阿片受体激动剂及其应用的制作方法

本发明涉及用作阿片受体配体的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其药学上可接受的盐或组合物以及本发明化合物在治疗疼痛的用途。
背景技术：
：阿片受体是一种g蛋白偶联受体(gproteincoupledreceptor，gpcr)，是内源性阿片肽及阿片类药物结合的靶点。人体内存在多种阿片受体，并且广泛的分布在中枢神经系统，心脏，消化道，血管，肾脏等外周组织。阿片受体主要包括μ阿片受体(muopioidreceptor，mor)、δ阿片受体(deltaopioidreceptor，dor)和κ阿片受体(kappaopoidreceptor，kor)三类。内源性痛敏肽是阿片受体家族的第4个成员，发现相对较晚，被称为阿片受体样受体(opioidreceptorlike1-nociceptin，orl1)。μ受体有μ1和μ2两种亚型，δ受体有δ1和δ2两种亚型，κ受体有κ1、κ2、κ3三种亚型。经研究发现，μ阿片受体(muopioidreceptor，mor)与吗啡肽的结合能力最强，μ受体也是吗啡、芬太尼等镇痛药主要作用的受体蛋白位点。近年来有研究表明大鼠吗啡成瘾后下丘脑、额叶皮质、海马、纹状体的μ受体呈现出不同程度的下调，同时与之下降的还有μ受体的基因表达。目前已有一些mor激动剂相关研究的文献被相继报道。(1)cn106588899公开了如下结构的化合物作为mor激动剂，其中，r1选自烷基、杂环基、烷氧基和烯基。不认为此专利中具体描述是本发明的一部分。(2)cn103702561公开了如下结构的化合物作为mor激动剂，r21和r22独立地是h或ch3，a4是式c(ch2)n的可选取代的环，其中n＝2-5；b3是h或可选取代的烷基，b4是c1-c6烷基，d1是可选取代的芳基，b5是可选取代的芳基。不认为此专利中具体描述是本发明的一部分。(3)wo2017063509公开了如下结构的化合物作为mor激动剂，其中环a选自环烷基或杂环基，r选自芳基和杂芳基，r1相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基等。不认为此专利中具体描述是本发明的一部分。在临床镇痛治疗中，阿片类药物主要用来治疗严重急性疼痛和癌痛。由于阿片类药物存在着恶心呕吐、便秘、瘙痒等诸多不良反应，长期使用会产生耐受，以及呼吸抑制、便秘、成瘾等副作用，急需开发新的副作用小或者没有副作用的、活性更好、剂量更小的小分子选择性mor激动剂，用于有效治疼痛。技术实现要素：本发明目的是提供一种活性更高、剂量更小、副作用小的小分子选择性mor激动剂。本发明涉及一种通式(i)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其药学上可接受的盐，其中a选自且进一步被0至5个r4取代；b为苯基、吡啶基、炔基或苄基，所述的苯基、吡啶基、炔基或苄基任选进一步被0至5个r2取代；c1和c2与所连接的碳原子一起形成环，所述环选自r1选自h、卤素或c1-6烷基；r2选自f、cl、-cf3、-chf2、-ch2f、羟基、氰基或c1-6烷基；r3选自h、c1-6烷基或者c3-6环烷基；r4选自卤素、羟基、氰基、c1-6烷基、卤素取代的c1-6烷基、c1-6烷氧基、烯基、炔基、-(ch2)qra、-orb、-nrcrd、-c(＝o)nrerf、-c(＝o)org、c3-6环烷基、3至6元杂环烷基、5至10元芳基、5至10元杂芳基、-o-(3至6元杂环烷基)、-o-(5至10元芳基)、-o-(5至10元杂芳基)、-(ch2)q-s-c1-6烷基或者-s(＝o)2-c1-6烷基；ra选自羟基、c1-6烷氧基、乙酰氧基、乙酰氨基、-o-c3-6环烷基；rb选自-(ch2)pc3-6环烷基、卤素取代的c1-6烷基；rc和rd各自独立选自h或rd1选自h、c1-6烷基；re和rf各自独立选自h或c1-6烷基；rg选自h或c1-6烷基；作为选择，r4、r1与a环一起形成杂环；q选自1或2；p选自0、1、2或3；m选自0、1、2、3或者4；n选自1或2；条件是，不包括如下化合物：在一些实施方式中，通式(i)所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其药学上可接受的盐，其中a选自优选自进一步优选自再进一步优选自r21选自c1-6烷氧基、炔基、-(ch2)qra、-orb或-nrcrd，优选自甲氧基、乙炔基、环丙基氧基、环丁基氧基、甲氧基甲基、羟基甲基、进一步优选自乙炔基、环丙基氧基、环丁基氧基、r22、r23、r24、r25、r26和r27各自独立地选自卤素、羟基、氰基、c1-6烷基、卤素取代的c1-6烷基、c1-6烷氧基、烯基、炔基、-(ch2)qra、-orb、-nrcrd、-c(＝o)nrerf、-c(＝o)org、c3-6环烷基、3至6元杂环烷基、5至10元芳基、5至10元杂芳基、-o-(3至6元杂环烷基)、-o-(5至10元芳基)、-o-(5至10元杂芳基)、-(ch2)q-s-c1-6烷基或者-s(＝o)2-c1-6烷基，优选c1-6烷氧基；r28选自-o-c3-6环烷基，优选环丙氧基；ra选自羟基、c1-6烷氧基、乙酰氧基、乙酰氨基、-o-c3-6环烷基；rb选自-(ch2)pc3-6环烷基、卤素取代的c1-6烷基；rc和rd各自独立选自h或rd1选自h、c1-6烷基；re和rf各自独立选自h或c1-6烷基；rg选自h或c1-6烷基；作为选择，r21、r1和a环形成q选自1或2；p选自0、1、2或3；m选自0、1、2、3或者4；条件是，不包括如下化合物：在一些实施方式中，通式(i)所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其药学上可接受的盐，其中a选自在一些实施方式中，通式(i)所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其药学上可接受的盐，其中b为1-丙炔基或被0至5个r2取代的苄基，优选4-氟苄基或者1-丙炔基，进一步优选在一些实施方式中，包括通式(i)所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其药学上可接受的盐，其中c1和c2与所连接的碳原子一起形成环，所述环选自r3选自h、c1-6烷基或者c3-6环烷基。在一些实施方式中，通式(i)所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其药学上可接受的盐，具有式(ii)结构其中a选自优选进一步优选自再进一步优选自r21选自c1-6烷氧基、炔基、-(ch2)qra、-orb或-nrcrd，优选自甲氧基、乙炔基、环丙基氧基、环丁基氧基、甲氧基甲基、羟基甲基、进一步优选自乙炔基、环丙基氧基、环丁基氧基、r22、r23、r24、r25、r26和r27各自独立地选自卤素、羟基、氰基、c1-6烷基、卤素取代的c1-6烷基、c1-6烷氧基、烯基、炔基、-(ch2)qra、-orb、-nrcrd、-c(＝o)nrerf、-c(＝o)org、c3-6环烷基、3至6元杂环烷基、5至10元芳基、5至10元杂芳基、-o-(3至6元杂环烷基)、-o-(5至10元芳基)、-o-(5至10元杂芳基)、-(ch2)q-s-c1-6烷基或者-s(＝o)2-c1-6烷基，优选c1-6烷氧基；r28选自-o-c3-6环烷基，优选环丙氧基；ra选自羟基、c1-6烷氧基、乙酰氧基、乙酰氨基、-o-c3-6环烷基；羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、乙酰氧基、乙酰氨基、-o-环丙基、-o-环丁基、-o-环戊基或者-o-环己基；rb选自-(ch2)pc3-6环烷基、卤素取代的c1-6烷基，优选环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-ch2-环丙基、-ch2-环丁基、-ch2-环戊基、-ch2-环己基、-cf3、-chf2或者-ch2f1，进一步优选环丙基、环丁基、-ch2-环丙基、-ch2-环丁基或者-chf2；rc和rd各自独立选自h或rd1选自h、c1-6烷基，优选甲基或者乙基；re和rf各自独立选自h或c1-6烷基，优选h或者甲基；rg选自h或c1-6烷基，优选h或者甲基；作为选择，r21、r1和a环形成q选自1或2，优选1；p选自0、1、2或3，优选0或者1；m选自0、1、2、3或者4，优选0、1或者2；条件是，不包括如下化合物：在一些实施方式中，结构式(ii)所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其药学上可接受的盐，其中a选自优选b为1-丙炔基或被0至5个r3取代的苄基，优选4-氟苄基或者1-丙炔基，进一步优选r1选自h或甲基；r21选自甲氧基、乙炔基、环丙基氧基、环丁基氧基、甲氧基甲基、羟基甲基、r22、r23、r24、r25、r26和r27各自独立地选自f、cl、羟基、甲基、甲氧基、乙炔基、羟基甲基、甲氧基甲基、环丙基氧基、环丁基氧基、的取代基取代；作为选择，r21、r1和a环形成r28选自环丙氧基；r3选自f或cl；n选自1或者2；条件是，不包括如下化合物：在一些实施方式中，结构式(ii)所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其药学上可接受的盐，其中a为优选进一步优选再进一步优选b为4-氟苄基或1-丙炔基，优选r1选自h或甲基，优选h；n选自2；条件是，不包括如下化合物：本发明涉及一种通式(ii)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其药学上可接受的盐，其中a选自b为苯基、吡啶基、炔基或苄基，所述的苯基、吡啶基、炔基或苄基任选进一步被0至5个r2取代；r1选自h、卤素或c1-6烷基；r21选自c1-6烷氧基、炔基、-(ch2)qra、-orb或-nrcrd；r22、r23、r24、r25、r26和r27各自独立地选自卤素、羟基、氰基、c1-6烷基、卤素取代的c1-6烷基、c1-6烷氧基、烯基、炔基、-(ch2)qra、-orb、-nrcrd、-c(＝o)nrerf、-c(＝o)org、c3-6环烷基、3至6元杂环烷基、5至10元芳基、5至10元杂芳基、-o-(3至6元杂环烷基)、-o-(5至10元芳基)、-o-(5至10元杂芳基)、-(ch2)q-s-c1-6烷基或者-s(＝o)2-c1-6烷基；r28选自-o-c3-6环烷基、卤素或c1-6烷基；ra选自羟基、c1-6烷氧基、乙酰氧基、乙酰氨基、-o-c3-6环烷基；rb选自-(ch2)pc3-6环烷基、卤素取代的c1-6烷基；rc和rd各自独立选自h或rd1选自h、c1-6烷基；re和rf各自独立选自h或c1-6烷基；rg选自h或c1-6烷基；作为选择，r21、r1和a环形成q选自1或2；p选自0、1、2或3；n选自1或2；m选自0、1、2、3或者4；条件是，当a选自b选自吡啶基或苯基，n选自2时，m不为0且r21不为c1-6烷氧基；当a选自b选自苯环或吡啶基时，r28选自-o-c3-6环烷基；且不包括如下化合物：在一些实施方案中，a选自b为1-丙炔基或被0至5个r3取代的苄基；r1选自h或甲基；r21选自甲氧基、乙炔基、环丙基氧基、环丁基氧基、甲氧基甲基、羟基甲基、r22、r23、r24、r25、r26和r27各自独立地选自f、cl、羟基、甲基、甲氧基、乙炔基、羟基甲基、甲氧基甲基、环丙基氧基、环丁基氧基、的取代基取代；作为选择，r21、r1和a环形成r28选自环丙氧基；r3选自f或cl；n选自1或者2；条件是，当a选自b选自吡啶基，n选自2时，m不为0且r21不为甲氧基或且不包括如下化合物：在一些实施方案中，a为b为4-氟苄基或1-丙炔基；r1选自h或甲基；n选自2；条件是，当b选自时，a不为且不包括如下化合物：在一些实施方式中，结构式(i)所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其药学上可接受的盐，所述化合物选自如下化合物：在一些实施方式中，式(i)所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其药学上可接受的盐，具有式(iii)结构在一些实施方式中，式(iii)结构所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其药学上可接受的盐，其中a选自且进一步被0至5个r4取代；优选进一步优选再进一步优选再优选更优选b为吡啶基；r1选自h或c1-6烷基，优选h或甲基，进一步优选h；r4选自卤素、羟基、氰基、c1-6烷基、卤素取代的c1-6烷基、c1-6烷氧基、烯基、炔基、-(ch2)qra、-orb、-nrcrd、-c(＝o)nrerf、-c(＝o)org、c3-6环烷基、3至6元杂环烷基、5至10元芳基、5至10元杂芳基、-o-(3至6元杂环烷基)、-o-(5至10元芳基)、-o-(5至10元杂芳基)、-(ch2)q-s-c1-6烷基或者-s(＝o)2-c1-6烷基，优选卤素、c1-6烷基、卤素取代的c1-6烷基、c1-6烷氧基、-(ch2)qra、-orb、-o-(3至6元杂环烷基)、-o-(5至10元芳基)或者-o-(5至10元杂芳基)，进一步优选卤素、c1-6烷氧基、-orb、-o-(3至6元杂环烷基)、-o-(5至10元芳基)或者-o-(5至10元杂芳基)，再优选卤素或者c1-6烷氧基；ra选自羟基、c1-6烷氧基、乙酰氧基、乙酰氨基、-o-c3-6环烷基，优选羟基或者c1-6烷氧基；rb选自-(ch2)pc3-6环烷基或者卤素取代的c1-6烷基，优选-(ch2)pc3-6环烷基；rc和rd各自独立选自h或优选h；rd1选自h、c1-6烷基，优选h或者甲基；re和rf各自独立选自h或c1-6烷基，优选h或者甲基；rg选自h或c1-6烷基，优选甲基或者乙基；q选自1或2，优选1；p选自0、1、2或3，优选0或者1；n选自2。在一些实施方式中，式(iii)结构所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其药学上可接受的盐，其中a选自且进一步被0至5个r4取代；r4选自卤素、羟基、氰基、c1-6烷基、卤素取代的c1-6烷基、c1-6烷氧基、烯基、炔基、-(ch2)qra、-orb、-nrcrd、-c(＝o)nrerf、-c(＝o)org、c3-6环烷基、3至6元杂环烷基、5至10元芳基、5至10元杂芳基、-o-(3至6元杂环烷基)、-o-(5至10元芳基)、-o-(5至10元杂芳基)、-(ch2)q-s-c1-6烷基或者-s(＝o)2-c1-6烷基；ra选自羟基、c1-6烷氧基、乙酰氧基、乙酰氨基、-o-c3-6环烷基；rb选自-(ch2)pc3-6环烷基、卤素取代的c1-6烷基；rc和rd各自独立选自h或rd1选自h、c1-6烷基；re和rf各自独立选自h或c1-6烷基；rg选自h或c1-6烷基；q选自1或2；p选自0、1、2或3。在一些实施方式中，式(iii)结构所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其药学上可接受的盐，其中a选自且进一步被0至5个r4取代；r4选自卤素或c1-6烷氧基。在一些实施方式中，式(iii)结构所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其药学上可接受的盐，其中化合物选自以下结构之一：在一些实施方式中，式(i)结构所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其药学上可接受的盐，具有式(iv)结构a选自且进一步被0至5个r4取代，优选进一步优选再优选c1和c2与所连接的碳原子一起形成环，所述环选自r3选自h、c1-6烷基或者c3-6环烷基，优选甲基、乙基、丙基、异丙基、3-戊基、环戊基、环丙基、环丁基或者环己基；r4选自卤素、羟基、氰基、c1-6烷基、卤素取代的c1-6烷基、c1-6烷氧基、烯基、炔基、-(ch2)qra、-orb、-nrcrd、-c(＝o)nrerf、-c(＝o)org、c3-6环烷基、3至6元杂环烷基、5至10元芳基、5至10元杂芳基、-o-(3至6元杂环烷基)、-o-(5至10元芳基)、-o-(5至10元杂芳基)、-(ch2)q-s-c1-6烷基或者-s(＝o)2-c1-6烷基，优选卤素、c1-6烷基、卤素取代的c1-6烷基、c1-6烷氧基、-(ch2)qra、-orb、-o-(3至6元杂环烷基)、-o-(5至10元芳基)或者-o-(5至10元杂芳基)，进一步优选卤素、c1-6烷氧基、-orb、-o-(3至6元杂环烷基)、-o-(5至10元芳基)或者-o-(5至10元杂芳基)，再优选卤素或者c1-6烷氧基；ra选自羟基、c1-6烷氧基、乙酰氧基、乙酰氨基、-o-c3-6环烷基，优选羟基或者c1-6烷氧基；rb选自-(ch2)pc3-6环烷基或者卤素取代的c1-6烷基，优选-(ch2)pc3-6环烷基；rc和rd各自独立选自h或优选h；rd1选自h或者c1-6烷基，优选h或者甲基；re和rf各自独立选自h或c1-6烷基，优选h或者甲基；rg选自h或c1-6烷基，优选甲基或者乙基；q选自1或2，优选1；p选自0、1、2或3，优选0或者1；n选自2。在一些实施方式中，式(iv)结构所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其药学上可接受的盐，其中a选自且进一步被0至5个r4取代；r4选自卤素或c1-6烷氧基。本发明优选方案，式(iv)结构所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其药学上可接受的盐，其中a选自且进一步被0至5个r4取代；c1和c2与所连接的碳原子一起形成环，所述环选自r3选自h、甲基、乙基、异丙基、3-戊基、环丙基、环丁基、环戊基或者环己基；r4选自f、cl、甲氧基或者乙氧基；n选自2。在一些实施方式中，式(iv)结构所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其药学上可接受的盐，所述化合物选自如下结构之一：本文还涉及一种式(v)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其药学上可接受的盐，其中为单键或者双键；r11选自h、苯基或吡啶基，所述的苯基或吡啶基任选进一步被0至3个选自f、cl、br、i、-cf3、-chf2、-ch2f、c1-4烷基或者c1-4烷氧基的取代基所取代；r12各自独立选自h或r13各自独立选自h、r14选自h、苯基或c1-6烷基，所述苯基、烷基任选进一步被0至2个选自f、cl、br、i、-cf3、-chf2、-ch2f或者c1-4烷基的取代基所取代；r1选自h或c1-4烷基；a选自r21选自甲氧基、乙炔基、环丙基氧基、环丁基氧基、甲氧基甲基、羟基甲基、r22、r23、r24、r25、r26和r27各自独立地选自f、cl、羟基、甲基、甲氧基、乙炔基、羟基甲基、甲氧基甲基、环丙基氧基、环丁基氧基、的取代基取代；r28选自f、cl或者c1-6烷基；m选自0、1或2；条件是，r11、r12和r13不能同时为h，且r12和r13有且仅有一个为h。在一些实施方式中，式(v)所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其药学上可接受的盐，其中r11选自h、苯基或吡啶基，所述的苯基或吡啶基任选进一步被0至3个选自f、cl或者甲氧基的取代基所取代；r12各自独立选自h或r13各自独立选自h、r14选自h或苯基，所述苯基任选进一步被0至1个选自f、cl或者甲基的取代基所取代；r1选自h；a选自r21选自甲氧基；r28选自cl或者甲基；m选自0或者1；条件是，r11、r12和r13不能同时为h，且r12和r13有且仅有一个为h。在一些实施方式中，式(v)所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其药学上可接受的盐，所述化合物选自如下结构之一：本发明另一方面，如下结构所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其药学上可接受的盐，本发明另一方面涉及所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其药学上可接受的盐，其中所述的盐包括盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、富马酸盐、半富马酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐。本发明还涉及一种药物组合物，所述的组合物包括：有效剂量的所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其药学上可接受的盐，或进一步包括一种或多种其他治疗剂以及药学上可接受的载体或赋形剂。所述的组合物还可以进一步包含至少一种另外的镇痛剂、抗便剂。本发明还涉及所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其药学上可接受的盐或者所述的组合物在制备用于预防或治疗疼痛药物中的用途，其中所述的疼痛可以是术后疼痛、癌症引起的疼痛、神经性疼痛、创伤性疼痛和炎症引起的疼痛等。本发明还涉及一种预防或治疗疼痛的方法，该方法包括给予个体有效量的所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其药学上可接受的盐或者所述的组合物。本发明所述的μ阿片受体介导的相关疾病选自疼痛、免疫功能障碍、炎症、食管回流、神经和精神疾病、泌尿和生殖疾病、心血管疾病和呼吸道疾病。说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫、氮或f、cl、br、i均包括它们的同位素情况，及本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫或氮任选进一步被一个或多个它们对应的同位素所替代，其中碳的同位素包括12c、13c和14c，氢的同位素包括氕(h)、氘(d，又叫重氢)、氚(t，又叫超重氢)，氧的同位素包括16o、17o和18o，硫的同位素包括32s、33s、34s和36s，氮的同位素包括14n和15n，氟的同位素包括17f和19f，氯的同位素包括35cl和37cl，溴的同位素包括79br和81br。“烷基”是指1至20个碳原子的直链或支链饱和脂肪族烃基，优选为1至8个碳原子的烷基，更优选为1至6个碳原子的烷基，进一步优选为1至4个碳原子的烷基。非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基及其各种支链异构体。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代。“烷氧基”是指-o-烷基。非限制性实施例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基、环丙氧基和环丁氧基。“乙酰氧基”指-o-(c＝o)-ch3，其中的甲基可以进一步被取代；“乙酰氨基”指-nr’-(c＝o)-ch3，其中的甲基可以进一步被取代，r’可以为h或烷基；“氨基”是指-nh2。“氰基”是指“硝基”是指-no2。“羟基”是指-oh。“羧基”是指-cooh。“羰基”是指-(c＝o)-。“羧酸酯基”是指-coor19a，其中r19a为c1-6烷基。“酰胺基”是指-conr20ar21a，其中r20a和r21a各自独立选自h、烷基或者碳环基，所述的烷基或者碳环基可以进一步被取代。“羟基烷基”是被1、2或者3个羟基取代的烷基，所述的烷基优选为c1-4烷基。非限制性实施例包括羟基甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、1,2-二羟基丙基、1,3-二羟基丙基和2,3-二羟基丙基。“环烷基”是指饱和或不饱和的单环环烃基，可以是取代的或未取代的，环碳原子包括3至20个碳原子，优选3至10个碳原子，进一步优选3至8个碳原子，非限制性实施例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、1,5-环辛二烯基、1,4-环己二烯基和环庚三烯基等。“杂环烷基”是指指取代的或未取代的饱和或不饱和的至少含有1至5个选自n、o、s、s(＝o)或s(＝o)2杂原子或基团的非芳香环系统，非芳香环系统包含3至20个环原子，优选3至10个环原子，更优选3至8个环原子。杂环基环中选择性取代的n、s可被氧化成各种氧化态。非限制性实施例包括氧杂环丙烷基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、氧杂环己基、氧杂环辛基、氮杂环丙烷基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、氮杂环己基、氮杂环丙烯基、1,3二氧环戊基、1,4-二氧环戊基、1,3-二氧环戊基、1,3-二氧环己基、1,3-二硫环己基、氮杂环庚烯基、吗啉基、哌嗪基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡喃基、n-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、哌啶基、硫代吗啉基、二氢吡喃、噻二唑基、噁唑基、噁二唑基、吡唑基、1,4-二氧杂环己二烯基、2h-1,2-噁嗪基、2,5-二氢噻吩基、等。“芳基”是指取代的或未取代的6至14元环状芳香基团，包括单环芳香基和稠环芳香基。优选6至14元芳香环，进一步优选6至10元芳香环，其非限制性实例包括苯基、萘基、蒽基和菲基等。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，非限制性实施例包含：“杂芳基”是指是指取代或未取代的5至14元芳香环，且含有1至5个选自n、o或s(＝o)n杂原子或基团，优选5至10元杂芳香环，进一步优选5至6元。杂芳基的非限制性实施例包括但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡喃基、n-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、哌啶基、吗啉、硫代吗啉、1,3-二噻烷、苯并咪唑、哌叮基、苯并咪唑、苯并吡啶、吡咯并吡啶等。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，非限制性实施例包含“烯基”是指含有碳-碳双键，由2至20个碳原子组成的直链或者支链不饱和脂肪族烃基，优选2至12个碳原子的烯基，更优选2至8个碳原子的烯基。非限制性实施例包括乙烯基、丙烯-2-基、丁烯-2-基、丁烯-2-基、戊烯-2-基、戊烯-4-基、己烯-2-基、己烯-3基、庚烯-2-基、庚烯-3-基、庚烯-4-基、辛烯-3-基、壬烯-3-基、癸烯-4-基和十一烯-3-基。“炔基”是指含有碳-碳叁键，由2至20个碳原子组成的直链或者支链不饱和脂肪族烃基，优选2至12个碳原子的炔基，更优选2至8个碳原子的炔基。非限制性实施例包括乙炔基、丙炔-1-基、丙炔-2-基、丁炔-1-基、丁炔-2-基、丁炔-3-基、3,3-二甲基丁炔-2-基、戊炔-1-基、戊炔-2-基、己炔-1-基、1-庚炔-1-基、庚炔-3-基、庚炔-4-基、辛炔-3-基、壬炔-3-基、癸炔-4-基、十一炔-3-基、十二炔-4-基。“苄基”是指-ch2-苯基，所述苯基为取代的或未取代的，其非限制性实施例包括-ch2-苯基、-ch2-对甲基苯基等。“药学上可接受的盐”或者“其药学上可接受的盐”是指本发明化合物保持游离酸或者游离碱的生物有效性和特性，且所述的游离酸通过与无毒的无机碱或者有机碱、所述的游离碱通过与无毒的无机酸或者有机酸反应获得的盐。所述的无机碱的非限制性实施例包括al、ca、li、mg、k、na和zn；所述的有机碱的非限制性实施例包括氨、异丙基胺、三甲基胺、二乙胺、三乙胺、三丙基胺、四甲基胺、二乙醇胺、乙醇胺、二甲基乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二环己基胺、咖啡碱、普鲁卡因、胆碱、甜菜碱、苯明青霉素、乙二胺、葡萄糖胺、n-甲基甲基葡糖胺、可可碱、三乙醇胺、氨丁三醇、嘌呤、哌嗪、哌啶、n-乙基哌啶和聚胺树脂；所述的无机酸和有机酸的非限制性实施例包括硫酸、磷酸、硝酸、氢溴酸、盐酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯磺酸、苯甲酸、苯乙酸、水杨酸、褐藻酸、氨茴酸、樟脑酸、柠檬酸、乙烯磺酸、蚁酸、富马酸、糠酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、谷氨酸、乙醇酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、粘液酸、双羟萘酸、泛酸、硬脂酸、琥珀酸、磺胺酸、酒石酸、对甲苯磺酸、丙二酸、2-羟基丙酸、草酸、羟乙酸、葡萄糖醛酸、半乳糖醛酸、枸橼酸、赖氨酸、精氨酸、门冬氨酸、肉桂酸、甲磺酸、乙磺酸和三氟甲磺酸。“药物组合物”是指一种或多种本发明所述化合物、其药学上可接受的盐或前药和其它化学组分形成的混合物，其中，“其它化学组分”是指药学上可接受的载体、赋形剂和/或一种或多种其它治疗剂。“载体”是指不会对生物体产生明显刺激且不会消除所给予化合物的生物活性和特性的材料。“赋形剂”是指加入到药物组合物中以促进化合物给药的惰性物质。非限制性实施例包括碳酸钙、磷酸钙、糖、淀粉、纤维素衍生物(包括微晶纤维素)、明胶、植物油、聚乙二醇类、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂。“任选”或“任选地”是指随后所描述的事件或环境可以但不必须发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。如：“任选被f取代的烷基”指烷基可以但不必须被f取代，说明包括烷基被f取代的情形和烷基不被f取代的情形。具体实施方式以下通过具体实施例详细说明本发明的实施过程和产生的有益效果，旨在帮助阅读者更好地理解本发明的实质和特点，不作为对本案可实施范围的限定。化合物的结构是通过核磁共振(nmr)和/或质谱(ms)来确定的，超临界流体色谱法(sfc)拆分手性结构。nmr位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。nmr的测定是用(brukeradvanceiii400)核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(dmso-d6)，氘代氯仿(cdcl3)，氘代甲醇(cd3od)，内标为四甲基硅烷(tms)，1hnmr信息以下列格式来列表：化学位移(多重峰(s,单峰；d,双重峰；t,三重峰；q,四重峰；m,多重峰),质子数)。ms的测定用(agilent6120b(esi))。hplc的测定使用安捷伦1260dad高压液相色谱仪(zorbaxsb-c18100x4.6mm)。薄层层析硅胶板使用烟台黄海hsgf254或青岛gf254硅胶板，薄层色谱法(tlc)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或购买于成都科龙化工，成都西陇化工，成都效佳，安耐吉化学，成都叮当化学，爱斯特(成都)医药技术有限公司，韶远化学科技(上海)有限公司，国药集团药业股份有限公司，百灵威科技有限公司等公司。氮气氛是指反应瓶连接一个约1l容积的氮气气球。氢气氛是指反应瓶连接一个约2l容积的氢气气球。氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。实施例中无特殊说明，反应的温度为室温，室温为20℃～30℃。简写说明：thf：四氢呋喃；dmf:n,n-二甲基甲酰胺；me：甲基；pe:石油醚；ea:乙酸乙酯thp:2-四氢吡喃。中间体1：(r)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙胺(中间体1)(r)-2-(9-(pyridin-2-yl)-6-oxaspiro[4.5]decan-9-yl)ethanamine第一步：6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-醇(1b)6-oxaspiro[4.5]decan-9-ol将3-丁烯-1-醇(8.39g，116.5mmol)和环戊酮(1a)(14.6g，174.0mmol)加入反应瓶中，降温至0℃。再将75％浓硫酸(33.1g，337mmol)滴加到反应液中，反应液温度不超过5℃。加毕自然升到室温反应12小时。0℃时，将水(100ml)加入到反应液中，并用氢氧化钠溶液调节ph为8左右，用乙酸乙酯(100ml×4)萃取产品，合并有机相用饱和食盐水(50ml×2)洗涤。无水硫酸钠干燥有机相，过滤，浓缩。拌样后用(乙酸乙酯:石油醚＝1:20-1:10)过柱纯化得到油状液体6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-醇(1b)(7.2g，产率：40％)。msm/z(esi):139.3[m-oh]；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ4.13-4.11(m,2h),3.56-3.50(m,1h),1.86-1.71(m,4h),1.64-1.56(m,2h),1.46-1.36(m,6h).第二步：6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-酮(1c)6-oxaspiro[4.5]decan-9-one将6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-醇(1b)(5.5g，35.25mmol)和二氯甲烷(120ml)加入反应瓶中，降温至0℃。0℃时将戴斯马丁氧化剂(30g，70.5mmol)分批加入到反应液中，温度不超过5℃。加毕自然升室温反应12小时。将碳酸氢钠溶液(80ml)滴加到反应液中调节ph＝8，过滤，滤饼用二氯甲烷(40ml×2)洗涤，合并滤液，用二氯甲烷(50ml×2)萃取产品，合并有机相用饱和食盐水(50ml×2)洗涤。无水硫酸钠干燥有机相，过滤，浓缩。拌样后用(乙酸乙酯:石油醚＝1:30-1:10)过柱纯化得到油状液体6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-酮(1c)(5.0g，产率：92％)。msm/z(esi):155.3[m+h]；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ3.97-3.94(m,2h),2.47-2.42(m,4h),1.85-1.76(m,2h),1.65-1.61(m,2h),1.60-1.53(m,4h).第三步：2-氰基-2-[6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-亚基]乙酸甲酯(e/z)(1d)(e/z)methyl2-cyano-2-(6-oxaspiro[4.5]decan-9-ylidene)acetate室温下，将6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-酮(1c)(25.0g,0.162mol)、氰基乙酸甲酯(19.3g，0.194mol)、醋酸铵(3.75g，48.64mmol)和醋酸(1.95g，32.43mmol)依次加入甲苯(70ml)中，加热回流分水，反应6小时。反应完成后，加入水(120ml)用乙酸乙酯(50ml×2)萃取产品，合并有机相用饱和食盐水(30ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，浓缩。拌样后用(乙酸乙酯:石油醚＝1:80-1:40)过柱纯化得到油状液体2-氰基-2-[6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-亚基]乙酸甲酯(e/z)(1d)(30.0g，产率：78.65％)。msm/z(esi):258.2[m+na]；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ3.88-3.86(m,1h),3.84(s,3h),3.81-3.78(m,1h),3.16-3.12(m,2h),2.76-2.72(m,2h),1.82-1.76(m,4h),1.68-1.53(m,4h).第四步：甲基2-氰基-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)羧酸酯(1e)methyl2-cyano-2-(9-(pyridin-2-yl)-6-oxaspiro[4.5]decan-9-yl)acetate在氮气保护下，0℃时向异丙基氯化镁溶液(150ml，处于四氢呋喃中2m)中滴加处于thf(150ml)中的2-溴吡啶溶液(48.0g,0.3mol)加毕室温下搅拌3小时，加入碘化酮(3.5g)并在室温下搅拌0.5小时，然后将处于四氢呋喃(200ml)中的2-氰基-2-[6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-亚基]乙酸甲酯(1d)(47g，0.2mol)的e和z异构体混合物滴加到反应液中。加毕将反应液加热到55℃搅拌8小时。将反应混合物倒入200g冰/1nhcl(200ml)的混合物中。将产物用乙酸乙酯(500ml×4)萃取产品，合并有机相用饱和食盐水(200ml×1)洗涤，无水硫酸钠干燥并浓缩。拌样后用(ea:pet＝1:80-1:30)过柱纯化得到油状液体甲基2-氰基-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)羧酸酯(1e)(44.0g，产率：70.1％)。msm/z(esi):315.1[m+h]；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.62-8.59(m,1h),7.74-7.70(m,1h),7.70-7.68(m,1h),7.21-7.19(m,1h),4.15-4.11(m,3h),3.81-3.66(d,3h),2.67-2.60(m,2h),2.11-2.04(m,1h),1.61-1.28(m,9h).第五步：2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙腈(1f)2-(9-(pyridin-2-yl)-6-oxaspiro[4.5]decan-9-yl)acetonitrile将乙二醇(20ml)加入到2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙酸甲酯(1e)(1.57g，4.99mmol)中，然后加入氢氧化钾(0.56g，9.99mmol)，加毕将反应液加热到120℃反应5小时，将反应混合物冷却到室温并加入水(60ml)，用乙酸乙酯(50ml×4)萃取产品，合并有机相用饱和食盐水(40ml×1)洗涤，无水硫酸钠干燥并浓缩。拌样后用(ea:pet＝1:80-1:50)过柱纯化得到油状液体2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙腈(1f)(0.8g，产率：60％)。msm/z(esi):257.3[m+h]；第六步：(r)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙腈(1g-1)(r)-2-(9-(pyridin-2-yl)-6-oxaspiro[4.5]decan-9-yl)acetonitrile(s)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙腈(1g-2)(s)-2-(9-(pyridin-2-yl)-6-oxaspiro[4.5]decan-9-yl)acetonitrile化合物2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙腈的拆分取2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙腈(30g)用于拆分，分离后得到两个光学异构体化合物(r)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙腈(1g-1)(4.04min,10.79g,白色固体，ee％＝99.7％)，化合物(s)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙腈(1g-2)(保留时间：2.00min,11.17g,白色固体，ee％＝99.6％)。拆分条件：仪器:thar350preparativesfc(sfc-9)；柱:chiralpakad,300×50mmi.d.,10μm；流动相:a：co2，b：甲醇；梯度:b45％；流量:200ml/min；背压:100bar；柱温:38℃；波长:220nm；周期:7min；化合物(1f)溶解于甲醇中制得60mg/ml；注射:15ml/针。第七步：(r)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙胺(中间体1)(r)-2-(9-(pyridin-2-yl)-6-oxaspiro[4.5]decan-9-yl)ethanamine将四氢铝锂(0.56g，15.0mmol)溶于四氢呋喃(30ml)中，降温到0℃，再将(r)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙腈(1g-1)(1.0g，3.9mmol)的四氢呋喃(30ml)加入反应，加完室温过夜反应。将反应冷却到0℃，用水(0.6ml)，氢氧化钠溶液(10％，1.2ml)和水(1.2ml)淬灭反应，加入无水硫酸钠干燥，搅拌20分钟，过滤固体并用四氢呋喃(20ml×3)洗涤。将合并的有机相浓缩得到(r)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙胺(中间体1)(1.0g，产率：98％)。msm/z(esi):261.2[m+h+]；实施例12-(6-氟螺环[苯并二氢吡喃-2,1'-环戊烷基]-4-基)-n-((3-甲氧基噻吩-2-基)甲基)乙胺盐酸盐(化合物1)2-(6-fluorospiro[chroman-2,1'-cyclopentan]-4-yl)-n-((3-methoxythiophen-2-yl)methyl)ethanaminehydrochloride第一步：6-氟螺环[苯并二氢吡喃-2,1'-环戊烷基]-4-酮(1b)6-fluorospiro[chroman-2,1'-cyclopentan]-4-one将1-(5-氟-2-羟基苯)乙酮1a(10g,65mmol)溶于甲苯中(110ml)中，后向溶液中加入环戊酮(6.6g,78mol)及吡咯(14.1g,198mol)，升温回流反应20h，冷至室温后，加水(100ml)，乙醚萃取(100ml×2)，饱和食盐水洗涤(100ml)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝20:1)得淡黄色油状产物6-氟螺环[苯并二氢吡喃-2,1'-环戊烷基]-4-酮1b(12.1g，产率92％)第二步：(z)-2-(6-氟螺环[苯并呋喃-2,1'-环戊基]-4-亚甲基)乙腈(1c)(z)-2-(6-fluorospiro[chroman-2,1'-cyclopentan]-4-ylidene)acetonitrile将氢化钠(1.14g,47.7mmol)溶于四氢呋喃(70ml)，零度下，向体系加入氰甲基磷酸乙酯(6.75g,38.15mmol)，反应60min。将反应体系冷至0℃，加入6-氟螺环[苯并二氢吡喃-2,1'-环戊烷基]-4-酮1b(7g,31.8mmol)，反应15min后，升至室温过夜。反应加入水(20ml)，水相用乙醚萃取(30ml×2)，饱和食盐水溶液(50ml×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩，柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝50:1)，得黄色油状产物(z)-2-(6-氟螺环[苯并呋喃-2,1'-环戊基]-4-亚甲基)乙腈1c(4.2g,产率60％)。msm/z(esi):266.1[m+na+]。第三步：2-(6-氟螺环[苯并呋喃-2,1'-环戊基]-4-基)乙胺(1d)2-(6-fluorospiro[chroman-2,1'-cyclopentan]-4-yl)ethanamine将(z)-2-(6-氟螺环[苯并呋喃-2,1'-环戊基]-4-亚甲基)乙腈1c(2g,8.22mmol)溶于甲醇(40ml)，分批加入硼氢化钠(3.1g,82.2mmol)。再缓慢加入二氯化钴(2.14g,6.4mmol)，室温反应12h。减压除去溶剂甲醇，二氯甲烷萃取(15ml×2)，饱和食盐水洗涤(40ml)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20:1)得淡黄色油状产2-(6-氟螺环[苯并呋喃-2,1'-环戊基]-4-基)乙胺1d(0.4g，产率：80％)。msm/z(esi):250.2[m+h+]。第四步：2-(6-氟螺环[苯并呋喃-2,1'-环戊基]-4-基)-n-((3-甲氧基噻吩-2-基)甲基)乙胺(1e)2-(6-fluorospiro[chroman-2,1'-cyclopentan]-4-yl)-n-((3-methoxythiophen-2-yl)methyl)ethanamine室温下，将2-(6-氟螺环[苯并呋喃-2,1'-环戊基]-4-基)乙胺1d(0.3g,1mmol)溶于二氯甲烷(10ml)中，依次加入3-甲氧基噻吩-2-醛(0.2g,1mmol)，硫酸钠(1g,10mmol)室温搅拌反应过夜。加入甲醇(3ml)，加入硼氢化钠(0.05g,1mmol)，反应2h，向体系中加入水(20ml)，用二氯甲烷(30ml×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水溶液(50ml×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，将滤液浓缩，柱层析分离纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝30:1)，得黄色液体产物2-(6-氟螺环[苯并呋喃-2,1'-环戊基]-4-基)-n-((3-甲氧基噻吩-2-基)甲基)乙胺1e(0.4g,产率75％)。msm/z(esi):376.1[m+h+]。化合物1e的拆分取2-(6-氟螺环[苯并呋喃-2,1'-环戊基]-4-基)-n-((3-甲氧基噻吩-2-基)甲基)乙胺1e(728mg)用于拆分，分离后得到两个光学异构体化合物1e-1(保留时间：5.36s，336.25mg,淡黄色油状物，ee％＝100％)，化合物1e-2(保留时间：5.76s，274.37mg,淡黄色油状物，ee％＝98.9％)。拆分条件：仪器:tharanalyticalsfc(sfc-a)；柱:chiralpakad,150×4.6mmi.d.,3μm；流动相:a：二氧化碳，b：异丙醇；梯度:b25％；流量:200ml/min；背压:100bar；柱温:38℃；波长:220nm；周期:12min；样品制备:化合物1e溶解于甲醇中制得18mg/ml；注射:6ml/针。第五步：2-(6-氟螺环[苯并呋喃-2,1'-环戊基]-4-基)-n-((3-甲氧基噻吩-2-基)甲基)乙胺盐酸盐(化合物1)2-(6-fluorospiro[chroman-2,1'-cyclopentan]-4-yl)-n-((3-methoxythiophen-2-yl)methyl)ethanaminehydrochloride将2-(6-氟螺环[苯并呋喃-2,1'-环戊基]-4-基)-n-((3-甲氧基噻吩-2-基)甲基)乙胺1e(0.28g，0.75mmol)，溶于乙酸乙酯(8ml)，加入氯化氢的乙酸乙酯溶液(2ml,4n)，反应0.5h，减压除去溶剂，得淡黄色油状产物2-(6-氟螺环[苯并呋喃-2,1'-环戊基]-4-基)-n-((3-甲氧基噻吩-2-基)甲基)乙胺盐酸盐化合物1(0.31g,产率100％)。msm/z(esi):376.1[m+h+]；1hnmr(400mhz,cd3od):δ7.42(d,1h),6.96(d,1h),6.89(t,1h),6.70(m,1h),6.61-6.59(m,1h),4.22(s,2h),3.82(s,3h),3.00-2.95(m,3h),2.21-2.17(m,1h),1.83-1.81(m,4h),1.67-1.60(m,7h).化合物1e-1和化合物1e-2按照化合物1成盐方法分别得到(r)-2-(6-氟螺环[苯并呋喃-2,1'-环戊基]-4-基)-n-((3-甲氧基噻吩-2-基)甲基)乙胺盐酸盐(化合物1-1)和(s)-2-(6-氟螺环[苯并呋喃-2,1'-环戊基]-4-基)-n-((3-甲氧基噻吩-2-基)甲基)乙胺盐酸盐(化合物1-2)。实施例2(s)-n-((3-甲氧基噻吩-2-基)甲基)-n-甲基-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙基胺(化合物2)(s)-n-((3-methoxythiophen-2-yl)methyl)-n-methyl-2-(9-(pyridin-2-yl)-6-oxaspiro[4.5]decan-9-yl)ethanamine第一步：(s)-n-((3-甲氧基噻吩-2-基)甲基)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙胺(2a)(s)-n-((3-methoxythiophen-2-yl)methyl)-2-(9-(pyridin-2-yl)-6-oxaspiro[4.5]decan-9-yl)ethanamine将(s)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙胺(中间体1)(1.0g，3.62mmol)溶于二氯甲烷(15ml)中，再将硫酸钠(2.57g，18.1mmol)及3-甲氧基噻吩-2-羧醛(0.64g，4.52mmol)加入反应，室温过夜反应。将硼氢化钠(0.17g，4.52mmol)加入反应中，搅拌反应20分钟，再加入甲醇(10ml)，搅拌反应1小时。将反应用水(30ml)淬灭，水相用二氯甲烷(30ml×4)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠(30ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩后，粗品用柱层析(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝50:1～20:1)得到黄色油状液体(s)-n-((3-甲氧基噻吩-2-基)甲基)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙胺(2a)(0.8g，产率：57.1％)msm/z(esi):387.2[m+h+]；第二步：(s)-n-((3-甲氧基噻吩-2-基)甲基)-n-甲基-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙基胺(2b)(s)-n-((3-methoxythiophen-2-yl)methyl)-n-methyl-2-(9-(pyridin-2-yl)-6-oxaspiro[4.5]decan-9-yl)ethanamine室温下，将(s)-n-((3-甲氧基噻吩-2-基)甲基)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙基胺(2a)(0.216g，0.51mmol)和甲醛(0.06g，2.04mmol)加入到1,2-二氯乙烷(20ml)。加毕室温反应3小时。将三乙酰氧基硼氢化钠(0.16g，0.77mmol)加入到反应液中，加毕室温反应16小时。将反应液倒入饱和碳酸氢钠溶液(15ml)中，水相用乙酸乙酯(25ml×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩后得到油状液体(s)-n-((3-甲氧基噻吩-2-基)甲基)-n-甲基-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙基胺(2b)(0.18g，产率：88.2％)。msm/z(esi):401.2[m+h+]；第三步：(s)-n-((3-甲氧基噻吩-2-基)甲基)-n-甲基-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙基胺盐酸盐(化合物2)(s)-n-((3-methoxythiophen-2-yl)methyl)-n-methyl-2-(9-(pyridin-2-yl)-6-oxaspiro[4.5]decan-9-yl)ethanaminehydrochloride将(s)-n-((3-甲氧基噻吩-2-基)甲基)-n-甲基-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙基胺(2b)(0.18g,0.39mmol)溶于乙酸乙酯(5ml)，加入氯化氢的乙酸乙酯溶液(1ml,2.0m)，室温下搅拌反应0.5小时。将反应液直接旋干得到黄色固体(s)-n-((3-甲氧基噻吩-2-基)甲基)-n-甲基-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙基胺盐酸盐(化合物2)(0.16g，产率98％)。msm/z(esi):401.2[m+h+]；1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.73-8.71(d,1h),8.56-8.52(m,1h),8.09-7.92(d,1h),7.90-7.89(m,1h),7.87(d,1h),7.31-7.29(m,1h),7.02-7.01(d,1h),6.90-6.88(m,1h),4.48(m,1h),4.29(m,1h),4.28(s,1h),3.87(s,3h),3.05(m,1h),2.91(m,1h),2.63-2.59(m,1h),1.30-1.17(d,6h).实施例3(r)-n-((3-甲氧基噻吩-2-基)甲基)-n-甲基-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙基胺盐酸盐(化合物3)(r)-n-((3-methoxythiophen-2-yl)methyl)-n-methyl-2-(9-(pyridin-2-yl)-6-oxaspiro[4.5]decan-9-yl)ethanaminehydrochloride第一步：(r)-n-((3-甲氧基噻吩-2-基)甲基)-n-甲基-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙基胺(3b)(r)-n-((3-methoxythiophen-2-yl)methyl)-n-methyl-2-(9-(pyridin-2-yl)-6-oxaspiro[4.5]decan-9-yl)ethanamine室温下，将(r)-n-((3-甲氧基噻吩-2-基)甲基)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙基胺(3a，按照专利cn201280021050.7实施例15方法合成)(0.216g，0.51mmol)和甲醛(0.06g，2.04mmol)加入到1,2-二氯乙烷(20ml)。加毕室温反应3小时。将三乙酰氧基硼氢化钠(0.16g，0.77mmol)加入到反应液中，加毕室温反应16小时。将反应液倒入饱和碳酸氢钠溶液(15ml)中，水相用乙酸乙酯(25ml×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩后得到油状液体(r)-n-((3-甲氧基噻吩-2-基)甲基)-n-甲基-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙基胺(3b)(0.18g，产率：88.2％)。msm/z(esi):401.2[m+h+]；第二步：(r)-n-((3-甲氧基噻吩-2-基)甲基)-n-甲基-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙基胺盐酸盐(化合物3)(r)-n-((3-methoxythiophen-2-yl)methyl)-n-methyl-2-(9-(pyridin-2-yl)-6-oxaspiro[4.5]decan-9-yl)ethanaminehydrochloride将(r)-n-((3-甲氧基噻吩-2-基)甲基)-n-甲基-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙基胺(3b)(0.18g,0.39mmol)溶于乙酸乙酯(5ml)，加入氯化氢的乙酸乙酯溶液(1ml,2.0m)，室温下搅拌反应0.5小时。将反应液直接旋干得到黄色固体(r)-n-((3-甲氧基噻吩-2-基)甲基)-n-甲基-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙基胺盐酸盐(化合物3)(0.16g，产率98％)。msm/z(esi):401.2[m+h+]；1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.73-8.71(d,1h),8.56-8.52(m,1h),8.09-7.92(d,1h),7.90-7.89(m,1h),7.87(d,1h),7.31-7.29(m,1h),7.02-7.01(d,1h),6.90-6.88(m,1h),4.48(m,1h),4.29(m,1h),4.28(s,1h),3.87(s,3h),3.05(m,1h),2.91(m,1h),2.63-2.59(m,1h),1.30-1.17(d,6h).实施例4(r)-n-((3-(环丙甲氧基)噻吩-2-基)甲基)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙胺盐酸盐(化合物4)(r)-n-((3-(cyclopropylmethoxy)thiophen-2-yl)methyl)-2-(9-(pyridin-2-yl)-6-oxaspiro[4.5]decan-9-yl)ethanaminehydrochloride第一步：3-甲氧基噻吩-2-羧醛(4b)3-methoxythiophene-2-carbaldehyde氮气保护下，将3-甲氧基噻吩(4a)(5g，43.8mmol)溶于四氢呋喃(30ml)中，降温到-78℃，将正丁基锂(19.3ml，48.2mmol)滴加到反应中，加完升到室温反应1小时，再将n,n-二甲基甲酰胺(4.8g，65.7mmol)滴加到反应中，室温下继续反应1.5小时。将反应液用饱和氯化铵(30ml)淬灭，加入水(30ml)，水相用乙酸乙酯(30ml×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠(50ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩后，粗品用柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20:1～10:1)得到黄色固体3-甲氧基噻吩-2-羧醛(4b)(3.8g，产率：61％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.99(d,1h),7.64(dd,1h),6.87(d,1h),3.99(s,3h).第二步：3-羟基噻吩-2-甲醛(4c)3-hydroxythiophene-2-carbaldehyde将3-甲氧基噻吩-2-羧醛(4b)(3.5g，25mmol)溶于三氯甲烷(40ml)，降温到-10℃，再将三溴化硼(7.4g，30mmol)的三氯甲烷(20ml)溶液滴加到反应中，加毕50℃下反应1小时。冷却，将反应用水(50ml)和2m盐酸(20ml)淬灭，分液水相用二氯甲烷(30ml×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(50ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩后，粗品用柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3:1)得到黄色固体3-羟基噻吩-2-甲醛(4c)(1.5g，产率：48％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ10.71(s,1h),9.64(d,1h),7.59(d,1h),6.77(dd,1h).第三步：3-(环丙基甲氧基)噻吩-2-甲醛(4d)3-(cyclopropylmethoxy)thiophene-2-carbaldehyde将3-羟基噻吩-2-甲醛(4c)(1.4g,11mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺(20ml)中，再加入碳酸钾(1.8g,13mmol)及溴代环丙烷(1.75g,13mmol)，加毕于100℃下反应2小时。向反应液中加水(80ml)，水相用乙酸乙酯(30ml×2)萃取，合并有机相用饱和氯化钠溶液(30ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩后，粗品用柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5:1)得到油状液体3-(环丙基甲氧基)噻吩-2-甲醛(4d)(1.8g,产率：90％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ10.21-9.85(m,1h),7.73-7.47(m,1h),6.82(d,1h),3.99(d,2h),1.47-1.16(m,1h),0.85-0.55(m,2h),0.38(q,2h).