本发明涉及杂环化合物的合成领域，具体涉及一种1,3-苯并噻嗪-2-酮类衍生物及其合成方法和应用。
背景技术：
苯并噻嗪是由苯环和硫氮六元杂环并合而成的一类杂环化合物。研究发现苯并噻嗪类化合物具有抗菌、降血脂、降血压、驱虫[ajani,o.o.arch.pharm.chem.lifesci.2012,345,841.]、抗病毒[(a)suazo,p.a.;tognarelli,e.i.;kalergis,a.m.;gonzalez,p.a.med.microbiol.immunol.2015,204,161.(b)chamoun,a.m.;chockalingam,k.;bobardt,m.;simeon,r.;chang,j.;gallay,p.;chen,z.antimicrob.agentschemother.2012,56,672.(c)mizuhara,t.;oishi,s.;ohno,h.;shimura,k.;matsuoka,m.;fujii,n.bioorg.med.chem.2012,20,6434.]、抗肿瘤[saunthwal,r.k.;patel,m.;kumar,s.;verma,a.k.tetrahedronlett.2015,56,677.]、利尿[hong,x.c.ph.d.dissertation,universityofmissouri-columbia,missouri,2005，]等生物活性,可用于治疗精神分裂症、心率失常和类风湿性关节炎[尤启东,药物化学,中国医药科技出版社,北京,2011,p.41,p.477,p.488.]等疾病;此外,还具有除草[lu,h.p.;edwards,m.;wang,q.z.;zhao,h.j.;fu,h.w.;huang,j.z.;gatehouse,a.;shu,q.y.j.zhejianguniv.sci.b2015,16,113.[7]yongpruksa,n.ph.d.dissertation,universityofmissouri-columbia,missouri,2011.]和防止钢铁腐蚀[yongpruksa,n.ph.d.dissertation,universityofmissouri-columbia,missouri,2011.]等作用。
迄今为止,研究工作者们提出了合成1,3-苯并噻嗪-2-酮类衍生物的多种方法（李闪闪，洪海龙，竺宁，韩利民，吕佳媛，1,3-苯并噻嗪-2-酮类衍生物合成方法的研究进展，有机化学，2016,36,2024-2038以及文中所引用的文献）。然而，以上的合成1,3-苯并噻嗪-2-酮类衍生物的方法都具有一定的缺点，例如底物复杂、反应条件苛刻等。特别是，目前合成1,3-苯并噻嗪-2-酮类衍生物的方法还未见有文献报道。
因此，开发出一种新的1,3-苯并噻嗪-2-酮类衍生物及其新的合成方法具有重要的意义。
技术实现要素：
本发明提供了一种具有抗菌活性的1,3-苯并噻嗪-2-酮类衍生物及其应用，该1,3-苯并噻嗪-2-酮类衍生物具有较好的抗菌活性。
本发明还提供了一种原料易得，同时操作简便和对环境友好的1,3-苯并噻嗪-2-酮类衍生物的合成方法。
一种具有抗菌活性的1,3-苯并噻嗪-2-酮类衍生物，结构如式（i）所示：
式（i）中，r1选自氢、氯、溴、甲基或硝基。
作为优选，所述的1,3-苯并噻嗪-2-酮类衍生物为式（ii）~式（iv）中的一种：
其中，r2、r3、r4独立地选自氢、甲基、氯、溴或硝基。
本发明还提供了一种所述的1,3-苯并噻嗪-2-酮类衍生物的合成方法，包括以下步骤：
取代的α,β-不饱和醛与盐酸羟胺在溶剂中反应24小时，经后处理得到所述的1,3-苯并噻嗪-2-酮类衍生物；
所述的取代的α,β-不饱和醛的结构式为a~c中的一种：
其中，r2、r3、r4独立地选自氢、甲基、氯、溴或硝基。
所述的盐酸羟胺的结构如d所示：
该合成方法的作用机制如下：该反应(1)发生亲核加成，接着分子内发生杂麦克加成反应并关环;(2)在酸性条件下,醛基与甲醇生成缩醛;(3)酸性条件下失去一分子羟胺,最后得到1,3-苯并噻嗪-2-酮类衍生物。
