本发明涉及一种右旋龙脑的制备方法，更具体说是涉及一种以天然樟脑为原料制备右旋龙脑的方法。
背景技术：
龙脑又名冰片，在中成药制剂中发挥多种功效。具有开窍醒神、清热止痛之功效，用于热病神昏、惊厥、中风痰厥、气郁暴厥、中恶昏迷、胸痹心痛，目赤，口疮，咽喉肿痛，耳道流脓等病症。同时，龙脑作为一种重要的香料，也广泛用于配制迷迭香、熏衣草型香精。天然龙脑有左、右旋体，合成品为外消旋体。由羟基所在空间位置不同形成了相应的立体异构体。龙脑为无色半透明的六方片状结晶体，其分子式c10h17oh，分子量为154.25，化学名1，7，7-三甲基双环[2，2，1]庚-2-醇。一般认为化学合成的龙脑中，异龙脑含量较高，且是外消旋体，药效较差，无法满足人们需求。因此寻求有效的龙脑制备方法，在有机合成领域受到人们的极大关注。龙脑的有效物质基础及杂质：2010版药典一部规定冰片的质量标准，含龙脑不得少于55.0％，樟脑不得过0.50％、重金属不得过百万分之五，砷量不得过百万分之二、不挥发物每10g不得过3.5mg。根据药典标准，冰片真正的有效物质是龙脑，龙脑的量不少于55.0％，其余为杂质，均不能超过标准。以百分比计算，重金属、砷盐、不挥发物忽略不计，其异龙脑量为100％-0.50％-55.0％＝44.50％，计冰片中异龙脑量不得超过44.50％，异龙脑也是杂质。如路线一所示，龙脑包括左旋龙脑和右旋龙脑，樟脑包括左旋樟脑和右旋樟脑，异龙脑包括左旋异龙脑和右旋异龙脑，右旋龙脑结构(1)、左旋龙脑如结构(2)、右旋异龙脑如结构(3)、左旋异龙脑如结构(4)、右旋樟脑如结构(5)、左旋樟脑如结构(6)。现在龙脑的合成方法主要有：(1)酯化-皂化法：将α-蒎烯在高温下或特殊催化剂下异构化为莰烯，莰烯进行酯化反应，生成乙酸乙酯，再进行皂化反应得到龙脑。与此法相似，还有以固体超强酸so4-4/al2o3催化α-蒎烯与无水草酸的酯化反应，先制备生成草酸二龙脑酯，再经皂化反应，也可以合成龙脑。这类方法的主要技术不足是反应路线较长，异构化时需要使用离子交换树脂。(2)水合法：将α-蒎烯存在高温下或特殊催化剂存在下异构化为莰烯，莰烯不经酯化反应，直接进行水合反应得到龙脑。该法的主要技术特点是减少了一步化学反应，工艺技术比较成熟，但原料单耗较高，同时也存在着生产力不易扩大、需要增加一些附属的后处理工艺等不足。技术实现要素：本发明目的是提供一种以手性诱导还原天然樟脑的方式，高原子利用率，高旋光度的制备右旋龙脑的方法。本发明技术方案，一种右旋龙脑的制备方法，包括以下步骤：a、在氮气保护下在无水溶剂中加入手性试剂(r)-binap-h，随后再加入天然樟脑，在0～40℃条件下搅拌反应1～20h，用气相色谱跟踪反应进度；b、待反应完后滴加甲醇让其停止反应,再滴加稀盐酸溶液,静置.产物的溶液用分液漏斗分出上层有机层,下层水层用溶剂提取3次,合并有机相后用无水硫酸镁干燥.经水洗、干燥、蒸馏、升华,得到右旋龙脑为主的反应产物。最后,用气相色谱仪和旋光仪分析反应产物的组成。步骤a中，所述的手性试剂(r)-binap-h是由r-(+)-binap修饰lialh4而得到。所述修饰方法如下：在装有磁力棒的锥形瓶中加入无水乙醚，搅拌下加入一定量lialh4，然后将等摩尔的r-(+)-binap在1h内滴入锥形瓶，继续搅拌0.5h。将无水乙醇溶于无水乙醚中，在10min内滴加到所制得的上述混合液中,搅拌2h，回流得到手性合成所需要的手性试剂。其结构式如下：其来源如下：noyorir,tominoi,tanimotoy,etal.rationaldesigningofefficientchiralreducingagents:highlyenantioselec-tivereductionofaromaticketonesbybinaphtho-lmodifiedlithiumaluminumhydridereagents[j].jamchemsoc,1984,106(22):6709～6716林国强,陈耀全,陈新滋,等.手性合成——不对称反应及其应用[m].