第四步：(r)-n-((3-(环丙甲氧基)噻吩-2-基)甲基)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙胺(4e)(r)-n-((3-(cyclopropylmethoxy)thiophen-2-yl)methyl)-2-(9-(pyridin-2-yl)-6-oxaspiro[4.5]decan-9-yl)ethanamine将(r)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-二氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙胺(中间体1)(0.3g，1.1mmol)溶于二氯甲烷(10ml)中，再将硫酸钠(0.8g，5.5mmol)及3-(环丙基甲氧基)噻吩-2-甲醛(4d)(0.3g，1.7mmol)加入反应，室温过夜反应。再将硼氢化钠(0.07g，1.7mmol)加入反应中，搅拌反应10分钟，再加入甲醇(10ml)，搅拌反应1小时。将反应用水(20ml)淬灭，水相用二氯甲烷(20ml×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(30ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩后，粗品用柱层析(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝50:1～20:1)得到黄色油状液体(r)-n-((3-(环丙甲氧基)噻吩-2-基)甲基)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙胺(4e)(0.18g，产率：40％)。msm/z(esi):427.2[m+h+]；第五步：(r)-n-((3-(环丙甲氧基)噻吩-2-基)甲基)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙胺盐酸盐(化合物4)(r)-n-((3-(cyclopropylmethoxy)thiophen-2-yl)methyl)-2-(9-(pyridin-2-yl)-6-oxaspiro[4.5]decan-9-yl)ethanaminehydrochloride将(r)-n-((3-(环丙甲氧基)噻吩-2-基)甲基)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙胺(4e)(0.18g,0.42mmol)溶于乙酸乙酯(5ml)，加入氯化氢的乙酸乙酯溶液(1ml,2.0m)，室温下搅拌反应0.5小时。将反应液直接旋干得到黄色固体(r)-n-((3-(环丙甲氧基)噻吩-2-基)甲基)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙胺盐酸盐(化合物4)(0.2g，产率：100％)。msm/z(esi):427.3[m+h+]；1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.89(d,1h),8.63(d,1h),8.24-7.95(m,2h),7.48(d,1h),6.99(d,1h),4.26(s,2h),3.94(d,2h),3.90-3.80(m,1h),3.79-3.67(m,1h),3.02(dd,1h),2.62-2.44(m,3h),2.27(ddd,3h),2.01-1.82(m,2h),1.72-1.47(m,5h),1.25-1.17(m,2h),0.85(d,1h),0.70-0.57(m,2h),0.46-0.30(m,2h).实施例6n-((3-甲基噻吩-2-基)甲基)-2-(9-(吡啶-2-基)-2,6-二氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙胺盐酸盐(化合物6-1)n-((3-methoxythiophen-2-yl)methyl)-2-(9-(pyridin-2-yl)-2,6-dioxaspiro[4.5]decan-9-yl)ethanaminehydrochloride第一步：2,6-二氧杂螺[4.5]癸烷-9-醇(6b)2,6-dioxaspiro[4.5]decan-9-ol在0℃下，向3-丁烯-1-醇(6a)(5g，69.3mmol)和四氢呋喃-3-酮(7.6g，90.1mmol)的混合物中滴加75％的硫酸溶液(20.4g，208.0mmol)。加完后升到室温反应5小时。低温下，向反应液加水(50ml)，用氢氧化钠固体调节ph≈8，水相用乙酸乙酯(50ml×5)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩后，粗品用柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10:1～1:3)得到油状液体2,6-二氧杂螺[4.5]癸烷-9-醇(6b)(4.2g，产率：38％)。msm/z(esi):159.2[m+h+]；第二步：2,6-二氧杂螺[4.5]癸烷-9-酮(6c)2,6-dioxaspiro[4.5]decan-9-one将2,6-二氧杂螺[4.5]癸烷-9-醇(6b)(4.2g，27mmol)溶于二氯甲烷(50ml)，降温到0℃，再将氯铬酸吡啶盐(8.7g，40.5mmol)加到反应中，加毕于室温下过夜反应。向反应液加入甲基叔丁基醚(80ml)，加硅藻土过滤，滤液直接旋干，粗品用柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20:1～2:1)纯化得到黄色油状液体2,6-二氧杂螺[4.5]癸烷-9-酮(6c)(4g，产率：94％)。第三步：2-氰基-2-(2,6-二氧杂螺[4.5]癸烷-9-亚基)乙酸甲酯(6d)methyl2-cyano-2-(2,6-dioxaspiro[4.5]decan-9-ylidene)acetate将2,6-二氧杂螺[4.5]癸烷-9-酮(6c)(4g，25.6mmol)，氰基乙酸甲酯(3g，30.7mmol)，醋酸铵(0.72g，7.7mmol)，乙酸(0.3g，5.1mmol)和甲苯(50ml)加入反应瓶中，升温到回流反应4小时。冷却，向反应液加入碳酸氢钠溶液(50ml)，水相乙酸乙酯(30ml×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(30ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩后，粗品用柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10:1～2:1)纯化得到2-氰基-2-(2,6-二氧杂螺[4.5]癸烷-9-亚基)乙酸甲酯(6d)(4.2g，产率：69％)。msm/z(esi):238.2[m+h+]；第四步：2-氰基-2-(9-(吡啶-2-基)-2,6-二氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙酸甲酯(6e)methyl2-cyano-2-(9-(pyridin-2-yl)-2,6-dioxaspiro[4.5]decan-9-yl)acetate氮气保护下，将异丙基氯化镁(15.6ml，31.6mmol)加入反应瓶，降温0℃，将2-溴吡啶(5g，31.6mmol)的四氢呋喃(20ml)溶液滴加到反应，室温反应3小时后，将碘化亚铜(0.4g，2.1mmol)加入反应，搅拌反应0.5小时，再将2-氰基-2-(2,6-二氧杂螺[4.5]癸烷-9-亚基)乙酸甲酯(6d)(5g，21mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液滴加入反应，室温反应18小时。向反应液加冰水(30ml)及1n盐酸(30ml)淬灭反应，水相用乙酸乙酯(30ml×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水溶液(50ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩后，粗品用柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10:1～1:1)纯化得到油状液体2-氰基-2-(9-(吡啶-2-基)-2,6-二氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙酸甲酯(6e)(4g，产率：60％)。msm/z(esi):317.1[m+h+]；第五步：2-(9-(吡啶-2-基)-2,6-二氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙腈(6f)2-(9-(pyridin-2-yl)-2,6-dioxaspiro[4.5]decan-9-yl)acetonitrile将乙二醇(40ml)加入2-氰基-2-(9-(吡啶-2-基)-2,6-二氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙酸甲酯(6e)(4.2g，13mmol)中，再加入氢氧化钾(1.5g，26mmol)，加热到120℃反应3个小时。将反应液冷却，加入水(80ml)，水相用用乙酸乙酯(50ml×4)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(30ml×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩后，粗品用柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4:1～1:1)得到黄色油状液体2-(9-(吡啶-2-基)-2,6-二氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙腈(6f)(2.8g，产率：82％)。msm/z(esi):259.1[m+h+]；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.63(ddd,1h),7.78-7.64(m,1h),7.41(dd-1h),7.26-7.14(m,1h),3.97-3.64(m,4h),3.56(d,0.5h),3.21(d,0.5h),2.90-2.46(m,4h),2.16-1.81(m,4h),1.41(ddd,0.5h),1.13(dt,0.5h).第六步：2-(9-(吡啶-2-基)-2,6-二氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙胺(6g)2-(9-(pyridin-2-yl)-2,6-dioxaspiro[4.5]decan-9-yl)ethanamine将四氢铝锂(0.58g，15.4mmol)溶于四氢呋喃(20ml)中，降温到0℃，再将2-(9-(吡啶-2-基)-2,6-二氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙腈(6f)(2g，7.7mmol)的四氢呋喃(10ml)滴加入反应，加完室温过夜反应。将反应液依次用水(0.6ml)，氢氧化钠溶液(10％，1.2ml)和水(0.8ml)淬灭反应，加入无水硫酸钠干燥，搅拌20分钟，过滤固体并用四氢呋喃(20ml×3)洗涤。将合并的有机相浓缩得到2-(9-(吡啶-2-基)-2,6-二氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙胺(6g)(1.6g，产率：79％)。msm/z(esi):263.1[m+h+]；第七步：n-((3-甲基噻吩-2-基)甲基)-2-(9-(吡啶-2-基)-2,6-二氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙胺(6h)n-((3-methoxythiophen-2-yl)methyl)-2-(9-(pyridin-2-yl)-2,6-dioxaspiro[4.5]decan-9-yl)ethanamine将2-(9-(吡啶-2-基)-2,6-二氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙胺(6g)(1.6g，6.1mmol)溶于二氯甲烷(15ml)中，再将硫酸钠(4.3g，30.5mmol)及3-甲氧基噻吩-2-羧醛(1.3g，9.1mmol)加入反应，室温过夜反应。将硼氢化钠(0.35g，9.1mmol)加入反应中，搅拌反应20分钟，再加入甲醇(10ml)，搅拌反应1小时。将反应用水(30ml)淬灭，水相用二氯甲烷(30ml×4)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(30ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩后，粗品用柱层析(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝50:1～20:1)得到黄色油状液体n-((3-甲基噻吩-2-基)甲基)-2-(9-(吡啶-2-基)-2,6-二氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙胺化合物6h。msm/z(esi):389.2[m+h+]；取化合物n-((3-甲基噻吩-2-基)甲基)-2-(9-(吡啶-2-基)-2,6-二氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙胺(6h)(1.3g)通过两次sfc制备分离后得到四个光学异构体化合物6h-1(保留时间：5.41min，0.28g,油状液体，ee％＝98.2％)，化合物6h-2(保留时间：6.99min，0.38g,油状液体，ee％＝99.4％)，化合物6h-3(保留时间：7.78min，0.31g,油状液体，ee％＝99.5％)，化合物6h-4(保留时间：11.15min，0.24g,油状液体，ee％＝99.0％)。第一次sfc制备条件：仪器:mgⅱpreparativesfc(sfc-1)；柱:cellulose-2,250×30mmi.d.,5μm；流动相:a：二氧化碳，b：甲醇(0.1％氨水)；梯度:b40％；流量:60ml/min；背压:100bar；柱温:38℃；波长:220nm；周期:16min；样品制备:化合物溶解于甲醇中制得26mg/ml；注射:1ml/针。得到纯的化合物6-1，6-4以及混合6-2和6-3。第二次sfc制备条件：仪器:mgⅱpreparativesfc(sfc-14)；柱:chiralpakad,250×30mmi.d.,5μm；流动相:a：二氧化碳，b：乙醇；梯度:b40％；流量:50ml/min；背压:100bar；柱温:38℃；波长:220nm；周期:4.5min；第八步：n-((3-甲基噻吩-2-基)甲基)-2-(9-(吡啶-2-基)-2,6-二氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙胺(化合物6)n-((3-methoxythiophen-2-yl)methyl)-2-9-(pyridin-2-yl)-2,6-dioxaspiro[4.5]decan-9-yl)ethanaminehydrochloride将化合物6h(0.18g,0.39mmol)溶于乙酸乙酯(5ml)，加入氯化氢的乙酸乙酯溶液(1ml,2.0m)，室温下搅拌反应0.5小时。将反应液直接旋干得到白色固体n-((3-甲基噻吩-2-基)甲基)-2-((5r，9r)-9-(吡啶-2-基)-2,6-二氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙胺盐酸盐(化合物6)(0.16g，产率98％)。化合物6h-1、化合物6h-2、化合物6h-3、化合物6h-4按照以上步骤成盐可以得到化合物6-1、化合物6-2、化合物6-3、化合物6-4：化合物6-1：msm/z(esi):389.2[m+h+]；1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.86(d,1h),8.58(d,1h),8.11(t,1h),8.00(d,1h),7.46(d,1h),7.00(d,1h),4.19(s,2h),3.97-3.67(m,7h),3.44-3.32(m,1h),3.13-2.86(m,2h),2.60-2.15(m,7h),2.12-1.87(m,2h).化合物6-2：msm/z(esi):389.2[m+h+]；1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.85(t,1h),8.64-8.44(m,1h),8.22-7.80(m,2h),7.47(d,1h),7.00(d,1h),4.19(s,2h),4.02-3.66(m,8h),3.59(d,1h),3.08-2.89(m,1h),2.66-2.43(m,3h),2.34-2.07(m,3h),2.00(d,1h),1.60-1.47(m,1h),1.30(dt,1h).化合物6-3：msm/z(esi):389.2[m+h+]；1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.93-8.82(m,1h),8.58(dd,1h),8.16(t,1h),7.99(dd,1h),7.49(d,1h),7.03(d,1h),4.21(s,2h),3.99-3.66(m,8h),3.61(d,1h),3.00(td,1h),2.62-2.45(m,3h),2.38-2.10(m,3h),2.00(ddd,1h),1.56(dd,1h),1.32(dt,1h).化合物6-4：msm/z(esi):389.2[m+h+]；1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.74(dd,1h),8.45(dt,1h),8.04-7.78(m,2h),7.37(d,1h),6.90(d,1h),4.10(s,2h),3.90-3.61(m,7h),3.27-3.22(m,1h),2.98-2.78(m,2h),2.49-2.02(m,7h),2.01-1.78(m,2h).实施例9n-((3-甲基噻吩-2-基)甲基)-2-(9-(丙-1-炔-1-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙胺盐酸盐(化合物9)n-((3-methoxythiophen-2-yl)methyl)-2-(9-(prop-1-yn-1-yl)-6-oxaspiro[4.5]decan-9-yl)ethanaminehydrochloride第一步：2-氰基-2-(9-(丙-1-炔-1-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙酸甲酯(9b)methyl2-cyano-2-(9-(prop-1-yn-1-yl)-6-oxaspiro[4.5]decan-9-yl)acetate氮气保护下，将丙炔基溴化镁(102ml，51mmol)加入反应瓶，降温0℃，将碘化亚铜(0.32g，1.7mmol)加入反应，搅拌反应0.5小时，再将2-氰基-2-(6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-亚基)乙酸甲酯(1d)(4g，17mmol)的四氢呋喃(20ml)溶液滴加入反应，在50℃下反应4小时。向反应液加1n盐酸(40ml)淬灭反应，水相用乙酸乙酯(30ml×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水溶液(50ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩后，粗品用柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20:1～5:1)纯化得到油状液体2-氰基-2-(9-(丙-1-炔-1-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙酸甲酯(9b)(2g，产率：42％)。msm/z(esi):276.1[m+h+]；第二步：2-(9-(丙-1-炔-1-基)-6-二氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙腈(9c)2-(9-(prop-1-yn-1-yl)-6-oxaspiro[4.5]decan-9-yl)acetonitrile将乙二醇(20ml)加入2-氰基-2-(9-(丙-1-炔-1-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙酸甲酯(9b)(2g，7.2mmol)中，再加入氢氧化钾(0.81g，14.4mmol)，加热到120℃反应3个小时。将反应液冷却，加入水(80ml)，水相用乙酸乙酯(30ml×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(50ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩后，粗品用柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20:1～5:1)得到黄色油状液体2-(9-(丙-1-炔-1-基)-6-二氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙腈(9c)(1.2g，产率：76％)。msm/z(esi):218.1[m+h+]；第三步：2-(9-(丙-1-炔-1-基)-6-二氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙胺(9d)2-(9-(prop-1-yn-1-yl)-6-oxaspiro[4.5]decan-9-yl)ethanamine将四氢铝锂(0.42g，11mmol)溶于四氢呋喃(15ml)中，降温到0℃，再将2-(9-(丙-1-炔-1-基)-6-二氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙腈(9c)(1.2g，5.5mmol)的四氢呋喃(5ml)滴加到反应中，室温过夜反应。将反应冷却到0℃，依次用水(0.4ml)，氢氧化钠溶液(10％，0.8ml)和水(1.2ml)淬灭反应，加入无水硫酸钠干燥，搅拌20分钟，过滤固体并用四氢呋喃(20ml×3)洗涤。将有机相浓缩得到黄色油状液体2-(9-(丙-1-炔-1-基)-6-二氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙胺(9d)(0.8g，产率：70％)。msm/z(esi):222.1[m+h+]；第四步：n-((3-甲基噻吩-2-基)甲基)-2-(9-(丙-1-炔-1-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙胺(9e)n-((3-methoxythiophen-2-yl)methyl)-2-(9-(prop-1-yn-1-yl)-6-oxaspiro[4.5]decan-9-yl)ethanamine将2-(9-(丙-1-炔-1-基)-6-二氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙胺(9d)(0.6g，2.7mmol)溶于二氯甲烷(15ml)中，再将硫酸钠(1.9g，13.5mmol)及3-甲氧基噻吩-2-羧醛(0.57g，4mmol)加入反应，室温过夜反应。将硼氢化钠(0.15g，4mmol)加入反应中，搅拌反应20分钟，再加入甲醇(15ml)，搅拌反应1小时。将反应用水(30ml)淬灭，水相用二氯甲烷(30ml×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(30ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩后，粗品用柱层析(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝50:1～20:1)得到黄色油状液体n-((3-甲基噻吩-2-基)甲基)-2-(9-(丙-1-炔-1-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙胺(9e)(0.4g，产率：40％)。msm/z(esi):348.2[m+h+]；第五步：n-((3-甲基噻吩-2-基)甲基)-2-(9-(丙-1-炔-1-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙胺盐酸盐(化合物9)n-((3-methoxythiophen-2-yl)methyl)-2-(9-(prop-1-yn-1-yl)-6-oxaspiro[4.5]decan-9-yl)ethanaminehydrochloride将n-((3-甲基噻吩-2-基)甲基)-2-(9-(丙-1-炔-1-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙胺(9e)(0.4g,1.1mmol)溶于乙酸乙酯(8ml)，加入氯化氢的乙酸乙酯溶液(2ml,2.0m)，室温下搅拌反应0.5小时。将反应液直接旋干得到白色固体n-((3-甲基噻吩-2-基)甲基)-2-(9-(丙-1-炔-1-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙胺盐酸盐(化合物9)(0.44g，产率：100％)。msm/z(esi):348.2[m+h+]；1hnmr(400mhz,cd3od)δ7.51(d,1h),7.06(d,1h),4.31(s,2h),3.98-3.83(m,4h),3.66-3.62(m,1h),3.22(dd,2h),2.34-2.21(m,1h),1.80-1.43(m,16h).实施例10n-((9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4.5]癸-8-烯-8-基)甲基)-1-(3-甲氧基噻吩-2-基)甲胺盐酸盐(化合物10)n-((9-(4-fluorophenyl)-6-oxaspiro[4.5]dec-8-en-8-yl)methyl)-1-(3-methoxythiophen-2-yl)methanaminehydrochloride第一步：9-羟基-6-氧杂螺[4.5]癸-8-烯-8-甲酸甲酯(10b)methyl9-hydroxy-6-oxaspiro[4.5]dec-8-ene-8-carboxylate将化合物钠氢(12.45g,0.311mol)加入2000ml的三品反应瓶中，氮气保护下用正己烷(30ml×3)洗涤，再向反应瓶中加入四氢呋喃(600ml)，搅拌下滴加入6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-酮(40g,0.259mol)(1c)的四氢呋喃(60ml)溶夜，加毕于室温下搅拌0.5小时，再滴加入碳酸二甲酯(98g,1.090mol)溶液，加毕，80℃回流状态下搅拌4小时。将反应液降到室温，并倾入搅拌下冰水混合物600克中，用5％的盐酸酸化到ph1-2用二氯甲烷(150ml×3)萃取，合并有机相，并用饱和食盐水(100ml×1)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1)得黄色油状化合物9-羟基-6-氧杂螺[4.5]癸-8-烯-8-甲酸甲酯(10b)(51g,收率：92.64％)。msm/z(esi):213.1[m+h+]；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ11.72(s,1h),4.26(t,2h),3.76(s,3h),2.35-2.34(t,2h),1.88-1.85(m,2h),1.80-1.73(m,2h),1.69-1.60(m,2h),1.53-1.45(m,2h).第二步：9-(((三氟甲基)磺酰)氧基)-6-氧杂螺[4.5]癸-8-烯-甲酸甲酯(10c)methyl9-(((trifluoromethyl)sulfonyl)oxy)-6-oxaspiro[4.5]dec-8-ene-8-carboxylate将9-羟基-6-氧杂螺[4.5]癸-8-烯-8-甲酸甲酯(10b)(51g,0.243mol)，溶于二氯甲烷(500ml)，搅拌并降温到-78℃，加入二异丙基乙胺(34.1g，0.264mol)并滴加入三氟甲磺酸酐(101.680g，0.360mol)，加毕于室温下搅拌3小时。将反应液倾倒入500ml饱和碳酸氢钠溶液中，分液，水相用二氯甲烷(200ml×3)萃取，合并有机相，并用饱和食盐水(200ml×1)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干得82g棕色油状物粗品，硅胶柱层析石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝30/1得到棕色油状化合物9-(((三氟甲基)磺酰)氧基)-6-氧杂螺[4.5]癸-8-烯-甲酸甲酯(10c)(51g,收率：61.47％)。msm/z(esi):367.0[m+na+]。第三步：9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4.5]癸-8-烯-8-甲酸甲酯(10d)methyl9-(4-fluorophenyl)-6-oxaspiro[4.5]dec-8-ene-8-carboxylate将化合物9-(((三氟甲基)磺酰)氧基)-6-氧杂螺[4.5]癸-8-烯-甲酸甲酯(10c)(32.8g,95.266mmol)溶于甲苯(328ml)中，加入对氟苯硼酸(17.34g,127.54mmol)，四三苯基膦钯(6.083g,5.264mmol)，碳酸钠(22.24g,209.8mmol)，乙醇(82ml)，水(82ml)加毕，用氮气鼓吹反应液10分钟，并用氮气置换3次，于120℃下搅拌回流4小时，将反应液冷到室温，加入水500毫升，用乙醚(200ml×3)萃取，合并有机相，并用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩干，用硅胶200-300目柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝25/1)，得到无色油状产物9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4.5]癸-8-烯-8-甲酸甲酯(10d)(14.5g，产率:52.4％)。msm/z(esi):313.3[m+na+]；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.12-7.07(m,2h),7.05-6.99(m,2h),4.46-4.45(t,2h),3.51(s,3h),2.45-2.43(t,3h),1.96-1.90(m,2h),1.84-1.76(m,2h),1.69-1.63(m,2h),1.58-1.45(m,2h).第四步：(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4.5]癸-8-烯-8-基)甲醇(10e)(9-(4-fluorophenyl)-6-oxaspiro[4.5]dec-8-en-8-yl)methanol将化合物四氢铝锂(2.6g,41.05mmol)和四氢呋喃(70ml)依次加入三口反应瓶中，室温搅拌下滴加入9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4.5]癸-8-烯-8-甲酸甲酯(10d)(7.00g,24.11mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液，加毕于室温下反应2小时。将反应液用冰盐浴降温到0℃以下，搅拌下依次向反应液中滴加入水(2.6ml)，20％的氢氧化钠溶液(5.2ml)，水(2.6ml)，用硅藻土过滤，滤饼用四氢呋喃(10ml×3)洗涤过滤，滤液用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩干，用硅胶200-300目柱层析石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1-3/1得到无色油状产物(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4.5]癸-8-烯-8-基)甲醇(10e)(5.83g，产率:92.27％)。msm/z(esi):285.1[m+na+]；1hnmr(400mhz,cd3od)δ7.25-7.20(m,2h),7.10-7.04(m,2h),4.34-4.33(t,2h),3.94(s,2h),2.37-2.36(t,2h),1.95-1.89(m,2h),1.84-1.75(m,2h),1.72-1.63(m,2h),1.61-1.53(m,2h).第五步：8-(氯甲基)-9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4.5]癸-8-烯(10f)8-(chloromethyl)-9-(4-fluorophenyl)-6-oxaspiro[4.5]dec-8-ene将化合物(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4.5]癸-8-烯-8-基)甲醇(10e)(2.000g,7.625mmol)溶于二氯甲烷(20ml)中，加入三乙胺(1.54g,15.26mmol)，搅拌并降温到0℃，滴加入甲烷磺酰氯(0.962g,8.40mmol)溶液，加毕于室温下反应4小时。向反应液中加入饱和氯化铵溶液(50ml)，水相用乙酸乙酯(30ml×3)萃取，合并有机相，并用饱和氯化铵溶液(50ml×1)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干得到黄色油状产物8-(氯甲基)-9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4.5]癸-8-烯(10f)(2.14g，产率:99.86％)。ms.m/z(esi):303.1[m+na+]；1hnmr(400mhz,cd3od)δ7.26-7.20(m,2h),7.09-7.00(m,2h),4.34-4.33(t,2h),3.93(s,2h),2.40-2.39(t,2h),1.96-1.90(m,2h),1.85-1.76(m,2h),1.71-1.62(m,2h),1.57-1.48(m,2h).第六步：8-(叠氮甲基)-9-(4-四氟苯基)-6-氧杂螺[4.5]癸-8-烯(10g)8-(azidomethyl)-9-(4-fluorophenyl)-6-oxaspiro[4.5]dec-8-ene将化合物8-(氯甲基)-9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4.5]癸-8-烯(10f)(2.000g,7.12mmol)溶于dmf(20ml)中，加入叠氮化钠(0.92g,14.25mmol)，于80℃搅拌4小时。将反应液冷却到室温，加入饱和食盐水100毫升，用乙酸乙酯(50ml×3)萃取，合并有机相，并用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，硅胶柱层析石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20/1得到无色油状产物8-(叠氮甲基)-9-(4-四氟苯基)-6-氧杂螺[4.5]癸-8-烯(10g)(1.4g，产率:68.63％)。1hnmr(400mhz,cd3od)δ7.14-7.09(m,2h),7.08-7.01(m,2h),4.28-4.27(t,2h),3.68(s,2h),2.40(s,2h),1.97-1.91(m,2h),1.87-1.77(m,2h),1.71-1.61(m,2h),1.57-1.50(m,2h).第七步：(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4.5]癸-8-烯-8-基)甲胺(10h)(9-(4-fluorophenyl)-6-oxaspiro[4.5]dec-8-en-8-yl)methanamine将化合物8-(叠氮甲基)-9-(4-四氟苯基)-6-氧杂螺[4.5]癸-8-烯(10g)(0.320g,1.11mmol)溶于四氢呋喃(3ml)中，加入水(0.3ml)，搅拌下加入三苯基膦(0.436g,1.66mmol)，于室温下搅拌过夜。向反应液中加入1n的盐酸20ml用乙醚(10ml×3)萃取，水相用饱和碳酸氢钠溶液调ph8并用乙酸乙酯(10ml×3)萃取，合并乙酸乙酯，用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干,得到无色油状产物(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4.5]癸-8-烯-8-基)甲胺(10h)(270mg，产率:92.8％)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.30-7.25(m,2h),7.18-7.12(m,2h),4.21(s,2h),2.97(s,2h),2.26(s,2h),1.82-1.74(m,2h),1.71-1.55(m,4h),1.51-1.44(m,4h).第八步：n-((9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4.5]癸-8-烯-8-基)甲基)-1-(3-甲氧基噻吩-2-基)甲胺(10i)n-((9-(4-fluorophenyl)-6-oxaspiro[4.5]dec-8-en-8-yl)methyl)-1-(3-methoxythiophen-2-yl)methanamine将化合物(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4.5]癸-8-烯-8-基)甲胺(10h)(0.250g,0.957mmol)，3-甲氧基噻吩-2-甲醛(0.204g,1.430mmol)溶于二氯甲烷(10ml)中，加入无水硫酸钠(0.679g,4.780mmol)，于室温下搅拌过夜。加入硼氢化钠(0.060g,1.600mmol)室温搅拌1小时，加入无水甲醇3毫升搅拌2小时。向反应液中加入水(20ml),用乙酸乙酯(10ml×3)萃取，合并有机相，并用饱和食盐水(30ml×1)洗涤，有机相用无色硫酸钠干燥，过滤，蒸干，硅胶柱层析，ea/pe＝2/1-3/1得到黄色油状产物n-((9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4.5]癸-8-烯-8-基)甲基)-1-(3-甲氧基噻吩-2-基)甲胺(10i)(220mg，产率:59.3％)。ms.m/z(esi):388.1[m+h+]；第九步：n-((9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4.5]癸-8-烯-8-基)甲基)-1-(3-甲氧基噻吩-2-基)甲胺盐酸盐(化合物10)n-((9-(4-fluorophenyl)-6-oxaspiro[4.5]dec-8-en-8-yl)methyl)-1-(3-methoxythiophen-2-yl)methanaminehydrochloride将化合物n-((9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4.5]癸-8-烯-8-基)甲基)-1-(3-甲氧基噻吩-2-基)甲胺(10i)(0.200g,0.516mmol)，溶于乙酸乙酯(5ml)中，加入氯化氢的乙酸乙酯溶液(0.135ml,0.540mmol)，于室温下搅拌2小时。过滤得到黄色固体产物n-((9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4.5]癸-8-烯-8-基)甲基)-1-(3-甲氧基噻吩-2-基)甲胺盐酸盐(化合物10)(210mg，产率:96％)。ms.m/z(esi):388.2[m+h+-hcl]；1hnmr(400mhz,cd3od)δ7.47-7.46(d,1h),7.15-7.04(m,4h),6.96-6.94(d,1h),4.28(s,2h),4.12(s,2h),3.81(s,3h),3.56(s,2h),2.42(s,2h),1.97-1.91(m,2h),1.85-1.76(m,2h),1.74-1.66(m,2h),1.61-1.53(m,2h).实施例11n-((9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4.5]癸-8-基)甲基-1-(3-甲氧基噻吩-2-基)甲胺盐酸盐(化合物11)n-((9-(4-fluorophenyl)-6-oxaspiro[4.5]decan-8-yl)methyl)-1-(3-methoxythiophen-2-yl)methanaminehydrochloride第一步：(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4.5]癸-8-基)甲胺(11b)(9-(4-fluorophenyl)-6-oxaspiro[4.5]decan-8-yl)methanamine将化合物8-(叠氮甲基)-9-(4-四氟苯基)-6-氧杂螺[4.5]癸-8-烯(10g)(0.500g,1.74mmol)溶于甲醇(10ml)中，加入钯炭(0.2g，10％，含水量50％)，用氢气置换3次，于室温下搅拌加氢(常压)过夜，用硅藻土过滤，滤饼用无水甲醇(10ml×2)洗涤，将滤液蒸干,得到无色油状产物(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4.5]癸-8-基)甲胺(11b)(300mg，产率:61.7％)。ms.m/z(esi):264.2[m+h+]。第二步：n-((9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4.5]癸-8-基)甲基-1-(3-甲氧基噻吩-2-基)甲胺(11c)n-((9-(4-fluorophenyl)-6-oxaspiro[4.5]decan-8-yl)methyl)-1-(3-methoxythiophen-2-yl)methanamine将化合物(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4.5]癸-8-基)甲胺(11b)(0.400g,1.83mmol)，3-甲氧基噻吩-2-甲醛(0.389g,2.74mmol)溶于二氯甲烷(10ml)中，加入无水硫酸钠(1.295g,9.12mmol)，于室温下搅拌过夜。加入硼氢化钠(0.104g,2.740mmol)室温搅拌1小时，加入无水甲醇3毫升搅拌2小时。向反应液中加入水20ml,用乙酸乙酯(10ml×3)萃取，合并有机相，并用饱和食盐水(30ml×1)洗涤，有机相用无色硫酸钠干燥，过滤，蒸干，硅胶柱层析，ea/pe＝2/1-3/1得到黄色油状产物n-((9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4.5]癸-8-基)甲基-1-(3-甲氧基噻吩-2-基)甲胺(11c)(270mg，产率:38％)。ms.m/z(esi):390.2[m+h+]。第三步：n-((9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4.5]癸-8-基)甲基-1-(3-甲氧基噻吩-2-基)甲胺盐酸盐(化合物11)n-((9-(4-fluorophenyl)-6-oxaspiro[4.5]decan-8-yl)methyl)-1-(3-methoxythiophen-2-yl)methanaminehydrochloride将化合物n-((9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4.5]癸-8-基)甲基-1-(3-甲氧基噻吩-2-基)甲胺(11c)(0.200g,0.513mmol)，溶于乙酸乙酯(5ml)中，加入氯化氢的乙酸乙酯溶液(0.135ml,0.54mmol)，于室温下搅拌2小时。过滤得到白色固体产物n-((9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4.5]癸-8-基)甲基-1-(3-甲氧基噻吩-2-基)甲胺盐酸盐(化合物11)(207mg，产率:94.6％)。ms.m/z(esi):390.2[m+h+-hcl]；1hnmr(400mhz,cd3od)δ7.44-7.43(d,1h),7.25-7.22(dd,2h),7.09-7.04(m,2h),6.96-6.95(d,1h),4.13-4.12(d,2h),3.95-3.92(d,1h),3.84(s,3h),3.83-3.80(d,1h),3.39-3.27(m,2h),2.53-2.50(d,1h),2.15-2.00(m,3h),1.86-1.52(m,8h).实施例12(r)-n-((3-(二氟甲氧基)噻吩-2-基)甲基)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙胺盐酸盐(化合物12)(r)-n-((3-(difluoromethoxy)thiophen-2-yl)methyl)-2-(9-(pyridin-2-yl)-6-oxaspiro[4.5]decan-9-yl)ethanaminehydrochloride第一步：3-(二氟甲氧基)噻吩-2-甲醛(12a)3-(difluoromethoxy)thiophene-2-carbaldehyde室温下，将3-羟基噻吩-2-甲醛(4c)(0.35g,2.7mmol)与氢氧化钾(3.1g,55mmol)溶于乙腈(10ml)和水(10ml)中，降温到0℃，将溴氟甲基膦酸二乙酯(1.5g,5.5mmol)滴加到反应中，升至室温搅拌反应1小时。反应液用乙酸乙酯(20ml×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(30ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸干，粗品用柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20:1～10:1)得到油状液体产品3-(二氟甲氧基)噻吩-2-甲醛(12a)(0.4g,产率80％)。msm/z(esi):178.9[m+h+]；第二步：(r)-n-((3-(二氟甲氧基)噻吩-2-基)甲基)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙胺(12b)(r)-n-((3-(difluoromethoxy)thiophen-2-yl)methyl)-2-(9-(pyridin-2-yl)-6-oxaspiro[4.5]decan-9-yl)ethanamine将(r)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-二氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙胺(0.3g，1.1mmol)溶于二氯甲烷(10ml)中，再将硫酸钠(0.8g，5.5mmol)及3-(二氟甲氧基)噻吩-2-甲醛(12a)(0.3g，1.7mmol)加入反应，室温过夜反应。将硼氢化钠(0.07g，1.7mmol)加入反应中，搅拌反应10分钟，再加入甲醇(10ml)，搅拌反应1小时。将反应用水淬灭，水相用二氯甲烷(30ml×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(30ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩后，粗品用柱层析(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝50:1～20:1)得到黄色油状液体(r)-n-((3-(二氟甲氧基)噻吩-2-基)甲基)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙胺(12b)(0.3g，产率：60％)。msm/z(esi):423.2[m+h+]；第三步：(r)-n-((3-(二氟甲氧基)噻吩-2-基)甲基)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙胺盐酸盐(化合物12)(r)-n-((3-(difluoromethoxy)thiophen-2-yl)methyl)-2-(9-(pyridin-2-yl)-6-oxaspiro[4.5]decan-9-yl)ethanaminehydrochloride将(r)-n-((3-(二氟甲氧基)噻吩-2-基)甲基)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙胺(12b)(0.3g,0.71mmol)溶于乙酸乙酯(8ml)，加入氯化氢的乙酸乙酯溶液(1ml,2.0m)，室温下搅拌反应0.5小时。将反应液直接旋干得到黄色固体(r)-n-((3-(二氟甲氧基)噻吩-2-基)甲基)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙胺盐酸盐(化合物12)(0.32g，产率：100％)。msm/z(esi):423.2[m+h+]；1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.63(dd,1h),8.00(t,1h),7.67(d,1h),7.59(d,1h),7.47-7.44(m,1h),7.03(t,1h),6.77(d,1h),4.25(s,2h),3.77-3.74(m,2h),2.99-2.96(m,1h),2.51-2.42(m,3h),2.22-2.10(m,1h),1.98-1.90(m,2h),1.82-1.71(m,2h),1.66-1.40(m,5h),1.17-1.02(m,1h),0.75-0.72(m,1h).实施例14n-((3-甲氧基噻吩-2-基)甲基)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.6]十一烷-9-基)乙胺盐酸盐(化合物14)n-((3-methoxythiophen-2-yl)methyl)-2-(9-(pyridin-2-yl)-6-oxaspiro[4.6]undecan-9-yl)ethanaminehydrochloride第一步：乙基9-氧代-6-氧杂螺[4.6]癸烷-10-羧酸酯(14b-1)ethyl9-oxo-6-oxaspiro[4.6]undecane-10-carboxylate乙基10-氧代-6-氧杂螺[4.6]癸烷-9-羧酸酯(14b-2)ethyl10-oxo-6-oxaspiro[4.6]undecane-9-carboxylate将-6-氧杂螺[4.6]癸烷-9-酮(14a)(15.4g，0.1mol)溶于二氯甲烷(100ml)中，降温到-40℃，再将三氟化硼乙醚溶液(17.0g，0.12mol)和重氮乙酸乙酯(14.8g，0.13mol)滴加到反应液中，加完-40℃反应2小时。将反应液用碳酸氢钠溶液(20ml)淬灭，水相用二氯甲烷(100ml×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠(80ml×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩后，粗品用柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝70:1～30:1)纯化得到乙基9-氧代-6-氧杂螺[4.6]癸烷-10-羧酸酯乙基(14b-1)和9-氧代-6-氧杂螺[4.6]癸烷-10-羧酸酯的混合物(14b-2)(24.0g，产率：100％)。msm/z(esi):263.1[m+na+]；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.58-8.57(d,1h),7.65-7.63(td,1h),7.29-7.27(d,1h),7.10-7.09(dd,1h),3.74-3.70(m,1h),3.56-3.54(m,1h),2.52-2.50(m,2h),2.49-2.46(m,2h),1.93-1.18(m,14h).第二步：6-氧杂螺[4.6]癸烷-9-酮(14c-1)6-oxaspiro[4.6]undecan-9-one6-氧杂螺[4.6]癸烷-10-酮(14c-2)6-oxaspiro[4.6]undecan-10-one将乙基9-氧代-6-氧杂螺[4.6]癸烷-10-羧酸酯乙基(14b-1)和9-氧代-6-氧杂螺[4.6]癸烷-10-羧酸酯(14b-2)(24.0g，0.1mol)溶于水(200ml)中，再将碳酸钾(70.2g，0.5mol)加入反应液，加毕，加热到100℃反应5小时。水相用二氯甲烷(100ml×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠(80ml×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩后，粗品用柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝100:1～30:1)纯化得到黄色油状液体6-氧杂螺[4.6]癸烷-9-酮(14c-1)和6-氧杂螺[4.6]癸烷-10-酮(14c-2)的混合物(13.0g，产率：77.4％)msm/z(esi):169.1[m+h+]；第三步：(z/e)-甲基2-氰基-2-(6-氧杂螺[4.6]癸烷-9-亚基)羧酸酯(14d-1)(z/e)-methyl2-cyano-2-(6-oxaspiro[4.6]undecan-9-ylidene)acetate(z/e)-甲基2-氰基-2-(6-氧杂螺[4.6]癸烷-10-亚基)羧酸酯(14d-2)(z/e)-methyl2-cyano-2-(6-oxaspiro[4.6]undecan-10-ylidene)acetate室温下，将6-氧杂螺[4.6]癸烷-9-酮(14c-1)和6-氧杂螺[4.6]癸烷-10-酮(14c-1)混合物(10.0g,0.162mol)、氰基乙酸甲酯(7.0g，0.194mol)、醋酸铵(1.4g，48.64mmol)和醋酸(0.7g，32.43mmol)依次加入甲苯(50ml)中。加热回流分水，反应完成后，加入水(120ml)用乙酸乙酯(40ml×2)萃取产品，合并有机相用饱和食盐水(30ml×2)洗涤。无水硫酸钠干燥有机相，过滤，浓缩。拌样后用ea:pet＝1:80-1:40过柱纯化得到油状液体(z/e)-甲基2-氰基-2-(6-氧杂螺[4.6]癸烷-9-亚基)羧酸酯(14d-1)和(z)-甲基2-氰基-2-(6-氧杂螺[4.6]癸烷-10-亚基)羧酸酯(14d-2)(30.0g，产率：78.65％)。msm/z(esi):272.1[m+na+]；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ3.88-3.86(m,1h),3.84(s,3h),3.81-3.78(m,1h),3.16-3.12(m,2h),2.76-2.72(m,2h),1.82-1.76(m,4h),1.68-1.53(m,4h).第四步：甲基2-氰基-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)羧酸酯(14e-1)methyl2-cyano-2-(9-(pyridin-2-yl)-6-oxaspiro[4.6]undecan-9-yl)acetate甲基2-氰基-2-(10-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-10-基)羧酸酯(14e-2)methyl2-cyano-2-(10-(pyridin-2-yl)-6-oxaspiro[4.6]undecan-10-yl)acetate在氮气保护下，0℃时向异丙基氯化镁溶液(10ml，处于thf中2m)中滴加处于thf(15ml)中的2-溴吡啶溶液(3.2g,20.0mmol)加毕室温下搅拌3小时，加入碘化酮(0.34g，1.8mmol)并在室温下搅拌0.5小时，然后将处于thf(20ml)中的2-氰基-2-[6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-亚基]乙酸甲酯(4.7g，20.0mmol)的e和z异构体混合物滴加到反应液中。加毕将反应液加热到55℃搅拌8小时。将反应混合物倒入200g冰/1nhcl(100ml)的混合物中。将产物用乙酸乙酯(50ml×4)萃取产品，合并有机相用饱和食盐水(40ml×1)洗涤，无水硫酸钠干燥并浓缩。拌样后用ea:pet＝1:80-1:30过柱纯化得到油状液体甲基2-氰基-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)羧酸酯(14e-1)和甲基2-氰基-2-(10-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-10-基)羧酸酯(14e-2)(2.0g，产率：32.0％)。msm/z(esi):329.1[m+h+]；第五步：2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]十一烷-9-基)乙腈(14f)2-(9-(pyridin-2-yl)-6-oxaspiro[4.6]undecan-9-yl)acetonitrile2-(10-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]十一烷-10-基)乙腈(33a)2-(10-(pyridin-2-yl)-6-oxaspiro[4.6]undecan-10-yl)acetonitrile将乙二醇(50ml)加入到2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙酸甲酯(14e-1)和甲基2-氰基-2-(10-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-10-基)羧酸酯(14e-2)(5.0g，15.24mmol)中，然后加入氢氧化钾(1.7g，30.4mmol)，加毕将反应液加热到120℃反应5小时，将反应混合物冷却到室温并加入水(100ml)，用乙酸乙酯(50ml×4)萃取产品，合并有机相用饱和食盐水(40ml×1)洗涤，无水硫酸钠干燥并浓缩。拌样后用ea:pet＝1:80-1:20过柱纯化得到油状液体2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙腈(14f)和2-(10-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]十一烷-10-基)乙腈(33a)(0.8g，产率：19.4％)。和2-(10-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]十一烷-10-基)乙腈(1.08g，产率：26.2％)。msm/z(esi):271.1[m+h+]；化合物(14f)1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.63-8.62(d,1h),7.72-7.70(m,1h),7.39-7.37(d,1h),7.21-7.19(m,1h),3.83-3.68(m,1h),3.59-3.57(m,1h),2.77-2.69(m,2h),2.65-2.61(m,1h),2.43-2.37(m,1h),1.96-1.94(m,4h),1.92-1.48(m,8h).化合物(33a)1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.63-8.61(d,1h),7.72-7.70(m,1h),7.42-7.39(d,1h),7.21-7.19(m,1h),3.71-3.68(m,1h),3.57-3.53(m,1h),2.77-2.65(m,2h),2.62-2.61(m,1h),2.54-2.43(m,1h),1.90-1.48(m,12h).第六步：2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.6]十一烷-9-基)乙胺(14g)2-(9-(pyridin-2-yl)-6-oxaspiro[4.6]undecan-9-yl)ethanamine将四氢铝锂(0.56g，15.0mmol)溶于四氢呋喃(30ml)中，降温到0℃，再将9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.6]十一烷-9-基)乙腈(14f)(0.9g，3.0mmol)的四氢呋喃(10ml)加入反应，加完室温过夜反应。将反应冷却到0℃，用水(0.6ml)，氢氧化钠溶液(10％，1.2ml)和水(1.2ml)淬灭反应，加入无水硫酸钠干燥，搅拌20分钟，过滤固体并用四氢呋喃(20ml×3)洗涤。将合并的有机相浓缩得到9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.6]十一烷-9-基)乙胺(14g)(0.5g，产率：50％)。