醛浓度2h内不再发生变化后，统计各催化体系中反应液中底物5-硝基水杨醛的面积百分比、目标产物5-硝基-2-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]苯甲醛的面积百分比及其杂质含量(hplc检测过程中采用面积归一化法进行统计，扣除催化剂、溶剂和n-(2-氯乙基)吡咯烷的干扰)，各催化剂的催化效果见表1所示：
表1不同金属碘化物改性制备出的有机硅担载的碱性离子液体的催化效果
注:na是指有机硅担载的碱性离子液体制备过程中未加入任何形式的金属碘化物；[c4(dabco)2]·2oh是指采用现有技术(chinesejournalofcatalysis38(2017)1245–1251)中教导制备出的[c4(dabco)2]·2oh离子液体作为催化剂，而非本发明中的有机硅担载的碱性离子液体。
以上结果表明，在未加入任何金属碘化物制备出的有机硅担载的碱性离子液体(表1序列1)作为催化剂催化5-硝基水杨醛与n-(2-氯乙基)吡咯烷缩合反应其反应时间较长；加入经典的非金属碘化物四丁基碘化铵制备出的有机硅担载的碱性离子液体(表1序列9)催化反应未能明显缩短反应时间，加入金属碘化物制备出的有机硅担载的碱性离子液体缩短了反应时间，不同金属碘化物缩短时间不同，其中以碘化锂的效果最好(表1序列4)；采用[c4(dabco)2]·2oh作为催化剂具备一定的催化效果，但是其生成大量杂质，可能是由于氢氧根作为阴离子形成的离子液体碱性较强，使底物中的醛基官能团遭到破坏。
实施例2
在选定以碘化锂作为金属碘化物制备有机硅担载的碱性离子液体作为催化剂催化5-硝基水杨醛与n-(2-氯乙基)吡咯烷缩合反应制备5-硝基-2-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]苯甲醛，本发明对该催化反应中溶剂种类做了进一步优化，方法如下：
平行合成仪中加入5-硝基水杨醛(1.67g，10mmol)、n-(2-氯乙基)吡咯烷(1.74g，13mmol，1.3eq)、碘化锂改性制备的有机硅担载的碱性离子液体催化剂(0.5g，～30％wt)，30ml溶剂，80℃下反应(沸点低于80℃的溶剂，在回流温度下反应)，hplc检测反应液中5-硝基水杨醛浓度2h内不再发生变化后，统计各体系中反应液中底物5-硝基水杨醛的面积百分比、目标产物5-硝基-2-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]苯甲醛的面积百分比及其杂质含量(hplc检测过程中采用面积归一化法进行统计，扣除催化剂、溶剂和n-(2-氯乙基)吡咯烷的干扰)，各溶剂体系的反应效果见表2所示：
表2溶剂对催化反应的影响
以上结果表明，溶剂对底物的转化率具有较大影响，在极性非质子性溶剂中具有较高的转化率，当选择乙腈作为溶剂时，底物5-硝基水杨醛转化率最高。
实施例3
在选定以碘化锂作为金属碘化物制备有机硅担载的碱性离子液体作为催化剂、乙腈作为溶剂的基础上，本发明对催化剂用量、n-(2-氯乙基)吡咯烷摩尔用量(以5-硝基水杨醛摩尔用量为基准)做了进一步优化：
平行合成仪中加入5-硝基水杨醛(1.67g，10mmol)、n-(2-氯乙基)吡咯烷(11-15mmol,1.1-1.5eq)、碘化锂改性制备的有机硅担载的碱性离子液体催化剂(0.17-1.67g，10～100％wt)，30ml乙腈，80℃下反应，hplc检测反应液中5-硝基水杨醛浓度2h内不再发生变化后，统计各体系中反应液中底物5-硝基水杨醛的面积百分比、目标产物5-硝基-2-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]苯甲醛的面积百分比及其杂质含量(hplc检测过程中采用面积归一化法进行统计，扣除催化剂、溶剂和n-(2-氯乙基)吡咯烷的干扰)，各溶剂体系的反应效果见表3所示：
表3催化剂用量及其物料配比对反应的影响
随着催化剂用量的增加，底物的转化率逐渐升高，但催化剂用量高于50％时，杂质量大幅增加，所以催化剂用量最终为5-硝基水杨醛重量的50％；n-(2-氯乙基)吡咯烷的最优用量为5-硝基水杨醛摩尔量的1.3倍。
实施例4
在确立最优工艺参数后，本发明对其进行了实验室放大研究，具体方法如下：
向带有桨式搅拌桨的10l双层玻璃反应釜中依次加入底物5-硝基水杨醛(167.1g，1.0mol)、乙腈5.0l、碘化锂改性制备的有机硅担载的碱性离子液体催化剂(83.6g，～50％wt)，开启搅拌，然后升温至60±2℃，滴加800mln-(2-氯乙基)吡咯烷的乙腈溶液(溶液中含n-(2-氯乙基)吡咯烷173.7g，1.3eq)，0.5-1.0h将n-(2-氯乙基)吡咯烷的乙腈溶液滴加完毕，然后升温至80℃下保温反应；
保温反应8h后取反应液进行hplc检测(底物5-硝基水杨醛0.12％，目标产物5-硝基-2-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]苯甲醛99.42％，杂质0.44％)，停止反应，降温至室温，过滤去除催化剂，滤液转移至20l的萃取釜中，加入5.0l0.2％wt的碳酸钾水溶液搅拌10-20min，然后采用乙酸乙酯进行萃取(5.0lx3),合并三次所得乙酸乙酯层，减压浓缩得246.8g目标产物5-硝基-2-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]苯甲醛，hplc检测目标产物纯度为99.82％，未反应完原料5-硝基水杨醛0.08％，未知杂质总和0.10％；取样进行质谱检测esi-ms(m/z):265.1[m+1]+。
实施例5
对实施例4过滤分离所得催化剂，按照最优工艺条件进行套用(5-硝基水杨醛的加入量为10mmol)，催化结果如表4所示：
表4有机硅担载的碱性离子液体催化剂循环使用效果
由反应结果可以看出，催化剂循环套用三次后与新鲜催化剂的催化性能相当，所以后期可在生产中进行循环套用，本发明通过硅凝胶的形式对离子液体进行担载解决了离子液体不方便从反应体系中回收的缺陷，大大降低了生产成本。
尽管已经详细描述了本发明的实施方式，但是应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围的情况下，可以对本发明的实施方式做出各种改变、替换和变更。