以溶剂存在条件为例，本发明各种原料间的反应方程式如下：
其中，r1选自氢、氯、溴、甲基或硝基。。
本发明中反应原料取代的α,β-不饱和醛与盐酸羟胺的用量并没有严格的限定，一般按照化学反应计量比进行反应，也可以是其中一种化合物过量进行反应。
作为优选，所述的溶剂为甲醇。本发明中反应溶剂用量并没有严格的限定，可根据反应原料的用量调整：反应原料较多增加反应溶剂的用量，反应原料较少减少反应溶剂的用量。
作为优选，所述的反应温度为65℃。
所述的后处理可采用合成领域常用的后处理方法，如采用重结晶或柱层析进行提纯，后处理可包括：除去溶剂后用有机溶剂重结晶。
所述的有机溶剂可选用乙酸乙酯、石油醚中的一种或者两种。
或者，所述的后处理包括：减压除去溶剂，再经柱层析。所述的柱层析的淋洗液选用石油醚和乙酸乙酯的混合液。
所述的1,3-苯并噻嗪-2-酮类衍生物可作为抗菌剂使用，通过对大肠杆菌、枯草杆菌、小麦赤霉病菌和黄瓜灰霉菌进行了测试，该类化合物具有一定的抗菌活性。
本发明的最后一个目的在于提供1,3-苯并噻嗪-2-酮类衍生物作为抗菌剂的应用。
同现有技术相比，本发明具有如下优点：
（1）本发明1,3-苯并噻嗪-2-酮类衍生物的合成方法，其技术关键是取代的α,β-不饱和醛与盐酸羟胺为原料，并且选用廉价的反应溶剂，一锅法直接合成1,3-苯并噻嗪-2-酮类衍生物；具有反应时间灵活，溶剂廉价易得，操作简便，适用范围广等众多优点，适宜于工业化生产。
（2）本发明的1,3-苯并噻嗪-2-酮类衍生物可作为抗菌剂使用，尤其是对大肠杆菌、枯草杆菌、小麦赤霉病菌和黄瓜灰霉病菌等有一定的抑制作用。
具体实施方式
实施例1
65oc下，将取代的α,β-不饱和醛衍生物1a（189mg,1mmol）、4毫升的甲醇依次加入10毫升的反应瓶中，接着加入盐酸羟胺2（210mg,3mmol），搅拌反应24小时。随后减压除去溶剂，以石油醚和乙酸乙酯（石油醚与乙酸乙酯体积比为5:1）的混合液为淋洗液进行柱层析得到结构式如3a的1,3-苯并噻嗪-2-酮类衍生物3a(106mg,产率42%)。反应方程式如下：
将上述得到的1,3-苯并噻嗪-2-酮类衍生物3a的结构经过核磁共振及高分辨质谱进行鉴定，1hnmr(600mhz,cdcl3)δ9.93(s,1h),7.26(td,j=7.8,1.3hz,1h),7.16(d,j=6.7hz,1h),7.09(td,j=7.5,0.9hz,1h),7.02(d,j=7.9hz,1h),4.45(t,j=5.9hz,1h),4.16(t,j=7.8hz,1h),3.34(d,j=7.2hz,6h),2.24(ddd,j=14.1,8.4,5.7hz,1h),2.14(ddd,j=13.9,7.1,6.5hz,1h).13cnmr(151mhz,cdcl3)δ169.8,136.7,128.7,126.9,124.2,122.6,118.0,101.5,53.3,53.1,41.7,40.2.高分辨质谱m/z：计算值c12h15no3s+na276.0665,测量值276.0664.表明得到的1,3-苯并噻嗪-2-酮类衍生物具有结构式3a所示的结构。
实施例2
65oc下，将取代的α,β-不饱和醛衍生物1b（203mg,1mmol,）、4毫升的甲醇依次加入10毫升的反应瓶中，接着加入盐酸羟胺2（210mg,3mmol），搅拌反应24小时。随后减压除去溶剂，以石油醚和乙酸乙酯（石油醚与乙酸乙酯体积比为5:1）的混合液为淋洗液进行柱层析得到结构式如3b的1,3-苯并噻嗪-2-酮类衍生物3b(96mg,产率36%)。反应方程式如下：
将上述得到的1,3-苯并噻嗪-2-酮类衍生物3b的结构经过核磁共振及高分辨质谱进行鉴定，1hnmr(600mhz,cdcl3)δ9.65(s,1h),7.06(dd,j=8.1,1.2hz,1h),6.96(s,1h),6.89(d,j=8.1hz,1h),4.47(dd,j=6.1,5.7hz,1h),4.10(dd,j=8.5,7.2hz,1h),3.34(d,j=0.9hz,6h),2.32(s,3h),2.22(ddd,j=14.1,8.7,5.4hz,1h),2.15–2.08(m,1h).13cnmr(151mhz,cdcl3)δ169.4134.3,133.9,129.2,127.4,122.5,117.8,101.6,53.3,53.1,41.8,40.2,20.8.高分辨质谱m/z：计算值c13h17no3s+na290.0821,测量值290.0824.表明得到的1,3-苯并噻嗪-2-酮类衍生物具有结构式3b所示的结构。