msm/z(esi):275.2[m+h+]；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.58-8.57(d,1h),7.65-7.63(td,1h),7.29-7.27(d,1h),7.10-7.09(dd,1h),3.74-3.70(m,1h),3.56-3.54(m,1h),2.52-2.50(m,2h),2.49-2.46(m,2h),1.93-1.18(m,14h).第七步：n-((3-甲氧基噻吩-2-基)甲基)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.6]十一烷-9-基)乙胺(14h)n-((3-methoxythiophen-2-yl)methyl)-2-(9-(pyridin-2-yl)-6-oxaspiro[4.6]undecan-9-yl)ethanamine将9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.6]十一烷-9-基)乙胺(14g)(0.5g，2.0mmol)溶于二氯甲烷(15ml)中，再将硫酸钠(1.3g，7.5mmol)及3-甲氧基噻吩-2-羧醛(0.28g，3.0mmol)加入反应，室温过夜反应。将硼氢化钠(0.09g，2.0mmol)加入反应中，搅拌反应20分钟，再加入甲醇(10ml)，搅拌反应1小时。将反应用水(30ml)淬灭，水相用二氯甲烷(30ml×4)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠(30ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩后，粗品用柱层析(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝50:1～20:1)得到黄色油状液体n-((3-甲氧基噻吩-2-基)甲基)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.6]十一烷-9-基)乙胺(14h)(0.5g，产率：30％)msm/z(esi):401.2[m+h+]；第八步：n-((3-甲氧基噻吩-2-基)甲基)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.6]十一烷-9-基)乙胺盐酸盐(化合物14)n-((3-methoxythiophen-2-yl)methyl)-2-(9-(pyridin-2-yl)-6-oxaspiro[4.6]undecan-9-yl)ethanaminehydrochloride将n-((3-甲氧基噻吩-2-基)甲基)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.6]十一烷-9-基)乙胺(14g)(0.2g,0.42mmol)溶于乙酸乙酯(3ml)，加入氯化氢的乙酸乙酯溶液(1ml,2.0m)，室温下搅拌反应0.5小时。将反应液直接旋干得到类白色固体n-((3-甲氧基噻吩-2-基)甲基)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.6]十一烷-9-基)乙胺盐酸盐(化合物14)(0.185g，产率85.7％)。msm/z(esi):401.2[m+h+]；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.63-8.62(d,1h),7.95(s,1h),7.57-7.56(d,1h),7.44-7.43(d,1h),7.29-7.28(s,1h),7.05-7.04(d,1h),4.06-4.04(m,2h),3.80(s,3h),3.58-3.56(m,2h),2.67-2.66(m,2h),2.20-1.99(m,2h),1.98-1.36(m,12h).化合物n-((3-甲氧基噻吩-2-基)甲基)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.6]十一烷-9-基)乙胺盐酸盐(化合物14)的拆分取(化合物14)(170mg)用于拆分，分离后得到两个游离碱化合物的光学异构体化合物14h-1(保留时间：4.12min，49.26mg,油状液体，ee％＝99.6％)，化合物14h-2(保留时间：5.29min，43.63mg,油状液体，ee％＝99.0％)。拆分条件：仪器:mgⅱpreparativesfc(sfc-13)；柱:pcellulose-2,250×30mmi.d.,5μm.流动相:a：二氧化碳，b：甲醇(0.1％氨水)；梯度:b60％；流量:60ml/min；背压:100bar；柱温:38℃；波长:220nm；周期:5.5min；样品制备:化合物14溶解于甲醇中制得8mg/ml；注射:2ml/针。化合物14h-1和化合物14h-2采用化合物14的成盐方法，可以得到化合物14-1和化合物14-2：化合物14-1：msm/z(esi):401.2[m+h+]；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.58-8.57(d,1h),7.83(s,1h),7.56-7.55(d,1h),7.44-7.43(d,1h),7.29-7.28(s,1h),7.05-7.04(d,1h),4.06-4.04(m,2h),3.80(s,3h),3.58-3.57(m,1h),3.41-3.39(m,1h),2.67-2.66(m,2h),2.20-1.99(m,2h),1.98-1.36(m,12h).化合物14-2：msm/z(esi):401.2[m+h+]；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.59-8.58(d,1h),7.86(s,1h),7.56-7.48(d,1h),7.46-7.43(d,1h),7.32-7.28(s,1h),7.05-7.04(d,1h),4.07-4.04(m,2h),3.79(s,3h),3.58-3.56(m,2h),2.67-2.66(m,2h),2.27-2.20(m,2h),1.99-1.36(m,12h).实施例152-(9-(4-氟苄基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)-n-((3-甲氧基噻吩-2-基)甲基)乙胺盐酸盐(化合物15)2-(9-(4-fluorobenzyl)-6-oxaspiro[4.5]decan-9-yl)-n-((3-methoxythiophen-2-yl)methyl)ethanaminehydrochloride第一步：2-氰基-2-(9-(4-氟苄基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙酸甲酯(15b)methyl2-cyano-2-(9-(4-fluorobenzyl)-6-oxaspiro[4.5]decan-9-yl)acetate将化合物镁粉(0.450g,18.80mmol)及乙醚(10ml)加入的三口反应瓶中，氮气保护下滴加入4-氟苄氯(1.200g,8.300mmol)的乙醚(10ml)室温下搅拌1小时，冰浴下再向反应瓶中加入碘化亚铜(0.400g,2.090mmol)搅拌10分钟，滴加入2-氰基-2-(6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-亚基)乙酸甲酯(1d)(1.500g,6.37mmol)的乙醚(20ml)溶液，室温下搅拌过夜。将反应液加入搅拌中的冰水混合物100ml中，加入6n盐酸溶清，用乙酸乙酯(30ml×3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水(50ml×1)洗涤，用机相用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，硅胶柱层析，石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1,得到无色油状物2-氰基-2-(9-(4-氟苄基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙酸甲酯(15b)(1.7g,收率：73.4％)msm/z(esi):346.2[m+h+]；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.24-7.07(m,4h),4.34-4.15(d,1h),3.70-3.52(m,4h),3.3(s,1h),2.95-2.85(m,1h),2.76-2.63(dd,1h),1.95-1.33(m,10h).第二步：2-(9-(4-氟苄基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙腈(15c)2-(9-(4-fluorobenzyl)-6-oxaspiro[4.5]decan-9-yl)acetonitrile将2-氰基-2-(9-(4-氟苄基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙酸甲酯(15b)(1.7g,4.925mmol)，溶于乙二醇(25ml)中，加入氢氧化钾(0.553g,9.86mmol)，于120℃下搅拌4小时，将反应液降温到室温，加入水50ml，油乙醚(50ml×3)萃取，合并有机相，并用饱和食盐水(50ml×3)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，硅胶柱层析石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1得到2-(9-(4-氟苄基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙腈(15c)无色油状化合物(0.963g,收率：68.1％)。msm/z(esi):310.1[m+na+]；1hnmr(400mhz,cdcl3)：δ7.22-7.12(m,2h),7.04-6.98(m,2h),3.77-3.71(dt,1h),3.60-3.54(ddd,1h),2.81-2.71(q,2h),2.38-2.21(dd,2h),1.99-1.93(ddd,1h),1.89-1.85(m,1h),1.79-1.50(m,8h),1.43-1.34(m,2h).第三步：2-(9-(4-氟苄基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙胺(15d)2-(9-(4-fluorobenzyl)-6-oxaspiro[4.5]decan-9-yl)ethanamine将化合物2-(9-(4-氟苄基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙腈(15c)(0.54g,1.88mmol)溶于四氢呋喃(10ml)中，搅拌下加入四氢铝锂(0.143g,3.76mmol)，于室温下搅拌过夜。冰盐浴下，向反应液中依次滴加入水(0.4ml),20％的naoh溶液(0.8ml)，水(0.4ml)搅拌1小时，过滤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干。得到无色油状产物2-(9-(4-氟苄基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙胺(15d)(0.45g，产率:82.2％)。msm/z(esi):292.2[m+h+]。第四步：2-(9-(4-氟苄基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)-n-((3-甲氧基噻吩-2-基)甲基)乙胺(15e)2-(9-(4-fluorobenzyl)-6-oxaspiro[4.5]decan-9-yl)-n-((3-methoxythiophen-2-yl)methyl)ethanamine将化合物2-(9-(4-氟苄基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙胺(15d)(0.800g,2.75mmol)，3-甲氧基噻吩-2-甲醛(0.600g,4.22mmol)溶于二氯甲烷(10ml)中，加入无水硫酸钠(2.000g,14.080mmol)，于室温下搅拌过夜。加入硼氢化钠(0.170g,4.470mmol)室温搅拌1小时，加入无水甲醇3毫升搅拌2小时。向反应液中加入水20ml,用乙酸乙酯(10ml×3)萃取，合并有机相，并用饱和食盐水(30ml×1)洗涤，有机相用无色硫酸钠干燥，过滤，蒸干，硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝2:1-3:1)，得到黄色油状产物2-(9-(4-氟苄基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)-n-((3-甲氧基噻吩-2-基)甲基)乙胺(15e)(490mg，产率:42.7％)。ms.m/z(esi):418.2[m+h+]。第五步：2-(9-(4-氟苄基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)-n-((3-甲氧基噻吩-2-基)甲基)乙胺盐酸盐(化合物15)2-(9-(4-fluorobenzyl)-6-oxaspiro[4.5]decan-9-yl)-n-((3-methoxythiophen-2-yl)methyl)ethanaminehydrochloride将化合物2-(9-(4-氟苄基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)-n-((3-甲氧基噻吩-2-基)甲基)乙胺(15e)(0.472g,1.130mmol)，溶于乙酸乙酯(5ml)中，加入氯化氢的乙酸乙酯溶液(0.330ml,1.320mmol)，于室温下搅拌2小时。过滤得到白色固体产物2-(9-(4-氟苄基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)-n-((3-甲氧基噻吩-2-基)甲基)乙胺盐酸盐(化合物15)(500mg，产率:97.6％)。ms.m/z(esi):418.2[m+h+-hcl]；1hnmr(400mhz,cd3od)：δ7.30-7.29(d,1h),7.09-7.06(m,2h),6.99-6.95(m,3h),3.91(s,2h),3.87(s,3h),3.69-3.63(m,2h),2.81-2.68(dtd,2h),2.66-2.62(d,1h),2.55-2.51(d,1h),1.82-1.41(m,14h).实施例162-(9-(4-氟苄基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基-n-(3-甲基苄基)乙胺盐酸盐(化合物16)2-(9-(4-fluorobenzyl)-6-oxaspiro[4.5]decan-9-yl)-n-(3-methylbenzyl)ethanaminehydrochloride第一步：2-(9-(4-氟苄基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基-n-(3-甲基苄基)乙胺(16b)2-(9-(4-fluorobenzyl)-6-oxaspiro[4.5]decan-9-yl)-n-(3-methylbenzyl)ethanamine将化合物2-(9-(4-氟苄基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙胺(15d)(0.250g,0.858mmol)，3-甲基苯甲醛(0.155g,1.29mmol)溶于二氯甲烷(10ml)中，加入无水硫酸钠(0.610g,4.30mmol)，于室温下搅拌过夜。加入硼氢化钠(0.049g,1.30mmol)室温搅拌1小时，加入无水甲醇3毫升搅拌2小时。向反应液中加入水20ml,用乙酸乙酯(10ml×3)萃取，合并有机相，并用饱和食盐水(30ml×1)洗涤，有机相用无色硫酸钠干燥，过滤，蒸干，硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝2:1-3:1)，得到无色油状产物2-(9-(4-氟苄基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基-n-(3-甲基苄基)乙胺(16b)(62mg，产率:12％)。ms.m/z(esi):396.3[m+h+]。第二步：2-(9-(4-氟苄基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基-n-(3-甲基苄基)乙胺盐酸盐(化合物16)2-(9-(4-fluorobenzyl)-6-oxaspiro[4.5]decan-9-yl)-n-(3-methylbenzyl)ethanaminehydrochloride将化合物2-(9-(4-氟苄基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基-n-(3-甲基苄基)乙胺(16b)(0.062g,0.160mmol)，溶于乙酸乙酯(5ml)中，加入氯化氢的乙酸乙酯溶液(0.090ml,0.180mmol)，于室温下搅拌2小时。过滤得到白色固体产物2-(9-(4-氟苄基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基-n-(3-甲基苄基)乙胺盐酸盐(化合物16)(62mg，产率:92％)。ms.m/z(esi):396.3[m+h+-hcl]；1hnmr(400mhz,cd3od)：δ7.39-7.29(m,4h),7.16-7.12(dd,2h),7.02-6.97(t,2h),4.19(s,2h),3.73-3.65(m,2h),3.21-3.07(m,2h),2.77-2.70(t,1h),2.59-2.55(d,2h),2.03-1.98(m,1h),1.85-1.45(m,13h).实施例17n-((9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4.5]癸-8-烯-8-基)甲基)-1-(间-甲基苯)甲胺盐酸盐(化合物17)n-((9-(4-fluorophenyl)-6-oxaspiro[4.5]dec-8-en-8-yl)methyl)-1-(m-tolyl)methanaminehydrochloride第一步：n-((9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4.5]癸-8-烯-8-基)甲基)-1-(间-甲基甲苯基)甲胺(17b)n-((9-(4-fluorophenyl)-6-oxaspiro[4.5]dec-8-en-8-yl)methyl)-1-(m-tolyl)methanamine将化合物(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4.5]癸-8-烯-8-基)甲胺(17a)(0.630g,2.395mmol)，3-甲基苯甲醛(0.432g,3.593mmol)溶于二氯甲烷(10ml)中，加入无水硫酸钠(1.700g,11.975mmol)，于室温下搅拌过夜。加入硼氢化钠(0.136g,3.593mmol)室温搅拌1小时，加入无水甲醇3毫升搅拌2小时。向反应液中加入水20ml,用乙酸乙酯(10ml×3)萃取，合并有机相，并用饱和食盐水(30ml×1)洗涤，有机相用无色硫酸钠干燥，过滤，蒸干，硅胶柱层析，ea/pe＝2/1-3/1得到黄色油状产物n-((9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4.5]癸-8-烯-8-基)甲基)-1-(间-甲基甲苯基)甲胺(17b)(500mg，产率:56.7％)。ms.m/z(esi):366.2[m+h+]；第二步：n-((9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4.5]癸-8-烯-8-基)甲基)-1-(间-甲基甲苯基)甲胺盐酸盐(化合物17)n-((9-(4-fluorophenyl)-6-oxaspiro[4.5]dec-8-en-8-yl)methyl)-1-(m-tolyl)methanaminehydrochloride将化合物n-((9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4.5]癸-8-烯-8-基)甲基)-1-(间-甲基苯)甲胺(17b)(0.500g,1.37mmol)，溶于乙酸乙酯(5ml)中，加入氯化氢的乙酸乙酯溶液(0.700ml,1.4mmol)，于室温下搅拌2小时。过滤得到白色固体产物n-((9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4.5]癸-8-烯-8-基)甲基)-1-(间-甲基苯)甲胺盐酸盐(化合物17)(520mg，产率:94.7％)。ms.m/z(esi):366.2[m+h+-hcl]；1hnmr(400mhz,cd3od)δ7.27-7.21(m,2h),7.10-7.06(m,4h),7.03-6.99(m,2h),4.30(s,2h),3.99(s,2h),3.55(s,2h),2.40(s,2h),2.32(s,3h),1.96-1.90(m,2h),1.84-1.78(m,2h),1.75-1.65(m,2h),1.60-1.54(m,2h).实施例18n-((9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4.5]癸-8-烯-8-基)甲基)-n-((3-甲氧基噻吩-2-基)甲基)乙胺胺盐酸盐(化合物18)2-(9-(4-fluorophenyl)-6-oxaspiro[4.5]dec-8-en-8-yl)-n-((3-methoxythiophen-2-yl)methyl)ethanaminehydrochloride第一步：2-(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4.5]癸-8-烯-8-基)乙腈(18b)2-(9-(4-fluorophenyl)-6-oxaspiro[4.5]dec-8-en-8-yl)acetonitrile将化合物8-(氯甲基)-9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4.5]癸-8-烯(18a)(2.000g,7.12mmol)溶于dmf(20ml)中，加入氰化钾(2.40g,36.86mmol)，于80℃搅拌4小时。将反应液冷却到室温，加入水(200ml)，乙酸乙酯(100ml)搅拌，分液，水相用乙酸乙酯(100ml×3)萃取，合并有机相，并用饱和食盐水(200ml×3)洗涤，水相用次氯酸钠处理后倒废桶，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，硅胶柱层析，(石油醚/乙酸乙酯(v/v))＝30/1-10/1得到白色固体产物2-(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4.5]癸-8-烯-8-基)乙腈(18b)(1.0g，产率:25.88％)。ms.m/z(esi):294.1[m+na+]。第二步：2-(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4.5]癸-8-烯-8-基)乙胺(18c)2-(9-(4-fluorophenyl)-6-oxaspiro[4.5]dec-8-en-8-yl)ethanamine将化合物2-(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4.5]癸-8-烯-8-基)乙腈(18b)(0.500g,1.84mmol)溶于thf(10ml)中，搅拌下加入四氢铝锂(0.140g,3.68mmol)，加毕于室温搅拌过夜(12小时)。冰盐浴下，向反应液中依次滴加入水(0.5ml)，20％的naoh溶液(1ml)，水(0.5ml)搅拌1小时，过滤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干到黄色油状产物2-(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4.5]癸-8-烯-8-基)乙胺(18c)(0.5g，产率:98.5％)。ms.m/z(esi):276.1[m+h+]。第三步：2-(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4.5]癸-8-烯-8-基)-n-((3-甲氧基噻吩-2-基)甲基)乙胺(18d)2-(9-(4-fluorophenyl)-6-oxaspiro[4.5]dec-8-en-8-yl)-n-((3-methoxythiophen-2-yl)methyl)ethanamine将化合物2-(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4.5]癸-8-烯-8-基)乙胺(18c)(0.400g,1.45mmol)，3-甲氧基噻吩-2-甲醛(0.310g,2.180mmol)溶于二氯甲烷(10ml)中，加入无水硫酸钠(1.03g,7.254mmol)，于室温下搅拌过夜。加入硼氢化钠(0.083g,2.200mmol)室温搅拌1小时，加入无水甲醇3毫升搅拌2小时。向反应液中加入水20ml,用乙酸乙酯(10ml×3)萃取，合并有机相，并用饱和食盐水(30ml×1)洗涤，有机相用无色硫酸钠干燥，过滤，蒸干，硅胶柱层析，ea/pe＝2/1-3/1得到黄色油状产物2-(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4.5]癸-8-烯-8-基)-n-((3-甲氧基噻吩-2-基)甲基)乙胺(18d)(66mg，产率:11％)。ms.m/z(esi):402.1[m+h+]。第四步：2-(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4.5]癸-8-烯-8-基)-n-((3-甲氧基噻吩-2-基)甲基)乙胺盐酸盐(化合物18)2-(9-(4-fluorophenyl)-6-oxaspiro[4.5]dec-8-en-8-yl)-n-((3-methoxythiophen-2-yl)methyl)ethanaminehydrochloride将化合物2-(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4.5]癸-8-烯-8-基)-n-((3-甲氧基噻吩-2-基)甲基)乙胺(18d)(0.066g,0.16mmol)，溶于乙酸乙酯(5ml)中，加入氯化氢的乙酸乙酯溶液(0.100ml,0.2mmol)，于室温下搅拌2小时。过滤得到白色固体产物2-(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4.5]癸-8-烯-8-基)-n-((3-甲氧基噻吩-2-基)甲基)乙胺盐酸盐(化合物18)(70mg，产率:97％)。ms.m/z(esi):402.1[m+h+-hcl]；1hnmr(400mhz,cd3od)δ7.49-7.48(d,1h),7.18-7.07(m,4h),7.04-7.02(d,1h),4.16(s,4h),3.89(s,3h),2.91-2.87(m,2h),2.33-2.27(dd,4h),1.93-1.87(m,2h),1.80-1.77(m,2h),1.72-1.64(m,2h),1.59-1.52(m,2h).实施例192-(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4.5]癸-8-烯-8-基)-n-(3-甲基苄基)乙胺盐酸盐(化合物19)2-(9-(4-fluorophenyl)-6-oxaspiro[4.5]dec-8-en-8-yl)-n-(3-methylbenzyl)ethanaminehydrochloride第一步：2-(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4.5]癸-8-烯-8-基)-n-(3-甲基苄基)乙胺(19b)2-(9-(4-fluorophenyl)-6-oxaspiro[4.5]dec-8-en-8-yl)-n-(3-methylbenzyl)ethanamine将化合物2-(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4.5]癸-8-烯-8-基)乙胺(18c)(0.415g,1.51mmol)，3-甲基苯甲醛(0.2.72g,2.26mmol)溶于二氯甲烷(10ml)中，加入无水硫酸钠(1.070g,7.542mmol)，于室温下搅拌过夜。加入硼氢化钠(0.086g,2.300mmol)室温搅拌1小时，加入无水甲醇3毫升搅拌2小时。向反应液中加入水20ml,用乙酸乙酯(10ml×3)萃取，合并有机相，并用饱和食盐水(30ml×1)洗涤，有机相用无色硫酸钠干燥，过滤，蒸干，硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝2:1-3:1)，得到黄色油状产物2-(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4.5]癸-8-烯-8-基)-n-(3-甲基苄基)乙胺(19b)(44mg，产率:7.7％)。ms.m/z(esi):380.2[m+h+]；第二步：2-(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4.5]癸-8-烯-8-基)-n-(3-甲基苄基)乙胺盐酸盐(化合物19)2-(9-(4-fluorophenyl)-6-oxaspiro[4.5]dec-8-en-8-yl)-n-(3-methylbenzyl)ethanaminehydrochloride将化合物n-((9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4.5]癸-8-烯-8-基)甲基)-1-(m-甲基甲苯基)甲胺(19b)(0.044g,0.12mmol)，溶于乙酸乙酯(5ml)中，加入氯化氢的乙酸乙酯溶液(0.075ml,0.15mmol)，于室温下搅拌2小时。过滤得到白色固体产物2-(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4.5]癸-8-烯-8-基)-n-(3-甲基苄基)乙胺盐酸盐(化合物19)(46mg，产率:95％)。ms.m/z(esi):380.2[m+h+-hcl]；1hnmr(400mhz,cd3od)δ7.33-7.07(m,8h),4.17(m,2h),4.03(s,2h),2.95-2.90(m,2h),2.36(s,3h),2.33-2.29(m,4h),1.93-1.87(m,2h),1.83-1.77(m,2h),1.74-1.64(m,2h),1.59-1.52(m,2h).实施例20n-((9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4.5]癸-8-基)甲基)-1-(间-甲基甲苯基)甲胺盐酸盐(化合物20)n-((9-(4-fluorophenyl)-6-oxaspiro[4.5]decan-8-yl)methyl)-1-(m-tolyl)methanaminehydrochloride第一步：n-((9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4.5]癸-8-基)甲基)-1-(间-甲基甲苯基)甲胺(20b)n-((9-(4-fluorophenyl)-6-oxaspiro[4.5]decan-8-yl)methyl)-1-(m-tolyl)methanamine将化合物(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4.5]癸-8-基)甲胺(20a)(0.400g,1.52mmol)，3-甲基苯甲醛(0.274g,2.28mmol)溶于二氯甲烷(10ml)中，加入无水硫酸钠(1.080g,7.59mmol)，于室温下搅拌过夜。加入硼氢化钠(0.087g,2.28mmol)室温搅拌1小时，加入无水甲醇3毫升搅拌2小时。向反应液中加入水20ml,用乙酸乙酯(10ml×3)萃取，合并有机相，并用饱和食盐水(30ml×1)洗涤，有机相用无色硫酸钠干燥，过滤，蒸干，硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝2:1-3:1)，得到无色油状产物n-((9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4.5]癸-8-基)甲基)-1-(间-甲基甲苯基)甲胺(20b)(230mg，产率:41.2％)。ms.m/z(esi):368.2[m+h+]。第二步：n-((9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4.5]癸-8-基)甲基)-1-(间-甲基甲苯基)甲胺盐酸盐(化合物20)n-((9-(4-fluorophenyl)-6-oxaspiro[4.5]decan-8-yl)methyl)-1-(m-tolyl)methanaminehydrochloride将化合物n-((9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4.5]癸-8-基)甲基)-1-(间-甲基甲苯基)甲胺(0.230g,0.626mmol)，溶于乙酸乙酯(5ml)中，加入氯化氢的乙酸乙酯溶液(0.400ml,0.800mmol)，于室温下搅拌2小时。过滤得到白色固体产物n-((9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4.5]癸-8-基)甲基)-1-(间-甲基甲苯基)甲胺盐酸盐(化合物20)(230mg，产率:91％)。ms.m/z(esi):368.2[m+h+-hcl]1hnmr(400mhz,cd3od)：δ7.26-7.20(m,4h),7.11-7.02(m,4h),4.04-3.84(m,4h),3.39-3.30(m,2h),2.50-2.47(d,1h),2.32(s,3h),2.16-2.01(m,3h),1.87-1.52(m,8h).实施例21(r)-5-(2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙基)-4,5,6,7四氢噻吩[3,2-c]吡啶盐酸盐(化合物21)(r)-5-(2-(9-(pyridin-2-yl)-6-oxaspiro[4.5]decan-9-yl)ethyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridinehydrochloride第一步：(r)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙醛(21b)(r)-2-(9-(pyridin-2-yl)-6-oxaspiro[4.5]decan-9-yl)acetaldehyde将2-[(9r)-9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基]乙腈(1g)(1.28g，5.0mmol)溶于干燥甲苯(20ml)中，干冰丙酮浴降温至-70℃，温度t<-70℃时将二异丁基氢化铝(11.0mmol)滴加到反应液中，加毕，于-70℃反应3小时。-70℃加入氯化铵溶液(10ml)，用乙酸乙酯(40ml×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水溶液(25ml×1)洗涤。无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩后，粗品用柱层析(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝100:1-50:1)得到黄色油状液体(r)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂[4.5]癸烷-9-基)乙醛(21b)(0.60g，产率50％)。msm/z(esi):260.1[m+h+]；第二步：(r)-5-(2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙基)-4,5,6,7四氢噻吩[3,2-c]吡啶(21c)(r)-5-(2-(9-(pyridin-2-yl)-6-oxaspiro[4.5]decan-9-yl)ethyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine将(r)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂[4.5]癸烷-9-基)乙醛(21b)(0.519g，2.0mmol)溶于二氯甲烷(36ml)中，再将硫酸钠(1.42g，5.0mmol)及4,5,6,7-4,5,6,7四氢噻吩[3,2-c]吡啶盐酸盐(0.44g，2.5mmol)加入反应，室温过夜反应。将硼氢化钠(0.095g，2.50mmol)加入反应中，搅拌反应30分钟，再加入甲醇(10ml)，搅拌反应1小时。将反应用水(30ml)淬灭，水相用二氯甲烷(30ml×4)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠(30ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩后，粗品用柱层析(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝50:1～20:1)得到黄色油状液(r)-5-(2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙基)-4,5,6,7四氢噻吩[3,2-c]吡啶(21c)(0.10g，产率10％)。msm/z(esi):383.2[m+h+]；第三步：(r)-5-(2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙基)-4,5,6,7四氢噻吩[3,2-c]吡啶盐酸盐(化合物21)(r)-5-(2-(9-(pyridin-2-yl)-6-oxaspiro[4.5]decan-9-yl)ethyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridinehydrochloride将(r)-5-(2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙基)-4,5,6,7四氢噻吩[3,2-c]吡啶(21c)(0.10g,0.26mmol)溶于乙酸乙酯(5ml)，加入氯化氢的乙酸乙酯溶液(1ml,2.0m)，室温下搅拌反应0.5小时。将反应液直接旋干得到白色固体(r)-5-(2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙基)-4,5,6,7四氢噻吩[3,2-c]吡啶盐酸盐(化合物21)(0.09g，产率82％)。msm/z(esi):383.2[m+h+]；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.63(s,1h),7.93(s,1h),7.63(s,1h),7.46-7.45(m,2h),6.86-6.85(m,1h),3.63-3.57(m,4h),3.17-3.06(m,3h),3.11-3.08(m,1h),2.50-2.42(m,2h),2.27(m,1h),2.01(m,1h),1.72(m,1h),1.50-1.04(m,7h).实施例22(r)-5-(2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙基)-4,5,6,7四氢噻吩[3,2-c]吡啶盐酸盐(化合物22)(r)-6-(2-(9-(pyridin-2-yl)-6-oxaspiro[4.5]decan-9-yl)ethyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-c]pyridinehydrochloride第一步：(r)-5-(2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙基)-4,5,6,7四氢异噻吩[3,2-c]吡啶(22a)(r)-6-(2-(9-(pyridin-2-yl)-6-oxaspiro[4.5]decan-9-yl)ethyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-c]pyridine将(r)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂[4.5]癸烷-9-基)乙醛(21b)(0.259g，1.0mmol)溶于二氯甲烷(36ml)中，再将硫酸钠(1.42g，5.0mmol)及4,5,6,7-4,5,6,7四氢异噻吩[3,2-c]吡啶盐酸盐(0.22g，1.25mmol)加入反应，室温过夜反应。将硼氢化钠(0.048g，1.25mmol)加入反应中，搅拌反应30分钟，再加入甲醇(10ml)，搅拌反应1小时。将反应用水(30ml)淬灭，水相用二氯甲烷(30ml×4)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠(30ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩后，粗品用柱层析(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝40:1～20:1)得到黄色油状液体(r)-5-(2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙基)-4,5,6,7四氢异噻吩[3,2-c]吡啶(22a)(0.050g，产率10％)。msm/z(esi):383.2[m+h+]；第三步：(r)-5-(2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙基)-4,5,6,7四氢噻吩[3,2-c]吡啶盐酸盐(化合物22)(r)-6-(2-(9-(pyridin-2-yl)-6-oxaspiro[4.5]decan-9-yl)ethyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-c]pyridinehydrochloride将((r)-5-(2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙基)-4,5,6,7四氢异噻吩[3,2-c]吡啶(22a)(0.050g,0.13mmol)溶于乙酸乙酯(5ml)，加入氯化氢的乙酸乙酯溶液(1ml,2.0m)，室温下搅拌反应0.5小时。将反应液直接旋干得到白色固体(r)-5-(2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙基)-4,5,6,7四氢异噻吩[3,2-c]吡啶盐酸盐(化合物22)(0.05g，产率92％)。msm/z(esi):383.2[m+h+]；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.61-8.60(s,1h),7.87(s,1h),7.43(s,2h),7.33(m,1h),6.92-6.90(m,1h),4.03-4.01(m,3h),3.61-3.58(m,2h),3.18-3.10(m,2h),2.44(m,3h),2.23(m,1h),1.99(m,1h),1.68-155(m,1h),2.01(m,1h),,1.72(m,1h),1.55-1.16(m,9h).实施例23(r)-n-((3-乙炔基噻吩-2-基)甲基)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙胺盐酸盐(化合物23)(r)-n-((3-ethynylthiophen-2-yl)methyl)-2-(9-(pyridin-2-yl)-6-oxaspiro[4.5]decan-9-yl)ethanaminehydrochloride第一步：3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)噻吩-2-甲醛(23b)3-((trimethylsilyl)ethynyl)thiophene-2-carbaldehyde将3-溴噻吩-2-甲醛(23a)(2g，10.47mmol)和三甲基硅炔(1.54g，15.70mmol)溶于四氢呋喃(15ml)和三乙胺(15ml)中，氮气保护下，将反-二(三苯基膦)二氯化钯(ii)(0.367mg，0.52mmol)和碘化亚铜(0.199mg，1.05mmol)加到反应中，加完升到60℃反应2小时。将反应液过滤，浓缩后，粗品用柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝50:1)得到油状液体3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)噻吩-2-甲醛(23b)(2g，产率：91％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ10.13(d,1h),7.64(dd,1h),7.17(d,1h),0.28(m,9h).第二步：3-乙炔基噻吩-2-甲醛(23c)3-ethynylthiophene-2-carbaldehyde将3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)噻吩-2-甲醛(23b)(2g，9.6mmol)溶于甲醇(20ml)，再将碳酸钾(2g，14mmol)加到反应中，加毕室温下反应1小时。将反应液用水(50ml)淬灭，水相用乙酸乙酯(30ml×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(50ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩后，粗品用柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20:1)得到黄色固体3-乙炔基噻吩-2-甲醛(23c)(1.2g，产率：92％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ10.15(d,1h),7.67(dd,1h),7.22(d,1h),3.46(s,1h).第三步：(r)-n-((3-乙炔基噻吩-2-基)甲基)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙胺(23d)(r)-n-((3-ethynylthiophen-2-yl)methyl)-2-(9-(pyridin-2-yl)-6-oxaspiro[4.5]decan-9-yl)ethanamine将(r)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-二氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙胺(中间体1)(0.3g，1.15mmol)溶于二氯甲烷(10ml)中，再将硫酸钠(0.818g，5.76mmol)及3-乙炔基噻吩-2-甲醛(23c)(0.235g，1.73mmol)加入反应，室温过夜反应。将硼氢化钠(0.07g，1.73mmol)加入反应中，搅拌反应10分钟，再加入甲醇(10ml)，搅拌反应1小时。将反应用水淬灭，水相用二氯甲烷(30ml×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(30ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩后，粗品用柱层析(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝50:1～20:1)得到黄色油状液体(r)-n-((3-乙炔基噻吩-2-基)甲基)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙胺(23d)(0.13g，产率：30％)。msm/z(esi):381.2[m+h+]；第四步：(r)-n-((3-乙炔基噻吩-2-基)甲基)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙胺盐酸盐(化合物23)(r)-n-((3-ethynylthiophen-2-yl)methyl)-2-(9-(pyridin-2-yl)-6-oxaspiro[4.5]decan-9-yl)ethanaminehydrochloride将(r)-n-((3-乙炔基噻吩-2-基)甲基)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙胺(23d)(0.03g,0.078mmol)溶于乙酸乙酯(2ml)，加入氯化氢的乙酸乙酯溶液(0.5ml,2.0m)，室温下搅拌反应0.5小时。将反应液直接旋干得到黄色固体(r)-n-((3-乙炔基噻吩-2-基)甲基)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙胺盐酸盐(化合物23)(0.03g，产率：91％)。msm/z(esi):381.2[m+h+]；1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.82(dd,1h),8.49(t,1h),8.07(d,1h),7.92-7.89(m,1h),7.58(d,1h),7.13(d,1h),4.42(s,2h),3.92(s,1h),3.84-3.67(m,2h),3.05(td,1h),2.59-2.45(m,3h),2.29(td,1h),2.20-2.10(m,2h),1.94-1.78(m,2h),1.69-1.50(m,5h),1.22-1.15(m,1h),0.85-0.77(m,1h).实施例242-((3-氯苄基)氨基)-n-(6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)-n-(对甲苯基)乙酰胺盐酸盐(化合物24)2-((3-chlorobenzyl)amino)-n-(6-oxaspiro[4.5]decan-9-yl)-n-(p-tolyl)acetamidehydrochloride第一步：对甲基苯胺(24b)p-toluidine将对甲基硝基苯(24b)(13.7g,100mmol)溶于乙醇(100ml)中，加入钯碳(1.37g,wt＝10％)，将反应体系抽真空后通入氢气置换三次，在氢气球下，室温反应12小时。垫硅藻土抽滤，过滤，滤饼用乙醇(20ml×2)洗涤，将滤液浓缩得到黄色固体对甲基苯胺(24b)(10g,产率93.4％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ6.95(d,2h),6.67-6.46(m,2h),3.40(s,2h),2.23(s,3h).第二步：n-(对甲苯基)-6-二氧杂螺[4.5]癸烷-9-胺(24c)n-(p-tolyl)-6-oxaspiro[4.5]decan-9-amine将对甲基苯胺(24b)(2g，18.7mmol)溶于甲醇(20ml)，再将6-二氧杂螺[4.5]癸烷-9-酮(3.45g，22.4mmol)和乙酸(1.5g，25mmol)加到反应中，室温下反应1小时，再将氰基硼氢化钠(0.449g，28mmol)加入反应，室温过夜反应。将反应液用饱和碳酸氢钠溶液(50ml)淬灭，水相用乙酸乙酯(30ml×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(50ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩后，粗品用柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝50:1-20:1)得到黄色固体n-(对甲苯基)-6-二氧杂螺[4.5]癸烷-9-胺(24c)(3.8g，产率：83％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ6.98(d,2h),6.54(d,2h),3.87-3.76(m,1h),3.64(td,1h),3.50(tt,1h),2.23(s,3h),2.06-1.92(m,3h),1.81-1.69(m,3h),1.67-1.43(m,5h),1.44-1.30(m,2h).第三步:2-氯-n-(6-二氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)-n-(对甲苯基)乙酰胺(24d)2-chloro-n-(6-oxaspiro[4.5]decan-9-yl)-n-(p-tolyl)acetamide将n-(对甲苯基)-6-二氧杂螺[4.5]癸烷-9-胺(24c)(2g，8.15mmol)和三乙胺(1.23g，12.22mmol)溶于二氯甲烷(40ml)，降温到0℃，再将氯乙酰氯(1.1g，9.78mmol)滴加到反应中，室温下反应1小时。将反应液用饱和碳酸氢钠溶液(30ml)淬灭，水相用二氯甲烷(20ml×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(50ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩后，粗品用柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10:1)得到油状液体2-氯-n-(6-二氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)-n-(对甲苯基)乙酰胺(24d)(2g，产率：76.3％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.23(d,2h),6.99(d,2h),4.89(ddd,1h),3.82-3.57(m,4h),2.40(s,3h),2.09-1.93(m,1h),1.74-1.31(m,11h).第四步:2-叠氮基-n-(6-二氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)-n-(对甲苯基)乙酰胺(24e)2-azido-n-(6-oxaspiro[4.5]decan-9-yl)-n-(p-tolyl)acetamide将2-氯-n-(6-二氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)-n-(对甲苯基)乙酰胺(24d)(2g，6.22mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺(20ml)，再将叠氮化钠(0.81g，12.44mmol)加到反应中，加毕于室温下反应3小时。将反应液用水(30ml)淬灭，水相用甲基叔丁基醚(30ml×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(30ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩后得到油状液体2-叠氮基-n-(6-二氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)-n-(对甲苯基)乙酰胺(24e)(2g，产率：98％)。第五步:2-氨基-n-(6-二氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)-n-(对甲苯基)乙酰胺(24f)2-amino-n-(6-oxaspiro[4.5]decan-9-yl)-n-(p-tolyl)acetamide将2-叠氮基-n-(6-二氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)-n-(对甲苯基)乙酰胺(24e)(2g，6.09mmol)溶于四氢呋喃(20ml)和水(5ml)，再将三苯基膦(3.19g，12.2mmol)加到反应中，加毕于室温下反应3小时。向反应加入1m盐酸溶液(20ml)，水相用乙酸乙酯(20ml×3)萃取，有机相除去，水相用1m氢氧化钠溶液调节ph≈9，水相用乙酸乙酯(20ml×3),合并有机相，用饱和氯化钠溶液(30ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩后得到油状液体2-氨基-n-(6-二氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)-n-(对甲苯基)乙酰胺(24f)(1.5g，产率：81％)。msm/z(esi):303.2[m+h+]；第六步：2-((3-氯苄基)氨基)-n-(6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)-n-(对甲苯基)乙酰胺(24g)2-((3-chlorobenzyl)amino)-n-(6-oxaspiro[4.5]decan-9-yl)-n-(p-tolyl)acetamide将2-氨基-n-(6-二氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)-n-(对甲苯基)乙酰胺(24f)(0.3g，0.99mmol)溶于二氯甲烷(10ml)中，再将硫酸钠(0.7g，5.0mmol)及3-氯苯甲醛(0.21g，1.5mmol)加入反应，室温过夜反应。将硼氢化钠(0.057g，1.5mmol)加入反应中，搅拌反应10分钟，再加入甲醇(10ml)，搅拌反应1小时。将反应用水淬灭，水相用二氯甲烷(20ml×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(30ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩后，粗品用柱层析(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝50:1)得到黄色油状液体2-((3-氯苄基)氨基)-n-(6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)-n-(对甲苯基)乙酰胺(24g)(0.31g，产率：70％)。msm/z(esi):427.2[m+h+]；第七步：2-((3-氯苄基)氨基)-n-(6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)-n-(对甲苯基)乙酰胺盐酸盐(化合物24)2-((3-chlorobenzyl)amino)-n-(6-oxaspiro[4.5]decan-9-yl)-n-(p-tolyl)acetamidehydrochloride将2-((3-氯苄基)氨基)-n-(6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)-n-(对甲苯基)乙酰胺(24g)(0.15g,0.351mmol)溶于乙酸乙酯(5ml)，加入氯化氢的乙酸乙酯溶液(1ml,2.0m)，室温下搅拌反应0.5小时。将反应液直接旋干得到白色固体2-((3-氯苄基)氨基)-n-(6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)-n-(对甲苯基)乙酰胺盐酸盐(化合物24)(0.16g，产率：98％)。msm/z(esi):427.2[m+h+]；1hnmr(400mhz,cd3od)δ7.57-7.39(m,3h),7.35(t,3h),7.08(d,2h),4.82-4.77(m,1h),4.15(s,2h),3.75-3.64(m,2h),3.49(s,2h),2.41(s,3h),2.12-1.98(m,1h),1.77-1.44(m,9h),1.38-1.27(m,2h).实施例252-(((3-甲基噻吩-2-基)甲基)胺)-n-(6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)-n-(对甲苯基)乙酰胺盐酸盐(化合物25)2-(((3-methoxythiophen-2-yl)methyl)amino)-n-(6-oxaspiro[4.5]decan-9-yl)-n-(p-tolyl)acetamidehydrochloride第一步：2-(((3-甲基噻吩-2-基)甲基)胺)-n-(6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)-n-(对甲苯基)乙酰胺(25a)2-(((3-methoxythiophen-2-yl)methyl)amino)-n-(6-oxaspiro[4.5]decan-9-yl)-n-(p-tolyl)acetamide将2-氨基-n-(6-二氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)-n-(对甲苯基)乙酰胺(24f)(0.3g，0.99mmol)溶于二氯甲烷(10ml)中，再将硫酸钠(0.7g，5.0mmol)及3-甲氧基噻吩-2-甲醛(0.21g，1.5mmol)加入反应，室温过夜反应。将硼氢化钠(0.057g，1.5mmol)加入反应中，搅拌反应10分钟，再加入甲醇(10ml)，搅拌反应1小时。