北京:科学出版社,2000.262～265；王宁辉,赵鹏,王维德,等.樟脑手性合成右旋龙脑.华侨大学学报:自然科学版,2006,27(1):89-91；其加入到反应体系中的方式如下：把樟脑溶于一定量的无水乙醚中，将其装入滴液漏斗中，后慢慢调整旋钮让其在规定的时间内滴入装有手性试剂的锥形瓶。步骤a中，所述的溶剂与手性试剂(r)-binap-h、樟脑的优选比例为10～30ml:20～50mmol:18mmol。其中以10ml(96mmol)：0.95g(25mmol)：2.74g(18mmol)为最优条件。步骤a中，所述的反应温度范围是0～40℃，其中以30℃最佳；反应时间范围是1～8h，其中以4h为最佳。步骤a中，所述的无水溶剂为无水乙醚，无水四氢呋喃，其中以无水乙醚为最佳反应溶剂。本发明涉及的合成路线如路线二所示：本方法的理论是基于：是利用还原过渡产物的分子的热力学稳定性得到热力学更稳定的龙脑而非异龙脑。本发明具有的积极的效果是：(1)使用溶剂量小，具有合成路径简捷，反应条件温和、转化收率高。以及使用binap修饰的还原剂使得产品光学纯度更高的突出优点。以下通过实验数据进一步说明本发明的有益效果：经过本发明的制备方法的改进，本发明的制备方法优于用现有技术，以下为对比实验：手性试剂与樟脑的摩尔比转化率产率相对旋光度本发明的方法1.3989.1％42.6％79.2％用现有技术方法2.5782.4％24.6％69.2％具体实施方式下面结合具体实施例对本发明作进一步说明。实施例1：氮气保护下依次加入：无水乙醚、手性试剂(r)-binap-h、樟脑。物料量比为10ml(96mmol)：0.95g(25mmol)：2.74g(18mmol)。30℃条件下搅拌反应4h，用气象色谱跟踪反应进度。用气相色谱仪跟踪反应进度，待反应完后滴加甲醇1.5ml让其停止反应,再滴加2mol/l的盐酸5ml,静置。产物的乙醇溶液用分液漏斗分出上层有机层,下层水层用乙醚提取3次,合并有机相后用无水硫酸镁干燥。经水洗、干燥、蒸馏、升华,得到右旋龙脑为主的反应产物。柱层析分离提纯得到1.18g白色晶体。转化率为89.1％，收率为42.6％，相对旋光度为79.2％。还原产物的相对旋光度(产物与纯天然龙脑旋光度的比值x100％)。实施例2～实施例4：各实施例与实施例1基本相同，不同之处在于：手性试剂(r)-binap-h、樟脑的摩尔比。各实施例的物料量比以及对反应的影响结果如表1所示。表中,n为手性试剂与樟脑的摩尔比,g1,g2分别为转化率和产率,α为相对旋光度。表1不同的n对反应的影响序号ng1/(％)g2/(％)α/(％)11.3989.142.679.221.1162.424.664.231.6753.836.284.641.9450.231.985.8从表1可知,樟脑转化率随n增加而相应提高；但如果n继续增加,转化率反而下降.产物产率呈现出相同的趋势,即随n增加提高；继续增加n,产率反而下降。综合考虑反应转化率、相对旋光度、产率和成本,选择n为1.39。实施例5～9：各实施例与实施例1基本相同，不同之处在于：反应温度和反应时间分别为30℃、0℃以及2～8小时。各实施例的温度、时间以及对反应的影响结果如表2所示。表2温度及反应时间对反应的影响序号￠/(％)t/(h)g1/(％)g2/(％)α/(％)130489.142.679.2530245.123.269.4630689.440.579.4730891.236.279.680628.04.283.690836.46.387.4由表2可知,高温有利于提高转化率，低温有利于提高对映选择性。从反应时间来看,反应的相对旋光度有所提高,不过增加幅度并不很大。综合考虑在反应时间为4h时,右旋龙脑产率达到最大值。实施例10：实施10与实施例1基本相同，不同之处在于：溶剂为无水四氢呋喃。溶剂对反应的影响结果如表3所示。表3溶剂对反应的影响序号溶剂g1/(％)g2/(％)α/(％)1et2o89.142.679.210thf74.338.178.6从表3可以看出无水乙醚反应效果优于无水四氢呋喃。当前第1页12