实施例3
65oc下，将取代的α,β-不饱和醛衍生物1c（203mg,1mmol,）、4毫升的甲醇依次加入10毫升的反应瓶中，接着加入盐酸羟胺2（210mg,3mmol），搅拌反应24小时。随后减压除去溶剂，以石油醚和乙酸乙酯（石油醚与乙酸乙酯体积比为5:1）的混合液为淋洗液进行柱层析得到结构式如3c的1,3-苯并噻嗪-2-酮类衍生物3c(91mg,产率34%)。反应方程式如下：
将上述得到的1,3-苯并噻嗪-2-酮类衍生物3c的结构经过核磁共振及高分辨质谱进行鉴定，1hnmr(600mhz,cdcl3)δ9.68(s,1h),7.03(d,j=7.7hz,1h),6.92–6.89(m,1h),6.81(s,1h),4.44(t,j=5.9hz,1h),4.12(t,j=7.8hz,1h),3.33(d,j=7.0hz,6h),2.33(s,3h),2.22(ddd,j=14.0,8.3,5.7hz,1h),2.12(ddd,j=13.9,7.2,6.3hz,1h).13cnmr(151mhz,cdcl3)δ169.7,138.8,136.6,126.8,125.0,119.8,118.4,101.6,53.3,53.1,41.5,40.4,21.1.高分辨质谱m/z：计算值c13h17no3s+na290.0821,测量值290.0828.表明得到的1,3-苯并噻嗪-2-酮类衍生物具有结构式3c所示的结构。
实施例4
65oc下，将取代的α,β-不饱和醛衍生物1d（234mg,1mmol,）、4毫升的甲醇依次加入10毫升的反应瓶中，接着加入盐酸羟胺2（210mg,3mmol），搅拌反应24小时。随后减压除去溶剂，以石油醚和乙酸乙酯（石油醚与乙酸乙酯体积比为5:1）的混合液为淋洗液进行柱层析得到结构式如3d的1,3-苯并噻嗪-2-酮类衍生物3d(122mg,产率41%)。反应方程式如下：
将上述得到的1,3-苯并噻嗪-2-酮类衍生物3d的结构经过核磁共振及高分辨质谱进行鉴定，1hnmr(600mhz,cdcl3)δ10.28(s,1h),7.73(d,j=8.0hz,1h),7.43(t,j=8.1hz,1h),7.32(d,j=7.9hz,1h),4.97(dd,j=8.9,6.4hz,1h),4.60(dd,j=7.2,4.3hz,1h),3.31(d,j=15.0hz,6h),2.36(dt,j=13.8,6.8hz,1h),2.25–2.19(m,1h).13cnmr(151mhz,cdcl3)δ170.4,147.4,139.1,128.9,122.7,120.5,118.4,101.1,53.3,52.5,37.8,36.8.高分辨质谱m/z：计算值c12h14n2o5s+na321.0516,测量值321.0512.表明得到的1,3-苯并噻嗪-2-酮类衍生物具有结构式3d所示的结构。
实施例5
65oc下，将取代的α,β-不饱和醛衍生物1e（267mg,1mmol,）、4毫升的甲醇依次加入10毫升的反应瓶中，接着加入盐酸羟胺2（210mg,3mmol），搅拌反应24小时。随后减压除去溶剂，以石油醚和乙酸乙酯（石油醚与乙酸乙酯体积比为5:1）的混合液为淋洗液进行柱层析得到结构式如3e的1,3-苯并噻嗪-2-酮类衍生物3e(139mg,产率42%)。反应方程式如下：