将反应用水淬灭，水相用二氯甲烷(20ml×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(30ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩后，粗品用柱层析(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝50:1)得到黄色油状液体2-(((3-甲基噻吩-2-基)甲基)胺)-n-(6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)-n-(对甲苯基)乙酰胺(25a)(0.15g，产率：35％)。msm/z(esi):429.2[m+h+]；第二步：2-(((3-甲基噻吩-2-基)甲基)胺)-n-(6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)-n-(对甲苯基)乙酰胺盐酸盐(化合物25)2-(((3-methoxythiophen-2-yl)methyl)amino)-n-(6-oxaspiro[4.5]decan-9-yl)-n-(p-tolyl)acetamidehydrochloride将2-(((3-甲基噻吩-2-基)甲基)胺)-n-(6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)-n-(对甲苯基)乙酰胺(25a)(0.15g,0.351mmol)溶于乙酸乙酯(5ml)，加入氯化氢的乙酸乙酯溶液(1ml,2.0m)，室温下搅拌反应0.5小时。将反应液直接旋干得到白色固体2-(((3-甲基噻吩-2-基)甲基)胺)-n-(6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)-n-(对甲苯基)乙酰胺盐酸盐(化合物25)(0.16g，产率：98％)。msm/z(esi):429.2[m+h+]；1hnmr(400mhz,cd3od)δ7.48(d,1h),7.34(d,2h),7.07(d,2h),6.98(d,1h),4.81-4.78(m,1h),4.23(s,2h),3.75(s,3h),3.72-3.66(m,2h),3.39(s,2h),2.41(s,3h),2.10-2.00(m,1h),1.78-1.47(m,9h),1.35-1.26(m,2h).实施例262-(2-(6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)吡啶-3-基)-n-(3-氯苯基)乙胺盐酸盐(化合物26)2-(2-(6-oxaspiro[4.5]decan-9-yl)pyridin-3-yl)-n-(3-chlorobenzyl)ethanaminehydrochloride第一步：6-氧杂螺[4.5]癸-8-烯-9-基三氟甲磺酸酯(26b)6-oxaspiro[4.5]dec-8-en-9-yltrifluoromethanesulfonate将6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-酮(26a)(10.0g，64.8mmol)用四氢呋喃(120ml)溶于三口瓶中，降温至-78℃，将二异丙基氨基锂(38.9ml，77.8mmol)滴加至反应液中，保持温度在-65℃以下，加毕搅拌20分钟，再将n-苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺(25.5g，71.3mmol)用四氢呋喃(30ml)溶解后滴加至反应液中，加毕，升至室温反应3小时。反应结束加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，用甲基叔丁基醚(100ml×2)萃取，合并有机相，用10％氢氧化钠水溶液(100ml×2)，水(100ml×1)，饱和食盐水(100ml×1)洗涤，过滤干燥，粗产品用柱层析(乙酸乙酯：石油醚(v/v)＝1/100-1/20)纯化，浓缩至干得到黄色油状产品6-氧杂螺[4.5]癸-8-烯-9-基三氟甲磺酸酯(26b)(10.2g，产率54.9％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ5.79-5.69(m,1h),4.26-4.24(t,1h),3.85-3.82(q,1h),2.42-2.40(m,1h),1.88-1.78(m,4h),1.68-1.51(m,4h).第二步：4,4,5,5-四甲基-2-(6-氧杂螺[4.5]癸-8-烯-9-基)-1,3,2-二氧杂硼烷(26c)4,4,5,5-tetramethyl-2-(6-oxaspiro[4.5]dec-8-en-9-yl)-1,3,2-dioxaborolane将6-氧杂螺[4.5]癸-8-烯-9-基三氟甲磺酸酯(26b)(7.9g，28mmol)用二氧六环(80ml)溶于单口瓶中，加入联硼酸频那醇酯(14g，55mmol)，乙酸钾(5.4g，55mmol)，抽真空并置换氮气3次，加入[1,1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(ii)(1.0g，1.4mmol)，再抽真空并置换氮气3次，于氮气下加热至80℃反应7小时。加入甲基叔丁基醚(100ml)，硅藻土过滤，用甲基叔丁基醚(50ml×2)淋洗，合并有机相，浓缩蒸干，粗产品用柱层析(乙酸乙酯:石油醚(v/v)＝1/100-1/30)纯化，浓缩至干得到无色油状4,4,5,5-四甲基-2-(6-氧杂螺[4.5]癸-8-烯-9-基)-1,3,2-二氧杂硼烷(26c)(7g，产率96％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ6.52-6.38(dt,1h),4.22-4.20(q,1h),3.71-3.69(t,1h),2.22-2.13(m,2h),1.80-1.63(m,8h),1.27-1.26(d,12h).第三步：2-(6-氧杂螺[4.5]癸-8-烯-9-基)烟醛(26d)2-(6-oxaspiro[4.5]dec-8-en-9-yl)nicotinaldehyde将4,4,5,5-四甲基-2-(6-氧杂螺[4.5]癸-8-烯-9-基)-1,3,2-二氧杂硼烷(26c)(12.6g，47.7mmol)，2-溴-3-吡啶甲醛(11.5g，62.0mmol),四(三苯基膦)钯(3.3g，2.9mmol),碳酸钠(11.1g，105mmol)溶于甲苯(80ml)，乙醇(20ml)，水(20ml)中，加热至90℃反应5小时。在反应液中加入水(100ml)，用乙酸乙酯(100ml×2)萃取，合并有机相，并用饱和食盐水(200ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩。粗产品用柱层析(乙酸乙酯：石油醚(v/v)＝0/100-1/20)冲柱纯化，浓缩至干得到黄色油状2-(6-氧杂螺[4.5]癸-8-烯-9-基)烟醛(26d)(4.5g，产率39％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ10.20-10.18(q,1h),8.79-8.77(dt,1h),8.22-8.20(q,1h),7.37-7.28(m,1h),5.80-5.69(dt,1h),4.42-3.94(m,2h),2.76-2.72(m,2h),1.96-1.69(m,8h).第四步：(2-(6-氧杂螺[4.5]癸-8-烯-9-基)吡啶-3-基)甲醇(26e)(2-(6-oxaspiro[4.5]dec-8-en-9-yl)pyridin-3-yl)methanol2-(6-氧杂螺[4.5]癸-8-烯-9-基)烟醛(26d)(2.5g，10mmol)用四氢呋喃(20ml)溶解于单口瓶中，降温至0℃，分三批将硼氢化钠(0.51g，13mmol)加入反应液中，加毕室温反应4小时。滴加饱和氯化铵淬灭反应，加入水(50ml)，用乙酸乙酯(30ml×4)萃取，合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，粗产品用柱层析(乙酸乙酯：石油醚(v/v)＝0/100-1/20)冲柱纯化，浓缩至干得到无色油状(2-(6-氧杂螺[4.5]癸-8-烯-9-基)吡啶-3-基)甲醇(26e)(1.7g，产率67％)。第五步：(2-(6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)吡啶-3-基)甲醇(26f)(2-(6-oxaspiro[4.5]decan-9-yl)pyridin-3-yl)methanol将(2-(6-氧杂螺[4.5]癸-8-烯-9-基)吡啶-3-基)甲醇(26e)(2.0g，8.2mmol)溶于甲醇(20ml)中，加入钯碳(0.4g，20％)，用氢气置换反应瓶中空气三次，在氢气条件下反应3小时。用硅藻土过滤掉反应液中的钯碳，用乙酸乙酯(20ml×2)淋洗，滤液浓缩至干得到无色油状(2-(6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)吡啶-3-基)甲醇(26f)(2.0g，产率99％)。lcmsm/z＝248.1[m+1]；第六步：(2-(7-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)吡啶-3-基)甲基甲磺酸酯(26g)(2-(7-oxaspiro[4.5]decan-9-yl)pyridin-3-yl)methylmethanesulfonate(2-(6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)吡啶-3-基)甲醇(26f)(2.3，9.3mmol)用二氯甲烷(20ml)溶解，加入三乙胺(1.41g，14.0mmol)，降温至0℃，将甲基磺酰氯(1.38g，12.1mmol)滴加至反应液中，加毕升至室温反应3小时。在反应液中加入水(50ml)，分液，水相用二氯甲烷(20ml)萃取，合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，粗产品用柱层析(乙酸乙酯：石油醚(v/v)＝0/100-1/30)冲柱纯化，浓缩至干得到黄色油状(2-(7-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)吡啶-3-基)甲基甲磺酸酯(26g)(2.1g，产率69％)。第七步：2-(2-(6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)吡啶-3-基)乙腈(26h)2-(2-(6-oxaspiro[4.5]decan-9-yl)pyridin-3-yl)acetonitrile将(2-(7-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)吡啶-3-基)甲基甲磺酸酯(26g)(2.1g，6.5mmol)，氰化钾(1.3g，19mmol)用n,n-二甲基甲酰胺(20ml)溶于单口瓶中，加热至85℃反应5小时。在反应液中加入水(50ml)，用乙酸乙酯(50ml×3)萃取，合并有机相，并用水(50ml×3)洗涤，有机相干燥，过滤浓缩，粗产品用柱层析(乙酸乙酯：石油醚(v/v)＝1/100-1/30)冲柱纯化，浓缩至干得到黄色油状2-(2-(6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)吡啶-3-基)乙腈(26h)(1.3g，产率79％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.59-8.57(q,1h),7.67-7.65(dd,1h),7.19-7.16(dd,1h),3.93-3.88(m,1h),3.78-3.71(m,3h),3.14-3.08(m,1h),2.16-2.09(m,4h),1.82-1.57(m,8h).第八步：2-(2-(6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)吡啶-3-基)乙胺(26i)2-(2-(6-oxaspiro[4.5]decan-9-yl)pyridin-3-yl)ethanamine将铝锂氢(0.96g，25mmol)溶于四氢呋喃(10ml)中，降温至0℃以下，将2-(2-(6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)吡啶-3-基)乙腈(26h)(1.3g，5mmol)溶于四氢呋喃(5ml)中再滴加至反应液中，加毕于0℃反应2小时。反应完缓慢滴加水(1ml)，15％氢氧化钠水溶液(1ml)，水(3ml)，搅拌半小时后过滤，用乙酸乙酯(10ml)淋洗，滤液干燥浓缩得到黄色油状2-(2-(6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)吡啶-3-基)乙胺(26i)(0.4g，产率30％)。lcmsm/z＝261.2[m+h+]；第九步：2-(2-(6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)吡啶-3-基)-n-(3-氯苯基)乙胺(26j)2-(2-(6-oxaspiro[4.5]decan-9-yl)pyridin-3-yl)-n-(3-chlorobenzyl)ethanamine将2-(2-(6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)吡啶-3-基)乙胺(26i)(0.20g，0.77mmol)，3-氯苯甲醛(0.16g，1.15mmol)溶于二氯甲烷(10ml)中，加入硫酸镁(0.46g，3.84mmol)，于室温搅拌过夜，加入硼氢化钠(0.05g，1.15mmol)室温搅拌1小时，加入无水甲醇(3ml)搅拌2小时。向反应液中加入水(20ml),，用乙酸乙酯(10ml×3)萃取，合并有机相，并用饱和食盐水(30ml)洗涤，有机相用无色硫酸钠干燥，过滤蒸干，粗产品用柱层析(乙酸乙酯：石油醚(v/v)＝1/10-1/1)冲柱纯化，浓缩至干得到浅黄色油状2-(2-(6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)吡啶-3-基)-n-(3-氯苯基)乙胺(26j)(0.22g，产率74％)。lcmsm/z＝385.2[m+h+]；第十步：2-(2-(6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)吡啶-3-基)-n-(3-氯苯基)乙胺盐酸盐(化合物30)2-(2-(6-oxaspiro[4.5]decan-9-yl)pyridin-3-yl)-n-(3-chlorobenzyl)ethanaminehydrochloride将2-(2-(6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)吡啶-3-基)-n-(3-氯苯基)乙胺(26j)(0.22g，0.57mmol)用乙酸乙酯(10ml)溶解，滴加盐酸的乙酸乙酯溶液(1ml，4mol/l)，有白色固体析出，搅拌半小时，浓缩至干得到2-(2-(6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)吡啶-3-基)-n-(3-氯苯基)乙胺盐酸盐(化合物26)(0.23g，产率95％)。lcmsm/z＝385.2[m+h+]；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.67-8.66(q,1h),8.51(d,1h),7.95-7.92(dd,1h),7.66(s,1h),7.53-7.48(m,1h),4.33-4.32(d,2h),4.11-4.09(t,1h),3.90-3.88(dd,2h),3.65(m,1h),3.39(s,3h),2.07-1.57(m,13h).实施例272-(2-(6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)吡啶-3-基)-n-((3-甲氧基噻吩-2-基)甲基)乙胺盐酸盐(化合物27)2-(2-(6-oxaspiro[4.5]decan-9-yl)pyridin-3-yl)-n-((3-methoxythiophen-2-yl)methyl)ethanaminehydrochloride第一步：2-(2-(6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)吡啶-3-基)-n-((3-甲氧基噻吩-2-基)甲基)乙胺(27a)2-(2-(6-oxaspiro[4.5]decan-9-yl)pyridin-3-yl)-n-((3-methoxythiophen-2-yl)methyl)ethanamine将2-(2-(6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)吡啶-3-基)乙胺(26i)(0.20g，0.77mmol),3-甲氧基噻吩-2-甲醛(0.16g，1.2mmol)溶于二氯甲烷(10ml)中，加入硫酸镁(0.46g，3.84mmol)，于室温搅拌过夜，加入硼氢化钠(44mg，1.15mmol)室温搅拌1小时，加入无水甲醇(3ml)搅拌2小时。向反应液中加入水(20ml)，用乙酸乙酯(10ml×3)萃取，合并有机相，并用饱和食盐水(30ml)洗涤，有机相用无色硫酸钠干燥，过滤蒸干，粗产品用柱层析(乙酸乙酯：石油醚(v/v)＝1/10-1/1)冲柱纯化，浓缩至干得到浅黄色油状2-(2-(6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)吡啶-3-基)-n-((3-甲氧基噻吩-2-基)甲基)乙胺(27a)(0.22g，产率74％)。lcmsm/z＝387.2[m+h+]；第二步：2-(2-(6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)吡啶-3-基)-n-((3-甲氧基噻吩-2-基)甲基)乙胺盐酸盐(化合物27)2-(2-(6-oxaspiro[4.5]decan-9-yl)pyridin-3-yl)-n-((3-methoxythiophen-2-yl)methyl)ethanaminehydrochloride将2-(2-(6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)吡啶-3-基)-n-((3-甲氧基噻吩-2-基)甲基)乙胺(27a)(0.10g，0.26mmol)用乙酸乙酯(10ml)溶解，滴加盐酸的乙酸乙酯溶液(1ml，4mol/l)，有固体析出，搅拌半小时，浓缩至干得到橙色固体2-(2-(6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)吡啶-3-基)-n-(3-氯苯基)乙胺盐酸盐(化合物27)(0.08g，产率70％)。lc-msm/z＝387.2[m+h+]；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.68-8.67(d,1h),8.53-8.51(d,1h),7.96-7.92(t,1h),7.54-7.53(d,1h),7.08-7.06(d,1h),4.41(s,2h),3.94(s,3h),3.89-3.87(d,2h),3.60-3.57(q,1h),3.37-3.30(m,4h),2.05-1.62(m,13h).实施例28(r)-n-((3-(甲氧基甲基)噻吩-2-基)甲基)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺环[4.5]葵-9-基)乙胺盐酸盐(化合物28)(r)-n-((3-(methoxymethyl)thiophen-2-yl)methyl)-2-(9-(pyridin-2-yl)-6-oxaspiro[4.5]decn-9-yl)ethanaminehydrochloride第一步：3-(甲氧基甲基)噻吩(28b)3-(methoxymethyl)thiophene零度下,将钠氢(3.15g,131.3mmol)溶于四氢呋喃(40ml)中，后向溶液中加入噻吩3-基甲醇(28a)(5g,43.7mmol)，加毕，滴加碘甲烷(9.32g,65.69mmol)，加毕，60度反应2h，冷却，加入水(30ml)，乙酸乙酯萃取(50ml×3)，水洗(50ml×1)，合并有机相，用饱和食盐水溶液(50ml×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩，柱层析分离纯化(正己烷/乙酸乙酯＝10:1)，得黄色液体产物3-(甲氧基甲基)噻吩(28b)(5.6g，产率100％)。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.31–7.26(m,1h),7.21(m,h),7.08-7.06(m,1h),4.46(s,2h),3.37(s,3h)。第二步：3-(甲氧基甲基)噻吩-2-醛(28c)3-(methoxymethyl)thiophene-2-carbaldehyde将3-(甲氧基甲基)噻吩(28b)(2g,12.8mmol)溶于四氢呋喃(10ml)，然后将反应体系冷至-78℃，加入正丁基锂(6.88ml,17.2mmol)，加毕，反应0.5h，升至零度加入二甲基甲酰胺(1.4g，20mmol)继续反应2h。加入氯化铵水(20ml)，用ea(20ml×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水溶液(30ml×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩，柱层析分离纯化(正己烷/乙酸乙酯＝5：1)，得黄色液体3-(甲氧基甲基)噻吩-2-醛(28c)(1.3g,产率51％)。第三步：(r)-n-((3-(甲氧基甲基)噻吩-2-基)甲基)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺环[4.5]葵-9-基)乙胺(28d)(r)-n-((3-(methoxymethyl)thiophen-2-yl)methyl)-2-(9-(pyridin-2-yl)-6-oxaspiro[4.5]decan-9-yl)ethanamine将3-(甲氧基甲基)噻吩-2-醛(28c)(0.2g,1.27mmol)溶于二氯甲烷(10ml)，依次向其中加入(r)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺环[4.5]葵-9-基)乙胺(中间体1)，无水硫酸钠(1.31g)。室温反应过夜，加入硼氢化钠(0.065g,1.73mmol)，继续搅拌2h，加入水(20ml)，用乙酸乙酯(20ml×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水溶液(30ml×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩，柱层析分离纯化(二氯甲烷/甲醇＝20：1)，得黄色液体n-((3-(甲氧基甲基)噻吩-2-基)甲基)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺环[4.5]葵-9-基)乙胺(28d)(0.3g,70％)。msm/z(esi):401.1[m+h+]；第四步：(r)-n-((3-(甲氧基甲基)噻吩-2-基)甲基)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺环[4.5]葵-9-基)乙胺盐酸盐(化合物28)(r)-n-((3-(methoxymethyl)thiophen-2-yl)methyl)-2-(9-(pyridin-2-yl)-6-oxaspiro[4.5]decn-9-yl)ethanaminehydrochloride室温下，将(r)-n-((3-(甲氧基甲基)噻吩-2-基)甲基)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺环[4.5]葵-9-基)乙胺(28d)(0.3g,0.7mmol)溶于ea(5ml)中，0℃条件下氯化氢乙酸乙酯溶液(2ml,4n)，加毕，继续反应0.5h，减压出去溶剂，得白色固体(r)-n-((3-(甲氧基甲基)噻吩-2-基)甲基)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺环[4.5]葵-9-基)乙胺盐酸盐(化合物28)(0.31g,100％)。msm/z(esi):401.1[m+h+]；1hnmr(400mhz,cd3od):δ8.83(m,1h),8.83(m,1h),8.52(t,1h),8.10(d,1h),7.95(m,1h),7.49(d,1h),7.04(d,1h),4.53(s,2h),4.36(s,2h),3.77(m,2h),3.40(s,3h),3.04(td,1h),2.52(m,3h),2.30(td,1h),2.15(m,2h),1.91(m,2h),1.59(m,5h),1.34-1.32(m,3h)。实施例29(r)-n-(3-环丙基苄基)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂[4.5]葵-9-基)乙胺盐酸盐(化合物29)(r)-n-(3-cyclopropoxybenzyl)-2-(9-(pyridin-2-yl)-6-oxaspiro[4.5]decan-9-yl)ethanaminehydrochloride第一步：甲基3-(2-溴乙氧基)苯甲酸酯(29b)methyl3-(2-bromoethoxy)benzoate将甲基3-酚羟基苯甲酸酯(29a)(7g,46mmol)溶于dmf(40ml)中，依次后向溶液中加入碳酸钾(12.7g,92mmol)，1,2-二溴乙烷(26g,184mmol)，加毕，反应24h，冷却，加入水(150ml)，二氯甲烷萃取(50ml×4)，用饱和食盐水溶液(150ml×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩，柱层析分离纯化(正己烷/乙酸乙酯＝10:1)，得淡黄色油状产物甲基3-(2-溴乙氧基)苯甲酸酯(29b)(5g，产率50％)，1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.68–7.66(m,1h),7.57–7.56(m,1h),7.36-7.26(m,h),7.14-7.11(m,1h),4.36-4.33(t,2h),3.92(s,3h),4.67-4.64(t,2h)。第二步：甲基3-(乙烯基)苯甲酸酯(29c)methyl3-(vinyloxy)benzoate将3-(2-溴乙氧基)苯甲酸酯(29b)(3g,11.57mmol)溶于thf(20ml)，加入叔丁醇钾溶液(23ml,23mmol)，加毕，继续反应5h。加入水(100ml)，用乙酸乙酯(20ml×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水溶液(30ml×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩，得淡黄色油状产物甲基3-(乙烯基)苯甲酸酯29c(2.2g,产率60％)。msm/z(esi):215.1[m+h+]第三步：甲基3-环丙基苯甲酸酯(29d)methyl3-cyclopropoxybenzoate将甲基3-(乙烯基)苯甲酸酯(29c)(2.2g,12mmol)溶于二氯甲烷(40ml)，向其中加入二碘甲烷(13g,49mmol)，然后冷却到0℃，缓慢滴加二乙基锌(3.1g,21mmol)。室温反应5h，加入1n盐酸水溶液(20ml)至溶液澄清，用二氯甲烷(20ml×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水溶液(30ml×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩，得淡黄色液体粗产物甲基3-环丙基苯甲酸酯(29d)(1.9g,60％)，直接下一步。msm/z(esi):215.1[m+h+]。第四步：(3-环丙基苯基)甲醇(29e)(3-cyclopropoxyphenyl)methanol室温下，将甲基3-环丙基苯甲酸酯(29d)(1.9g,9.9mmol)溶于四氢呋喃(15ml)中，0℃条件下加入四氢铝锂(0.75,20mmol)，加毕，继续反应2h，依次向反应液加入水(0.75ml)，10％氢氧化钠水溶液(0.75ml)，水(0.75ml)，加入无水硫酸钠2g，继续搅拌10min，抽滤，滤液减压浓缩除去溶剂，得无色油状产物(3-环丙基苯基)甲醇(29e)(1.3g，80％)。msm/z(esi):187.1[m+h+]。第五步：3-环丙基苯甲醛(29f)3-cyclopropoxybenzaldehyde室温下，将(3-环丙基苯基)甲醇(29e)(1.3g,7.9mmol)溶于二氯甲烷(15ml)中，0℃条件下加入dess-matin试剂(5g,12mmol)，加毕，继续反应0.5h，用二氯甲烷(20ml×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水溶液(30ml×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩，柱层析(正己烷/乙酸乙酯＝20:1)分离纯化得淡黄色液体产物3-环丙基苯甲醛(29f)(0.08g,10％)msm/z(esi):163.1[m+h+]。第六步：(r)-n-(3-环丙基苄基)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]葵-9-基)乙胺(29g)(r)-n-(3-cyclopropoxybenzyl)-2-(9-(pyridin-2-yl)-6-oxaspiro[4.5]decan-9-yl)ethanamine将3-环丙基苯甲醛(29f)(0.08g,0.5mmol)溶于二氯甲烷(10ml)，依次向其中加入(r)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺环[4.5]葵-9-基)乙胺(0.2g,0.6mmol)，无水硫酸钠(0.6g)。室温反应过夜，加入硼氢化钠(0.02g,0.6mmol)，继续搅拌2h，加入水(20ml)，用二氯甲烷(20ml×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水溶液(30ml×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20:1)分离纯化得黄色油状产物n-(3-环丙基苄基)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]葵-9-基)乙胺(29g)(0.09g，60％)。msm/z(esi):407.1[m+h+]。第七步：(r)-n-(3-环丙基苄基)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂[4.5]葵-9-基)乙胺盐酸盐(化合物29)(r)-n-(3-cyclopropoxybenzyl)-2-(9-(pyridin-2-yl)-6-oxaspiro[4.5]decan-9-yl)ethanaminehydrochloride室温下，将n-(3-环丙基苄基)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]葵-9-基)乙胺(29g)(0.09g,0.2mmol)溶于乙酸乙酯(5ml)中，0℃条件下氯化氢乙酸乙酯溶液(2ml,4n)，加毕，继续反应0.5h，减压出去溶剂，得白色固体产物(r)-n-((3-(甲氧基甲基)噻吩-2-基)甲基)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺环[4.5]葵-9-基)乙胺盐酸盐(化合物29)(0.09g,96％)msm/z(esi):407.1[m+h+]；1hnmr(400mhz,cd3od):δ8.81(d,1h),8.47(t,1h),8.06(d,1h),7.90(m,1h),7.33(m,1h),7.12(dd,1h),6.99(d,1h),4.06(s,2h),3.78(m,2h),3.03(td,1h),2.51(ddd,2h),2.30(td,1h),2.14(m,2h),1.88(m,2h),1.57(m,5h),0.81(m,2h),0.67(dd,2h)。实施例30(r)-n-((3-环丙氧基噻吩-2-基)甲基)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙胺盐酸盐(化合物30)(r)-n-((3-cyclopropoxythiophen-2-yl)methyl)-2-(9-(pyridin-2-yl)-6-oxaspiro[4.5]decan-9-yl)ethanaminehydrochloride第一步：3-(2-溴乙氧基)噻吩-2-羧酸甲酯(30b)methyl3-(2-bromoethoxy)thiophene-2-carboxylate室温下，将3-羟基噻吩-2-羧酸甲酯(30a)(10g,63.2mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺(50ml)中，再加入碳酸钾(34.9g,252.8mmol)及二溴乙烷(95g,505.7mmol)，加毕于80℃下反应2小时。向反应液中加水(200ml)，水相用甲基叔丁基醚(50ml×3)萃取，合并有机相用饱和氯化钠溶液(50ml×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩后，粗品用柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20:1-5:1)得到油状液体3-(2-溴乙氧基)噻吩-2-羧酸甲酯(30b)(13g,产率：77％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.41(d,1h),6.84(d,1h),4.43(t,2h),3.85(s,3h),3.65(t,2h).第二步：3-(乙烯氧基)噻吩-2-羧酸甲酯(30c)methyl3-(vinyloxy)thiophene-2-carboxylate将3-(2-溴乙氧基)噻吩-2-羧酸甲酯(30b)(14g，52.8mmol)溶于四氢呋喃(100ml)，降温到0℃，再将双(三甲基硅烷基)氨基钠(39.5ml，79mmol)溶液滴加到反应中，加毕于0℃下反应1小时。将反应液用饱和氯化铵溶液(100ml)淬灭，分液，水相用乙酸乙酯(50ml×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(80ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩后，粗品用柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10:1)得到黄色固体3-(乙烯氧基)噻吩-2-羧酸甲酯(30c)(5.5g，产率：57％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.42(d,1h),6.87(d,1h),6.67(dd,1h),4.82(dd,1h),4.49(dd,1h),3.86(s,3h).第三步：3-(环丙氧基)噻吩-2-羧酸甲酯(30d)methyl3-cyclopropoxythiophene-2-carboxylate氮气保护下，将3-(乙烯氧基)噻吩-2-羧酸甲酯(30c)(5.5g,29.9mmol)和二碘甲烷(40g,149mmol)溶于二氯甲烷(80ml)中，降温到0℃，再将二乙基锌(59.5ml,119mmol)滴加到反应中，加毕于室温过夜反应。向反应液加饱和氯化铵溶液(80ml)淬灭反应，分液，水相用二氯甲烷(50ml×2)萃取，合并有机相用饱和氯化钠溶液(80ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩后，粗品用柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝50:1-10:1)得到油状液体3-(环丙氧基)噻吩-2-羧酸甲酯(30d)(3g,产率：50.7％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.40(d,1h),7.12(d,1h),3.99-3.89(m,1h),3.82(s,3h),1.00-0.87(m,2h),0.84-0.73(m,2h).第四步：(3-环丙氧基噻吩-2-基)甲醇(30e)(3-cyclopropoxythiophen-2-yl)methanol将四氢铝锂(1.2g,30mmol)溶于四氢呋喃(40ml)中，降温到0℃，再将3-(环丙氧基)噻吩-2-羧酸甲酯(30d)(3g,15mmol)四氢呋喃(10ml)溶液滴加到反应中，加毕于室温下反应2小时。将反应冷却到0℃，依次用水(1.2ml)，氢氧化钠溶液(10％aq.，1.2ml)和水(3.6ml)淬灭反应，再加入无水硫酸钠干燥，过滤固体并用四氢呋喃(20ml×2)洗涤，将合并的有机相浓缩得到油状液体(3-环丙氧基噻吩-2-基)甲醇(30e)(2.5g,产率：97％)。第五步：3-环丙氧基噻吩-2-甲醛(30f)3-cyclopropoxythiophene-2-carbaldehyde将(3-环丙氧基噻吩-2-基)甲醇(30e)(1.5g,8.81mmol)溶于二氯甲烷(50ml)中，降温到0℃，再将二氧化锰(7.66g,88.1mmol)加到反应中，加毕于室温下反应12小时。将反应液过滤固体并用二氯甲烷(20ml×2)洗涤，将合并的有机相浓缩得到油状液体3-环丙氧基噻吩-2-甲醛(30f)(1.4g,产率：94％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.93(d,1h),7.63(dd,1h),7.10(d,1h),3.97(td,1h),0.95-0.81(m,4h).第六步：(r)-n-((3-环丙氧基噻吩-2-基)甲基)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙胺(30g)(r)-n-((3-cyclopropoxythiophen-2-yl)methyl)-2-(9-(pyridin-2-yl)-6-oxaspiro[4.5]decan-9-yl)ethanamine将(r)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-二氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙胺(中间体1)(0.50g，1.92mmol)溶于二氯甲烷(20ml)中，再将硫酸钠(1.36g，9.60mmol)及3-环丙氧基噻吩-2-甲醛(30f)(0.388g，2.3mmol)加入反应，室温过夜反应。将硼氢化钠(0.11g，2.88mmol)加入反应中，搅拌反应10分钟，再加入甲醇(10ml)，搅拌反应1小时。将反应用水淬灭，水相用二氯甲烷(30ml×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(30ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩后，粗品用制备hplc(方法：乙腈/0.1％氨水-25％_60％_15min)纯化得到油状液体(r)-n-((3-环丙氧基噻吩-2-基)甲基)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙胺(30g)(0.5g，产率：63％)。msm/z(esi):413.2[m+h+]。第七步：(r)-n-((3-环丙氧基噻吩-2-基)甲基)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙胺盐酸盐(化合物30)(r)-n-((3-cyclopropoxythiophen-2-yl)methyl)-2-(9-(pyridin-2-yl)-6-oxaspiro[4.5]decan-9-yl)ethanaminehydrochloride将(r)-n-((3-环丙氧基噻吩-2-基)甲基)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙胺(30g)(0.50g,1.21mmol)溶于乙酸乙酯(10ml)，加入氯化氢的乙酸乙酯溶液(1ml,2.0m)，室温下搅拌反应0.5小时。将反应液直接旋干得到白色固体(r)-n-((3-环丙氧基噻吩-2-基)甲基)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙胺盐酸盐(化合物30)(0.54g，产率：99％)。msm/z(esi):413.2[m+h+]；1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.89(d,1h),8.67(d,1h),8.22(d,1h),8.08(t,1h),7.47(d,1h),7.18(d,1h),4.15(s,2h),3.98-3.91(m,1h),3.89-3.80(m,1h),3.75-3.69(m,1h),3.04-2.91(m,1h),2.54-2.45(m,3h),2.39-2.26(m,1h),2.20(t,2h),2.01-1.80(m,2h),1.75-1.41(m,5h),1.24-1.18(m,1h),0.90-0.68(m,5h).实施例313-(苄基氨基)-n-(6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)-n-(对甲苯基)丙酰胺盐酸盐(化合物31)3-(benzylamino)-n-(6-oxaspiro[4.5]decan-9-yl)-n-(p-tolyl)propanamidehydrochloride第一步:n-(6-二氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)-n-(对甲苯基)丙烯酰胺(31a)n-(6-oxaspiro[4.5]decan-9-yl)-n-(p-tolyl)acrylamide将n-(对甲苯基)-6-二氧杂螺[4.5]癸烷-9-胺(24c)(1.5g，6.1mmol)和三乙胺(0.93g，9.2mmol)溶于二氯甲烷(20ml)，降温到0℃，再将氯丙酰氯(0.93g，7.3mmol)滴加到反应中，加毕于室温下反应2小时。将反应液用饱和碳酸氢钠溶液(30ml)淬灭，水相用二氯甲烷(20ml×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(50ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩后，粗品用柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10:1)得到油状液体n-(6-二氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)-n-(对甲苯基)丙烯酰胺(31a)(1.5g，产率：82％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.21(t,2h),6.94(d,2h),6.32(dd,1h),5.83(dd,1h),5.44(dd,1h),5.07-4.90(m,1h),3.77-3.59(m,2h),2.43-2.31(m,3h),2.09-1.95(m,1h),1.81-1.30(m,11h).第二步:3-(苄基氨基)-n-(6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)-n-(对甲苯基)丙酰胺(31b)3-(benzylamino)-n-(6-oxaspiro[4.5]decan-9-yl)-n-(p-tolyl)propanamide将n-(6-二氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)-n-(对甲苯基)丙烯酰胺(31a)(0.30g，1.0mmol)溶于四氢呋喃(10ml)，再将苄胺(0.215g，2.0mmol)和1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(0.305g，2.0mmol)加到反应中，加热至回流反应12小时。将反应液用水(30ml)淬灭，水相用乙酸乙酯(20ml×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(30ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩后粗品用制备hplc(方法：乙腈/0.1％氨水-45％_75％_15min)纯化得到3-(苄基氨基)-n-(6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)-n-(对甲苯基)丙酰胺(31b)(0.2g，产率：50％)。msm/z(esi):407.3[m+h+]。第三步：3-(苄基氨基)-n-(6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)-n-(对甲苯基)丙酰胺盐酸盐(化合物31)3-(benzylamino)-n-(6-oxaspiro[4.5]decan-9-yl)-n-(p-tolyl)propanamidehydrochloride将3-(苄基氨基)-n-(6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)-n-(对甲苯基)丙酰胺(31b)(0.2g,0.492mmol)溶于乙酸乙酯(5ml)，加入氯化氢的乙酸乙酯溶液(1ml,2.0m)，室温下搅拌反应0.5小时。将反应液直接旋干得到白色固体3-(苄基氨基)-n-(6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)-n-(对甲苯基)丙酰胺盐酸盐(化合物31)(0.21g，产率：96％)。msm/z(esi):407.2[m+h+]；1hnmr(400mhz,cd3od)δ7.59-7.38(m,5h),7.31(d,2h),7.07(d,2h),4.93-4.82(m,1h),4.19(s,2h),3.74-3.61(m,2h),3.18(t,2h),2.46-2.27(m,5h),2.03(d,1h),1.72-1.54(m,9h),1.40-1.28(m,2h).实施例32(r)-n-((4-乙炔基噻吩-2-基)甲基)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙胺盐酸盐(化合物32)(r)-n-((4-ethynylthiophen-2-yl)methyl)-2-(9-(pyridin-2-yl)-6-oxaspiro[4.5]decan-9-yl)ethanaminehydrochloride第一步：4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)噻吩-2-甲醛(32b)4-((trimethylsilyl)ethynyl)thiophene-2-carbaldehyde将4-溴噻吩-2-甲醛(32a)(2g，10.47mmol)和三甲基硅炔(1.54g，15.70mmol)溶于四氢呋喃(15ml)和三乙胺(15ml)中，氮气保护下，将反-二(三苯基膦)二氯化钯(ii)(0.367mg，0.52mmol)和碘化亚铜(0.199mg，1.05mmol)加到反应中，升温到60℃反应2小时。将反应液过滤，有机相浓缩后，粗品用柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝50:1)得到油状液体4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)噻吩-2-甲醛(32b)(2g，产率：91.7％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.88(d,1h),7.85-7.68(m,2h),0.25(m,9h).第二步：4-乙炔基噻吩-2-甲醛(32c)4-ethynylthiophene-2-carbaldehyde将4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)噻吩-2-甲醛(32b)(2g，9.6mmol)溶于甲醇(20ml)，再将碳酸钾(2g，14mmol)加到反应中，加毕室温下反应1小时。将反应液用水(50ml)淬灭，水相用乙酸乙酯(30ml×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(50ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩后，粗品用柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20:1)得到黄色固体4-乙炔基噻吩-2-甲醛(32c)(1.2g，产率：92％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.90(d,1h),7.99-7.62(m,2h),3.10(s,1h).第三步：(r)-n-((4-乙炔基噻吩-2-基)甲基)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙胺(32d)(r)-n-((4-ethynylthiophen-2-yl)methyl)-2-(9-(pyridin-2-yl)-6-oxaspiro[4.5]decan-9-yl)ethanamine将(r)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-二氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙胺(中间体1)(0.3g，1.15mmol)溶于二氯甲烷(10ml)中，再将硫酸钠(0.818g，5.76mmol)及4-乙炔基噻吩-2-甲醛(32c)(0.235g，1.73mmol)加入反应，室温过夜反应。将硼氢化钠(0.07g，1.73mmol)加入反应中，搅拌反应10分钟，再加入甲醇(10ml)，搅拌反应1小时。将反应用水淬灭，水相用二氯甲烷(30ml×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(30ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩后，粗品用柱层析(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝50:1～20:1)得到黄色油状液体(r)-n-((4-乙炔基噻吩-2-基)甲基)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙胺(32d)(0.31g，产率：70％)。msm/z(esi):381.2[m+h+]；第四步：(r)-n-((4-乙炔基噻吩-2-基)甲基)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙胺盐酸盐(化合物32)(r)-n-((4-ethynylthiophen-2-yl)methyl)-2-(9-(pyridin-2-yl)-6-oxaspiro[4.5]decan-9-yl)ethanaminehydrochloride将(r)-n-((4-乙炔基噻吩-2-基)甲基)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙胺(32d)(0.3g,0.788mmol)溶于乙酸乙酯(5ml)，加入氯化氢的乙酸乙酯溶液(1ml,2.0m)，室温下搅拌反应0.5小时。将反应液直接旋干得到白色固体(r)-n-((4-乙炔基噻吩-2-基)甲基)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙胺盐酸盐(化合物32)(0.32g，产率：97％)。msm/z(esi):381.2[m+h+]；1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.87(d,1h),8.64(t,1h),8.19(t,1h),8.11-7.97(m,1h),7.69(s,1h),7.29(s,1h),4.31(s,2h),3.89-3.80(m,1h),3.72(ddd,1h),3.50(s,1h),3.05(td,1h),2.64-2.43(m,3h),2.41-2.28(m,1h),2.28-2.12(m,2h),2.02-1.83(m,2h),1.70-1.51(m,5h),1.27-1.17(m,1h),0.90-0.81(m,1h).实施例33n-((3-甲氧基噻吩-2-基)甲基)-2-(10-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.6]十一烷-10-基)乙胺盐酸盐(化合物33)n-((3-methoxythiophen-2-yl)methyl)-2-(10-(pyridin-2-yl)-6-oxaspiro[4.6]undecan-10-yl)ethanaminehydrochloride第一步：2-(10-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.6]十一烷-10-基)乙胺(33b)2-(10-(pyridin-2-yl)-6-oxaspiro[4.6]undecan-10-yl)ethanamine将四氢铝锂(0.56g，15.0mmol)溶于四氢呋喃(30ml)中，降温到0℃，再将2-(10-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]十一烷-10-基)乙腈(33a)(1.08g，4.0mmol)的四氢呋喃(10ml)加入反应，加完室温过夜反应。将反应冷却到0℃，用水(0.6ml)，氢氧化钠溶液(10％，1.2ml)和水(1.2ml)淬灭反应，加入无水硫酸钠干燥，搅拌20分钟，过滤固体并用四氢呋喃(20ml×3)洗涤。将合并的有机相浓缩得到2-(10-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.6]十一烷-10-基)乙胺(33b)(0.8g，产率：72.5％)。msm/z(esi):275.2[m+h+]；第二步：n-((3-甲氧基噻吩-2-基)甲基)-2-(10-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.6]十一烷-10-基)乙胺(33c)n-((3-methoxythiophen-2-yl)methyl)-2-(10-(pyridin-2-yl)-6-oxaspiro[4.6]undecan-10-yl)ethanamine将2-(10-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.6]十一烷-10-基)乙胺(33b)(0.5g，1.82mmol)溶于二氯甲烷(15ml)中，再将硫酸钠(1.3g，7.5mmol)及3-甲氧基噻吩-2-羧醛(0.35g，2.46mmol)加入反应，室温过夜反应。将硼氢化钠(0.14g，3.64mmol)加入反应中，搅拌反应20分钟，再加入甲醇(10ml)，搅拌反应1小时。将反应用水(30ml)淬灭，水相用二氯甲烷(30ml×4)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠(30ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩后，粗品用柱层析(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝50:1～20:1)得到黄色油状液体n-((3-甲氧基噻吩-2-基)甲基)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.6]十一烷-9-基)乙胺(33c)(0.52g，产率：71.4％)msm/z(esi):401.2[m+h+]；第三步：n-((3-甲氧基噻吩-2-基)甲基)-2-(10-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.6]十一烷-10-基)乙胺盐酸盐(化合物33)n-((3-methoxythiophen-2-yl)methyl)-2-(10-(pyridin-2-yl)-6-oxaspiro[4.6]undecan-10-yl)ethanaminehydrochloride将n-((3-甲氧基噻吩-2-基)甲基)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.6]十一烷-9-基)乙胺(33b)(0.5g,1.25mmol)溶于乙酸乙酯(3ml)，加入氯化氢的乙酸乙酯溶液(1ml,2.0m)，室温下搅拌反应0.5小时。将反应液直接旋干得到类白色固体n-((3-甲氧基噻吩-2-基)甲基)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.6]十一烷-9-基)乙胺盐酸盐(化合物33)(0.5g，产率91.6％)。msm/z(esi):401.2[m+h+]；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.80(s,1h),8.59-8.58(d,1h),7.89(s,1h),7.57-7.56(d,1h),7.35(s,1h),7.05-7.04(d,1h),3.78(s,3h),3.64-3.61(m,2h),2.67(m,2h),2.28-2.27(m,4h),1.91-1.83(m,3h),1.77-1.47(m,12h).实施例34n-(3-氯苯基)-2-(10-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.6]十一烷-10-基)乙胺盐酸盐(化合物34)n-(3-chlorobenzyl)-2-(10-(pyridin-2-yl)-6-oxaspiro[4.6]undecan-10-yl)ethanaminehydrochloride第一步：n-(3-氯苯基)-2-(10-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.6]十一烷-10-基)乙胺(34a)n-(3-chlorobenzyl)-2-(10-(pyridin-2-yl)-6-oxaspiro[4.6]undecan-10-yl)ethanamine将2-(10-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.6]十一烷-10-基)乙胺(33b)(0.3g，1.09mmol)溶于二氯甲烷(15ml)中，再将硫酸钠(1.3g，7.5mmol)及3-甲氧基噻吩-2-羧醛(0.23g，1.64mmol)加入反应，室温过夜反应。将硼氢化钠(0.083g，2.18mmol)加入反应中，搅拌反应20分钟，再加入甲醇(10ml)，搅拌反应1小时。将反应用水(30ml)淬灭，水相用二氯甲烷(30ml×4)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠(30ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩后，粗品用柱层析(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝50:1～20:1)得到黄色油状液体n-(3-氯苯基)-2-(10-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.6]十一烷-10-基)乙胺(34a)(0.23g，产率：53.0％)msm/z(esi):399.2[m+h+]；第二步：n-(3-氯苯基)-2-(10-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.6]十一烷-10-基)乙胺盐酸盐(化合物34)n-(3-chlorobenzyl)-2-(10-(pyridin-2-yl)-6-oxaspiro[4.6]undecan-10-yl)ethanaminehydrochloride将n-(3-氯苯基)-2-(10-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.6]十一烷-10-基)乙胺(34a)(0.23g,0.57mmol)溶于乙酸乙酯(3ml)，加入氯化氢的乙酸乙酯溶液(1ml,2.0m)，室温下搅拌反应0.5小时。将反应液直接旋干得到类白色固体n-(3-氯苯基)-2-(10-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.6]十一烷-10-基)乙胺盐酸盐(化合物34)(0.225g，产率97.8％)。msm/z(esi):399.2[m+h+]；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.79-8.77(d,1h),8.45-8.44(m,1h),8.11-8.09(d,1h),7.86(s,1h),7.54(s,1h),7.44-7.40(m,3h),3.78(s,3h),3.73-3.66(m,1h),3.63-3.61(m,1h),3.03-3.01(m,1h),2.61-2.56(m,4h),2.24-2.23(m,2h),1.99-1.93(m,2h),1.92-1.91(m,3h)1.60-1.45(m,6h).化合物n-(3-氯苯基)-2-(10-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.6]十一烷-10-基)乙胺盐酸盐(化合物34)的拆分取(化合物34)(220mg)用于拆分，分离后得到两个光学异构体化合物(r)-n-(3-氯苯基)-2-(10-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.6]十一烷-10-基)乙胺(化合物34a-1)(保留时间：5.36min，59.68mg,油状液体，ee％＝100％)，化合物(s)-n-(3-氯苯基)-2-(10-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.6]十一烷-10-基)乙胺(化合物34a-2)(保留时间：6.01min，70.27mg,油状液体，ee％＝100％)。拆分条件：仪器:mgⅱpreparativesfc(sfc-15)；柱:chiralpakad,250×30mmi.d.,5μm.流动相:a：二氧化碳，b：甲醇(0.1％氨水)；梯度:b30％；流量:50ml/min；背压:100bar；柱温:38℃；波长:220nm；周期:3min；样品制备:化合物溶解于甲醇中制得7mg/ml；注射:2ml/针。化合物34a-1、化合物34a-2采用化合物34的成盐方法可以得到化合物34-1和化合物34-2：化合物34-1：msm/z(esi):399.2[m+h+]；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.79-8.77(d,1h),8.45-8.44(m,1h),8.11-8.09(d,1h),7.86(s,1h),7.54(s,1h),7.44-7.40(m,3h),3.78(s,3h),3.73-3.66(m,1h),3.63-3.61(m,1h),3.03-3.01(m,1h),2.61-2.56(m,4h),2.24-2.23(m,2h),1.99-1.93(m,2h),1.92-1.91(m,3h)1.60-1.45(m,6h).化合物34-2：msm/z(esi):399.2[m+h+]；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.78-8.76(d,1h),8.43-8.41(m,1h),8.09-8.07(d,1h),7.84(s,1h),7.54(s,1h),7.45-7.40(m,3h),4.12(s,3h),3.73-3.66(m,1h),3.64-3.60(m,1h),3.03-3.01(m,1h),2.61-2.56(m,4h),2.24-2.23(m,2h),2.10–2.05(m,2h),1.97-1.92(m,3h),1.59-1.45(m,6h).实施例35(r)-n-(2-(((2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙基)胺)甲基)噻吩-3-基)乙酰胺盐酸盐(化合物35)(r)-n-(2-(((2-(9-(pyridin-2-yl)-6-oxaspiro[4.5]decan-9-yl)ethyl)amino)methyl)thiophen-3-yl)acetamidehydrochloride第一步：3-乙酰胺基噻吩-2-甲酸甲酯(35b)methyl3-acetamidothiophene-2-carboxylate将3-氨基噻吩-2-甲酸甲酯(35a)(10g,63.617mmol)溶于二氯甲烷(100ml)中，搅拌下依次加入吡啶(10.06g,127.23mmol)及乙酸酐(7.794g,76.341mmol)，加毕于室温搅拌过夜。将向反应液中加入饱和氯化铵溶液(100ml)分液，水相用二氯甲烷(20ml×2)萃取，合并有机相，并用1n的盐酸，饱和食盐水(20ml×2)，依次洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤蒸干得到黄色固体产物3-乙酰胺基噻吩2-甲酸甲酯(35b)(12g，产率:94.68％)。ms.m/z(esi):200.1[m+h+]；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ10.14(s,1h),8.12(d,1h),7.46-7.45(d,1h),3.89(s,3h),2.23(s,3h).第二步：n-(2-(羟甲基)噻吩-3-基)乙酰胺(35c)n-(2-(hydroxymethyl)thiophen-3-yl)acetamide将化合物四氢铝锂(0.382g,10.04mmol)和四氢呋喃(25ml)依次加入100ml的三口反应瓶中，室温搅拌下滴加入3-乙酰胺基噻吩2-甲酸甲酯(35b)(1.0g,5.019mmol)的四氢呋喃(5ml)溶液，加毕于室温下反应过夜。将反应液用冰盐浴降温到0℃以下，搅拌下依次向反应液中滴加入水(0.6ml)，20％的氢氧化钠溶液(1.2ml)，水(0.6ml)，用硅藻土过滤，滤饼用四氢呋喃(10ml×3)洗涤过滤，滤液用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩干得到黄色油状产物n-(2-(羟甲基)噻吩-3基)乙酰胺(35c)(0.8g，产率:90％)。msm/z(esi):194.0[m+na+]；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.47(s,1h),7.31-7.29(d,1h),7.17(d,1h),5.30(t,1h),4.54-4.52(d,2h),2.01(s,3h).第三步：n-(2-甲醛噻吩-3-基)乙酰胺(35d)n-(2-formylthiophen-3-yl)acetamide将化合物n-(2-(羟甲基)噻吩-3基)乙酰胺(35c)(0.58g,3.39mmol)溶于二氯甲烷(20ml)中，搅拌并降温到0℃，加入戴斯-马丁氧化剂(0.772g,1.82mmol)溶液，加毕于室温下反应4小时。向反应液中加入饱和硫代硫酸溶液(50ml)，水相用乙酸乙酯(30ml×3)萃取，合并有机相，并用饱和碳酸内溶液(50ml×1)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干得到黄色固体产物n-(2-甲醛噻吩-3-基)乙酰胺(35d)(0.40g，产率:69.8％)。第四步：(r)-n-(2-(((2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙基)胺)甲基)噻吩-3-基)乙酰胺(35e)(r)-n-(2-(((2-(9-(pyridin-2-yl)-6-oxaspiro[4.5]decan-9-yl)ethyl)amino)methyl)thiophen-3-yl)acetamide将化合物n-(2-甲醛噻吩-3-基)乙酰胺(35d)(0.422g,2.50mmol)，(r)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙胺(中间体1)(0.50g,1.92mmol)溶于二氯甲烷(20ml)中，加入无水硫酸钠(1.36g,9.60mmol)，于室温下搅拌过夜。加入硼氢化钠(0.109g,2.88mmol)室温搅拌1小时，加入无水甲醇3毫升搅拌2小时。向反应液中加入水(20ml)，用乙酸乙酯(10ml×3)萃取，合并有机相，并用饱和食盐水(30ml×1)洗涤，有机相用无色硫酸钠干燥，过滤，蒸干，硅胶柱层析，ea/pe＝2/1-3/1得到无色油状产物(r)-n-(2-(((2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙基)胺)甲基)噻吩-3-基)乙酰胺(35e)(400mg，产率:50.4％)。ms.m/z(esi):414.2[m+h+]；第五步：(r)-n-(2-(((2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙基)胺)甲基)噻吩-3-基)乙酰胺盐酸盐(化合物35)(r)-n-(2-(((2-(9-(pyridin-2-yl)-6-oxaspiro[4.5]decan-9-yl)ethyl)amino)methyl)thiophen-3-yl)acetamidehydrochloride将化合物(r)-n-(2-(((2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙基)胺)甲基)噻吩-3-基)乙酰胺(35e)(0.400g,0.968mmol)，溶于乙酸乙酯(5ml)中，加入氯化氢的乙酸乙酯溶液(0.968ml,0.968mmol)，于室温下搅拌2小时。蒸干反应液得到黄色固体产物(r)-n-(2-(((2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙基)胺)甲基)噻吩-3-基)乙酰胺盐酸盐(化合物35)(420mg，产率:96.5％)。ms.m/z(esi):414.2[m+h+-hcl]；1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.89(dd,1h),8.67(td,1h),8.23(d,1h),8.12–8.05(m,1h),7.52(d,1h),6.99–6.94(m,1h),4.24–4.13(m,2h),3.87(dt,1h),3.73(ddd,1h),3.05(td,1h),2.59(td,1h),2.53–2.42(m,2h),2.40–2.24(m,2h),2.21(d,1h),2.15(s,3h),2.05–1.96(m,2h),1.93–1.44(m,7h).实施例365-(2-((3-氯苄基)氨基)乙基)-1-甲基-5-(吡啶-2-基)哌啶-2-酮盐酸盐(化合物36)5-(2-((3-chlorobenzyl)amino)ethyl)-1-methyl-5-(pyridin-2-yl)piperidin-2-onehydrochloride第一步：3-(1,3-二氧-2-基)-2-(吡啶-2-基)丙腈(36b)3-(1,3-dioxolan-2-yl)-2-(pyridin-2-yl)propanenitrile将2-(吡啶-2-基)乙腈(36a)(2.26g,19.1mmol)溶于四氢呋喃(30ml)中，向溶液中加入氢化钠(0.5g,23mmol)，反应2h后2-(溴甲基)-1,3-二恶茂烷(3.51g,21mmol)，加毕，室温反应24h。冷却，加入水(150ml)，乙酸乙酯萃取(50ml×4)，用饱和食盐水溶液(150ml×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩，柱层析分离纯化(正己烷/乙酸乙酯＝10:1)，得黄色油状产物3-(1,3-二氧-2-基)-2-(吡啶-2-基)丙腈(36b)(1g，产率30％)，msm/z(esi):205.1[m+h+]。第二步：甲基4-氰基-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-4-(吡啶-2-基)戊酸酯(36c)methyl4-cyano-5-(1,3-dioxolan-2-yl)-4-(pyridin-2-yl)pentanoate将3-(1,3-二氧-2-基)-2-(吡啶-2-基)丙腈(36b)(0.5g,2mmol)溶于二氯甲烷(20ml)，加入1,5-二氮杂二环[5.4.0]十一-5-烯(0.6g,4mmol)及丙烯酸甲酯(0.4g,4mmol)，加毕，继续反应15h。将反应液浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5:1)分离纯化得黄色油状产物甲基4-氰基-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-4-(吡啶-2-基)戊酸酯(36c)(0.7g,产率86％)。msm/z(esi):291.1[m+h+]；第三步：5-((1,3-二氧戊环-2-基)甲基)-5-(吡啶-2-基)哌啶-2-酮(36d)5-((1,3-dioxolan-2-yl)methyl)-5-(pyridin-2-yl)piperidin-2-one将4-氰基-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-4-(吡啶-2-基)戊酸酯(36c)(0.23g,0.8mmol)溶于甲醇(10ml)，加入雷尼镍(0.047g，0.08mmol)，在氢气球氛围下在60℃下反应10h。加入15ml二氯甲烷溶清反应液，加入无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝30:1)分离纯化得黄色油状产物5-((1,3-二氧戊环-2-基)甲基)-5-(吡啶-2-基)哌啶-2-酮(36d)(0.19g,60％)。msm/z(esi):263.1[m+h+]。第四步：5-((1,3-二氧戊环-2-基)甲基)-1-甲基-5-(吡啶-2-基)哌啶-2-酮(36e)5-((1,3-dioxolan-2-yl)methyl)-1-methyl-5-(pyridin-2-yl)piperidin-2-one室温下，将5-((1,3-二氧戊环-2-基)甲基)-5-(吡啶-2-基)哌啶-2-酮(36d)(0.3g,1mmol)溶于四氢呋喃(15ml)中，0℃条件下，加入氢化钠(0.04g,2mmol)，碘甲烷(0.2g,2mmol)，加毕，继续反应2h，向反应液加入2ml水，加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝30：1)得分离纯化得黄色油状产物5-((1,3-二氧戊环-2-基)甲基)-1-甲基-5-(吡啶-2-基)哌啶-2-酮(36e)(0.3g，96％)msm/z(esi):277.2[m+h+]。第五步：2-(1-甲基-6-氧-3-(吡啶-2-基)哌啶-3-基)乙醛(36f)2-(1-methyl-6-oxo-3-(pyridin-2-yl)piperidin-3-yl)acetaldehyde室温下，将5-((1,3-二氧戊环-2-基)甲基)-1-甲基-5-(吡啶-2-基)哌啶-2-酮(36e)(0.3g,1.1mmol)溶于四氢呋喃(5ml)及浓盐酸(8ml)中，室温搅拌过夜，将反应液浓缩，得黑色油状产物2-(1-甲基-6-氧-3-(吡啶-2-基)哌啶-3-基)乙醛(36f)(0.26g,100％)，直接投下一步。msm/z(esi):233.1[m+h+]。第六步：5-(2-((3-氯苄基)氨基)乙基)-1-甲基-5-(吡啶-2-基)哌啶-2-酮(36j)5-(2-((3-chlorobenzyl)amino)ethyl)-1-methyl-5-(pyridin-2-yl)piperidin-2-one将2-(1-甲基-6-氧-3-(吡啶-2-基)哌啶-3-基)乙醛(36f)(0.14g,0.6mmol)溶于二氯甲烷(10ml)，依次向其中加入间氯苄胺(0.11g,0.78mmol)，无水硫酸钠(0.6g)。室温反应过夜，加入硼氢化钠(0.036g,0.9mmol)，继续搅拌2h，加入水(20ml)，用二氯甲烷(20ml×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水溶液(30ml×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝30：1)分离纯化得淡黄色油状产物5-(2-((3-氯苄基)氨基)乙基)-1-甲基-5-(吡啶-2-基)哌啶-2-酮(36j)(0.03g，10％)。msm/z(esi):358.2[m+h+]。第七步：5-(2-((3-氯苄基)氨基)乙基)-1-甲基-5-(吡啶-2-基)哌啶-2-酮盐酸盐(化合物36)5-(2-((3-chlorobenzyl)amino)ethyl)-1-methyl-5-(pyridin-2-yl)piperidin-2-onehydrochloride室温下，将5-(2-((3-氯苄基)氨基)乙基)-1-甲基-5-(吡啶-2-基)哌啶-2-酮36j(0.03g,0.2mmol)溶于ea(5ml)中，0℃条件下氯化氢乙酸乙酯溶液(2ml,4n)，加毕，继续反应0.5h，减压出去溶剂，得白色固体5-(2-((3-氯苄基)氨基)乙基)-1-甲基-5-(吡啶-2-基)哌啶-2-酮盐酸盐(化合物36)(0.03g,96％)。msm/z(esi):358.2[m+h+]；1hnmr(400mhz,cd3od):δ8.93(d,1h),8.64(t,1h),8.08(dd,2h),7.57(s,1h),7.43(m,3h),3.85(d,1h),3.31(s,2h),3.05(d,2h),3.01(m,1h),2.85(td,1h),2.65(m,1h),2.52(m,2h),2.36(ddd,2h),2.12(m,1h),2.00(d,3h)。实施例37(2-(((2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺环[4.5]葵-9-基)乙基)氨基)甲基)噻吩-3-基)甲醇盐酸盐(化合物37)(2-(((2-(9-(pyridin-2-yl)-6-oxaspiro[4.5]decan-9-yl)ethyl)amino)methyl)thiophen-3-yl)methanolhydrochloride第一步：2-(噻吩-3-基甲氧基)四氢-2h-吡喃(37b)2-(thiophen-3-ylmethoxy)tetrahydro-2h-pyran将噻吩-3-基甲醇(28a)(5g,60mmol)溶于四氢呋喃(40ml)中，依次加入二氢吡喃(5g,60mmol)，盐酸溶液(0.5ml，3n)，反应3h，冷却，加入水(50ml)，二氯甲烷萃取(50ml×4)，用饱和食盐水溶液(150ml×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩，柱层析分离纯化(正己烷/乙酸乙酯＝10:1)，得淡黄色液体产物2-(噻吩-3-基甲氧基)四氢-2h-吡喃(37b)(11g，产率90％)。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.30–7.26(m,2h),7.23–7.11(m,1h),7.10–7.08(m,1h),4.75(t,2h)，4.68(d,2h),4.56(d,2h)，3.91–3.88(m,1h),3.57-3.51(m,1h),1.72–1.43(m,8h).第二步：3-(((四氢-2h-吡喃-2-基)氧)甲基)噻吩-2-醛(37c)3-(((tetrahydro-2h-pyran-2-yl)oxy)methyl)thiophene-2-carbaldehyde将2-(噻吩-3-基甲氧基)四氢-2h-吡喃37b(1g,5mmol)溶于四氢呋喃(10ml)，然后将反应体系冷至-78℃，加入正丁基锂(0.354g,5.54mmol)，加毕，升至零度反应0.5h，加入二甲基甲酰胺(0.55g，7.58mmol)继续反应2h。加入氯化铵溶液(20ml)，用乙酸乙酯(20ml×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水溶液(30ml×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩，柱层析分离纯化(正己烷/乙酸乙酯＝5：1)，得淡黄色液体产物3-(((四氢-2h-吡喃-2-基)氧)甲基)噻吩-2-醛(37c)(0.4g,产率40％)。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ10.15(d,1h),7.68–7.66(m,1h),7.21(d,1h),5.08-4.85(m,1h),4.74(t,1h),4.72(s,1h),3.87-3.84(m,1h),3.57-3.53(m,1h),1.73-1.52(m,9h)。第三步：(r)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺环[4.5]葵-9-基)-n-((3-(((四氢-2h-吡喃-2-基)氧)甲基)噻吩-2-基)甲基)乙胺(37d)(r)-2-(9-(pyridin-2-yl)-6-oxaspiro[4.5]decan-9-yl)-n-((3-(((tetrahydro-2h-pyran-2-yl)oxy)methyl)thiophen-2-yl)methyl)ethanamine将3-(((四氢-2h-吡喃-2-基)氧)甲基)噻吩-2-醛37c(0.33g,1.5mmol)溶于二氯甲烷(10ml)，依次向其中加入(r)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺环[4.5]葵-9-基)乙胺(中间体1)(0.38g,1.5mmol)，无水硫酸钠(1.7g)。室温反应过夜，加入硼氢化钠(0.083g,2.2mmol)，继续搅拌2h，加入水(20ml)，用二氯甲烷(20ml×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水溶液(30ml×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝30:1)分离纯化得淡黄色油状产物(r)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺环[4.5]葵-9-基)-n-((3-(((四氢-2h-吡喃-2-基)氧)甲基)噻吩-2-基)甲基)乙胺(37d)(0.4g，60％)。msm/z(esi):471.3[m+h+].第四步：(r)-(2-(((2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺环[4.5]葵-9-基)乙基)氨基)甲基)噻吩-3-基)甲醇(37e)(r)-(2-(((2-(9-(pyridin-2-yl)-6-oxaspiro[4.5]decan-9-yl)ethyl)amino)methyl)thiophen-3-yl)methanol将(r)-原料2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺环[4.5]葵-9-基)-n-((3-(((四氢-2h-吡喃-2-基)氧)甲基)噻吩-2-基)甲基)乙胺(37d)(0.3g，0.6mmol)加入到甲醇(10ml)中，加入盐酸(1ml，5n)，室温反应1h，加入水(20ml)，用二氯甲烷(20ml×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水溶液(30ml×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝30:1)得黄色液体产(r)-(2-(((2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺环[4.5]葵-9-基)乙基)氨基)甲基)噻吩-3-基)甲醇(37e)(019g，80％)。msm/z(esi):387.2[m+h+].第五步：(r)-(2-(((2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺环[4.5]葵-9-基)乙基)氨基)甲基)噻吩-3-基)甲醇盐酸盐(化合物37)(r)-(2-(((2-(9-(pyridin-2-yl)-6-oxaspiro[4.5]decan-9-yl)ethyl)amino)methyl)thiophen-3-yl)methanolhydrochloride室温下，将(r)-(2-(((2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺环[4.5]葵-9-基)乙基)氨基)甲基)噻吩-3-基)甲醇(37e)(0.19g,0.49mmol)溶于乙酸乙酯(5ml)中，0℃条件下氯化氢乙酸乙酯溶液(1ml,4n)，加毕，继续反应0.5h，减压出去溶剂，得白色固体(r)-(2-(((2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺环[4.5]葵-9-基)乙基)氨基)甲基)噻吩-3-基)甲醇盐酸盐(化合物37)(0.19g,96％)。msm/z(esi):387.2[m+h+]；1hnmr(400mhz,cd3od):δ8.87(dd,1h)8.63(td,1h),8.19(d,1h),8.04(m,1h),7.46(d,1h),7.04(d,1h),4.68(s,2h),4.38(s,2h),3.77(m,2h),3.31(s,3h),3.05(td,1h),2.54(m,3h),2.34(td,1h),2.21(m,2h),1.93(m,2h),1.61(m,4h)。实施例382-((3-氯苯基)胺)-n-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙酰胺盐酸盐(化合物38)2-((3-chlorobenzyl)amino)-n-(9-(pyridin-2-yl)-6-oxaspiro[4.5]decan-9-yl)acetamidehydrochloride第一步：6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-氰基(38b)6-oxaspiro[4.5]decane-9-carbonitrile6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-酮(38a)(15.7g，102mmol)用乙二醇二甲醚(500ml)溶于三口瓶中，加入对甲苯磺酰甲基异腈(45.7g，234mmol)，降温至0℃以下，将乙醇(10.8g，234mmol)滴加至反应液中，再分批将叔丁醇钾(40.0g，356mmol)加至反应液中，放热剧烈，加毕，升温至60℃反应5小时。将反应液倒入100g冰(水100ml)的混合物中。将产物用甲基叔丁基醚(100ml×3)萃取，用盐水(100ml)洗涤，无水硫酸钠干燥并浓缩。粗产品用柱层析(乙酸乙酯：石油醚(v/v)＝1/40-1/20)冲柱纯化，浓缩至干得到浅黄色油状6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-氰基(38b)(10g，产率59.4％)。lcmsm/z＝166.1[m+h+].第二步：9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-氰基(38c)9-(pyridin-2-yl)-6-oxaspiro[4.5]decane-9-carbonitrile6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-氰基(38b)(6.0g，36mmol)用四氢呋喃(60ml)溶于单口瓶中，加入2-氟吡啶(3.5g，36mmol)，降温至-70℃以下，缓慢将双(三甲基硅基)氨基钠(25.4ml，50.8mmol)滴加至反应液中，加毕搅拌10分钟，升至室温反应3小时。降温至0℃左右，滴加饱和氯化铵水溶液，加入水(200ml)，用乙酸乙酯(100ml×2)萃取，合并有机相，用水(200ml)，饱和氯化钠溶液(200ml)洗涤有机相，干燥过滤浓缩得到黄色油状9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-氰基(38c)(7.18g，产率81.6％)。lcmsm/z＝243.1[m+h+].第三步：9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-甲酰胺(38d)9-(pyridin-2-yl)-6-oxaspiro[4.5]decane-9-carboxamide9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-氰基(38c)(0.50g，2.06mmol)，碳酸钾(0.86g，6.19mmol)用二甲基亚砜(10ml)溶于单口瓶中，降温至0℃，将双氧水(1.17g，10.32mmol)滴加至反应液中，加毕自然升至室温搅拌1小时。加入水(20ml)，用乙酸乙酯(20ml×3)萃取，合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，粗产品用柱层析(乙酸乙酯：石油醚(v/v)＝1/40-1/10)冲柱纯化，浓缩至干得到浅黄色油状9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-甲酰胺(38d)(0.54g，产率100％)。lcmsm/z＝261.1[m+h+].第四步：甲基(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)氨基甲酸酯(38e)methyl(9-(pyridin-2-yl)-6-oxaspiro[4.5]decan-9-yl)carbamate9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-甲酰胺(38d)(0.536g，2.06mmol)用甲醇(10ml)溶解，加入氢氧化钾(0.231g，4.12mmol)搅拌均匀，再将醋酸碘苯(0.995g，3.09mmol)加至反应液中，室温反应半小时。加入水(50ml)，用乙酸乙酯(50ml×3)萃取，合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，浓缩至干得到黄色油状甲基(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)氨基甲酸酯(38e)(0.6g，产率100％)。lcmsm/z＝291.1[m+h+].第五步：9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-氨基(38f)9-(pyridin-2-yl)-6-oxaspiro[4.5]decan-9-amine将甲基(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)氨基甲酸酯(38e)(7.76g，26.7mmol)，3n氢氧化钠水溶液(28.5ml，85.5mmol)，乙醇(70ml)加至微波管中，在微波反应器中于150℃反应半小时。旋干溶剂，用柱层析(乙酸乙酯：石油醚(v/v)＝1/40-1/5)纯化，浓缩至干得到黄色油状9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-氨基(38f)(3.91g，产率63％)。lcmsm/z＝233.1[m+h+].第六步：2-氯-n-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙酰胺(38g)2-chloro-n-(9-(pyridin-2-yl)-6-oxaspiro[4.5]decan-9-yl)acetamide9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-氨基(38f)(1.0g，4.3mmol)用二氯甲烷(10ml)溶解，加入三乙胺(1.3g，12.9mmol)，降温至0℃，将氯乙酰氯(0.58g，5.2mmol)滴加至反应液中，加毕反应3小时。旋干溶剂，用柱层析(乙酸乙酯：石油醚(v/v)＝1/40-1/5)纯化，浓缩至干得到黄色固体2-氯-n-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙酰胺(38g)(0.8g，产率60％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.57-8.56(d,1h),7.71-7.67(dt,1h),7.44-7.42(d,1h),7.19-7.16(t,1h),7.06(s,1h),3.98(s,2h),3.85-3.82(m,2h),2.35-2.28(m,4h),1.83-1.39(m,8h).第七步：2-叠氮-n-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙酰胺(38h)2-azido-n-(9-(pyridin-2-yl)-6-oxaspiro[4.5]decan-9-yl)acetamide将2-氯-n-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙酰胺(38g)(0.8g，2.6mmol)用n,n-二甲基甲酰胺(10ml)溶解，加入叠氮化钠(0.5g，7.8mmol)，室温反应2小时。加入水(20ml)，用甲基叔丁基醚(20ml×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(30ml×1)洗涤，旋干溶剂得到橙色固体2-叠氮-n-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙酰胺(38h)(0.62g，产率76％)。第八步：2-氨基-n-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙酰胺(38i)2-amino-n-(9-(pyridin-2-yl)-6-oxaspiro[4.5]decan-9-yl)acetamide2-叠氮-n-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙酰胺(38h)(0.62g，2.0mmol)用四氢呋喃(10ml)溶解后，加入三苯基膦(0.77g，2.9mmol)，放热，自然冷却至室温反应2小时。旋干溶剂，用柱层析(乙酸乙酯：石油醚(v/v)＝1/20-1/2)纯化，浓缩至干得到浅黄色油状2-氨基-n-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙酰胺(38i)(0.54g，产率95％)。lcmsm/z＝290.2[m+h+].第九步：2-((3-氯苯基)氨基)-n-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙酰胺(38j)2-((3-chlorobenzyl)amino)-n-(9-(pyridin-2-yl)-6-oxaspiro[4.5]decan-9-yl)acetamide将2-氨基-n-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙酰胺(38i)(0.30g，1.04mmol),3-氯苯甲醛(0.22g，1.55mmol)溶于二氯甲烷(10ml)中，加入硫酸镁(0.62g，5.18mmol)，于室温搅拌过夜，加入硼氢化钠(59mg，1.55mmol)室温搅拌1小时，加入无水甲醇(3ml)搅拌2小时。向反应液中加入水(20ml)，用乙酸乙酯(10ml×3)萃取，合并有机相，并用饱和食盐水(30ml)洗涤，有机相用无色硫酸钠干燥，过滤蒸干，粗产品用柱层析(乙酸乙酯：石油醚(v/v)＝1/10-1/1)冲柱纯化，浓缩至干得到浅黄色油状2-((3-氯苯基)氨基)-n-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙酰胺(38j)(0.3g，产率70％)。lcmsm/z＝414.2[m+h+].第十步：2-((3-氯苯基)氨基)-n-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙酰胺盐酸盐(化合物38)2-((3-chlorobenzyl)amino)-n-(9-(pyridin-2-yl)-6-oxaspiro[4.5]decan-9-yl)acetamidehydrochloride将n-(2-(6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)吡啶-3-基)-2-((3-氯苯基)氨基)乙酰胺(38j)(0.26g，0.63mmol)用乙酸乙酯(10ml)溶于单口瓶中，滴加氯化氢的乙酸乙酯溶液(1ml，1.7mol/l)，有固体析出，搅拌反应30分钟。旋干溶剂得到白色固体2-((3-氯苯基)氨基)-n-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙酰胺盐酸盐(化合物38)(0.27g，产率95％)。lcmsm/z＝414.2[m+h+].1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.74-8.73(dd,1h),8.55(dt,1h),8.17-8.15(d,1h),7.94-7.43(t,1h),7.53(s,1h),7.49-7.40(m,3h),4.23-4.22(d,2h),4.08-4.04(d,1h),4.01-3.99(m,1h),3.93-3.89(d,1h),3.82-3.78(m,1h),2.68-2.47(dd,2h),2.25-2.10(m,3h),176-1.57(m,7h).实施例392-(((3-甲基噻吩-2-基)甲基)氨基)-n-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙酰胺盐酸盐(化合物39)2-(((3-methoxythiophen-2-yl)methyl)amino)-n-(9-(pyridin-2-yl)-6-oxaspiro[4.5]decan-9-yl)acetamidehydrochloride第一步：2-(((3-甲基噻吩-2-基)甲基)氨基)-n-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙酰胺(39a)2-(((3-methoxythiophen-2-yl)methyl)amino)-n-(9-(pyridin-2-yl)-6-oxaspiro[4.5]decan-9-yl)acetamide将2-氨基-n-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙酰胺(38i)(0.30g，1.04mmol),3-甲氧基噻吩-2-甲醛(0.22g，1.55mmol)溶于二氯甲烷(10ml)中，加入硫酸镁(0.62g，5.18mmol)，于室温搅拌过夜，加入硼氢化钠(59mg，1.55mmol)室温搅拌1小时，加入无水甲醇(3ml)搅拌2小时。向反应液中加入水(20ml)，用乙酸乙酯(10ml×3)萃取，合并有机相，并用饱和食盐水(30ml)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤蒸干，粗产品用柱层析(乙酸乙酯：石油醚(v/v)＝1/10-1/1)冲柱纯化，浓缩至干得到浅黄色油状2-(((3-甲基噻吩-2-基)甲基)氨基)-n-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙酰胺(39a)(0.20g，产率50％)。lcmsm/z＝416.3[m+h+].第二步：2-(((3-甲基噻吩-2-基)甲基)氨基)-n-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙酰胺盐酸盐(化合物39)2-(((3-methoxythiophen-2-yl)methyl)amino)-n-(9-(pyridin-2-yl)-6-oxaspiro[4.5]decan-9-yl)acetamidehydrochloride将2-(((3-甲基噻吩-2-基)甲基)氨基)-n-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙酰胺(39a)(0.20g，0.26mmol)用乙酸乙酯(10ml)溶解，滴加盐酸的乙酸乙酯溶液(1ml，1.7mol/l)，有固体析出，搅拌半小时，浓缩至干得到浅棕色固体2-(((3-甲基噻吩-2-基)甲基)氨基)-n-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙酰胺盐酸盐(化合物39)(0.2g，产率92％)。lcmsm/z＝416.3[m+h+].1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.77-8.76(d,1h),8.63(dt,1h),8.25-8.23(d,1h),8.02-7.99(t,1h),7.51-7.50(d,1h),7.05-7.04(d,1h),4.31-4.30(d,2h),4.06-4.02(m,2h),3.92(s,3h),3.88-3.84(m,2h),2.69-2.46(dd,2h),2.15-2.11(m,3h),1.76-1.59(m,6h),1.36-1.29(m,1h).实施例401-(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)-n-甲基-3-(噻吩-2-基)丙基-2-胺盐酸盐(化合物40)1-(9-(4-fluorophenyl)-6-oxaspiro[4.5]decan-9-yl)-n-methyl-3-(thiophen-2-yl)propan-2-aminehydrochloride第一步：9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-醇(40b)9-(4-fluorophenyl)-6-oxaspiro[4.5]decan-9-ol在氮气保护下，0℃时将2,6-二氧杂螺[4.5]癸烷-9-酮(1c)(9.24g，60.0mmol)用四氢呋喃(20ml)溶解后。将苯基溴化镁(1.0m，78.0ml)滴加到反应液中。加毕，0℃反应4小时。0℃加入氯化铵溶液(40ml)，用乙酸乙酯(40ml×3)萃取产品，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩后，粗品用柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10:1～1:3)得到油状液体9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-醇(40b)(15.0g，产率：100％)。msm/z(esi):273.1[m+na+]；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.48-7.45(m,2h),7.05-7.00(m,2h),4.04-3.96(m,1h),3.73-3.72(m,1h),2.46-2.33(m,2h),1.67-1.49(m,10h).第二步：9-烯丙基-9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷(40c)9-allyl-9-(4-fluorophenyl)-6-oxaspiro[4.5]decane将9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-醇(0.5g，2.0mmol)溶于二氯甲烷(15ml)降温到0℃，加入三氟化硼乙醚溶液(0.6g，4.0mmol)和烯丙基三甲基硅烷(0.5g，4.0mmol)，加毕于0℃下反应2小时。0℃加入氯化铵溶液(20ml)，用二氯甲烷(20ml×2)萃取产品，合并有机相依次用饱和碳酸氢钠溶液(20ml×1)，饱和食盐水溶液(20ml×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩后，粗品用柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝80:1～6:1)纯化得到黄色油状液体9-烯丙基-9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷(40c)(0.3g，产率：100％)。msm/z(esi):297.1[m+na+]；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.36-7.22(m,2h),7.02-6.98(m,2h),5.32-5.29(m,1h),5.28-5.26(t,2h),3.88-3.71(m,2h),2.07-2.06(m,1h),1.84-1.70(m,3h),1.66-1.26(m,10h).第三步：2-(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙酸(40d)2-(9-(4-fluorophenyl)-6-oxaspiro[4.5]decan-9-yl)aceticacid将9-烯丙基-9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷(40c)(6.0g，21.87mmol)，高碘酸钠(18.71g，87.46mmol)，三氯化钌(iii)水合物(0.1g，0.5mmol)，乙腈(40ml)，氯仿(40ml)和水(40ml)加入反应瓶中，加毕放热剧烈，室温下反应4小时。用乙酸乙酯(40ml×4)萃取产品，合并有机相用饱和食盐水溶液(30ml×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩后，粗品用柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝30:1～6:1)纯化得到黄色固体2-(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙酸(40d)(3.0g，产率：46.9％)。msm/z(esi):291.1[m-h+]；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.28-7.26(m,2h),7.02-6.96(m,2h),3.75-3.69(m,2h),2.60-2.44(q,2h),2.43-2.40(d,1h),2.11-2.06(m,2h),1.70(m,1h),1.66(m,1h),1.52(m,1h),1.47-1.41(m,1h),1.31-1.18(m,1h).第四步：2-(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙酰氯(40e)2-(9-(4-fluorophenyl)-6-oxaspiro[4.5]decan-9-yl)acetylchloride将2-(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙酸(40d)(0.3g，0.99mmol)用二氯甲烷(10ml)溶解后，降温到0℃，再加入n,n-二甲基甲酰胺(0.01ml)和草酰氯(0.2g，1.5mmol)，加毕于0℃反应3个小时。将反应液浓缩至干，得到黄色油状液体2-(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙酰氯(40e)(0.3g，产率：100％)。第五步：乙基2-(噻吩-2-基)乙酯(40g)ethyl2-(thiophen-2-yl)acetate氮气保护下，将2-噻吩乙酸(40f)(5.68g，39.9mmol)用n,n-二甲基甲酰胺(15ml)溶解后，依次将碳酸钾(8.28g，59.9mmol)和碘乙烷(7.48g，47.9mmol)加到反应液中，室温反应3小时后，将反应液加冰水(60ml)，水相用乙酸乙酯(30ml×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水溶液(30ml×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩后，得到棕色油状液体乙基2-(噻吩-2-基)乙酯(40g)(3.6g，产率：53％)。msm/z(esi):171.1[m+h+]；第六步：乙基2-(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)-3-氧杂-4-(噻吩-2-基)丁酸酯(40h)ethyl2-(9-(4-fluorophenyl)-6-oxaspiro[4.5]decan-9-yl)-3-oxo-4-(thiophen-2-yl)butanoate将乙基2-(噻吩-2-基)乙酯(40g)(0.17g，1.0mmol)溶于四氢呋喃(20ml)中，降温到-70℃，再将六甲基二硅基氨基钠(1.0m，1.3mmol)滴加到反应液中，加毕-70℃反应0.5小时。将2-(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙酰氯(40e)(0.32g，1.0mmol)用四氢呋喃(5ml)溶解后滴加到反应液中，加毕-70℃反应0.5小时，自然升至室温反应2小时。将反应液加氯化铵溶液(10ml)，水相用乙酸乙酯(30ml×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水溶液(30ml×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩后，粗品用柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝40:1～6:1)得到棕色油状液体乙基2-(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)-3-氧杂-4-(噻吩-2-基)丁酸酯(40h)(0.3g，产率：70％)。msm/z(esi):467.1[m+na+]；第七步：1-(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)-3-(噻吩-2-基)丙基-2-酮(40i)1-(9-(4-fluorophenyl)-6-oxaspiro[4.5]decan-9-yl)-3-(thiophen-2-yl)propan-2-one将乙基2-(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)-3-氧杂-4-(噻吩-2-基)丁酸酯(40h)(0.44g，0.99mmol)溶于二甲基亚砜(10ml)中，再将氯化钠(0.3g)和水(0.5ml)加入反应液中，加毕加热到130℃反应4小时。将反应液冷却到室温，用水(30ml)淬灭，水相用乙酸乙酯(30ml×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠(30ml×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩后，粗品用柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝40:1～6:1)得到黄色油状液体1-(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)-3-(噻吩-2-基)丙基-2-酮(40i)(0.2g，产率：50％)。msm/z(esi):395.1[m+na+]；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.30-7.27(m,2h),7.16-7.14(m,1h),7.02-6.90(m,2h),6.89-6.88(m,1h),6.57-6.56(m,1h),3.73-3.70(m,2h),3.26(s,2h),2.90-2.86(d,1h),2.56-2.55(d,1h),2.34-2.33(d,1h),2.14-2.13(q,2h),1.90-1.88(m,1h),1.67-1.66(m,1h),1.51-1.50(m,1h),1.34-1.26(m,6h).第八步：1-(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)-3-(噻吩-2-基)丙基-2-胺(40j)1-(9-(4-fluorophenyl)-6-oxaspiro[4.5]decan-9-yl)-3-(thiophen-2-yl)propan-2-amine将1-(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)-3-(噻吩-2-基)丙基-2-酮(40i)(0.374g,1.0mmol)溶于无水甲醇(10ml)，依次加入乙酸铵(1.16g,15.1mmol)和氰基硼氢化钠(0.189g,3.01mmol)，加毕室温下搅拌反应48小时。将反应液倒入冰水(30ml)，水相用二氯甲烷(30ml×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠(20ml×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩后，得到黄色油状液体1-(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)-3-(噻吩-2-基)丙基-2-胺(40j)(0.2g，产率：50％)。msm/z(esi):374.2[m+h+]；第九步：叔丁基(1-(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)-3-(噻吩-2-基)丙基-2-基)羧酸酯(40k)tert-butyl(1-(9-(4-fluorophenyl)-6-oxaspiro[4.5]decan-9-yl)-3-(thiophen-2-yl)propan-2-yl)carbamate将1-(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)-3-(噻吩-2-基)丙基-2-胺(40j)(0.374g，1.0mmol)加入二氯甲烷(20ml)中，再加入三乙胺(0.142g，1.4mmol)和二碳酸二叔丁酯(0.284g，1.3mmol)，加毕25℃反应12小时。将反应液加入水(20ml)，水相用用二氯甲烷(30ml×2)萃取，合并有机相，用氯化钠(20ml×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩后，粗品用柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝40:1～20:1)得到黄色油状液体叔丁基(1-(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)-3-(噻吩-2-基)丙基-2-基)羧酸酯(40k)(0.15g，产率：32％)。msm/z(esi):496.2[m+na+]；第十步：叔丁基(1-(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)-3-(噻吩-2-基)丙基-2-基)(甲基)羧酸酯(40l)tert-butyl(1-(9-(4-fluorophenyl)-6-oxaspiro[4.5]decan-9-yl)-3-(thiophen-2-yl)propan-2-yl)(methyl)carbamate将叔丁基(1-(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)-3-(噻吩-2-基)丙基-2-基)羧酸酯(40k)(0.15g，0.32mmol)加入n,n-二甲基甲酰胺(30ml)中，降温到0℃。加入氢化钠(10.0mg，0.44mmol)，加毕0℃反应0.5小时。将碘甲烷(63.0mg，0.44mmol)滴加到反应液中，于0℃反应4小时。将反应液加入水(20ml)，水相用用二氯甲烷(30ml×2)萃取，合并有机相，用氯化钠(20ml×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩后，粗品用柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝40:1～20:1)得到黄色油状液体叔丁基(1-(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)-3-(噻吩-2-基)丙基-2-基)(甲基)羧酸酯(40l)(0.15g，产率：97％)。msm/z(esi):388.2[m-100]；第十一步：1-(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)-n-甲基-3-(噻吩-2-基)丙基-2-胺(40n)1-(9-(4-fluorophenyl)-6-oxaspiro[4.5]decan-9-yl)-n-methyl-3-(thiophen-2-yl)propan-2-amine将叔丁基(1-(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)-3-(噻吩-2-基)丙基-2-基)(甲基)羧酸酯(40l)(0.15g,0.30mmol)溶于乙酸乙酯(5ml)，加入氯化氢的乙酸乙酯溶液(1ml,2.0m)，室温下搅拌反应2小时。将反应液直接旋干得到白色固体1-(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)-n-甲基-3-(噻吩-2-基)丙基-2-胺盐酸盐(40n)(0.12g，产率98％)。msm/z(esi):388.2[m+h+]；化合物1-(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)-n-甲基-3-(噻吩-2-基)丙基-2-胺盐酸盐(40n)的拆分：取化合物(40n)(0.15g)用于拆分，分离后得到四个光学异构体化合物(r)-1-((s)-9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)-n-甲基-3-(噻吩-2-基)丙基-2-胺(化合物40m-1)(11.36mg,油状液体，ee％＝100％)，(r)-1-((r)-9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)-n-甲基-3-(噻吩-2-基)丙基-2-胺盐酸盐((化合物40m-2)(14.66g,油状液体，ee％＝98.9％)，(s)-1-((r)-9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)-n-甲基-3-(噻吩-2-基)丙基-2-胺盐酸盐((化合物40m-3)(4.0g,油状液体，ee％＝96.4％)，(s)-1-((s)-9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)-n-甲基-3-(噻吩-2-基)丙基-2-胺盐酸盐((化合物40m-4)(5.1g,油状液体，ee％＝96.4％)。拆分条件：仪器:mgⅱpreparativesfc(sfc-15)；柱:chiralpakic,250×30mmi.d.,5μm.流动相:a：二氧化碳，b：甲醇；梯度:b30％；流量:60ml/min；背压:100bar；柱温:38℃；波长:220nm；周期:3min；样品制备:化合物40m溶解于甲醇中制得3mg/ml；注射:0.8ml/针。采用实施例39的成盐方法合成四个光学异构体的盐：化合物40-1：msm/z(esi):389.2[m+h+]；1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.86(d,1h),8.58(d,1h),8.11(t,1h),8.00(d,1h),7.46(d,1h),7.00(d,1h),4.19(s,2h),3.97-3.67(m,7h),3.44-3.32(m,1h),3.13-2.86(m,2h),2.60-2.15(m,7h),2.12-1.87(m,2h)。化合物40-2：msm/z(esi):389.2[m+h+]；1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.86(d,1h),8.58(d,1h),8.11(t,1h),8.00(d,1h),7.46(d,1h),7.00(d,1h),4.19(s,2h),3.97-3.67(m,7h),3.44-3.32(m,1h),3.13-2.86(m,2h),2.60-2.15(m,7h),2.12-1.87(m,2h).化合物40-3：msm/z(esi):389.2[m+h+]；1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.86(d,1h),8.58(d,1h),8.11(t,1h),8.00(d,1h),7.46(d,1h),7.00(d,1h),4.19(s,2h),3.97-3.67(m,7h),3.44-3.32(m,1h),3.13-2.86(m,2h),2.60-2.15(m,7h),2.12-1.87(m,2h).化合物40-4：msm/z(esi):389.2[m+h+]；1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.86(d,1h),8.58(d,1h),8.11(t,1h),8.00(d,1h),7.46(d,1h),7.00(d,1h),4.19(s,2h),3.97-3.67(m,7h),3.44-3.32(m,1h),3.13-2.86(m,2h),2.60-2.15(m,7h),2.12-1.87(m,2h).实施例42(r)-n-((3-环丁氧基噻吩-2-基)甲基)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙胺盐酸盐(化合物42)(r)-n-((3-cyclobutoxythiophen-2-yl)methyl)-2-(9-(pyridin-2-yl)-6-oxaspiro[4.5]decan-9-yl)ethanaminehydrochloride第一步：环丁基甲磺酸酯(42b)cyclobutylmethanesulfonate将环丁醇(42a)(2g，27.74mmol)和三乙胺(4.21g，33.28mmol)溶于二氯甲烷(30ml)中，降温到0℃，再将甲烷磺酰氯(3.81g，27.2mmol)滴加到反应中，加完升到室温反应1小时。