将上述得到的1,3-苯并噻嗪-2-酮类衍生物3e的结构经过核磁共振及高分辨质谱进行鉴定，1hnmr(600mhz,cdcl3)δ9.85(s,1h),7.35(dd,j=8.0,0.9hz,1h),7.12(t,j=8.0hz,1h),6.98–6.96(m,1h),4.77(dd,j=7.8,3.8hz,1h),4.66(dd,j=10.4,5.1hz,1h),3.37(d,j=26.4hz,6h),2.15(ddd,j=12.9,7.8,5.1hz,1h),2.10(ddd,j=14.3,10.4,3.9hz,1h).13cnmr(151mhz,cdcl3)δ169.7,138.2,129.6,128.6,123.1,122.1,117.3,101.2,53.6,52.6,41.6,37.7.高分辨质谱m/z：计算值c12h14brno3s+na353.9770,测量值353.9757.表明得到的1,3-苯并噻嗪-2-酮类衍生物具有结构式3e所示的结构。
实施例6
65oc下，将取代的α,β-不饱和醛衍生物1f（267mg,1mmol,）、4毫升的甲醇依次加入10毫升的反应瓶中，接着加入盐酸羟胺2（210mg,3mmol），搅拌反应24小时。随后减压除去溶剂，以石油醚和乙酸乙酯（石油醚与乙酸乙酯体积比为5:1）的混合液为淋洗液进行柱层析得到结构式如3f的1,3-苯并噻嗪-2-酮类衍生物3f(152mg,产率46%)。反应方程式如下：
将上述得到的1,3-苯并噻嗪-2-酮类衍生物3f的结构经过核磁共振及高分辨质谱进行鉴定，1hnmr(600mhz,cdcl3)δ10.07(s,1h),7.37(dd,j=8.5,2.1hz,1h),7.31(d,j=2.0hz,1h),6.92(d,j=8.5hz,1h),4.44(t,j=5.9hz,1h),4.12(t,j=7.8hz,1h),3.34(d,j=4.4hz,6h),2.21(ddd,j=14.0,8.5,5.6hz,1h),2.12(dt,j=13.9,6.8hz,1h).13cnmr(151mhz,cdcl3)δ169.7,135.9,131.5,129.8,124.5,119.5,116.6,101.3,53.4,53.1,41.3,40.0.高分辨质谱m/z：计算值c12h14brno3s+na353.9770,测量值353.9775.表明得到的1,3-苯并噻嗪-2-酮类衍生物具有结构式3f所示的结构。
实施例7
65oc下，将取代的α,β-不饱和醛衍生物1g（223mg,1mmol,）、4毫升的甲醇依次加入10毫升的反应瓶中，接着加入盐酸羟胺2（210mg,3mmol），搅拌反应24小时。随后减压除去溶剂，以石油醚和乙酸乙酯（石油醚与乙酸乙酯体积比为5:1）的混合液为淋洗液进行柱层析得到结构式如3g的1,3-苯并噻嗪-2-酮类衍生物3g(115mg,产率40%)。反应方程式如下：
将上述得到的1,3-苯并噻嗪-2-酮类衍生物3g的结构经过核磁共振及高分辨质谱进行鉴定，1hnmr(600mhz,cdcl3)δ10.04(s,1h),7.23(dd,j=8.5,2.2hz,1h),7.16(d,j=2.0hz,1h),6.97(d,j=8.5hz,1h),4.44(t,j=5.9hz,1h),4.12(t,j=7.8hz,1h),3.34(d,j=4.3hz,6h),2.22(ddd,j=14.0,8.4,5.6hz,1h),2.13(dt,j=13.9,6.8hz,1h).13cnmr(151mhz,cdcl3)δ169.7,135.4,129.2,128.7,126.9,124.2,119.2,101.3,53.4,53.1,41.4,39.9.高分辨质谱m/z：计算值c12h14clno3s+na310.0275,测量值310.0265.表明得到的1,3-苯并噻嗪-2-酮类衍生物具有结构式3g所示的结构。
实施例8：样品的抗菌性能评价
用杯盘培养法初步测定了化合物3在质量浓度为100μg/ml时对大肠杆菌、枯草杆菌、小麦赤霉病菌和黄瓜灰霉病菌的抑菌活性，如表1所示。
表1化合物抗菌活性a
a抑菌圈直径:＜10mm(－)，耐药；10～12mm(＋)，低敏；13～15mm(＋＋)，中度敏感；16～20mm(＋＋＋)，高度敏感。
由表1的结果可见所有测试化合物中，对四种菌都具有一定的抑制活性。其中化合物3f、3g对大肠杆菌的作用效果为高度敏感；化合物3e对小麦赤霉病菌的作用效果为高度敏感；化合物3c、3d对枯草杆菌的作用效果为中度敏感。