将反应液用水(30ml)淬灭，分液水相用二氯甲烷(20ml×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(30ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩后得到黄色油状液体环丁基甲磺酸酯(42b)(3.8g，产率：91％)。第二步：3-(环丁氧基)噻吩-2-甲醛(42c)3-cyclobutoxythiophene-2-carbaldehyde室温下，将3-羟基噻吩-2-甲醛(0.3g,2.3mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺(10ml)中，再加入碳酸钾(0.48g,3.5mmol)及环丁基甲磺酸酯(42b)(0.53g,3.5mmol)，加毕于80℃下反应6小时。向反应液中加水(50ml)，水相用乙酸乙酯(30ml×2)萃取，合并有机相用饱和氯化钠溶液(20ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩后，粗品用柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5:1)得到油状液体3-(环丁氧基)噻吩-2-甲醛(42c)(0.15g,产率：35％)。msm/z(esi):183.1[m+h+]；第三步：(r)-n-((3-环丁氧基噻吩-2-基)甲基)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙胺(42d)(r)-n-((3-cyclobutoxythiophen-2-yl)methyl)-2-(9-(pyridin-2-yl)-6-oxaspiro[4.5]decan-9-yl)ethanamine将(r)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-二氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙胺(中间体1)(0.214g，0.823mmol)溶于二氯甲烷(10ml)中，再将硫酸钠(0.584g，4.11mmol)及3-(环丁氧基)噻吩-2-甲醛(42c)(0.15g，0.823mmol)加入反应，室温过夜反应。将硼氢化钠(0.047g，1.23mmol)加入反应中，搅拌反应10分钟，再加入甲醇(10ml)，搅拌反应1小时。将反应用水(20ml)淬灭，水相用二氯甲烷(20ml×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(30ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩后，粗品用制备hplc(方法：乙腈/0.1％氨水-58％_58％_15min)纯化得到黄色油状液体(r)-n-((3-环丁氧基噻吩-2-基)甲基)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙胺(42d)(0.1g，产率28.5％)。msm/z(esi):427.2[m+h+]。第四步：(r)-n-((3-环丁氧基噻吩-2-基)甲基)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙胺盐酸盐(化合物42)(r)-n-((3-cyclobutoxythiophen-2-yl)methyl)-2-(9-(pyridin-2-yl)-6-oxaspiro[4.5]decan-9-yl)ethanaminehydrochloride将(r)-n-((3-环丁氧基噻吩-2-基)甲基)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙胺(42d)(0.1g,0.234mmol)溶于乙酸乙酯(5ml)，加入氯化氢的乙酸乙酯溶液(1ml,2.0m)，室温下搅拌反应0.5小时。将反应液直接旋干得到白色固体(r)-n-((3-环丁氧基噻吩-2-基)甲基)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙胺盐酸盐(化合物42)(0.11g，产率：100％)。msm/z(esi):427.2[m+h+]；1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.84(dd,1h),8.56(td,1h),8.12(d,1h),7.99-7.96(m,1h),7.44(d,1h),6.85(d,1h),4.75-4.65(m,1h),4.20(s,2h),3.87-3.66(m,2h),2.99(td,1h),2.61-2.32(m,5h),2.29(td,1h),2.22-2.01(m,4h),1.98-1.76(m,3h),1.76-1.36(m,6h),1.20-1.17(m,1h),0.85-0.77(m,1h).实施例435-(2-(((3-甲氧基噻吩-2-基)甲基)氨基)乙基)-1-甲基-5-(吡啶-2-基)哌啶-2-酮盐酸盐(化合物43)5-(2-(((3-methoxythiophen-2-yl)methyl)amino)ethyl)-1-methyl-5-(pyridin-2-yl)piperidin-2-onehydrochloride第一步：5-(2-(((3-甲氧基噻吩-2-基)甲基)氨基)乙基)-1-甲基-5-(吡啶-2-基)哌啶-2-酮(43a)5-(2-(((3-methoxythiophen-2-yl)methyl)amino)ethyl)-1-methyl-5-(pyridin-2-yl)piperidin-2-one将2-(1-甲基-6-氧-3-(吡啶-2-基)哌啶-3-基)乙醛(36f)(0.15g,0.65mmol)溶于二氯甲烷(10ml)，依次向其中加入(3-甲氧基噻吩-2-基)甲胺(0.11g,0.77mmol)，三乙胺(0.078g,0.77mmol)，无水硫酸钠(0.6g)。室温反应过夜，加入硼氢化钠(0.039g,0.97mmol)，继续搅拌2h，加入水(20ml)，用二氯甲烷(20ml×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水溶液(30ml×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝30：1)得黄色油状产物5-(2-(((3-甲氧基噻吩-2-基)甲基)氨基)乙基)-1-甲基-5-(吡啶-2-基)哌啶-2-酮43a(0.13g，36％).msm/z(esi):360.2[m+h+]。第二步：5-(2-(((3-甲氧基噻吩-2-基)甲基)氨基)乙基)-1-甲基-5-(吡啶-2-基)哌啶-2-酮盐酸盐(化合物43)5-(2-(((3-methoxythiophen-2-yl)methyl)amino)ethyl)-1-methyl-5-(pyridin-2-yl)piperidin-2-onehydrochloride室温下，将5-(2-(((3-甲氧基噻吩-2-基)甲基)氨基)乙基)-1-甲基-5-(吡啶-2-基)哌啶-2-酮盐酸盐43a(0.13g,0.36mmol)溶于乙酸乙酯(5ml)中，0℃条件下氯化氢乙酸乙酯溶液(2ml,4n)，加毕，继续反应0.5h，减压出去溶剂，得白色固体5-(2-((3-氯苄基)氨基)乙基)-1-甲基-5-(吡啶-2-基)哌啶-2-酮盐酸盐(化合物43)(0.13g,95％)。msm/z(esi):360.2[m+h+]；1hnmr(400mhz,cd3od):δ8.80(d,1h),8.34(d,1h),7.85(d,1h),7.78(m,1h),7.46(d,1h),7.40(d,1h),4.21(s,2h),4.07(dd,1h),3.88(s,3h),3.72(m,1h),3.03(s,3h),2.89(td,1h),2.74(td,1h),2.57(td,1h),2.35(m,4h),2.08(m,1h)。实施例44n-(3-环丙基苄基)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂[4.5]葵-9-基)乙胺盐酸盐(化合物44)n-(3-cyclopropoxybenzyl)-2-(9-(pyridin-2-yl)-6-oxaspiro[4.5]decan-9-yl)ethanaminehydrochloride第一步：5-((1,3-二氧戊环-2-基)甲基)-1-异丙基-5-(吡啶-2-基)哌啶-2-酮(44a)5-((1,3-dioxolan-2-yl)methyl)-1-isopropyl-5-(pyridin-2-yl)piperidin-2-one-one室温下，将5-((1,3-二氧戊环-2-基)甲基)-5-(吡啶-2-基)哌啶-2-酮(36d)(0.1g,1mmol)溶于乙二醇二甲醚(5ml)中，室温条件下加入叔丁醇钾(0.04g,0.38mmol)，碘代异丙烷(0.064g,0.38mmol)，加毕，升温至60度继续反应0.5h，每隔1h向反应液中补加碘代异丙烷(0.064g,0.38mmol)，叔丁醇钾(0.04g,0.38mmol)，反复补加8次，向反应液加入20ml水，乙酸乙酯萃取(20ml×2)加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝30：1)得黄色油状产物5-((1,3-二氧戊环-2-基)甲基)-1-异丙基-5-(吡啶-2-基)哌啶-2-酮(44a)(0.11g，96％)msm/z(esi):305.2[m+h+]。第二步：2-(1-异丙基-6-氧-3-(吡啶-2-基)哌啶-3-基)乙醛(44b)2-(1-isopropyl-6-oxo-3-(pyridin-2-yl)piperidin-3-yl)acetaldehyde室温下，将5-((1,3-二氧戊环-2-基)甲基)-1-甲基-5-(吡啶-2-基)哌啶-2-酮44a(0.3g,1mmol)溶于四氢呋喃(10ml)及浓盐酸(2ml)中，室温搅拌过夜，将反应液浓缩，得产物黑色油状物2-(1-异丙基-6-氧-3-(吡啶-2-基)哌啶-3-基)乙醛44b(0.3g,100％粗品)，直接下一步。msm/z(esi):261.2[m+h+]。第三步：1-异丙基-5-(2-(((3-甲氧基噻吩-2-基)甲基)氨基)乙基)-5-(吡啶-2-基)哌啶-2-酮(44c)isopropyl-5-(2-(((3-methoxythiophen-2-yl)methyl)amino)ethyl)-5-(pyridin-2-yl)piperidin-2-one将2-(1-异丙基-6-氧-3-(吡啶-2-基)哌啶-3-基)乙醛44b(0.15g,0.58mmol)溶于二氯甲烷(10ml)，依次向其中加入(3-甲氧基噻吩-2-基)甲胺(0.099g,0.69mmol)，三乙胺(0.070g,0.69mmol)，无水硫酸钠(0.56g)。室温反应过夜，加入硼氢化钠(0.035g,0.86mmol)，继续搅拌2h，加入水(20ml)，用二氯甲烷(30ml×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水溶液(30ml×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝30：1)得黄色油状得产物1-异丙基-5-(2-(((3-甲氧基噻吩-2-基)甲基)氨基)乙基)-5-(吡啶-2-基)哌啶-2-酮44c(0.062g，30％)。msm/z(esi):388.2[m+h+]。第四步：1-异丙基-5-(2-(((3-甲氧基噻吩-2-基)甲基)氨基)乙基)-5-(吡啶-2-基)哌啶-2-酮盐酸盐(化合物44)isopropyl-5-(2-(((3-methoxythiophen-2-yl)methyl)amino)ethyl)-5-(pyridin-2-yl)piperidin-2-onehydrochloride室温下，将1-异丙基-5-(2-(((3-甲氧基噻吩-2-基)甲基)氨基)乙基)-5-(吡啶-2-基)哌啶-2-酮44c(0.062g,0.16mmol)溶于乙酸乙酯(5ml)中，0℃条件下氯化氢乙酸乙酯溶液(2ml,4n)，加毕，继续反应0.5h，减压出去溶剂，得白色固体1-异丙基-5-(2-(((3-甲氧基噻吩-2-基)甲基)氨基)乙基)-5-(吡啶-2-基)哌啶-2-酮盐酸盐(化合物44)(0.071g,95％)。msm/z(esi):358.2[m+h+]。1hnmr(400mhz,cd3od):δ8.79(d,1h),8.33(t,1h),7.89(d,1h),7.77(m,1h),7.47(d,1h),7.01(d,1h),4.21(s,2h),3.88(s,3h),3.62(d,2h),2.89(td,1h),2.73(td,1h),2.52(m,2h),2.31(m,3h),1.21(d,3h),1.10(d,3h).实施例455-(2-((3-氯苄基)氨基)乙基)-1-异丙基-5-(吡啶-2-基)哌啶-2-酮盐酸盐(化合物45)5-(2-((3-chlorobenzyl)amino)ethyl)-1-isopropyl-5-(pyridin-2-yl)piperidin-2-onehydrochloride第一步：5-(2-((3-氯苄基)氨基)乙基)-1-异丙基-5-(吡啶-2-基)哌啶-2-酮(45a)5-(2-((3-chlorobenzyl)amino)ethyl)-1-isopropyl-5-(pyridin-2-yl)piperidin-2-one将2-(1-异丙基-6-氧-3-(吡啶-2-基)哌啶-3-基)乙醛44b(0.15g,0.58mmol)溶于二氯甲烷(10ml)，依次向其中加入(3-氯苄基)甲胺(0.098g,0.69mmol)，三乙胺(0.070g,0.69mmol)，无水硫酸钠(0.56g)。室温反应过夜，加入硼氢化钠(0.035g,0.86mmol)，继续搅拌2h，加入水(20ml)，用二氯甲烷(30ml×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水溶液(30ml×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝30：1)淡黄色油状产物5-(2-((3-氯苄基)氨基)乙基)-1-异丙基-5-(吡啶-2-基)哌啶-2-酮(45a)(0.085g，45％)。msm/z(esi):386.2[m+h+]。第四步：5-(2-((3-氯苄基)氨基)乙基)-1-异丙基-5-(吡啶-2-基)哌啶-2-酮盐酸盐(化合物45)5-(2-((3-chlorobenzyl)amino)ethyl)-1-isopropyl-5-(pyridin-2-yl)piperidin-2-onehydrochloride室温下，将5-(2-((3-氯苄基)氨基)乙基)-1-异丙基-5-(吡啶-2-基)哌啶-2-酮45a(0.085g,0.22mmol)溶于乙酸乙酯(5ml)中，0℃条件下氯化氢乙酸乙酯溶液(2ml,4n)，加毕，继续反应0.5h，减压出去溶剂，得白色固体5-(2-((3-氯苄基)氨基)乙基)-1-异丙基-5-(吡啶-2-基)哌啶-2-酮盐酸盐化合物45(0.09g,95％)。msm/z(esi):386.2[m+h+]；1hnmr(400mhz,cd3od):δ8.91(dd,1h),8.60(td,1h),8.12(s,1h),8.02(dd,1h),7.55(s,1h),7.43(dd,2h),4.13(s,2h),3.88(s,3h),3.91(d,1h),3.76(d,1h),3.01(td,1h),2.84(td,1h),2.60(tt,2h),2.40(m,3h),1.24(d,3h),1.12(d,3h).实施例46(r)-(2-(((2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺环[4.5]葵-9-基)乙基)氨基)甲基)噻吩-3-基)甲基乙酸酯盐酸盐(化合物46)(r)-(2-(((2-(9-(pyridin-2-yl)-6-oxaspiro[4.5]decan-9-yl)ethyl)amino)methyl)thiophen-3-yl)methylacetatehydrochloride第一步：3-(羟甲基)噻吩-2-醛(46d)3-(hydroxymethyl)thiophene-2-carbaldehyde将3-(((四氢-2h-吡喃-2-基)氧)甲基)噻吩-2-醛(37c)(4.6g,22.63mmol)溶于甲醇(20ml)，加入盐酸溶液(0.3ml，3n)，加毕，室温继续反应5h。将反应液浓缩，柱层析((石油醚/乙酸乙酯(v/v))＝3:1)得黄色油状液体3-(羟甲基)噻吩-2-醛46d(2.3g，90％).1hnmr(400mhz,cdcl3):δ9.97(s,1h),7.73(d,1h),7.21(d,1h),4.91(s,2h)第二步：(r)-(2-(((2-(9-吡啶-2-基)-6-氧杂螺环[4.5]葵-9-基)乙基)氨基)甲基)噻吩-3-基)甲醇(46e)(r)-(2-(((2-(9-(pyridin-2-yl)-6-oxaspiro[4.5]decan-9-yl)ethyl)amino)methyl)thiophen-3-y)methanol将3-(羟甲基)噻吩-2-醛46d(0.33g,1mmol)溶于二氯甲烷(10ml)，依次向其中加入(r)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺环[4.5]葵烷-9-基)乙胺(中间体1)(0.66g,2.6mmol)，无水硫酸钠(2.31g)。室温反应过夜，加入硼氢化钠(0.14g,3.5mmol)，继续搅拌2h，加入水(20ml)，用乙酸乙酯(20ml×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水溶液(30ml×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩，柱层析分离纯化(二氯甲烷/甲醇＝5：1)，得黄色液体(2-(((2-(9-吡啶-2-基)-6-氧杂螺环[4.5]葵-9-基)乙基)氨基)甲基)噻吩-3-基)甲醇46e(0.5g,80％)msm/z(esi):387.3[m+h+]。第三步：叔丁基((3-(羟甲基)噻吩-2-基)甲基)(2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]葵-9-基)乙基)羧酸酯(46f)tert-butyl((3-(hydroxymethyl)thiophen-2-yl)methyl)(2-(9-(pyridin-2-yl)-6-oxaspiro[4.5]decan-9-yl)ethyl)carbamate将(r)-(2-(((2-(9-吡啶-2-基)-6-氧杂螺环[4.5]葵-9-基)乙基)氨基)甲基)噻吩-3-基)甲醇46e(1.1g,2.8mmol)溶于二氯甲烷(20ml)，依次向其中加入三乙胺(0.35g,3.4mmol)，二碳酸二叔丁酯(0.68g,3.1mmol)加毕，室温继续反应5h。将反应液浓缩，柱层析分离纯化(二氯甲烷/甲醇＝30:1)，得黄色油状产物(r)-叔丁基((3-(羟甲基)噻吩-2-基)甲基)(2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]葵-9-基)乙基)羧酸酯46f(1g,产率72％)。msm/z(esi):487.3[m+h+]。第四步：(r)-(2-((叔丁氧羰基)(2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]葵-9-基)乙基)氨基)甲基)噻吩-3-基)甲基乙酸酯(46g)(r)-(2-(((tert-butoxycarbonyl)(2-(9-(pyridin-2-yl)-6-oxaspiro[4.5]decan-9-yl)ethyl)amino)methyl)thiophen-3-yl)methylacetate室温下，将(r)-叔丁基((3-(羟甲基)噻吩-2-基)甲基)(2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]葵-9-基)乙基)羧酸酯46f(0.6g,1.28mmol)溶于二氯甲烷(20ml)中，0℃条件下依次加入三乙胺(0.16g,1.6mmol)，乙酰氯(0.126g,1.6mmol)，加毕，继续反应2h，向反应液加入(20ml)水，二氯甲烷(20ml×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水溶液(30ml×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，将滤液浓缩，柱层析分离纯化(二氯甲烷/甲醇＝30:1)，得黄色油状产物(r)-(2-((叔丁氧羰基)(2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]葵-9-基)乙基)氨基)甲基)噻吩-3-基)甲基乙酸酯46g(0.25g，80％)第五步：(r)-(2-(((2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺环[4.5]葵-9-基)乙基)氨基)甲基)噻吩-3-基)甲基乙酸酯(46h)(r)-(2-(((2-(9-(pyridin-2-yl)-6-oxaspiro[4.5]decan-9-yl)ethyl)amino)methyl)thiophen-3-yl)methylacetate室温下，将(2-((叔丁氧羰基)(2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]葵-9-基)乙基)氨基)甲基)噻吩-3-基)甲基乙酸酯46g(0.25g,0.37mmol)溶于ea(5ml)中，0℃条件下氯化氢乙酸乙酯溶液(2ml,4n)，加毕，室温继续反应2h，减压出去溶剂，柱层析(ch2cl2/meoh＝30:1)得黄色油状产物(2-(((2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺环[4.5]葵-9-yl)乙基)氨基)甲基)噻吩-3-基)甲基乙酸酯46h(0.17g,96％)第六步：(r)-(2-(((2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺环[4.5]葵-9-基)乙基)氨基)甲基)噻吩-3-基)甲基乙酸酯盐酸盐(化合物46)(r)-(2-(((2-(9-(pyridin-2-yl)-6-oxaspiro[4.5]decan-9-yl)ethyl)amino)methyl)thiophen-3-yl)methylacetatehydrochloride室温下，将(r)-(2-(((2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺环[4.5]葵-9-基)乙基)氨基)甲基)噻吩-3-基)甲基乙酸酯46h(0.17g,0.37mmol)溶于ea(5ml)中，0℃条件下氯化氢乙酸乙酯溶液(2ml,4n)，加毕，室温反应0.5h，减压出去溶剂，得(r)-(2-(((2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺环[4.5]葵-9-基)乙基)氨基)甲基)噻吩-3-基)甲基乙酸酯(化合物46)(0.17g,94％)。msm/z(esi):429.3[m+h+]；1hnmr(400mhz,cd3od):δ8.50(ddd,1h),7.74(m,1h),7.47(d,1h),7.21(m,2h),6.95(d,1h),5.00(s,2h),3.79(s,2h),3.73(m,2h),2.48(dt,2h),2.40(dd,1h),2.01(m,5h),1.89(d,1h),1.61(m,10h)。实施例479-(2-(((3-甲氧基噻吩-2-基)甲基)氨基)乙基)-9-(吡啶-2-基)氧杂[4.5]癸烷-6-酮盐酸盐(化合物47)9-(2-(((3-methoxythiophen-2-yl)methyl)amino)ethyl)-9-(pyridin-2-yl)spiro[4.5]decan-6-onehydrochloride第一步：二甲基6-氧杂螺[4.5]癸烷-7,9-二羧酸酯(47b)dimethyl6-oxospiro[4.5]decane-7,9-dicarboxylate在氮气保护下，-70℃时将二异丙基锂四氢呋喃溶液(22ml，22mmol，2m)加入四氢呋喃(20ml)。-70℃时将环戊烷甲酸甲酯(47a)(2.56g，20mmol)用四氢呋喃(10ml)溶解后滴加到反应液中，加毕，-70℃下反应1小时，将丙烯酸甲酯(3.8g，44mmol)用四氢呋喃(10ml)溶解后滴加到反应液中，加毕，-70℃下反应4小时。向反应液加入氯化铵溶液(20ml)，水相用乙酸乙酯(30ml×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩后，粗品用柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝100:1～60:1)得到油状液体二甲基6-氧杂螺[4.5]癸烷-7,9-二羧酸酯(47b)(4.2g，产率：41％)。msm/z(esi):269.1[m+h+]；第二步：甲基10-氧杂螺[4.5]癸烷-7-羧酸酯(47c)methyl10-oxospiro[4.5]decane-7-carboxylate将二甲基6-氧杂螺[4.5]癸烷-7,9-二羧酸酯(47b)(2.1g，7.8mmol)溶于二甲基亚砜(20ml)，再加入水(1ml)和氯化钠(1.2g，9.4mmol)，加毕于150℃反应16小时。向反应液加入水(50ml)，水相用乙酸乙酯(30ml×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩后，粗品用柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝100:1～60:1)纯化得到黄色液体甲基10-氧杂螺[4.5]癸烷-7-羧酸酯(47c)(1.2g，产率：73％)。msm/z(esi):211.3[m+h+]；第三步：甲基1,4-二氧杂螺[4.0.46.45]十四烷基-12-羧酸酯(47d)methyl1,4-dioxadispiro[4.0.46.45]tetradecane-12-carboxylate将甲基10-氧杂螺[4.5]癸烷-7-羧酸酯(47c)(0.9g，4.0mmol)，乙二醇(0.3g，5.0mmol)，对甲苯磺酸(0.08g，0.4mmol)和甲苯(20ml)加入反应瓶中，升温到回流反应4小时。冷却，向反应液加入碳酸氢钠溶液(20ml)，水相乙酸乙酯(30ml×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水溶液(30ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩后，粗品用柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10:1～2:1)纯化得到甲基1,4-二氧杂螺[4.0.46.45]十四烷基-12-羧酸酯(47d)(0.9g，产率：80％)。msm/z(esi):255.2[m+h+]；第四步：甲基12-(吡啶基-2-基)-1,4-二氧杂螺[4.0.46.45]十四烷基-12-羧酸酯(47e)methyl12-(pyridin-2-yl)-1,4-dioxadispiro[4.0.46.45]tetradecane-12-carboxylate在氮气保护下，-70℃时将甲基1,4-二氧杂螺[4.0.46.45]十四烷基-12-羧酸酯(47d)(0.85g，3.3mmol)和2-氟吡啶(0.35g，3.3mmol)加入四氢呋喃(10ml)，-70℃时将六甲基二硅基氨基钾四氢呋喃溶液(4.0ml，4.0mmol,1.0m)滴加到反应液中，加毕，-70℃下反应20分钟后自然升至室温反应3小时。0℃时向反应液加入氯化铵溶液(20ml)，水相用乙酸乙酯(30ml×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩后，粗品用柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝80:1～30:1)得到油状液体甲基12-(吡啶基-2-基)-1,4-二氧杂螺[4.0.46.45]十四烷基-12-羧酸酯(47e)(0.7g，产率：60％)。msm/z(esi):332.2[m+h+]；第五步：(12-(吡啶基-2-基)-1,4-二氧杂螺[4.0.46.45]十四烷基-12-基)甲醇(47f)(12-(pyridin-2-yl)-1,4-dioxadispiro[4.0.46.45]tetradecan-12-yl)methanol将四氢铝锂(0.152g，4.0mmol)溶于四氢呋喃(20ml)中，降温到0℃，再将甲基12-(吡啶基-2-基)-1,4-二氧杂螺[4.0.46.45]十四烷基-12-羧酸酯(47d)(0.662g，2.0mmol)的四氢呋喃(10ml)加入反应，加完室温过夜反应。将反应冷却到0℃，用水(0.2ml)，氢氧化钠溶液(10％，0.3ml)和水(0.3ml)淬灭反应，加入无水硫酸钠干燥，搅拌20分钟，过滤固体并用四氢呋喃(20ml×3)洗涤。将合并的有机相浓缩得到(12-(吡啶基-2-基)-1,4-二氧杂螺[4.0.46.45]十四烷基-12-基)甲醇(47f)(0.55g，产率：91％)。msm/z(esi):304.1[m+h+]；第六步：(12-(吡啶基-2-基)-1,4-二氧杂螺[4.0.46.45]十四烷基-12-基)甲基甲磺酸酯(47g)(12-(pyridin-2-yl)-1,4-dioxadispiro[4.0.46.45]tetradecan-12-yl)methylmethanesulfonate0℃下，将(12-(吡啶基-2-基)-1,4-二氧杂螺[4.0.46.45]十四烷基-12-基)甲醇(47f)(0.5g,2.0mmol)溶于二氯甲烷(20ml)中，降温至0℃，加入三乙胺(0.282g,2.8mmol)，加毕搅拌10分钟。将甲基磺酰氯(0.107g,0.94mmol)滴加到反应液中，加毕，于室温反应3小时。加入水(10ml)，用二氯甲烷(20ml×4)萃取。合并有机相，用饱和食盐水溶液(50ml×1)洗涤。无水硫酸镁干燥，过滤，将滤液减压浓缩得到(12-(吡啶基-2-基)-1,4-二氧杂螺[4.0.46.45]十四烷基-12-基)甲基甲磺酸酯(47g)(0.35g，产率：60％)。msm/z(esi):382.3[m+h+]；第七步：2-(12-(吡啶基-2-基)-1,4-二氧杂螺[4.0.46.45]十四烷基-12-基)乙腈(47h)2-(12-(pydin-2-yl)-1,4-dioxadispiro[4.0.46.45]tetradecan-12-yl)acetonitrile将(12-(吡啶基-2-基)-1,4-二氧杂螺[4.0.46.45]十四烷基-12-基)甲基甲磺酸酯(47g)(0.3g，0.8mmol)溶于二甲基亚砜(10ml)，再加入氰化钠(0.102g，1.23mmol)和碘化钠(13.8mg，0.08mmol)，加毕于150℃反应8小时。向反应液加入水(50ml)，水相用乙酸乙酯(30ml×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩后，粗品用柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝60:1～30:1)纯化得到黄色液体2-(12-(吡啶基-2-基)-1,4-二氧杂螺[4.0.46.45]十四烷基-12-基)乙腈(47h)(0.3g，产率：100％)。msm/z(esi):313.1[m+h+]；第八步：2-(12-(吡啶基-2-基)-1,4-二氧杂螺[4.0.46.45]十四烷基-12-基)乙基-1-胺(47i)2-(12-(pyridin-2-yl)-1,4-dioxadispiro[4.0.46.45]tetradecan-12-yl)ethan-1-amine将四氢铝锂(0.114g，3.0mmol)溶于四氢呋喃(30ml)中，降温到0℃，再将2-(12-(吡啶基-2-基)-1,4-二氧杂螺[4.0.46.45]十四烷基-12-基)乙腈(47h)(0.312g，1.0mmol)的四氢呋喃(10ml)加入反应，加完室温过夜反应。将反应冷却到0℃，用水(0.2ml)，氢氧化钠溶液(10％，0.3ml)和水(0.3ml)淬灭反应，加入无水硫酸钠干燥，搅拌20分钟，过滤固体并用四氢呋喃(20ml×3)洗涤。将合并的有机相浓缩得到2-(12-(吡啶基-2-基)-1,4-二氧杂螺[4.0.46.45]十四烷基-12-基)乙基-1-胺(47i)(0.316g，产率：100％)。msm/z(esi):317.2[m+h+]；第九步：n-((3-甲氧基噻吩-2-基)甲基)-2-(12-(吡啶基-2-基)-1,4-二氧杂螺[4.0.46.45]十四烷基-12-基)乙基-1-胺(47j)(47b)n-((3-methoxythiophen-2-yl)methyl)-2-(12-(pyridin-2-yl)-1,4-dioxadispiro[4.0.46.45]tetradecan-12-yl)ethan-1-amine将2-(12-(吡啶基-2-基)-1,4-二氧杂螺[4.0.46.45]十四烷基-12-基)乙基-1-胺(47i)(0.316g，1.0mmol)溶于二氯甲烷(20ml)中，再将硫酸钠(1.3g，10.5mmol)及3-甲氧基噻吩-2-羧醛(0.142g，1.0mmol)加入反应，室温过夜反应。将硼氢化钠(0.049g，1.30mmol)加入反应中，搅拌反应20分钟，再加入甲醇(10ml)，搅拌反应1小时。将反应用水(30ml)淬灭，水相用二氯甲烷(30ml×4)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠(30ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩后，粗品用柱层析(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝50:1～20:1)得到黄色油状液体n-((3-甲氧基噻吩-2-基)甲基)-2-(12-(吡啶基-2-基)-1,4-二氧杂螺[4.0.46.45]十四烷基-12-基)乙基-1-胺(47j)(0.15g，产率34％)。msm/z(esi):443.2[m+h+]；第十步：9-(2-(((3-甲氧基噻吩-2-基)甲基)氨基)乙基)-9-(吡啶-2-基)氧杂[4.5]癸烷-6-酮(47k)9-(2-(((3-methoxythiophen-2-yl)methyl)amino)ethyl)-9-(pyridin-2-yl)spiro[4.5]decan-6-one将n-((3-甲氧基噻吩-2-基)甲基)-2-(12-(吡啶基-2-基)-1,4-二氧杂螺[4.0.46.45]十四烷基-12-基)乙基-1-胺(47j)(50.0mg，0.11mmol)溶于四氢呋喃(4ml)中，降温到0℃，再将盐酸(6m，1ml)加入反应，加毕室温过夜反应。将反应液浓缩,粗品用柱层析(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝50:1～20:1)，得到棕色固体9-(2-(((3-甲氧基噻吩-2-基)甲基)氨基)乙基)-9-(吡啶-2-基)氧杂[4.5]癸烷-6-酮(47k)(30mg，产率：66％)。msm/z(esi):399.3[m+h+]；第十一步：9-(2-(((3-甲氧基噻吩-2-基)甲基)氨基)乙基)-9-(吡啶-2-基)氧杂[4.5]癸烷-6-酮盐酸盐(化合物47)9-(2-(((3-methoxythiophen-2-yl)methyl)amino)ethyl)-9-(pyridin-2-yl)spiro[4.5]decan-6-onehydrochloride将9-(2-(((3-甲氧基噻吩-2-基)甲基)氨基)乙基)-9-(吡啶-2-基)氧杂[4.5]癸烷-6-酮(47k)(30mg，0.075mmol)溶于乙酸乙酯(4ml)，加入氯化氢的乙酸乙酯溶液(1ml,2.0m)，室温下搅拌反应0.5小时。将反应液直接旋干得到白色固体9-(2-(((3-甲氧基噻吩-2-基)甲基)氨基)乙基)-9-(吡啶-2-基)氧杂[4.5]癸烷-6-酮盐酸盐(化合物47)(30mg，产率：91.6％)。msm/z(esi):399.3[m+h+]；1hnmr(400mhz,cd3od)δ9.31-9.30(d,1h),8.66-8.64(m,1h),8.16-8.11(m,2h),7.56-7.51(d,1h),7.12-7.10(d,1h),4.44(s,2h),3.98(s,3h),2.61-2.60(m,2h),2.45-2.43(m,2h),2.15(m,2h),1.94(m,2h),1.79(m,2h),1.78-1.43(m,9h).化合物47的拆分取9-(2-(((3-甲氧基噻吩-2-基)甲基)氨基)乙基)-9-(吡啶-2-基)氧杂[4.5]癸烷-6-酮盐酸盐(化合物47)(100mg)用于拆分，分离后得到两个光学异构体化合物47-1(保留时间：3.89min，20.53mg,白色固体，ee％＝100％)，化合物47-2(保留时间：5.18min，20.47mg,白色固体，ee％＝100％)。拆分条件：仪器:gilsongx-281liquidhandlerprephplcbg；柱:phenomenexkinetexxb-c18150mm*30mm,5μm,100a,ax流动相:a:h2o(0.05％tfa),b:acn；梯度:b0-25％；流量:25ml/min；柱温:25℃；波长:220nm；周期:4min；样品制备:化合物47溶解于乙腈中制得3.3mg/ml；注射:2.0ml/针。第十二步：(r)-9-(2-(((3-甲氧基噻吩-2-基)甲基)氨基)乙基)-9-(吡啶-2-基)氧杂[4.5]癸烷-6-酮盐酸盐(化合物47-1)(r)-9-(2-(((3-methoxythiophen-2-yl)methyl)amino)ethyl)-9-(pyridin-2-yl)spiro[4.5]decan-6-onehydrochloride将(r)-9-(2-(((3-甲氧基噻吩-2-基)甲基)氨基)乙基)-9-(吡啶-2-基)氧杂[4.5]癸烷-6-酮(化合物47)(22mg，0.055mmol)溶于乙酸乙酯(4ml)，加入氯化氢的乙酸乙酯溶液(1ml,2.0m)，室温下搅拌反应0.5小时。将反应液直接旋干得到白色固体(r)-9-(2-(((3-甲氧基噻吩-2-基)甲基)氨基)乙基)-9-(吡啶-2-基)氧杂[4.5]癸烷-6-酮盐酸盐(化合物47-1)(25mg，产率：100％)。msm/z(esi):399.3[m+h+]；1hnmr(400mhz,cd3od)δ9.27-9.26(d,1h),8.62-8.60(m,1h),8.14-8.09(m,2h),7.35-7.33(d,1h),7.12-7.10(d,1h),4.41(s,2h),3.95(s,3h),2.61-2.60(m,2h),2.45-2.44(m,2h),2.17(m,2h),1.96(m,2h),1.77(m,2h),1.76-1.43(m,9h).(s)-9-(2-(((3-甲氧基噻吩-2-基)甲基)氨基)乙基)-9-(吡啶-2-基)氧杂[4.5]癸烷-6-酮盐酸盐(化合物47-2)(s)-9-(2-(((3-methoxythiophen-2-yl)methyl)amino)ethyl)-9-(pyridin-2-yl)spiro[4.5]decan-6-onehydrochloride将(s)-9-(2-(((3-甲氧基噻吩-2-基)甲基)氨基)乙基)-9-(吡啶-2-基)氧杂[4.5]癸烷-6-酮(化合物47)(20mg,0.054mmol)溶于乙酸乙酯(5ml)，加入氯化氢的乙酸乙酯溶液(1ml,2.0m)，室温下搅拌反应0.5小时。将反应液直接旋干得到白色固体(s)-9-(2-(((3-甲氧基噻吩-2-基)甲基)氨基)乙基)-9-(吡啶-2-基)氧杂[4.5]癸烷-6-酮盐酸盐(化合物47-2)(20mg，产率100％)。msm/z(esi):399.3[m+h+]；1hnmr(400mhz,cd3od)δ9.31-9.30(d,1h),8.66-8.64(m,1h),8.16-8.11(m,2h),7.56-7.51(d,1h),7.12-7.10(d,1h),4.44(s,2h),4.14-3.98(s,3h),2.61-2.60(m,2h),2.45-2.43(m,2h),2.15(m,2h),1.94(m,2h),1.79(m,2h),1.78-1.43(m,9h).实施例48n-(3-氯苄基)-1-((8,9反式)-9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)甲胺盐酸盐(化合物48)n-(3-chlorobenzyl)-1-((8,9trans)-9-(pyridin-2-yl)-6-oxaspiro[4.5]decan-8-yl)methanaminehydrochloride第一步：9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸-8-烯-8-甲酸甲酯(48b)methyl9-(pyridin-2-yl)-6-oxaspiro[4.5]dec-8-ene-8-carboxylate将化合物9-(((三氟甲基)磺酰)氧基)-6-氧杂螺[4.5]癸-8-烯-甲酸甲酯(10c)(26.0g,75.58mmol)溶于dmf(260ml)中，加入吡啶-2-硼酸(13.9g,113.37mmol)、1,1'-双二苯基膦二茂铁、1,1′-双(二-苯基膦基)二茂铁(4.213g,7.558mmol)、乙酸钯(0.848g,3.779mmol)、碳酸铯(36.938g,113.37mmol)、氯化亚铜(7.482g,75.78mmol)加毕，用氮气鼓吹反应液10分钟，并用氮气置换3次，于120℃下搅拌回流4小时，将反应液冷到室温，加入水500毫升，用乙醚(200ml×3)萃取，合并有机相，并用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩干，用硅胶200-300目柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v))＝25/1得到无色油状产物9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸-8-烯-8-甲酸甲酯(48b)(6.4g，产率:32％)。msm/z(esi):274.1[m+h+]；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.61-8.59(ddd,1h),7.69-7.64(td,1h),7.22-7.18(m,2h),4.49-4.47(t,2h),2.93(s,3h),2.60-2.58(t,2h),1.98-1.55(m,8h).第二步：(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸-8-甲酸甲酯(48c)methyl9-(pyridin-2-yl)-6-oxaspiro[4.5]decane-8-carboxylate将化合物9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸-8-烯-8-甲酸甲酯(48b)(7.0g,25.64mmol)，溶于甲醇(70ml)加中，加入钯炭(3.0g，10％wt，含水量50％)，用氢气置换3次，常压加氢室温搅拌过夜。过滤，滤饼用甲醇(10ml×3)洗涤，滤液蒸干得9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸甲酯无色油状化合物(48c)(6.3g,收率：90％)msm/z(esi):276.2[m+h+].1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.44-8.42(m,1h),7.77-7.73(td,1h),7.37-7.35(dd,1h),7.23-7.20(dd,1h),4.14-4.10(dd,1h),4.03-3.99(dd,1h),3.47(s,3h),3.40-3.35(dt,1h),3.18-3.17(dd,1h),2.12-2.07(m,1h),1.88-1.54(m,9h).第三步：(8,9反式)-9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸甲酯(48d)(8,9trans)-methyl9-(pyridin-2-yl)-6-oxaspiro[4.5]decane-8-carboxylate将9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸甲酯(48c)(3.6g,13.09mmol)，溶于甲醇(130ml)中，氮气置换3次，加入甲醇钠的甲醇溶液(2.91ml,15.71mmol)在氮气保护下搅拌回流12小时。将反应液蒸干，加入饱和氯化铵溶液(100ml)，并用乙酸乙酯(50ml×3)萃取，合并有机相，并用饱和食盐水(200ml×1)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v))＝10/1,黄色的固体。得到(8,9反式)-9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸甲酯黄色固体化合物(48d)(2.1g,收率：58％)。msm/z(esi):276.2[m+h+]；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.55-8.54(d,1h),7.67(s,1h),7.22-7.18(d,2h),4.06-4.02(dd,1h),3.76-3.70(dd,1h),3.51(s,3h),3.41(s,1h),3.21-3.14(m,1h),2.10-1.56(m,10h).第四步：((8,9反式)-9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)甲醇(48e)((8,9trans)-9-(pyridin-2-yl)-6-oxaspiro[4.5]decan-8-yl)methanol将化合物四氢铝锂(0.58g,15.27mmol)和四氢呋喃(25ml)依次加入250ml的三口反应瓶中，室温搅拌下滴加入(8,9反式)-9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸甲酯(48d)(2.10g,7.63mmol)的四氢呋喃(5ml)溶液，加毕于室温下反应2小时。将反应液用冰盐浴降温到0℃以下，搅拌下依次向反应液中滴加入水(0.6ml)，20％的氢氧化钠溶液(1.2ml)，水(0.6ml)，用硅藻土过滤，滤饼用四氢呋喃(10ml×3)洗涤过滤，滤液用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩干，用硅胶200-300目柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10:1-3:1)，得到无色油状产物((8,9反式)-9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)甲醇(48e)(1.8g，产率:95.49％)。msm/z(esi):248.2[m+na+]。第五步：(8,9反式)-9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲醛(48f)(8,9trans)-9-(pyridin-2-yl)-6-oxaspiro[4.5]decane-8-carbaldehyde将化合物((8,9反式)-9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)甲醇(48e)(0.224g,0.91mmol)溶于二氯甲烷(20ml)中，搅拌并降温到0℃，加入戴斯-马丁氧化剂(0.772g,1.82mmol)溶液，加毕于室温下反应4小时。向反应液中加入饱和硫代硫酸溶液(50ml)，水相用乙酸乙酯(30ml×3)萃取，合并有机相，并用饱和碳酸氢钠溶液(50ml×1)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干得到无色油状产物(8,9反式)-9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲醛(48f)(0.20g，产率:91.6％)。ms.m/z(esi):246.1[m+na+]。第六步：n-(3-氯苄基)-1-((8,9反式)-9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)甲胺(48g)n-(3-chlorobenzyl)-1-((8,9trans)-9-(pyridin-2-yl)-6-oxaspiro[4.5]decan-8-yl)methanamine将化合物(8,9反式)-9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲醛(48f)(0.20g,0.815mmol)，3-氯苄胺(0.150g,1.06mmol)溶于二氯甲烷(10ml)中，加入无水硫酸钠(0.579g,4.077mmol)，于室温下搅拌过夜。加入硼氢化钠(0.046g,1.223mmol)室温搅拌1小时，加入无水甲醇3毫升搅拌2小时。向反应液中加入水(20ml)，用乙酸乙酯(10ml×3)萃取，合并有机相，并用饱和食盐水(30ml×1)洗涤，有机相用无色硫酸钠干燥，过滤，蒸干，硅胶柱层析，ea/pe＝2/1-3/1得到黄色油状产物n-(3-氯苄基)-1-((8,9反式)-9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)甲胺(48g)(229mg，产率:75.7％)。ms.m/z(esi):371.1[m+h+]；第九步：n-(3-氯苄基)-1-((8,9反式)-9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)甲胺盐酸盐(化合物48)n-(3-chlorobenzyl)-1-((8,9trans)-9-(pyridin-2-yl)-6-oxaspiro[4.5]decan-8-yl)methanaminehydrochloride将化合物n-(3-氯苄基)-1-((8,9反式)-9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)甲胺(48g)(0.228g,0.615mmol)，溶于乙酸乙酯(5ml)中，加入氯化氢的乙酸乙酯溶液(0.615ml,1.23mmol)，于室温下搅拌2小时。蒸干反应液得到白色固体产物n-(3-氯苄基)-1-((8,9反式)-9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)甲胺盐酸盐(化合物48)(241mg，产率:97.3％)。ms.m/z(esi):371.1[m+h+-hcl]；1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.81-8.79(d,1h),8.63-8.59(t,1h),8.19-8.17(d,1h),8.02-7.99(t,1h),7.57(s,1h),7.49-7.31(m,3h),4.18-4.09(q,3h),3.61-3.55(t,1h),3.41-3.35(t,hz,1h),3.05-2.99(t,1h),2.76-2.72(d,1h),2.63(s,1h),2.14-2.01(m,2h),1.96-1.89(m,1h),1.85-1.55(m,7h).实施例499-苄基-1-(3-氯苄基)-4-噁-1,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮盐酸盐(化合物49)9-benzyl-1-(3-chlorobenzyl)-4-oxa-1,9-diazaspiro[5.5]undecan-2-onehydrochloride第一步：8-苄基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮(49b)8-benzyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decane-2,4-dione将1-苄基哌啶-4-酮(49a)(20.0g,105.68mmol)溶于乙醇(140ml)中，搅拌下加入氰化钾(14.3g,219.6mmol)和水(140ml)中，于85℃下搅拌回流36小时。将反应液冷却到室温，过滤，滤饼用热水(100ml×3)洗涤，滤饼烘干得白色固体8-苄基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮(49b)(24.3g，产率:88.68％)。ms.m/z(esi):260.1[m+h+]。第二步：4-氨基-1-苄基哌啶-4-甲酸(49c)4-amino-1-benzylpiperidine-4-carboxylicacid将8-苄基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮(49b)(24.0g,92.56mmol)，水(350ml)加入反应瓶中，搅拌下加氢氧化锂一水合物(19.42g,462.8mmol)，回流24小时。过滤除去析出的大量白色固体，并将滤液冷却至0-5℃，用5n的盐酸调ph6析出大量白色固体，过滤，滤饼用水(50ml×2)洗涤，烘干得到白色固体4-氨基-1-苄基哌啶-4-甲酸(49c)(20g，产率:92.23％)。ms.m/z(esi):235.1[m+h+]。第三步：(4-氨基-1-苄基哌啶-4-基)甲醇(49d)(4-amino-1-benzylpiperidin-4-yl)methanol将4-氨基-1-苄基哌啶-4-甲酸(49c)(17.0g,72.56mmol)，四氢呋喃(500ml)加入反应瓶中，搅拌下少量多批加入四氢铝锂(11.03g,290.2mmol)，室温搅拌过夜。冰盐浴下，向反应液中依次滴加入水(22ml)，20％的naoh溶液(44l)，水(22ml)搅拌1小时，过滤，滤饼用四氢呋喃(20ml×3)有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干得到无色油状产物(4-氨基-1-苄基哌啶-4-基)甲醇(49d)(13g，产率:81.33％)。ms.m/z(esi):221.1[m+h+]。第四步：9-苄基-4-噁-1,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮(49e)9-benzyl-4-oxa-1,9-diazaspiro[5.5]undecan-2-one将(4-氨基-1-苄基哌啶-4-基)甲醇(49d)(2.0g,9.079mmol)溶于二氯甲烷(20ml)中，搅拌下加入三乙胺(1.011g,9.986mmol)，降温到0℃滴加入氯乙酰氯(0.923g,8.171mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液，加毕于室温搅拌过夜。浓缩干，加入thf(10ml)搅拌降温到0℃，加入叔丁醇钾的四氢呋喃溶液(26ml,26.33mmol)后，于室温下反应过夜。将反应液蒸干，硅胶柱层析(dcm/meoh＝20/1)得到白色固体产物9-苄基-4-噁-1,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮(49e)(1.8g，产率:76％)。ms.m/z(esi):261.1[m+h+]。第五步：9-苄基-1-(3-氯苄基)-4-噁-1,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮(49f)9-benzyl-1-(3-chlorobenzyl)-4-oxa-1,9-diazaspiro[5.5]undecan-2-one将9-苄基-1-(3-氯苄基)-4-噁-1,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮(49e)(1.0g,3.842mmol)溶于四氢呋喃(30ml)中，搅拌下加入四丁基碘化铵(1.703g,4.610mmol)，降温到0℃加入钠氢(0.307g,7.683mmol)，加毕搅拌20分钟，加入3-氯苄溴(0.947g,4.610mmol)，于室温下搅拌2.5小时。将反应液加入40g冰水混合物，搅拌融解，用乙酸乙酯萃取(20ml×3)，合并有机相，并用饱和氯化铵(50ml×2)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，硅胶柱层析，dcm/meoh＝50/1得到白色固体产物9-苄基-1-(3-氯苄基)-4-噁-1,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮(49f)(1.2g，产率:81.15％)。ms.m/z(esi):385.1[m+h+]。第六步：9-苄基-1-(3-氯苄基)-4-噁-1,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮盐酸盐(化合物49)9-benzyl-1-(3-chlorobenzyl)-4-oxa-1,9-diazaspiro[5.5]undecan-2-onehydrochloride将化合物9-苄基-1-(3-氯苄基)-4-噁-1,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮(49f)(0.200g,0.520mmol)，溶于乙酸乙酯(5ml)中，加入氯化氢的乙酸乙酯溶液(0.520ml,0.520mmol)，于室温下搅拌2小时。蒸干反应液得到白色固体产物9-苄基-1-(3-氯苄基)-4-噁-1,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮盐酸盐(化合物49)(210mg，产率:95.9％)。ms.m/z(esi):385.1[m+h+-hcl]；1hnmr(400mhz,cd3od)δ7.56-7.46(m,5h),7.31-7.17(m,4h),4.70(s,2h),4.34(s,2h),4.29(s,2h),4.10(s,2h),3.44-3.35(m,2h),3.22-3.12(m,2h),2.38(td,2h),1.95(d,2h).实施例502-((8，9反式)-9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)-n-((3-甲氧基噻吩-2-基)甲基)乙胺盐酸盐(化合物50)2-((8,9trans)-9-(4-fluorophenyl)-6-oxaspiro[4.5]decan-8-yl)-n-((3-methoxythiophen-2-yl)methyl)ethanaminehydrochloride第一步：9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸甲酯(50b)methyl9-(4-fluorophenyl)-6-oxaspiro[4.5]decane-8-carboxylate将化合物9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4.5]癸-8-烯-8-甲酸甲酯(10d)(22.6g,77.85mmol)，溶于甲醇(100ml)加中，加入钯炭(10g，10％wt，含水量50％)，用氢气置换3次，常压加氢室温搅拌过夜。过滤，滤饼用甲醇(10ml×3)洗涤，滤液蒸干得9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸甲酯无色油状化合物(50b)(21g，收率：92.3％)。msm/z(esi):293.1[m+h+]；第二步：(8,9反式)-9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸甲酯(50c)(8,9trans)-methyl9-(4-fluorophenyl)-6-oxaspiro[4.5]decane-8-carboxylate将9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸甲酯(50b)(9.2g,31.51mmol)，溶于甲醇(300ml)中，氮气置换3次，加入甲醇钠的甲醇溶液(7.0ml,37.81mmol)，在氮气保护下搅拌回流12小时。将反应液蒸干，加入饱和氯化铵溶液(100ml)，并用乙酸乙酯(50ml×3)萃取，合并有机相，并用饱和食盐水(200ml×1)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v))＝10/1，得到黄色的固体(8,9反式)-9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸甲酯黄色固体化合物(50c)(6.4g,收率：70％)。msm/z(esi):315.3[m+na+]；1hnmr(400mhz,cd3od)δ7.25-7.20(m,2h),7.02-6.96(m,2h),3.92-3.88(d,1h),3.74-3.69(t,1h),3.43(s,3h),3.16-3.08(td,1h),2.85-2.79(td,1h),2.15-2.08(m,1h),1.85-1.56(m,9h).第三步：((8,9反式)-9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)甲醇(50d)((8,9trans)-9-(4-fluorophenyl)-6-oxaspiro[4.5]decan-8-yl)methanol将化合物四氢铝锂(1.677g,44.14mmol)和四氢呋喃(70ml)依次加入250ml的三口反应瓶中，室温搅拌下滴加入(8,9反式)-9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸甲酯(50c)(6.400g,22.07mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液，加毕于室温下反应2小时。将反应液用冰盐浴降温到0℃以下，搅拌下依次向反应液中滴加入水(2.6ml)，20％的氢氧化钠溶液(5.2ml)，水(2.6ml)，用硅藻土过滤，滤饼用四氢呋喃(10ml×3)洗涤过滤，滤液用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩干，用硅胶200-300目柱层析石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1-3/1得到无色油状产物((8,9返式)-9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)甲醇(50d)(5.7g，产率:98.58％)。msm/z(esi):287.1[m+na+]；第四步：(8,9反式)-8-(氯甲基)-9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷(50e)(8,9trans)-8-(chloromethyl)-9-(4-fluorophenyl)-6-oxaspiro[4.5]decane将化合物(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4.5]癸-8-烯-8-基)甲醇(50d)(6.000g,22.90mmol)溶于二氯甲烷(60ml)中，加入三乙胺(4.626g,45.80mmol)，搅拌并降温到0℃，滴加入甲烷磺酰氯(3.148g,27.48mmol)溶液，加毕于室温下反应4小时。向反应液中加入饱和氯化铵溶液(50ml)，水相用乙酸乙酯(30ml×3)萃取，合并有机相，并用饱和氯化铵溶液(50ml×1)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干得到黄色油状产物(8,9反式)-8-(氯甲基)-9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷(50e)(8.00g，粗品产率:超100％)。ms.m/z(esi):305.1[m+na+]。第五步：2-((8,9反式)-9-(4-氟苯)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)乙腈(50f)2-((8,9trans)-9-(4-fluorophenyl)-6-oxaspiro[4.5]decan-8-yl)acetonitrile将化合物(8,9反式)-8-(氯甲基)-9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷(50e)(7.800g,21.76mmol)溶于dmf(80ml)中，加入氰化钾(5.657g,87.03mmol)，于80℃搅拌4小时。将反应液冷却到室温，加入水(200ml)，水相用乙酸乙酯(100ml×3)萃取，合并有机相，并用饱和食盐水(200ml×3)洗涤，水相用次氯酸钠处理后倒废桶，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，硅胶柱层析，石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝30/1-10/1得到白色固体产物2-((8,9反式)-9-(4-氟苯)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)乙腈(50f)(5.73g，产率:91％)。ms.m/z(esi):296.1[m+na+]。第六步：2-((8,9反式)-9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)乙胺(50g)2-((8,9trans)-9-(4-fluorophenyl)-6-oxaspiro[4.5]decan-8-yl)ethanamine将化合物2-((8,9反式)-9-(4-氟苯)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)乙腈(50f)(2.73g,9.913mmol)溶于thf(65ml)中，搅拌下加入四氢铝锂(0.7534g,19.83mmol)，加毕于室温搅拌过夜(12小时)。冰盐浴下，向反应液中依次滴加入水(0.8ml)，20％的naoh溶液(1.6ml)，水(0.8ml)搅拌1小时，过滤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干到黄色油状产物2-((8,9反式)-9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)乙胺(50g)(1.7g，产率:61.4％)。ms.m/z(esi):278.1[m+h+]。第七步：2-((8,9反式)-9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)-n-((3-甲氧基噻吩-2-基)甲基)乙胺(50h)2-((8,9trans)-9-(4-fluorophenyl)-6-oxaspiro[4.5]decan-8-yl)-n-((3-methoxythiophen-2-yl)methyl)ethanamine将化合物2-((8,9反式)-9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)乙胺(50g)(0.500g,1.704mmol)，3-甲氧基噻吩-2-甲醛(0.315g,2.215mmol)溶于二氯甲烷(20ml)中，加入无水硫酸钠(1.21g,8.521mmol)，于室温下搅拌过夜。加入硼氢化钠(0.097g,2.556mmol)室温搅拌1小时，加入无水甲醇3毫升搅拌2小时。向反应液中加入水(20ml)，用乙酸乙酯(10ml×3)萃取，合并有机相，并用饱和食盐水(30ml×1)洗涤，有机相用无色硫酸钠干燥，过滤，蒸干，硅胶柱层析，ea/pe＝2/1-3/1得到黄色油状产物2-((8,9反式)-9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)-n-((3-甲氧基噻吩-2-基)甲基)乙胺(50h)(380mg，产率:55.2％)。ms.m/z(esi):404.1[m+h+]。第八步：2-((8，9反式)-9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)-n-((3-甲氧基噻吩-2-基)甲基)乙胺盐酸盐(化合物50)2-((8,9trans)-9-(4-fluorophenyl)-6-oxaspiro[4.5]decan-8-yl)-n-((3-methoxythiophen-2-yl)methyl)ethanaminehydrochloride将化合物2-((8，9反式)-9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)-n-((3-甲氧基噻吩-2-基)甲基)乙胺(50h)(0.380g,0.943mmol)，溶于乙酸乙酯(5ml)中，加入氯化氢的乙酸乙酯溶液(0.943ml,0.943mmol)，于室温下搅拌2小时。过滤得到白色固体产物2-((8，9反式)-9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)-n-((3-甲氧基噻吩-2-基)甲基)乙胺盐酸盐(化合物50)(390mg，产率:98.9％)。ms.m/z(esi):404.1[m+h+-hcl]；1hnmr(400mhz,cd3od)δ7.47-7.46(d,1h),7.27-7.22(m,2h),7.06-7.00(m,3h),4.11-4.08(m,2h),3.88(s,3h),3.80-3.75(dd,1h),3.44-3.38(t,1h),2.86-2.79(td,1h),2.64-2.56(m,2h),2.10-2.05(m,1h),1.89-1.37(m,12h).实施例51n-(3-氯苄基)-2-((8,9反式)-9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺环[4.5]癸烷-8-基)乙胺盐酸盐(化合物51)n-(3-chlorobenzyl)-2-((8r,9s)-9-(4-fluorophenyl)-6-oxaspiro[4.5]decan-8-yl)ethanaminehydrochloride第一步：n-(3-氯苄基)-2-((8,9反式)-9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺环[4.5]癸烷-8-基)乙胺(51a)n-(3-chlorobenzyl)-2-((8r,9s)-9-(4-fluorophenyl)-6-oxaspiro[4.5]decan-8-yl)ethanamine将化合物2-((8,9反式)-9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)乙胺(50g)(0.500g,1.704mmol)，间氯苯甲醛(0.3114g,2.215mmol)溶于二氯甲烷(20ml)中，加入无水硫酸钠(1.21g,8.521mmol)，于室温下搅拌过夜。加入硼氢化钠(0.097g,2.556mmol)室温搅拌1小时，加入无水甲醇3毫升搅拌2小时。向反应液中加入水20ml，水相用乙酸乙酯(10ml×3)萃取，合并有机相，并用饱和食盐水(30ml×1)洗涤，有机相用无色硫酸钠干燥，过滤，蒸干，硅胶柱层析，ea/pe＝2/1-3/1得到黄色油状产物n-(3-氯苄基)-2-((8,9反式)-9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺环[4.5]癸烷-8-基)乙胺(51a)(415mg，产率:60.6％)。ms.m/z(esi):402.2[m+h+]。第二步：n-(3-氯苄基)-2-((8,9反式)-9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺环[4.5]癸烷-8-基)乙胺盐酸盐(化合物51)n-(3-chlorobenzyl)-2-((8r,9s)-9-(4-fluorophenyl)-6-oxaspiro[4.5]decan-8-yl)ethanamine将化合物n-(3-氯苄基)-2-((8,9反式)-9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺环[4.5]癸烷-8-基)乙胺(51a)(0.380g,0.943mmol)，溶于乙酸乙酯(5ml)中，加入氯化氢的乙酸乙酯溶液(0.943ml,0.943mmol)，于室温下搅拌2小时。过滤得到白色固体产物n-(3-氯苄基)-2-((8,9反式)-9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺环[4.5]癸烷-8-基)乙胺盐酸盐(化合物51)(410mg，产率:98.7％)。ms.m/z(esi):402.2[m+h+-hcl]；1hnmr(400mhz,cd3od)δ7.46-7.39(m,3h),7.29-7.23(m,3h),7.06-7.01(t,2h),4.08-4.00(m,2h),3.83-3.79(dd,1h),3.46-3.39(t,1h),2.95-2.87(td,1h),2.70-2.57(m,2h),2.08-2.05(d,1h),1.89-1.45(m,12h).实施例52n-(3-氯苯基)-1-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)甲胺盐酸盐(化合物52)n-(3-chlorobenzyl)-1-(9-(pyridin-2-yl)-6-oxaspiro[4.5]decan-9-yl)methanaminehydrochloride第一步：6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-甲醛(52b)6-oxaspiro[4.5]decane-9-carbaldehyde将6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-酮(1c)(1.00g，6.48mmol)用四氢呋喃(20ml)溶解后，加入甲氧基甲基三苯基氯化膦(5.56g，16.21mmol)，降温至0℃，将叔丁醇钾的四氢呋喃溶液(1m，16.2ml)滴加至反应液中，加毕搅拌3小时。加入盐酸水溶液(2m，8.1ml)室温搅拌过夜。加入水(50ml)，用乙酸乙酯(30ml×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(50ml×2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤蒸干，粗产品用柱层析(乙酸乙酯：石油醚(v/v)＝1/100-1/10)冲柱纯化，浓缩至干得到黄色油状6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-甲醛(52b)(0.95g，产率87％)。lcmsm/z＝169.1[m+h+]第二步：6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-甲酸甲酯(52c)methyl6-oxaspiro[4.5]decane-9-carboxylate6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-甲醛(52b)(0.95g，5.6mmol)，氢氧化钾(0.82g，15mmol)用甲醇(10ml)溶解，降温至0℃，碘单质(1.9g，7.3mmol)用甲醇(10ml)溶解后滴加至反应液中，加毕，反应半小时。滴加饱和硫代硫酸钠水溶液淬灭反应，加入水(20ml)，乙酸乙酯(20ml×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(30ml×2)洗涤，有机相加入无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，粗产品用柱层析(乙酸乙酯：石油醚(v/v)＝1/100-1/10)冲柱纯化，浓缩至干得到浅黄色油状6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-甲酸甲酯(52c)(1.1g，产率98％)1hnmr(400mhz,cdcl3)3.82-3.77(m,1h),3.68(s,3h),3.59-3.53(m,1h),2.63-2.57(m,1h),1.80-1.55(m,12h).第三步：9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-甲酸甲酯(52d)methyl9-(pyridin-2-yl)-6-oxaspiro[4.5]decane-9-carboxylate6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-甲酸甲酯(52c)(1.0g，5.0mmol)用四氢呋喃(10ml)溶于单口瓶中，加入2-氟吡啶(0.7g，7.6mmol)，降温至-70℃以下，缓慢将双(三甲基硅基)氨基钠(5.0ml，10.1mmol)滴加至反应液中，加毕搅拌10分钟，升至室温反应3小时。降温至0℃左右，滴加饱和氯化铵水溶液，加入水(20ml)，用乙酸乙酯(20ml×2)萃取，合并有机相，用水(20ml)，饱和氯化钠溶液(20ml)洗涤有机相，干燥过滤浓缩，粗产品用柱层析(乙酸乙酯：石油醚(v/v)＝1/100-1/10)冲柱纯化，浓缩至干得到黄色油状9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-甲酸甲酯(52d)(0.6g，产率40％)。lcmsm/z＝276.2[m+h+]；第四步：(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)甲醇(52e)(9-(pyridin-2-yl)-6-oxaspiro[4.5]decan-9-yl)methanol铝锂氢(0.25g，0.65mmol)用四氢呋喃(5ml)于反应瓶中搅拌均匀，降温至0℃，9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-甲酸甲酯(52d)(0.6g，2.18mmol)用四氢呋喃(5ml)溶解后滴加至反应液中，加毕反应2小时。依次滴加水(0.25g)，10％氢氧化钠水溶液(0.5g)，水(0.25g)，搅拌10分钟后，过滤用乙酸乙酯淋洗，有机相浓缩至干得到浅黄色油状(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)甲醇(52e)(0.55g，产率100％)。lcmsm/z＝248.1[m+h+]；第五步：9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-甲醛(52f)9-(pyridin-2-yl)-6-oxaspiro[4.5]decane-9-carbaldehyde(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)甲醇(52e)(0.55g，2.2mmol)用二氯甲烷(10ml)溶解，降温至0℃，将戴斯马丁氧化剂(2.2g，5.1mmol)加至反应液中，加毕自然升至室温反应3小时。加水(20ml)，用二氯甲烷(20ml×2)萃取，合并有机相，用用水(20ml)，饱和氯化钠溶液(20ml)洗涤有机相，干燥过滤浓缩，粗产品用柱层析(乙酸乙酯：石油醚(v/v)＝1/100-1/10)冲柱纯化，浓缩至干得到浅黄色油状9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-甲醛(52f)(0.3g，产率50％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)9.71(s,1h),8.62-8.61(d,1h),7.72-7.68(dt,1h),7.29-7.26(d,1h),7.22-7.19(dd,1h),3.83-3.78(m,2h),2.52-2.30(m,3h),2.06-2.04(m,1h),1.88-1.41(m,8h).第六步：n-(3-氯苯基)-1-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)甲胺(52g)n-(3-chlorobenzyl)-1-(9-(pyridin-2-yl)-6-oxaspiro[4.5]decan-9-yl)methanamine将9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-甲醛(52f)(0.14g，0.57mmol),3-氯苯甲胺(0.12g，0.86mmol)溶于二氯甲烷(10ml)中，加入硫酸镁(0.34g，2.9mmol)，于室温搅拌过夜，加入硼氢化钠(33mg，0.86mmol)室温搅拌1小时，加入无水甲醇(3ml)搅拌2小时。向反应液中加入水(20ml)，用乙酸乙酯(10ml×3)萃取，合并有机相，并用饱和食盐水(30ml)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤蒸干，粗产品用柱层析(乙酸乙酯：石油醚(v/v)＝1/10-1/1)冲柱纯化，浓缩至干得到浅黄色油状n-(3-氯苯基)-1-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)甲胺(52g)(0.20g，产率90％)。lcmsm/z＝371.2[m+h+]；第七步：n-(3-氯苯基)-1-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)甲胺盐酸盐(化合物52)n-(3-chlorobenzyl)-1-(9-(pyridin-2-yl)-6-oxaspiro[4.5]decan-9-yl)methanaminehydrochloride将n-(3-氯苯基)-1-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)甲胺(52g)(0.20g，0.52mmol)用乙酸乙酯(10ml)溶解，滴加盐酸的乙酸乙酯溶液(1ml，1.7mol/l)，有固体析出，搅拌半小时，浓缩至干得到白色固体n-(3-氯苯基)-1-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)甲胺盐酸盐(化合物52)(0.21g，产率100％)。lcmsm/z＝371.2[m+h+]；1hnmr(400mhz,cd3od)8.77-8.75(dd,1h),8.29-8.26(d,1h),7.94-7.92(d,1h),7.78-7.75(t,1h),7.53(s,1h),7.44-7.40(m,3h),4.26-4.16(q,2h),3.78-3.76(m,2h),3.46-3.43(d,1h),2.50-2.43(m,2h),2.08-1.94(m,3h),1.76-1.22(m,10h).实施例531-(3-甲氧基噻吩-2-基)-n-((9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)甲基)甲胺盐酸盐(化合物53)1-(3-methoxythiophen-2-yl)-n-((9-(pyridin-2-yl)-6-oxaspiro[4.5]decan-9-yl)methyl)methanaminehydrochloride第一步：1-(3-甲氧基噻吩-2-基)-n-((9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)甲基)甲胺(53a)1-(3-methoxythiophen-2-yl)-n-((9-(pyridin-2-yl)-6-oxaspiro[4.5]decan-9-yl)methyl)methanamine将9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-甲醛(52f)(0.14g，0.57mmol),3-甲氧基噻吩-2-甲胺苯磺酸盐(0.26g，0.86mmol)溶于二氯甲烷(10ml)中，加入三乙胺(87mg，0.86mmol)，硫酸镁(0.34g，2.9mmol)，于室温搅拌过夜，加入硼氢化钠(33mg，0.86mmol)室温搅拌1小时，加入无水甲醇(3ml)搅拌2小时。向反应液中加入水(20ml)，用乙酸乙酯(10ml×3)萃取，合并有机相，并用饱和食盐水(30ml)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤蒸干，粗产品用柱层析(乙酸乙酯：石油醚(v/v)＝1/20-1/3)冲柱纯化，浓缩至干得到棕色油状1-(3-甲氧基噻吩-2-基)-n-((9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)甲基)甲胺(53a)(0.20g，产率94％)。lcmsm/z＝373.2[m+h+]；第二步：1-(3-甲氧基噻吩-2-基)-n-((9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)甲基)甲胺盐酸盐(化合物53)1-(3-methoxythiophen-2-yl)-n-((9-(pyridin-2-yl)-6-oxaspiro[4.5]decan-9-yl)methyl)methanaminehydrochloride将1-(3-甲氧基噻吩-2-基)-n-((9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)甲基)甲胺(53a)(0.18g，0.48mmol)用乙酸乙酯(10ml)溶解，滴加盐酸的乙酸乙酯溶液(1l，1.7mol/l)，有固体析出，搅拌半小时，浓缩至干得到棕色固体1-(3-甲氧基噻吩-2-基)-n-((9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)甲基)甲胺盐酸盐(化合物53)(0.12g，产率61％)。lcmsm/z＝373.2[m+h+]；1hnmr(400mhz,cd3od)8.87-8.69(dd,1h),8.14(dt,1h),7.80-7.78(d,1h),7.63-7.60(dt,1h),7.48-7.46(d,1h),7.02-7.00(d,1h),4.29-4.19(q,2h),3.90(s,3h),3.79-3.74(m,2h),2.42-2.39(d,2h),2.02-1.74(m,4h),1.66-1.17(m,8h).实施例54n-((3-甲氧基噻吩-2-基)甲基)-2-(5-(吡啶-2-基)六氢螺[环戊[c]呋喃-1,1'-环戊烷]-5-基)乙胺盐酸盐(化合物54)n-((3-methoxythiophen-2-yl)methyl)-2-(5-(pyridin-2-yl)hexahydrospiro[cyclopenta[c]furan-1,1'-cyclopentan]-5-yl)ethanaminehydrochloride第一步：1-((三甲基硅烷基)乙炔基)环戊醇(54b)1-((trimethylsilyl)ethynyl)cyclopentanol氮气保护下，将三甲基硅乙炔(7g，71.3mmol)溶于四氢呋喃(80ml)中，降温到-78℃，将正丁基锂(26.2ml，65.4mmol)滴加到反应中，加完升到室温反应1小时，再降温到-78℃，将环戊酮(1a)(5g，59.4mmol)滴加到反应中，室温下继续反应2小时。将反应液用饱和氯化铵溶液(80ml)淬灭，水相用甲基叔丁基醚(50ml×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(50ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩后得到油状液体1-((三甲基硅烷基)乙炔基)环戊醇(54b)(10g，产率：92％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ1.96-1.88(m,4h),1.84-1.65(m,4h),0.16(s,9h).第二步：1-乙炔基环戊醇(54c)1-ethynylcyclopentanol将1-((三甲基硅烷基)乙炔基)环戊醇(54b)(10g,54.8mmol)溶于甲醇(100ml)中，再加入碳酸钾(15g,109.6mmol)，室温下反应2小时。将反应液大部分溶剂除去，加水(60ml)淬灭反应，水相用甲基叔丁基醚(30ml×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(50ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩后得到油状液体1-乙炔基环戊醇(54c)(5.5g,产率：91％)。第三步：1-(烯丙氧基)-1-乙炔基环戊烷(54d)1-(allyloxy)-1-ethynylcyclopentane冰浴下，将钠氢(5.4g，136mmol)溶于四氢呋喃(100ml)中，将1-乙炔基环戊醇(54c)(10g，90.8mmol)滴加到反应中，室温反应1小时，再将烯丙基溴(22g，181.6mmol)滴加到反应中，室温搅拌过夜反应。将反应加饱和氯化铵溶液(300ml)淬灭，水相用甲基叔丁基醚(80ml×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(50ml×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩后，粗品用柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝100:1)纯化得到油状液体1-(烯丙氧基)-1-乙炔基环戊烷(54d)(12.5g，产率：91.7％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ6.04-5.87(m,1h),5.35-5.22(m,1h),5.14(ddd,1h),4.08(dt,2h),2.47(s,1h),2.10-1.86(m,4h),1.84-1.67(m,4h).第四步：3a,4-二氢螺[环戊[c]呋喃-1,1'-环戊烷]-5(3h)-酮(54e)3a,4-dihydrospiro[cyclopenta[c]furan-1,1'-cyclopentan]-5(3h)-one将1-(烯丙氧基)-1-乙炔基环戊烷(54d)(0.4g，2.66mmol)溶于正己烷(20ml)中，再将八羰基二钴(1g，2.93mmol)加到反应中，室温反应0.5小时，将硅胶(10g)加到反应中，搅拌0.5小时。再将溶剂旋干，氧气氛围下，将混合物加热到50℃下反应1小时。将反应物用甲基叔丁基醚(20ml×3)萃取，有机相浓缩后，粗品用柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝50:1～3:1)纯化得到油状液体3a,4-二氢螺[环戊[c]呋喃-1,1'-环戊烷]-5(3h)-酮(54e)(0.23g，产率：48％)。msm/z(esi):179.1[m+h+]；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ5.95(d,1h),4.26(t,1h),3.47-3.18(m,2h),2.62(dd,1h),2.18(dd,1h),2.03-1.69(m,8h).第五步：四氢螺[环戊[c]呋喃-1,1'-环戊烷]-5(3h)-酮(54f)tetrahydrospiro[cyclopenta[c]furan-1,1'-cyclopentan]-5(3h)-one将3a,4-二氢螺[环戊[c]呋喃-1,1'-环戊烷]-5(3h)-酮(54e)(1.6g,8.97mmol)溶于甲醇(30ml)中，加入钯碳(0.4g,wt＝10％)，将反应体系抽真空后通入氢气置换三次，在氢气(40psi)下，室温反应5小时。垫硅藻土抽滤，滤饼用甲醇(20ml×2)洗涤，将滤液浓缩得到黄色油状液体四氢螺[环戊[c]呋喃-1,1'-环戊烷]-5(3h)-酮(54f)(1.5g,产率93％)。msm/z(esi):181.1[m+h+]；第六步：六氢螺[环戊[c]呋喃-1,1'-环戊烷]-5-腈(54g)hexahydrospiro[cyclopenta[c]furan-1,1'-cyclopentane]-5-carbonitrile氮气保护下，将四氢螺[环戊[c]呋喃-1,1'-环戊烷]-5(3h)-酮(54f)(2.3g，12.8mmol)和对甲基苯磺酰甲基异腈(5.7g，29mmol)溶于乙二醇二甲醚(50ml)中，再将乙醇(1.4g，29mmol)和叔丁醇钾(5g，45mmol)加到反应中，升温到60℃下反应3小时。冷却，向反应液加入饱和氯化铵溶液(50ml)，水相用乙酸乙酯(30ml×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(50ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩后，粗品用柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20:1～5:1)纯化得到油状液体六氢螺[环戊[c]呋喃-1,1'-环戊烷]-5-腈(54g)(0.6g，产率：25％)。msm/z(esi):191.6[m+h+]；第七步：5-(吡啶-2-基)六氢螺[环戊[c]呋喃-1,1'-环戊烷]-5-腈(54h)5-(pyridin-2-yl)hexahydrospiro[cyclopenta[c]furan-1,1'-cyclopentane]-5-carbonitrile氮气保护下，将六氢螺[环戊[c]呋喃-1,1'-环戊烷]-5-腈(54g)(0.6g,3.14mmol)和2-氟吡啶(0.37g,3.76mmol)溶于甲苯(20ml)中，降温到0℃，再将双(三甲基硅烷基)氨基钾(3.8ml,3.76mmol)滴加到反应中，室温下过夜反应。向反应液中加饱和氯化铵溶液(20ml)，分液水相用乙酸乙酯(20ml×2)萃取，合并有机相用饱和氯化钠溶液(30ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩后，粗品用柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20:1～5:1)纯化得到油状液体5-(吡啶-2-基)六氢螺[环戊[c]呋喃-1,1'-环戊烷]-5-腈(54h)(0.4g，产率：47.5％)。msm/z(esi):269.2[m+h+]；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.62(d,1h),7.85-7.73(m,1h),7.69-7.59(m,1h),7.40-7.28(m,1h),3.87-3.80(m,1h),3.77-3.61(m,1h),3.10-2.88(m,2h),2.79-2.53(m,2h),2.42-2.19(m,2h),1.96-1.44(m,7h),1.39-1.23(m,1h).第八步：5-(吡啶-2-基)六氢螺[环戊[c]呋喃-1,1'-环戊烷]-5-羧酸(54i)5-(pyridin-2-yl)hexahydrospiro[cyclopenta[c]furan-1,1'-cyclopentane]-5-carboxylicacid将5-(吡啶-2-基)六氢螺[环戊[c]呋喃-1,1'-环戊烷]-5-腈(54h)(0.55g,2.0mmol)溶于氢氧化钠溶液(25％aq.,6ml)和甲醇(6ml)中，升温到100℃反应16小时。冷却，将反应液用浓盐酸调节ph≈7，将反应液直接液减压浓缩后，得到粗品5-(吡啶-2-基)六氢螺[环戊[c]呋喃-1,1'-环戊烷]-5-羧酸(54i)，直接投下一步反应。msm/z(esi):288.2[m+h+]；第九步：5-(吡啶-2-基)六氢螺[环戊[c]呋喃-1,1'-环戊烷]-5-甲酸甲酯(54j)methyl5-(pyridin-2-yl)hexahydrospiro[cyclopenta[c]furan-1,1'-cyclopentane]-5-carboxylate将5-(吡啶-2-基)六氢螺[环戊[c]呋喃-1,1'-环戊烷]-5-羧酸(54i)(0.57g,2.0mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺(20ml)中，再将碳酸钾(0.55g，4.0mmol)及碘甲烷(0.42g，3.0mmol)加入反应，室温反应2小时。向反应液中加水(50ml)，水相用乙酸乙酯(20ml×3)萃取，合并有机相用饱和氯化钠溶液(20ml×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩后，粗品用柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20:1～4:1)纯化得到油状液体5-(吡啶-2-基)六氢螺[环戊[c]呋喃-1,1'-环戊烷]-5-甲酸甲酯(54j)(0.42g，产率：68％)。msm/z(esi):302.2[m+h+]；第十步：(5-(吡啶-2-基)六氢螺[环戊[c]呋喃-1,1'-环戊烷]-5-基)甲醇(54k)(5-(pyridin-2-yl)hexahydrospiro[cyclopenta[c]furan-1,1'-cyclopentan]-5-yl)methanol将四氢铝锂(0.1g，2.65mmol)溶于四氢呋喃(10ml)中，降温到0℃，再将5-(吡啶-2-基)六氢螺[环戊[c]呋喃-1,1'-环戊烷]-5-甲酸甲酯(54j)(0.4g，1.33mmol)的四氢呋喃(5ml)加入反应，室温反应2小时。将反应冷却到0℃，依次用水(0.1ml)，氢氧化钠溶液(10％aq.,0.2ml)和水(0.3ml)淬灭反应，加入无水硫酸钠干燥，搅拌20分钟，过滤固体并用四氢呋喃(10ml×3)洗涤。将合并的有机相浓缩得到(5-(吡啶-2-基)六氢螺[环戊[c]呋喃-1,1'-环戊烷]-5-基)甲醇(54k)(0.36g，产率：99％)。第十一步：(5-(吡啶-2-基)六氢螺[环戊[c]呋喃-1,1'-环戊烷]-5-基)甲磺酸甲酯(54l)(5-(pyridin-2-yl)hexahydrospiro[cyclopenta[c]furan-1,1'-cyclopentan]-5-yl)methylmethanesulfonate将(5-(吡啶-2-基)六氢螺[环戊[c]呋喃-1,1'-环戊烷]-5-基)甲醇(54k)(0.36g，1.3mmol)和三乙胺(0.20g，2.0mmol)溶于二氯甲烷(15ml)中，降温到0℃，再将甲烷磺酰氯(0.18g，1.6mmol)滴加到反应中，室温反应4小时。将反应液用水(20ml)淬灭，分液水相用二氯甲烷(20ml×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(20ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩后得到黄色油状液体(5-(吡啶-2-基)六氢螺[环戊[c]呋喃-1,1'-环戊烷]-5-基)甲磺酸甲酯(54l)(0.45g，产率：97％)。第十二步：2-(5-(吡啶-2-基)六氢螺[环戊[c]呋喃-1,1'-环戊烷]-5-基)乙腈(54m)2-(5-(pyridin-2-yl)hexahydrospiro[cyclopenta[c]furan-1,1'-cyclopentan]-5-yl)acetonitrile将(5-(吡啶-2-基)六氢螺[环戊[c]呋喃-1,1'-环戊烷]-5-基)甲磺酸甲酯(54l)(0.45g,1.3mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺(10ml)中，再加入氰化钾(0.17g,2.6mmol)，加毕于140℃下反应4小时。向反应液中加水(30ml)，水相用乙酸乙酯(20ml×3)萃取，合并有机相用饱和氯化钠溶液(10ml×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩后，粗品用柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10:1～3:1)得到油状液体2-(5-(吡啶-2-基)六氢螺[环戊[c]呋喃-1,1'-环戊烷]-5-基)乙腈(54m)(0.19g,产率：53％)。msm/z(esi):283.1[m+h+]；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.62(d,1h),7.70(d,1h),7.42(d,1h),7.20(d,1h),3.75(dd,1h),3.61(dd,1h),2.97-2.77(m,3h),2.75-2.53(m,2h),2.31(dd,1h),1.88-1.53(m,9h),1.29-1.25(m,1h).第十三步：2-(5-(吡啶-2-基)六氢螺[环戊[c]呋喃-1,1'-环戊烷]-5-基)乙胺(54n)2-(5-(pyridin-2-yl)hexahydrospiro[cyclopenta[c]furan-1,1'-cyclopentan]-5-yl)ethanamine将四氢铝锂(0.05g，1.3mmol)溶于四氢呋喃(10ml)中，降温到0℃，再将2-((3ar,5r,6as)-5-(吡啶-2-基)六氢螺[环戊[c]呋喃-1,1'-环戊烷]-5-基)乙腈(54m)(0.19g，0.67mmol)的四氢呋喃(5ml)加入反应，室温过夜反应。将反应液冷却到0℃，依次用水(0.05ml)，氢氧化钠溶液(10％aq.,0.1ml)和水(0.15ml)淬灭反应，加入无水硫酸钠干燥，搅拌20分钟，过滤固体并用四氢呋喃(10ml×3)洗涤。将合并的有机相浓缩得到2-(5-(吡啶-2-基)六氢螺[环戊[c]呋喃-1,1'-环戊烷]-5-基)乙胺(54n)(0.19g，产率：99％)。msm/z(esi):287.2[m+h+]；第十四步：n-((3-甲氧基噻吩-2-基)甲基)-2-(5-(吡啶-2-基)六氢螺[环戊[c]呋喃-1,1'-环戊烷]-5-基)乙胺(54o)n-((3-methoxythiophen-2-yl)methyl)-2-(5-(pyridin-2-yl)hexahydrospiro[cyclopenta[c]furan-1,1'-cyclopentan]-5-yl)ethanamine将2-((3ar,5r,6as)-5-(吡啶-2-基)六氢螺[环戊[c]呋喃-1,1'-环戊烷]-5-基)乙胺(54n)(0.19g，0.66mmol)溶于二氯甲烷(10ml)中，再将硫酸钠(0.47g，3.3mmol)及3-甲氧基噻吩-2-甲醛(0.14g，1.0mmol)加入反应，室温过夜反应。将硼氢化钠(0.038g，1.0mmol)加入反应中，搅拌反应10分钟，再加入甲醇(10ml)，搅拌反应1小时。将反应用水淬灭，水相用二氯甲烷(10ml×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(20ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩后，粗品用柱层析(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝50:1～20:1)得到黄色油状液体n-((3-甲氧基噻吩-2-基)甲基)-2-((3ar,5r,6as)-5-(吡啶-2-基)六氢螺[环戊[c]呋喃-1,1'-环戊烷]-5-基)乙胺(54o)(0.12g，产率：44％)。msm/z(esi):413.2[m+h+]；第十五步：n-((3-甲氧基噻吩-2-基)甲基)-2-(5-(吡啶-2-基)六氢螺[环戊[c]呋喃-1,1'-环戊烷]-5-基)乙胺盐酸盐(化合物54)n-((3-methoxythiophen-2-yl)methyl)-2-(5-(pyridin-2-yl)hexahydrospiro[cyclopenta[c]furan-1,1'-cyclopentan]-5-yl)ethanaminehydrochloride将n-((3-甲氧基噻吩-2-基)甲基)-2-(5-(吡啶-2-基)六氢螺[环戊[c]呋喃-1,1'-环戊烷]-5-基)乙胺(54n)(0.12g,0.291mmol)溶于乙酸乙酯(5ml)，加入氯化氢的乙酸乙酯溶液(1ml,2.0m)，室温下搅拌反应0.5小时。将反应液直接旋干得到白色固体n-((3-甲氧基噻吩-2-基)甲基)-2-(5-(吡啶-2-基)六氢螺[环戊[c]呋喃-1,1'-环戊烷]-5-基)乙胺盐酸盐(化合物54)(0.13g，产率：100％)。msm/z(esi):413.3[m+h+]；1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.85(dd,1h),8.59(td,1h),8.15(d,1h),8.03-7.97(m,1h),7.47(d,1h),7.01(d,1h),4.20(s,2h),3.90(d,3h),3.76(dd,1h),3.60(dd,1h),2.96-2.88(m,1h),2.81-2.62(m,4h),2.42-2.27(m,3h),1.79-1.58(m,9h),1.36-1.27(m,1h).化合物54的拆分取化合物54(0.12g)分离后得到两个光学异构体化合物54o-1(保留时间：4.56min，43.23mg,油状液体，ee％＝100％,构型)，化合物54o-2(保留时间：4.89min，44.64mg,油状液体，ee％＝97.2％)。sfc制备条件：仪器:thar80preparativesfc(sfc-16)；柱:chiralpakad,250×30mmi.d.,5μm；流动相:a：二氧化碳，b：异丙醇；梯度:b30％；流量:60ml/min；背压:100bar；柱温:38℃；波长:220nm；周期:～8min；样品制备:化合物溶解于甲醇中制得6mg/ml；注射:2ml/针。化合物54o-1和54o-2两个化合物按照化合物54方法成盐，得到化合物54-1和化合物54-2：化合物54-1：msm/z(esi):413.3[m+h+]；1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.85(dd,1h),8.58(td,1h),8.14(d,1h),8.04-7.91(m,1h),7.47(d,1h),7.01(d,1h),4.20(s,2h),3.89(s,3h),3.77(dd,1h),3.59(dd,1h),2.94-2.88(m,1h),2.84-2.58(m,4h),2.39-2.28(m,3h),1.88-1.51(m,9h),1.34-1.26(m,1h).化合物54-2：msm/z(esi):413.3[m+h+]；1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.84(dd,1h),8.54(t,1h),8.11(d,1h),7.99-7.92(m,1h),7.47(d,1h),7.01(d,1h),4.20(s,2h),3.89(s,3h),3.76(dd,1h),3.64-3.56(m,1h),2.95-2.88(m,1h),2.81-2.61(m,4h),2.40-2.26(m,3h),1.85-1.51(m,9h),1.35-1.28(m,1h).实施例55n-((3-甲基噻吩-2-基)甲基)-2-((1r,1ar,1a1r,5as)-1-(吡啶-2-基八氢1h-环丁基[cd]戊烷基-1-基)乙胺盐酸盐(化合物55)n-((3-methoxythiophen-2-yl)methyl)-2-((1r,1ar,1a1r,5as)-1-(pyridin-2-yl)octahydro-1h-cyclobuta[cd]pentalen-1-yl)ethanaminehydrochloride第一步：(e/z)-甲基2-氰基-2-((1ar,1a1s,5as)-八氢-1h-环丁基[cd]戊烷基-1-亚基)羧酸酯(55b)(e/z)-methyl2-cyano-2-((1ar,1a1s,5as)-octahydro-1h-cyclobuta[cd]pentalen-1-ylidene)acetate将(1ar,1a1r,5as)-八氢-1h-环丁基[cd]戊烷-1-酮(55a)(0.6g，4.0mmol)，氰基乙酸甲酯(0.4g，4.0mmol)，醋酸铵(0.3g，4.0mmol)，乙酸(0.3g，5.1mmol)和甲苯(50ml)加入反应瓶中，升温到回流反应16小时。冷却，向反应液加入碳酸氢钠溶液(50ml)，水相乙酸乙酯(30ml×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水溶液(30ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩后，粗品用柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝100:1～70:1)纯化得到(e/z)-甲基2-氰基-2-((1ar,1a1s,5as)-八氢-1h-环丁基[cd]戊烷基-1-亚基)羧酸酯(55b)(0.6g，产率：100％)。msm/z(esi):218.2[m+h+]；第二步：(2r)-甲基2-氰基-2-((1r,1ar,1a1r,5as)-1-(吡啶-2-基)八氢-1h-环丁基[cd]戊烷基-1-基)羧酸酯(55c)(2r)-methyl2-cyano-2-((1r,1ar,1a1r,5as)-1-(pyridin-2-yl)octahydro-1h-cyclobuta[cd]pentalen-1-yl)acetate氮气保护下，将异丙基氯化镁(3.0ml，6.0mmol)加入反应瓶，降温0℃，将2-溴吡啶(0.71g，6.0mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液滴加到反应，室温反应3小时后，将碘化亚铜(0.05g，0.05mmol)加入反应，搅拌反应0.5小时，再将(e/z)-甲基2-氰基-2-((1ar,1a1s,5as)-八氢-1h-环丁基[cd]戊烷基-1-亚基)羧酸酯(55b)(0.65g，3.0mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液加入反应液，50℃-55℃反应8小时。将反应液加冰水(20ml)及1n盐酸(10ml)，水相用乙酸乙酯(30ml×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水溶液(30ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩后，粗品用柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝80:1～6:1)纯化得到油状液体(2r)-甲基2-氰基-2-((1r,1ar,1a1r,5as)-1-(吡啶-2-基)八氢-1h-环丁基[cd]戊烷基-1-基)羧酸酯(55c)(0.4g，产率：50％)。msm/z(esi):297.1[m+h+]；第三步：2-((1r,1ar,1a1r,5as)-1-(吡啶-2-基八氢1h-环丁基[cd]戊烷基-1-基)乙腈(55d)2-((1r,1ar,1a1r,5as)-1-(pyridin-2-yl)octahydro-1h-cyclobuta[cd]pentalen-1-yl)acetonitrile将乙二醇(10ml)加入(2r)-甲基2-氰基-2-((1r,1ar,1a1r,5as)-1-(吡啶-2-基)八氢-1h-环丁基[cd]戊烷基-1-基)羧酸酯(55c)(0.4g，1.35mmol)中，再加入氢氧化钾(0.2g，0.27mmol)，加热到120℃反应3个小时。将反应液冷却，加入水(30ml)，水相用用乙酸乙酯(20ml×4)萃取，合并有机相，用氯化钠(20ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩后，粗品用柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4:1～1:1)得到黄色油状液体2-((1r,1ar,1a1r,5as)-1-(吡啶-2-基八氢1h-环丁基[cd]戊烷基-1-基)乙腈(55d)(0.2g，产率：62.2％)。msm/z(esi):239.1[m+h+]；第四步：2-((1r,1ar,1a1r,5as)-1-(吡啶-2-基八氢1h-环丁基[cd]戊烷基-1-基)乙胺(55e)2-((1r,1ar,1a1r,5as)-1-(pyridin-2-yl)octahydro-1h-cyclobuta[cd]pentalen-1-yl)ethanamine将四氢铝锂(0.1g，3.0mmol)溶于四氢呋喃(20ml)中，降温到0℃，再将2-((1r,1ar,1a1r,5as)-1-(吡啶-2-基八氢1h-环丁基[cd]戊烷基-1-基)乙腈(55d)(0.2g，0.8mmol)的四氢呋喃(5ml)加入反应，加完室温过夜反应。将反应冷却到0℃，用水(0.2ml)，氢氧化钠溶液(10％，0.6ml)和水(0.4ml)淬灭反应，加入无水硫酸钠干燥，搅拌20分钟，过滤固体并用四氢呋喃(20ml×3)洗涤。将合并的有机相浓缩得到油状液体2-((1r,1ar,1a1r,5as)-1-(吡啶-2-基八氢1h-环丁基[cd]戊烷基-1-基)乙胺(55e)(0.242g，产率：100％)。msm/z(esi):243.2[m+h+]；第五步：n-((3-甲基噻吩-2-基)甲基)-2-((1r,1ar,1a1r,5as)-1-(吡啶-2-基八氢1h-环丁基[cd]戊烷基-1-基)乙胺(55f)n-((3-methoxythiophen-2-yl)methyl)-2-((1r,1ar,1a1r,5as)-1-(pyridin-2-yl)octahydro-1h-cyclobuta[cd]pentalen-1-yl)ethanamine将2-(9-(吡啶-2-基)-2,6-二氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙胺(55e)(0.22g，0.91mmol)溶于二氯甲烷(15ml)中，再将硫酸钠0.5g)及3-甲氧基噻吩-2-羧醛(0.13g，0.91mmol)加入反应，室温过夜反应。将硼氢化钠(0.045g，1.3mmol)加入反应中，搅拌反应20分钟，再加入甲醇(5ml)，搅拌反应1小时。将反应用水(30ml)淬灭，水相用二氯甲烷(30ml×4)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠(30ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩后，粗品用柱层析(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝50:1～20:1)得到黄色油状液体n-((3-甲基噻吩-2-基)甲基)-2-((1r,1ar,1a1r,5as)-1-(吡啶-2-基八氢1h-环丁基[cd]戊烷基-1-基)乙胺(55f)(0.1g，产率：30％)。msm/z(esi):369.2[m+h+]；第六步：n-((3-甲基噻吩-2-基)甲基)-2-((1r,1ar,1a1r,5as)-1-(吡啶-2-基八氢1h-环丁基[cd]戊烷基-1-基)乙胺盐酸盐(化合物55)n-((3-methoxythiophen-2-yl)methyl)-2-((1r,1ar,1a1r,5as)-1-(pyridin-2-yl)octahydro-1h-cyclobuta[cd]pentalen-1-yl)ethanaminehydrochloride将n-((3-甲基噻吩-2-基)甲基)-2-((1r,1ar,1a1r,5as)-1-(吡啶-2-基八氢1h-环丁基[cd]戊烷基-1-基)乙胺(55f)(0.10g,0.3mmol)溶于乙酸乙酯(5ml)，加入氯化氢的乙酸乙酯溶液(1ml,2.0m)，室温下搅拌反应0.5小时。将反应液直接旋干得到白色固体n-((3-甲基噻吩-2-基)甲基)-2-((1r,1ar,1a1r,5as)-1-(吡啶-2-基八氢1h-环丁基[cd]戊烷基-1-基)乙胺盐酸盐(化合物55)(0.10g，产率90％)。msm/z(esi):369.2[m+h+]；1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.83-8.82(d,1h),8.59(m,1h),8.21-8.19(d,1h),7.98-7.96(m,1h),7.47-7.46(d,1h),7.09-6.96(d,1h),4.18(s,2h),3.88(s,3h),3.12(m,2h),2.98-2.96(m,1h),2.60-2.55(m,1h),2.54-2.53(m,2h),2.20-1.96(m,2h),1.92-1.87(m,6h),1.69-1.66(m,2h).实施例57(r)-n-((2-(((2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]葵烷-9-基)乙基)氨基)甲基)噻吩-3-基)甲基)乙酰胺盐酸盐(化合物57)(r)-n-((2-(((2-(9-(pyridin-2-yl)-6-oxaspiro[4.5]decan-9-yl)ethyl)amino)methyl)thiophen-3-yl)methyl)acetamidehydrochloride第一步：3-(溴甲基)噻吩(57b)3-(bromomethyl)thiophene将噻吩-3-基甲醇(28a)(3g,43mmol)溶于氢溴酸(40ml，48％)中，反应3h，冷却，加入水(50ml)，二氯甲烷萃取(50ml×4)，用饱和食盐水溶液(150ml×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩，柱层析分离纯化(正己烷/乙酸乙酯＝10:1)，得黄色液体3-(溴甲基)噻吩57b(3g，产率70％)1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.32–7.28(m,2h),7.12–7.11(m,1h),4.61(s,2h).第二步：3-(叠氮甲基)噻吩(57c)3-(azidomethyl)thiophene将3-(溴甲基)噻吩57b(3g,22.63mmol)溶于dmf(20ml)，加入叠氮化钠(2.2g,33.9mmol)，加毕，60度继续反应5h。加入水(100ml)，用乙酸乙酯(20ml×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水溶液(30ml×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩，得黄色油状3-(叠氮甲基)噻吩57c(3g,产率96％)，直接投下一步。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.32–7.28(m,2h),7.12–7.11(m,1h),4.34(s,2h)第三步：噻吩-3-基甲胺(57d)thiophen-3-ylmethanamine将3-(叠氮甲基)噻吩57c(3g,21.55mmol)溶于甲醇(40ml)，加入pd/c(10％)，在氢气球氛围下反应2h，过滤，将滤液浓缩，柱层析分离纯化(ch2cl2/meoh＝10：1)，得黄色油状噻吩-3-基甲胺57d(1.3g，产率70％)。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.32–7.25(m,2h),7.12–7.10(m,1h),3.89(s,2h)第四步：n-(噻吩-3-基甲基)乙酰胺(57e)n-(thiophen-3-ylmethyl)acetamide室温下，将噻吩-3-基甲胺57d(1.3g,11mmol)溶于二氯甲烷(20ml)中，0℃条件下依次加入三乙胺(2.3g,23mmol)，乙酰氯(1.4g,17mmol)，加毕，继续反应2h，向反应液加入20ml水，二氯甲烷(20ml×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水溶液(30ml×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，将滤液浓缩，柱层析分离纯化(ch2cl2/meoh＝10：1)，得黄色油状产物n-(噻吩-3-基甲基)乙酰胺57e(1.4g，80％)1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.30–7.28(m,1h),7.15(s,1h),7.02(d,1h),5.96(br,1h),4.44(d,2h),2.01(s,3h)第五步：n-((2-甲酰基噻吩-3-基)甲基)乙酰胺(57f)n-((2-formylthiophen-3-yl)methyl)acetamide将n-(噻吩-3-基甲基)乙酰胺57e(0.4g,2.2mmol)溶于四氢呋喃(10ml)，然后将反应体系冷至-78℃，加入正丁基锂(1.3ml,3.1mmol)，加毕，升至零度反应0.5h，加入dmf(0.21g，3mmol)继续反应2h。加入氯化铵水(20ml)，用乙酸乙酯(20ml×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水溶液(30ml×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩，柱层析分离纯化(正己烷/乙酸乙酯＝5：1)，得黄色油状n-((2-甲酰基噻吩-3-基)甲基)乙酰胺57f(0.2g,产率73％)。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ9.97(s,1h),7.70–7.69(d,1h),7.21-7.20(d,1h),6.43(br,1h),4.67(d,2h),2.01(s,3h)第六步：(r)-n-((2-(((2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧螺环[4.5]葵烷-9-基)乙基)氨基)甲基)噻吩-3-基)甲基)乙酰胺(57g)(r)-n-((2-(((2-(9-(pyridin-2-yl)-6-oxaspiro[4.5]decan-9-yl)ethyl)amino)methyl)thiophen-3-yl)methyl)acetamide将n-((2-甲酰基噻吩-3-基)甲基)乙酰胺57f(0.2g,1mmol)溶于二氯甲烷(10ml)，依次向其中加入(r)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺环[4.5]葵-9-基)乙胺中间体1(0.39g,1.5mmol)，无水硫酸钠(1.31g)。室温反应过夜，加入硼氢化钠(0.065g,1.73mmol)，继续搅拌2h，加入水(20ml)，用乙酸乙酯(20ml×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水溶液(30ml×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩，柱层析分离纯化(二氯甲烷/甲醇＝5：1)，得黄色油状物(r)-n-((2-(((2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧螺环[4.5]葵烷-9-基)乙基)氨基)甲基)噻吩-3-基)甲基)乙酰胺57g(0.2g,40％)。msm/z(esi):428.2[m+h+]。第七步：(r)-n-((2-(((2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]葵烷-9-基)乙基)氨基)甲基)噻吩-3-基)甲基)乙酰胺盐酸盐(化合物57)(r)-n-((2-(((2-(9-(pyridin-2-yl)-6-oxaspiro[4.5]decan-9-yl)ethyl)amino)methyl)thiophen-3-yl)methyl)acetamidehydrochloride室温下，将(r)-n-((2-(((2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧螺环[4.5]葵烷-9-yl)乙基)氨基)甲基)噻吩-3-基)甲基)乙酰胺57g(0.16g,0.37mmol)溶于乙酸乙酯(5ml)中，0℃条件下氯化氢乙酸乙酯溶液(2ml,4n)，加毕，继续反应0.5h，减压出去溶剂，得白色固体n-((2-(((2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]葵-9-基)乙基)氨基)甲基)噻吩-3-基)甲基)乙酰胺盐酸盐(化合物57)(0.16g,96％)msm/z(esi):428.2[m+h+]1hnmr(400mhz,cd3od):δ8.88(dd,1h),8.66(s,1h),8.22(d,1h),8.06(s,1h),7.49(d,1h),7.03(d,1h),4.41(s,2h),4.24(s,2h),3.85(m,1h),3.74(m,1h),3.09(td,1h),2.64(td,1h),2.47(d,2h),2.23(m,2h),2.20(d,1h),1.91(s,3h),1.61(m,5h),1.24(t,2h)。实施例58(r)-n-((3-(环丙氧甲基)噻吩-2-基)甲基)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]葵-9-基)乙胺盐酸盐(化合物58)(r)-n-((3-(cyclopropoxymethyl)thiophen-2-yl)methyl)-2-(9-(pyridin-2-yl)-6-oxaspiro[4.5]decan-9-yl)ethanaminehydrochloride第一步：3-(溴甲基)噻吩(58b)3-(bromomethyl)thiophene将噻吩-3-基甲醇(3g,43mmol)溶于氢溴酸(40ml，48％)中，反应3h，冷却，加入水(50ml)，二氯甲烷萃取(50ml×4)，用饱和食盐水溶液(150ml×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩，柱层析分离纯化(正己烷/乙酸乙酯＝10:1)，得无色液体3-(溴甲基)噻吩(58b)(3g，产率70％).1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.32–7.28(m,2h),7.12–7.11(m,1h),4.61(s,2h).第二步：2-(噻吩-3-基甲氧基)乙醇(58c)2-(thiophen-3-ylmethoxy)ethanol将3-(溴甲基)噻吩58b(3g,22.63mmol)溶于dmf(20ml)，依次加入氢化钠(0.6g,25mmol)，乙二醇(1.58g,25mmol)，四丁基溴化铵(0.06g,0.17mmol)，加毕，室温继续反应15h。加入水(100ml)，用乙酸乙酯(20ml×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水溶液(30ml×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3：1)得无色液体2-(噻吩-3-基甲氧基)乙醇58c(2g,产率40％)。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.32–7.26(m,1h),7.23–7.22(m,1h),7.09–7.07(m,1h),4.57(s,2h)，3.76–3.74(q,2h),3.60–3.58(q,2h).第三步：3-((2-溴乙氧基)甲基)噻吩(58d)3-((2-bromoethoxy)methyl)thiophene将2-(噻吩-3-基甲氧基)乙醇58c(3.4g,21mmol)溶于四氢呋喃(40ml)，加入四溴化碳(14g,43mmol)，零度下，滴加三苯基膦(11g,43mmol)，加毕，室温反应2h，过滤，滤饼用石油醚洗涤(20ml)，浓缩有机溶剂，柱层析石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝50：1)得黄色液体3-((2-溴乙氧基)甲基)噻吩58d(4.7g，产率100％)。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.32–7.26(m,1h),7.24–7.23(m,1h),7.10–7.08(m,1h),4.60(s,2h)，3.79–3.76(t,2h),3.49–3.46(t,2h).第四步：3-((乙烯基氧)甲基)噻吩(58e)3-((vinyloxy)methyl)thiophene室温下，将3-((2-溴乙氧基)甲基)噻吩58d(4.7g,21mmol)溶于四氢呋喃(20ml)中，0℃条件下加入叔丁醇钾(4.8g,43mmol)，加毕，室温继续反应2h，向反应液加入水(40ml)，乙酸乙酯(20ml×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水溶液(30ml×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，将滤液浓缩，柱层析分离纯化(石油醚100％)，得淡黄色液体产物3-((乙烯基氧)甲基)噻吩(58e)(2.2g，60％)。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.33–7.31(m,1h),7.09(t,1h),6.55(q,1h),4.77(s,2h)，4.31–4.28(t,1h),4.09–4.07(q,1h).第五步：3-(环丙氧甲基)噻吩(58f)3-(cyclopropoxymethyl)thiophene将3-((乙烯基氧)甲基)噻吩(58e)(1.6g,13mmol)溶于二氯甲烷(30ml)，加入二碘甲烷(7g,26mmol)，零度下滴加二乙基锌(3.2g，26mmol)，加毕，室温反应5h。加入氯化铵溶液(15ml)，用乙酸乙酯(20ml×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水溶液(30ml×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩，柱层析分离纯化(正己烷/乙酸乙酯＝20：1)，得淡黄色液体产物3-(环丙氧甲基)噻吩(58f)(0.9g,产率73％)。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ9.97(s,1h),7.30–7.26(m,1h),7.22(q,1h),7.08-7.07(m,1h),4.65(s,2h),3.36–3.32(m,1h),0.65–0.61(m,2h),0.50–0.45(m,2h).第六步：3-(环丙氧甲基)噻吩-2-醛(58g)3-(cyclopropoxymethyl)thiophene-2-carbaldehyde将3-(环丙氧甲基)噻吩(58f)(0.4g,3mmol)溶于四氢呋喃(15ml)，加入然后将反应体系冷至-78℃，加入正丁基锂(1.2ml,3mmol)，加毕，升至零度反应0.5h，加入二甲基甲酰胺(0.3g，4mmol)继续反应2h。加入氯化铵水(20ml)，用乙酸乙酯(20ml×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水溶液(30ml×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩，柱层析分离纯化(正己烷/乙酸乙酯＝30：1)，得淡黄色液体产物3-(环丙氧甲基)噻吩-2-醛(58g)(0.2g,产率50％)。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ10.10(d,1h),7.67(d,1h),7.26(t,1h),4.87(s,2h),3.41-3.38(m,1h),0.66-0.55(m,1h),0.54-0.52(m,1h).第七步：(r)-n-((3-(环丙氧甲基)噻吩-2-基)甲基)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]葵-9-基)乙胺(58h)(r)-n-((3-(cyclopropoxymethyl)thiophen-2-yl)methyl)-2-(9-(pyridin-2-yl)-6-oxaspiro[4.5]decan-9-yl)ethanamine将3-(环丙氧甲基)噻吩-2-醛58g(0.2g,1mmol)溶于二氯甲烷(10ml)，依次向其中加入(r)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺环[4.5]葵-9-基)乙胺(中间体1)(0.3g,1mmol)，无水硫酸钠(1.31g)。室温反应过夜，加入硼氢化钠(0.060g,2mmol)，继续搅拌2h，加入水(20ml)，用乙酸乙酯(20ml×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水溶液(30ml×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩，柱层析分离纯化(二氯甲烷/甲醇＝15：1)，得黄色液体(r)-n-((3-(环丙氧甲基)噻吩-2-基)甲基)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]葵-9-基)乙胺(58h)(0.18g,46％)msm/z(esi):427.2[m+h+]第八步：(r)-n-((3-(环丙氧甲基)噻吩-2-基)甲基)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]葵-9-基)乙胺盐酸盐(化合物58)(r)-n-((3-(cyclopropoxymethyl)thiophen-2-yl)methyl)-2-(9-(pyridin-2-yl)-6-oxaspiro[4.5]decan-9-yl)ethanaminehydrochloride室温下，将(r)-n-((3-(环丙氧甲基)噻吩-2-基)甲基)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]葵-9-基)乙胺(58h)(0.18g,0.42mmol)溶于乙酸乙酯(5ml)中，0℃条件下氯化氢乙酸乙酯溶液(2ml,4n)，加毕，继续反应0.5h，减压出去溶剂，得白色固体(r)-n-((3-(环丙氧甲基)噻吩-2-基)甲基)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]葵-9-基)乙胺盐酸盐(化合物58)(0.18g,96％)。msm/z(esi):427.2[m+h+]；1hnmr(400mhz,cd3od):δ8.86(d,1h),8.57(m,2h),8.14(d,1h),7.49(d,1h),7.04(d,1h),4.63(s,2h),4.36(s,2h),3.84(m,1h),3.73(ddd,1h),3.43(m,1h),3.07(m,1h),2.53(m,2h),2.31(m,1h),2.18(m,2h),1.60(m,5h),1.23(m,1h),0.60(m,2h),0.53(m,2h).实施例59n-((3-甲氧基噻吩-2-基)甲基)-2-(6-(吡啶-2-基)-3-氧杂螺[二环[3.1.0]正己烷-2,1'-环戊烷]-6-基)乙胺盐酸盐(化合物59)n-((3-methoxythiophen-2-yl)methyl)-2-(6-(pyridin-2-yl)-3-oxaspiro[bicyclo[3.1.0]hexane-2,1'-cyclopentan]-6-yl)ethanaminehydrochloride第一步：1-(3-((四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)丙-1-炔-1-基)环戊醇(59b)1-(3-((tetrahydro-2h-pyran-2-yl)oxy)prop-1-yn-1-yl)cyclopentanol氮气保护下，将2-(2-炔丙氧基)四氢吡喃(1a)(30g，214mmol)溶于四氢呋喃(150ml)中，降温到-78℃，将正丁基锂(103ml，257mmol)滴加到反应中，加完后反应0.5小时，再将环戊酮(19g，225mmol)滴加到反应中，升到室温下继续反应2小时。将反应液用饱和氯化铵溶液(80ml)淬灭，分液，水相用乙酸乙酯(80ml×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(80ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩后得到油状液体1-(3-((四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)丙-1-炔-1-基)环戊醇(59b)(50g，产率：95％)。第二步：1-(3-羟基丙-1-炔-1-基)环戊醇(59c)1-(3-hydroxyprop-1-yn-1-yl)cyclopentanol将1-(3-((四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)丙-1-炔-1-基)环戊醇(59b)(50g,223mmol)溶于甲醇(150ml)中，降温0℃，再滴加浓盐酸(1.9ml,23mmol)，室温下反应2小时。向反应中加入饱和碳酸氢钠溶液调节ph≈7，除去大部分甲醇，加水(80ml)，水相用乙酸乙酯(80ml×4)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(80ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩后，粗品用柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10:1～1:1)纯化得到油状液体1-(3-羟基丙-1-炔-1-基)环戊醇(59c)(30g,产率：96％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ4.31(s,2h),2.18(s,2h),2.03-1.87(m,4h),1.88-1.66(m,4h).第三步：1-(3-羟基丙-1-烯-1-基)环戊醇(59d)1-(3-hydroxyprop-1-en-1-yl)cyclopentanol将1-(3-羟基丙-1-炔-1-基)环戊醇(59c)(30g，214mmol)溶于乙酸乙酯(120ml)和喹啉(120ml)中，再加入lindlar钯(3g,5％wt)，用氢气置换三次，在氢气球的条件下，室温搅拌过夜反应。将反应垫硅藻土抽滤，滤饼用乙酸乙酯(30ml×2)洗涤，将滤液浓缩除去乙酸乙酯，得到产品1-(3-羟基丙-1-烯-1-基)环戊醇(59d)溶解在喹啉中直接投下一步反应。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ5.73-5.61(m,2h),4.34(d,2h),1.97-1.79(m,6h),1.77-1.63(m,4h).第四步：1-氧杂螺[4.4]壬-3-烯(59e)1-oxaspiro[4.4]non-3-ene将1-(3-羟基丙-1-烯-1-基)环戊醇(59d)(20g，140.6mmol)溶于喹啉(160ml)中，降温到0℃，再将对甲苯磺酰氯(35g，183mmol)分批加到反应中，室温过夜反应。将反应液直接减压蒸馏，油浴加热到100-110℃，收集的馏分得到无色液体产品1-氧杂螺[4.4]壬-3-烯(59e)(10.0g，产率：57％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ5.86-5.76(m,1h),5.73(dt,1h),4.59(dd,2h),1.84-1.74(m,4h),1.69-1.60(m,4h).第五步：乙基3-氧杂螺[二环[3.1.0]正己烷-2,1'-环戊烷]-6-羧酸乙酯(59f)ethyl3-oxaspiro[bicyclo[3.1.0]hexane-2,1'-cyclopentane]-6-carboxylate氮气保护下，将1-氧杂螺[4.4]壬-3-烯(59e)(5g,40.3mmol)溶于甲苯(40ml)中，再加入硫酸铜(0.64g,4.03mmol)，升温到100℃，再将重氮乙酸乙酯(9.2g,80.6mmol)溶于甲苯(20ml)用注射泵缓慢滴加(约7小时)到反应中，100℃下继续反应1小时。冷却，将反应液过滤，有机相减压浓缩后，粗品用柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝30:1～15:1)纯化得到油状液体3-氧杂螺[二环[3.1.0]正己烷-2,1'-环戊烷]-6-羧酸乙酯(59f)(3.0g，产率：35％)。msm/z(esi):211.1[m+h+]；第六步：3-氧杂螺[二环[3.1.0]正己烷-2,1'-环戊烷]-6-甲酰胺(59g)3-oxaspiro[bicyclo[3.1.0]hexane-2,1'-cyclopentane]-6-carboxamide将3-氧杂螺[二环[3.1.0]正己烷-2,1'-环戊烷]-6-羧酸乙酯(59f)(3.6g，17.1mmol)溶于甲酰胺(40ml)中，再将甲醇钠(2.3g，42.8mmol)加到反应中，升温到60℃下反应3小时。冷却，向反应液加入饱和氯化铵溶液(80ml)，水相用乙酸乙酯(40ml×5)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(40ml×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩后得到黄色3-氧杂螺[二环[3.1.0]正己烷-2,1'-环戊烷]-6-甲酰胺(59g)(2.0g，产率：64.5％)。msm/z(esi):182.1[m+h+]；第七步：3-氧杂螺[二环[3.1.0]正己烷-2,1'-环戊烷]-6-腈(59h)3-oxaspiro[bicyclo[3.1.0]hexane-2,1'-cyclopentane]-6-carbonitrile将3-氧杂螺[二环[3.1.0]正己烷-2,1'-环戊烷]-6-甲酰胺(59g)(2.0g，11.0mmol)溶于二氯甲烷(40ml)中，将三乙胺(2.8g，27.6mmol)加到反应中，冷却到0℃，再将化合物三氟乙酸酐(3.0g，14.3mmol)滴加到反应中，室温下反应3小时。向反应液加入水(50ml)，水相用二氯甲烷(30ml×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(40ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩后，粗品用柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝50:1～10:1)纯化得到油状液体3-氧杂螺[二环[3.1.0]正己烷-2,1'-环戊烷]-6-腈(59h)(1.5g，产率：83％)。msm/z(esi):164.1[m+h+]；第八步：6-(吡啶-2-基)-3-氧杂螺[二环[3.1.0]正己烷-2,1'-环戊烷]-6-腈(59i)6-(pyridin-2-yl)-3-oxaspiro[bicyclo[3.1.0]hexane-2,1'-cyclopentane]-6-carbonitrile氮气保护下，将3-氧杂螺[二环[3.1.0]正己烷-2,1'-环戊烷]-6-腈(59h)(1.50g,9.19mmol)和2-氟吡啶(1.07g,11.0mmol)溶于甲苯(20ml)中，降温到0℃，再将双(三甲基硅烷基)氨基钾(11.0ml,11.0mmol)滴加到反应中，室温下过夜反应。向反应液中加饱和氯化铵溶液(30ml)，分液水相用乙酸乙酯(30ml×2)萃取，合并有机相用饱和食盐水溶液(30ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩后，粗品用柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20:1～5:1)纯化得到油状液体6-(吡啶-2-基)-3-氧杂螺[二环[3.1.0]正己烷-2,1'-环戊烷]-6-腈(59i)(1.0g，产率：45％)。msm/z(esi):241.1[m+h+]；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.47(ddd,1h),7.80(dt,1h),7.71(td,1h),7.18(ddd,1h),4.26(d,1h),4.13-4.01(m,1h),2.67(d,2h),2.30-2.20(m,1h),2.04-1.95(m,1h),1.89-1.57(m,6h).第九步：6-(吡啶-2-基)-3-氧杂螺[二环[3.1.0]正己烷-2,1'-环戊烷]-6-甲酰胺(59j)6-(pyridin-2-yl)-3-oxaspiro[bicyclo[3.1.0]hexane-2,1'-cyclopentane]-6-carboxamide将6-(吡啶-2-基)-3-氧杂螺[二环[3.1.0]正己烷-2,1'-环戊烷]-6-腈(59i)(0.50g,2.08mmol)溶于氢氧化钠溶液(25％aq.,10ml)和乙二醇(10ml)中，升温到150℃反应12小时。冷却，向反应液中加水(50ml)，水相用乙酸乙酯(30ml×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水溶液(20ml×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩后，粗品用柱层析(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝50:1～20:1)纯化得到白色固体6-(吡啶-2-基)-3-氧杂螺[二环[3.1.0]正己烷-2,1'-环戊烷]-6-甲酰胺(59j)(0.45g，产率：84％)。msm/z(esi):259.1[m+h+]；第十步：6-(吡啶-2-基)-3-氧杂螺[二环[3.1.0]正己烷-2,1'-环戊烷]-6-甲酸(59k)6-(pyridin-2-yl)-3-oxaspiro[bicyclo[3.1.0]hexane-2,1'-cyclopentane]-6-carboxylicacid氮气保护下，将6-(吡啶-2-基)-3-氧杂螺[二环[3.1.0]正己烷-2,1'-环戊烷]-6-甲酰胺(59j)(0.35g,1.36mmol)溶于乙酸(3ml)和乙酸酐(6ml)中，降温到0℃，再将亚硝酸钠(0.94g,13.6mmol)加到反应中，室温搅拌过夜反应。向反应液加入水(20ml)和1m盐酸溶液(10ml)，水相用乙酸乙酯(20ml×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩后得到油状液体6-(吡啶-2-基)-3-氧杂螺[二环[3.1.0]正己烷-2,1'-环戊烷]-6-甲酸(59k)(0.30g，产率：85.4％)。msm/z(esi):260.1[m+h+]；第十一步：6-(吡啶-2-基)-3-氧杂螺[二环[3.1.0]正己烷-2,1'-环戊烷]-6-甲酸甲酯(59l)methyl6-(pyridin-2-yl)-3-oxaspiro[bicyclo[3.1.0]hexane-2,1'-cyclopentane]-6-carboxylate将6-(吡啶-2-基)-3-氧杂螺[二环[3.1.0]正己烷-2,1'-环戊烷]-6-甲酸(59k)(0.30g,1.16mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺(10ml)中，再将碳酸钾(0.32g，2.31mmol)及碘甲烷(0.25g，1.74mmol)加入反应，室温反应2小时。向反应液中加水(50ml)，水相用乙酸乙酯(20ml×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水溶液(20ml×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩后，粗品用柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5:1)纯化得到油状液体6-(吡啶-2-基)-3-氧杂螺[二环[3.1.0]正己烷-2,1'-环戊烷]-6-甲酸甲酯(59l)(0.30g，产率：95％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.49(ddd,1h),7.59(td,1h),7.19(d,1h),7.11(ddd,1h),4.23(d,1h),3.87-3.69(m,4h),2.39(d,1h),2.26(dd,1h),2.19-2.12(m,1h),1.91-1.69(m,3h),1.70-1.54(m,4h).第十二步：(6-(吡啶-2-基)-3-氧杂螺[二环[3.1.0]正己烷-2,1'-环戊烷]-6-基)甲醇(59m)(6-(pyridin-2-yl)-3-oxaspiro[bicyclo[3.1.0]hexane-2,1'-cyclopentan]-6-yl)methanol将四氢铝锂(0.11g，2.93mmol)溶于四氢呋喃(10ml)中，降温到0℃，再将6-(吡啶-2-基)-3-氧杂螺[二环[3.1.0]正己烷-2,1'-环戊烷]-6-甲酸甲酯(59l)(0.4g，1.46mmol)的四氢呋喃(5ml)加入反应，室温过夜反应。将反应液依次用水(0.11ml)，氢氧化钠溶液(10％aq.,0.22ml)和水(0.33ml)淬灭，加入无水硫酸钠干燥，搅拌20分钟，过滤，滤饼用四氢呋喃(10ml×3)洗涤。将有机相浓缩得到(6-(吡啶-2-基)-3-氧杂螺[二环[3.1.0]正己烷-2,1'-环戊烷]-6-基)甲醇(59m)(0.30g，产率：83.6％)。msm/z(esi):246.2[m+h+]；第十三步：(6-(吡啶-2-基)-3-氧杂螺[二环[3.1.0]正己烷-2,1'-环戊烷]-6-基)甲磺酸甲酯(59n)(6-(pyridin-2-yl)-3-oxaspiro[bicyclo[3.1.0]hexane-2,1'-cyclopentan]-6-yl)methylmethanesulfonate将(6-(吡啶-2-基)-3-氧杂螺[二环[3.1.0]正己烷-2,1'-环戊烷]-6-基)甲醇(59m)(0.30g，1.22mmol)和三乙胺(0.18g，1.83mmol)溶于二氯甲烷(15ml)中，降温到0℃，再将甲烷磺酰氯(0.17g，1.47mmol)滴加到反应中，室温反应4小时。将反应液用水(20ml)淬灭，分液，水相用二氯甲烷(20ml×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(20ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩后得到黄色油状液体(6-(吡啶-2-基)-3-氧杂螺[二环[3.1.0]正己烷-2,1'-环戊烷]-6-基)甲磺酸甲(59n)(0.39g，产率：99％)。第十四步：2-(6-(吡啶-2-基)-3-氧杂螺[二环[3.1.0]正己烷-2,1'-环戊烷]-6-基)乙腈(59o)2-(6-(pyridin-2-yl)-3-oxaspiro[bicyclo[3.1.0]hexane-2,1'-cyclopentan]-6-yl)acetonitrile将(6-(吡啶-2-基)-3-氧杂螺[二环[3.1.0]正己烷-2,1'-环戊烷]-6-基)甲磺酸甲酯(59n)(0.39g,1.2mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺(10ml)中，再加入氰化钾(0.16g,2.4mmol)，加毕于140℃下反应6小时。向反应液中加水(50ml)，水相用乙酸乙酯(20ml×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水溶液(20ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩后，粗品用柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10:1～3:1)得到油状液体2-(6-(吡啶-2-基)-3-氧杂螺[二环[3.1.0]正己烷-2,1'-环戊烷]-6-基)乙腈(59o)(0.07g,产率：20％)。msm/z(esi):255.1[m+h+]；第十五步：2-(6-(吡啶-2-基)-3-氧杂螺[二环[3.1.0]正己烷-2,1'-环戊烷]-6-基)乙胺(59p)2-(6-(pyridin-2-yl)-3-oxaspiro[bicyclo[3.1.0]hexane-2,1'-cyclopentan]-6-yl)ethanamine将四氢铝锂(0.021g，0.55mmol)溶于四氢呋喃(6ml)中，降温到0℃，再将2-(6-(吡啶-2-基)-3-氧杂螺[二环[3.1.0]正己烷-2,1'-环戊烷]-6-基)乙腈(59o)(0.07g，0.28mmol)的四氢呋喃(2ml)加入反应，室温过夜反应。将反应液冷却到0℃，依次用水(0.02ml)，氢氧化钠溶液(10％aq.,0.04ml)和水(0.06ml)淬灭反应，加入无水硫酸钠干燥，搅拌20分钟，过滤，滤饼用四氢呋喃(10ml×2)洗涤。将合并的有机相浓缩得到2-(6-(吡啶-2-基)-3-氧杂螺[二环[3.1.0]正己烷-2,1'-环戊烷]-6-基)乙胺(59p)(0.07g，产率：100％)。msm/z(esi):259.1[m+h+]；第十六步：n-((3-甲氧基噻吩-2-基)甲基)-2-(6-(吡啶-2-基)-3-氧杂螺[二环[3.1.0]正己烷-2,1'-环戊烷]-6-基)乙胺(59r)n-((3-methoxythiophen-2-yl)methyl)-2-(6-(pyridin-2-yl)-3-oxaspiro[bicyclo[3.1.0]hexane-2,1'-cyclopentan]-6-yl)ethanamine将2-(6-(吡啶-2-基)-3-氧杂螺[二环[3.1.0]正己烷-2,1'-环戊烷]-6-基)乙胺(59p)(0.07g，0.27mmol)溶于二氯甲烷(10ml)中，再将硫酸钠(0.19g，1.4mmol)及3-甲氧基噻吩-2-甲醛(0.077g，0.54mmol)加入反应，室温过夜反应。将硼氢化钠(0.015g，0.41mmol)加入反应中，搅拌反应10分钟，再加入甲醇(5ml)，搅拌反应1小时。将反应用水(20ml)淬灭，水相用二氯甲烷(10ml×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(20ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩后，粗品用柱层析(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝50:1～20:1)得到黄色油状液体n-((3-甲氧基噻吩-2-基)甲基)-2-(6-(吡啶-2-基)-3-氧杂螺[二环[3.1.0]正己烷-2,1'-环戊烷]-6-基)乙胺(59r)(0.023g，产率：22％)。msm/z(esi):385.2[m+h+]；第十七步：n-((3-甲氧基噻吩-2-基)甲基)-2-(6-(吡啶-2-基)-3-氧杂螺[二环[3.1.0]正己烷-2,1'-环戊烷]-6-基)乙胺盐酸盐(化合物59)n-((3-methoxythiophen-2-yl)methyl)-2-(6-(pyridin-2-yl)-3-oxaspiro[bicyclo[3.1.0]hexane-2,1'-cyclopentan]-6-yl)ethanaminehydrochloride将n-((3-甲氧基噻吩-2-基)甲基)-2-(6-(吡啶-2-基)-3-氧杂螺[二环[3.1.0]正己烷-2,1'-环戊烷]-6-基)乙胺(59r)(0.023g,0.06mmol)溶于乙酸乙酯(5ml)，加入氯化氢的乙酸乙酯溶液(1ml,2.0m)，室温下搅拌反应0.5小时。将反应液直接旋干得到灰色固体n-((3-甲氧基噻吩-2-基)甲基)-2-(6-(吡啶-2-基)-3-氧杂螺[二环[3.1.0]正己烷-2,1'-环戊烷]-6-基)乙胺盐酸盐(化合物59)(0.025g，产率：99％)。msm/z(esi):385.2[m+h+]；1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.79(dd,1h),8.57(td,1h),8.05-7.97(m,2h),7.47(d,1h),7.01(d,1h),4.23(s,2h),4.11(d,1h),4.05(dd,1h),3.88(s,3h),3.04-2.86(m,2h),2.66-2.40(m,3h),2.23-2.10(m,2h),1.93-1.72(m,4h),1.71-1.60(m,3h).实施例60(r)-n-((4-乙炔基-3-甲氧基噻吩-2-基)甲基)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙胺4-甲基苯磺酸盐(化合物60)(r)-n-((4-ethynyl-3-methoxythiophen-2-yl)methyl)-2-(9-(pyridin-2-yl)-6-oxaspiro[4.5]decan-9-yl)ethanamine4-methylbenzenesulfonate第一步：4-溴-3-羟基噻吩-2-羧酸甲酯(60b)methyl4-bromo-3-hydroxythiophene-2-carboxylate氮气保护下，将3-羟基噻吩-2-羧酸甲酯(60a)(5g,31.6mmol)溶于乙酸(30ml)中，再将溴(10.1g,63.2mmol)滴加到反应中，加毕于室温过夜反应。向反应液中加饱和亚硫酸氢钠溶液(50ml)，水相用甲基叔丁基醚(30ml×3)萃取，合并有机相用饱和碳酸氢钠溶液(30ml×2)以及饱和氯化钠溶液(30ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩后，粗品用甲醇重结晶得到白色固体4-溴-3-羟基噻吩-2-羧酸甲酯(60b)(3.0g,产率：40％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.73(s,1h),7.37(s,1h),3.92(s,3h).第二步：4-溴-3-甲氧基噻吩-2-羧酸甲酯(60c)methyl4-bromo-3-methoxythiophene-2-carboxylate将4-溴-3-羟基噻吩-2-羧酸甲酯(60b)(3.0g,12.7mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺(30ml)中，再加入碳酸钾(3.55g,25.3mmol)及碘甲烷(2.69g,19.0mmol)，加毕于60℃下反应2小时。冷却，向反应液中加水(60ml)，有固体产品洗出，过滤，滤饼用水(20ml×3)洗涤，干燥后得到白色固体4-溴-3-甲氧基噻吩-2-羧酸甲酯(60c)(2.85g,产率：89.7％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.38(s,1h),4.02(s,3h),3.88(s,3h).第三步：3-甲氧基-4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)噻吩-2-羧酸甲酯(60d)methyl3-methoxy-4-((trimethylsilyl)ethynyl)thiophene-2-carboxylate将4-溴-3-甲氧基噻吩-2-羧酸甲酯(60c)(2.85g，11.4mmol)和三甲基硅炔(2.23g，22.7mmol)溶于四氢呋喃(15ml)和三乙胺(15ml)中，氮气保护下，将反-二(三苯基膦)二氯化钯(ii)(0.398g，0.57mmol)和碘化亚铜(0.216g，1.14mmol)加到反应中，升温到60℃反应12小时。将反应液过滤，有机相直接浓缩后，粗品用柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝50:1-20:1)得到油状液体3-甲氧基-4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)噻吩-2-羧酸甲酯(60d)(2.8g，产率：91.9％)。msm/z(esi):269.1[m+h+]；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.50(s,1h),4.13(s,3h),3.85(s,3h),0.24(m,9h).第四步：(3-甲氧基-4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)噻吩-2-基)甲醇(60e)(3-methoxy-4-((trimethylsilyl)ethynyl)thiophen-2-yl)methanol将四氢铝锂(0.66g,17.47mmol)溶于四氢呋喃(30ml)中，降温到0℃，再将3-甲氧基-4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)噻吩-2-羧酸甲酯(60d)(2.8g,11.65mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液滴加到反应中，加毕于室温下反应2小时。将反应液冷却到0℃，依次用水(0.66ml)，氢氧化钠溶液(10％aq.，1.3ml)和水(1.3ml)淬灭反应，再加入无水硫酸钠干燥，过滤，固体用四氢呋喃(20ml×2)洗涤，将合并的有机相浓缩得到油状液体(3-甲氧基-4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)噻吩-2-基)甲醇(60e)(2.4g,产率：85.7％)。msm/z(esi):263.1[m+na+]；第五步：3-甲氧基-4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)噻吩-2-甲醛(60f)3-methoxy-4-((trimethylsilyl)ethynyl)thiophene-2-carbaldehyde将(3-甲氧基-4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)噻吩-2-基)甲醇(60e)(2.4g,9.98mmol)溶于二氯甲烷(50ml)中，降温到0℃，再将二氧化锰(8.68g,99.8mmol)加到反应中，室温下反应12小时。将反应液过滤，滤饼用二氯甲烷(20ml×2)洗涤，将合并的有机相浓缩得到油状液体3-甲氧基-4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)噻吩-2-甲醛(60f)(1.8g,产率：75.6％)。第六步：4-乙炔基-3-甲氧基噻吩-2-甲醛(60g)4-ethynyl-3-methoxythiophene-2-carbaldehyde将3-甲氧基-4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)噻吩-2-甲醛(60f)(1.8g，7.55mmol)溶于甲醇(20ml)，再将碳酸钾(1.6g，11.3mmol)加到反应中，加毕室温下反应1小时。将反应液用水(50ml)淬灭，水相用乙酸乙酯(20ml×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(50ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩后，粗品用柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10:1)得到黄色固体4-乙炔基-3-甲氧基噻吩-2-甲醛(60g)(1.0g，产率：79.7％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ10.01(d,1h),7.76(d,1h),4.26(s,3h),3.26(s,1h).第七步：(r)-n-((4-乙炔基-3-甲氧基噻吩-2-基)甲基)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙胺(60h)(r)-n-((4-ethynyl-3-methoxythiophen-2-yl)methyl)-2-(9-(pyridin-2-yl)-6-oxaspiro[4.5]decan-9-yl)ethanamine将(r)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-二氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙胺(中间体1)(0.3g，1.15mmol)溶于二氯甲烷(10ml)中，再将硫酸钠(0.818g，5.76mmol)及4-乙炔基噻吩-2-甲醛(60g)(0.287g，1.73mmol)加入反应，室温过夜反应。将硼氢化钠(0.07g，1.73mmol)加入反应中，搅拌反应10分钟，再加入甲醇(10ml)，搅拌反应1小时。将反应用水淬灭，水相用二氯甲烷(30ml×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(30ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩后，粗品用柱层析(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝50:1-20:1)得到黄色油状液体(r)-n-((4-乙炔基-3-甲氧基噻吩-2-基)甲基)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙胺(60h)(0.25g，产率：52.8％)。msm/z(esi):411.2[m+h+]；第八步：(r)-n-((4-乙炔基-3-甲氧基噻吩-2-基)甲基)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙胺4-甲基苯磺酸盐(化合物60)(r)-n-((4-ethynyl-3-methoxythiophen-2-yl)methyl)-2-(9-(pyridin-2-yl)-6-oxaspiro[4.5]decan-9-yl)ethanamine4-methylbenzenesulfonate将(r)-n-((4-乙炔基-3-甲氧基噻吩-2-基)甲基)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙胺(60h)(0.08g,0.2mmol)溶于乙酸乙酯(4ml)，再将对甲基苯磺酸一水合物(0.04g,0.2mmol)溶于乙酸乙酯(2ml)滴加到反应液中，室温下搅拌反应1小时。将反应液直接旋干，干燥得到白色固体(r)-n-((4-乙炔基-3-甲氧基噻吩-2-基)甲基)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙胺4-甲基苯磺酸盐(化合物60)(0.12g，产率：100％)。msm/z(esi):411.2[m+h+]；1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.58(d,1h),7.86(t,1h),7.70(d,2h),7.66(s,1h),7.55(d,1h),7.33(t,1h),7.23(d,2h),4.16(s,2h),4.00(s,3h),3.77-3.73(m,3h),2.94(td,1h),2.50-2.38(m,3h),2.37(s,3h),2.11(td,1h),1.92-1.83(m,2h),1.76-1.64(m,3h),1.58-1.41(m,4h),1.14-1.07(m,1h),0.75-0.67(m,1h).实施例613-(3-异丙氧基苯基)-n-((3-甲氧基噻吩-2-基)甲基)-3-(吡啶-2-基)丙基-1-胺盐酸盐(化合物61)3-(3-isopropoxyphenyl)-n-((3-methoxythiophen-2-yl)methyl)-3-(pyridin-2-yl)propan-1-aminehydrochloride第一步：3-异丙氧基苯甲醛(61b)3-isopropoxybenzaldehyde将3-羟基苯甲醛(61a)(3.05g，25.0mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺(30ml)中，再将碳酸钾(6.9g，50.0mmol)和碘代异丙烷(5.09g，30.0mmol)加入反应，加完50℃反应6小时。将反应冷却到0℃，加入水(90ml)，水相用甲基叔丁基醚(30ml×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠(30ml×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩得到3-异丙氧基苯甲醛(61b)(3.9g，产率：95％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.96(s,1h),7.43-7.41(m,2h),7.38-7.37(m,1h),7.15-7.13(m,1h),4.66–4.60(m,1h),1.37-1.35(d,2h).第二步：(3-异丙氧基苯基)(吡啶-2-基)甲醇(61c)(3-isopropoxyphenyl)(pyridin-2-yl)methanol在氮气保护下，0℃时向异丙基氯化镁溶液(5.5ml，处于四氢呋喃中2m)中滴加处于四氢呋喃(15ml)中的2-溴吡啶溶液(1.74g,11mmol)，然后将混合物在室温下搅拌3小时，然后在30分钟内加入处于四氢呋喃(20ml)中的3-异丙氧基苯甲醛(61b)(1.64g，10mmol)溶液。然后将混合物在室温下搅拌12小时。将反应混合物倒入50g冰/1nhcl(20ml)的混合物中。将产物用乙酸乙酯(30ml×3)萃取，合并有机相无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩后，得到黄色油状液体(3-异丙氧基苯基)(吡啶-2-基)甲醇(61c)(1.5g，产率：62％)msm/z(esi):244.1[m+h+]；第三步：(3-异丙氧基苯基)(吡啶-2-基)甲酮(61d)(3-isopropoxyphenyl)(pyridin-2-yl)methanone室温下，将(3-异丙氧基苯基)(吡啶-2-基)甲醇(61c)(1.2g,4.9mmol)溶于二氯甲烷(20ml)，加入氯铬酸吡啶盐(2.1g,9.9mmol)，室温下搅拌反应3小时。将反应液过滤，滤液浓缩直接旋干得到棕色液体(3-异丙氧基苯基)(吡啶-2-基)甲酮(61d)(0.8g，产率70％)。msm/z(esi):242.1[m+h+].第四步：(z/e)-3-(3-异丙氧基苯基)-3-(吡啶-2-基)丙烯腈(61e)(z/e)-3-(3-isopropoxyphenyl)-3-(pyridin-2-yl)acrylonitrile将氢化钠(0.09g,4mmol)加入到四氢呋喃(20ml)中，降温到0℃，加入氰甲基膦酸二乙酯(0.6g,3mmol)，加毕，于0℃反应1小时。将(吡啶-2-基)甲酮(61d)(0.8g,3mmol)溶于四氢呋喃(5ml)滴加到反应液中，加毕自然升至室温反应4小时。将反应冷却到0℃，加入氯化铵溶液(30ml)，水相用乙酸乙酯(30ml×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠(30ml×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩得到(z/e)-3-(3-异丙氧基苯基)-3-(吡啶-2-基)丙烯腈(61e)(0.75g，产率90％)。msm/z(esi):265.1[m+h+]；第五步：3-(3-异丙氧基苯基)-3-(吡啶-2-基)丙基-1-胺(61f)3-(3-isopropoxyphenyl)-3-(pyridin-2-yl)propan-1-amine将(z/e)-3-(3-异丙氧基苯基)-3-(吡啶-2-基)丙烯腈(61e)(0.88g,3.31mmol)溶于无水甲醇(30ml)，加入六水合二氯化钴(0.86g,6.6mmol)，分批加入硼氢化钠(1.26g,33。1mmol)加毕。室温下搅拌反应12小时。加入水(30ml)，水相用乙酸乙酯(30ml×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠(30ml×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩得到3-(3-异丙氧基苯基)-3-(吡啶-2-基)丙基-1-胺(61f)(0.42g，产率47％)。msm/z(esi):271.2[m+h+].第六步：3-(3-异丙氧基苯基)-n-((3-甲氧基噻吩-2-基)甲基)-3-(吡啶-2-基)丙基-1-胺(61g)3-(3-isopropoxyphenyl)-n-((3-methoxythiophen-2-yl)methyl)-3-(pyridin-2-yl)propan-1-amine将3-(3-异丙氧基苯基)-3-(吡啶-2-基)丙基-1-胺(61f)(0.41g，1.5mmol)溶于二氯甲烷(20ml)中，再将硫酸钠(1.3g，7.5mmol)及3-甲氧基噻吩-2-羧醛(0.23g，1.6mmol)加入反应，室温过夜反应。将硼氢化钠(0.09g，2.0mmol)加入反应中，搅拌反应20分钟，再加入甲醇(10ml)，搅拌反应1小时。将反应用水(30ml)淬灭，水相用二氯甲烷(30ml×4)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠(30ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩后，粗品用柱层析(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝50:1～20:1)得到黄色油状液体3-(3-异丙氧基苯基)-n-((3-甲氧基噻吩-2-基)甲基)-3-(吡啶-2-基)丙基-1-胺(61g)(0.05g，产率：8％)msm/z(esi):397.1[m+h+]；第七步：3-(3-异丙氧基苯基)-n-((3-甲氧基噻吩-2-基)甲基)-3-(吡啶-2-基)丙基-1-胺盐酸盐(化合物61)3-(3-isopropoxyphenyl)-n-((3-methoxythiophen-2-yl)methyl)-3-(pyridin-2-yl)propan-1-aminehydrochloride将3-(3-异丙氧基苯基)-n-((3-甲氧基噻吩-2-基)甲基)-3-(吡啶-2-基)丙基-1-胺(61g)(50mg,0.12mmol)溶于乙酸乙酯(5ml)，加入氯化氢的乙酸乙酯溶液(1ml,2.0m)，室温下搅拌反应0.5小时。将反应液直接旋干得到棕色固体3-(3-异丙氧基苯基)-n-((3-甲氧基噻吩-2-基)甲基)-3-(吡啶-2-基)丙基-1-胺盐酸盐(化合物61)(50mg，产率100％)。msm/z(esi):397.1[m+h+]；1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.73-8.71(d,1h),8.56-8.52(m,1h),8.09-7.92(d,1h),7.90-7.89(m,1h),7.87(d,1h),7.31-7.29(m,1h),7.02-7.01(d,1h),6.90-6.88(m,1h),4.48(m,1h),4.29(m,1h),4.28(s,1h),3.87(s,3h),3.05(m,1h),2.91(m,1h),2.63-2.59(m,1h),1.30-1.17(d,6h).实施例621-环戊基-5-(2-(((3-甲氧基噻吩-2-基)甲基)氨基)乙基)-5-(吡啶-2-基)哌啶-2-酮盐酸盐(化合物62)1-cyclopentyl-5-(2-(((3-methoxythiophen-2-yl)methyl)amino)ethyl)-5(pyridin-2-yl)piperidin-2-onehydrochloride第一步：5-((1,3-二氧戊环-2-基)甲基)-1-环戊基-5-(吡啶-2-基)哌啶-2-酮(62a)5-((1,3-dioxolan-2-yl)methyl)-1-cyclopentyl-5-(pyridin-2-yl)piperidin-2-one室温下，将5-((1,3-二氧戊环-2-基)甲基)-5-(吡啶-2-基)哌啶-2-酮(36d)(0.3g,1mmol)溶于乙二醇二甲醚(5ml)中，室温条件下加入叔丁醇钾(0.12g,1.14mmol)，溴代环戊烷(0.21g,1.14mmol)，加毕，升温至60度继续反应0.5h，每隔1h向反应液中补加溴代环戊烷(0.21g,1.14mmol)，叔丁醇钾(0.12g,1.14mmol)，反复补加8次，向反应液加入(20ml)水，乙酸乙酯萃取(20ml×2)加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝30：1)得黄色油状产物5-((1,3-二氧戊环-2-基)甲基)-1-环戊基-5-(吡啶-2-基)哌啶-2-酮(62a)(0.31g，92％)。msm/z(esi):263.1[m+h+]。第二步：2-(1-环戊基-6-氧-3-(吡啶-2-基)哌啶-3-基)乙醛(62b)2-(1-cyclopentyl-6-oxo-3-(pyridin-2-yl)piperidin-3-yl)acetaldehyde室温下，将5-((1,3-二氧戊环-2-基)甲基)-1-甲基-5-(吡啶-2-基)哌啶-2-酮62a(0.5g,1mmol)溶于四氢呋喃(15ml)及浓盐酸(1ml)中，室温搅拌过夜，将反应液浓缩，得黑色油状产物2-(1-环戊基-6-氧-3-(吡啶-2-基)哌啶-3-基)乙醛(62b)(0.4g,100％粗品)，直接下一步。msm/z(esi):287.2[m+h+]。第三步：1-环戊基-5-(2-(((3-甲氧基噻吩-2-基)甲基)氨基)乙基)-5-(吡啶-2-基)哌啶-2-酮(62c)1-cyclopentyl-5-(2-(((3-methoxythiophen-2-yl)methyl)amino)ethyl)-5-(pyridin-2-yl)piperidin-2-one将2-(1-环戊基-6-氧-3-(吡啶-2-基)哌啶-3-基)乙醛(62b)(0.50g,1.7mmol)溶于二氯甲烷(15ml)，依次向其中加入(3-甲氧基噻吩-2-基)甲基胺(0.3g,2.1mmol)，三乙胺(0.23g,1.3mmol)，无水硫酸钠(1.7g)。室温反应过夜，加入硼氢化钠(0.1g,2.6mmol)，继续搅拌2h，加入水(20ml)，用二氯甲烷(30ml×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水溶液(30ml×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝30：1)得淡黄色油状物产物1-环戊基-5-(2-(((3-甲氧基噻吩-2-基)甲基)氨基)乙基)-5-(吡啶-2-基)哌啶-2-酮(62c)(0.15g，35％)。msm/z(esi):414.2[m+h+]。第四步：1-环戊基-5-(2-(((3-甲氧基噻吩-2-基)甲基)氨基)乙基)-5-(吡啶-2-基)哌啶-2-酮盐酸盐(化合物62)1-cyclopentyl-5-(2-(((3-methoxythiophen-2-yl)methyl)amino)ethyl)-5(pyridin-2-yl)piperidin-2-onehydrochloride室温下，1-环戊基-5-(2-(((3-甲氧基噻吩-2-基)甲基)氨基)乙基)-5-(吡啶-2-基)哌啶-2-酮(62c)(0.15g,0.36mmol)溶于乙酸乙酯(5ml)中，0℃条件下氯化氢乙酸乙酯溶液(2ml,4n)，加毕，继续反应0.5h，减压出去溶剂，得白色固体5-(2-((3-氯苄基)氨基)乙基)-1-异丙基-5-(吡啶-2-基)哌啶-2-酮盐酸盐(化合物62)(0.16g,95％)。msm/z(esi):414.2[m+h+]；1hnmr(400mhz,cd3od):δ8.84(d,1h),8.44(s,1h),7.94(m,2h),7.47(d,1h),7.01(d,1h),4.21(s,2h),3.88(s,3h),3.70(d,2h),2.90(td,1h),2.74(td,1h),2.59-2.24(m,6h),1.80-1.61(m,7h)。实施例635-(2-(((3-甲氧基噻吩-2-基)基)氨基)乙基)-1-(戊-3-基)-5-(吡啶-2-基)哌啶-2-酮盐酸盐(化合物63)5-(2-(((3-methoxythiophen-2-yl)methyl)amino)ethyl)-1-(pentan-3-yl)-5-(pyridin-2-yl)piperidin-2-one第一步：5-((1,3-二氧戊环-2-基)甲基)-1-(戊烷-3-基)-5-(吡啶-2-基)哌啶-2-酮(63a)5-((1,3-dioxolan-2-yl)methyl)-1-(pentan-3-yl)-5-(pyridin-2-yl)piperidin-2-one室温下，将5-((1,3-二氧戊环-2-基)甲基)-5-(吡啶-2-基)哌啶-2-酮(36d)(0.7g,2.7mmol)溶于乙二醇二甲醚(5ml)中，室温条件下加入叔丁醇钾(0.3g,2.7mmol)，溴代环戊烷(0.4g,2.7mmol)，加毕，升温至60度继续反应0.5h，每隔1h向反应液中补加3-溴代戊烷(0.4g,2.7mmol)，叔丁醇钾(0.3g,2.7mmol)，反复补加8次，向反应液加入20ml水，乙酸乙酯萃取(20ml×2)加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝30：1)得黄色油状产物5-((1,3-二氧戊环-2-基)甲基)-1-(戊烷-3-基)-5-(吡啶-2-基)哌啶-2-酮(63a)(0.7g，86％)。msm/z(esi):333.2[m+h+]。第二步：2-(6-氧-1-(戊-3-基)-3-(吡啶-2-基)哌啶-3-基)乙醛(63b)2-(6-oxo-1-(pentan-3-yl)-3-(pyridin-2-yl)piperidin-3-yl)acetaldehyde室温下，将5-((1,3-二氧戊环-2-基)甲基)-1-(戊烷-3-基)-5-(吡啶-2-基)哌啶-2-酮63a(0.5g,2mmol)溶于四氢呋喃(15ml)及浓盐酸(1ml)中，室温搅拌过夜，将反应液浓缩，得黑色油状物2-(6-氧-1-(戊-3-基)-3-(吡啶-2-基)哌啶-3-基)乙醛63b(0.4g,100％粗品)，直接下一步。msm/z(esi):289.2[m+h+]。第三步：5-(2-(((3-甲氧基噻吩-2-基)基)氨基)乙基)-1-(戊-3-基)-5-(吡啶-2-基)哌啶-2-酮(63c)5-(2-(((3-methoxythiophen-2-yl)methyl)amino)ethyl)-1-(pentan-3-yl)-5-(pyridin-2-yl)piperidin-2-one将2-(6-氧-1-(戊-3-基)-3-(吡啶-2-基)哌啶-3-基)乙醛(63b)(0.50g,1.7mmol)溶于二氯甲烷(15ml)，依次向其中加入(3-甲氧基噻吩-2-基)甲基胺(0.3g,2.1mmol)，三乙胺(0.23g,1.3mmol)，无水硫酸钠(1.7g)。室温反应过夜，加入硼氢化钠(0.1g,2.6mmol)，继续搅拌2h，加入水(20ml)，用二氯甲烷(30ml×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水溶液(30ml×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝30：1)得淡黄色油状产物5-(2-(((3-甲氧基噻吩-2-基)基)氨基)乙基)-1-(戊-3-基)-5-(吡啶-2-基)哌啶-2-酮(63c)(0.15g，30％)。msm/z(esi):416.2[m+h+]。第四步：5-(2-(((3-甲氧基噻吩-2-基)基)氨基)乙基)-1-(戊-3-基)-5-(吡啶-2-基)哌啶-2-酮盐酸盐(化合物63)5-(2-(((3-methoxythiophen-2-yl)methyl)amino)ethyl)-1-(pentan-3-yl)-5-(pyridin-2-yl)piperidin-2-one室温下，5-(2-(((3-甲氧基噻吩-2-基)基)氨基)乙基)-1-(戊-3-基)-5-(吡啶-2-基)哌啶-2-酮63c(0.15g,0.36mmol)溶于乙酸乙酯(5ml)中，0℃条件下氯化氢乙酸乙酯溶液(2ml,4n)，加毕，继续反应0.5h，减压出去溶剂，得白色固体5-(2-(((3-甲氧基噻吩-2-基)基)氨基)乙基)-1-(戊-3-基)-5-(吡啶-2-基)哌啶-2-酮盐酸盐(化合物63)(0.16g,95％)。msm/z(esi):416.2[m+h+]；1hnmr(400mhz,cd3od):δ8.89(dd,1h),8.54(td,1h),8.11(d,1h),7.98(m,1h),7.47(d,1h),7.01(d,1h),4.38(td,1h),4.21(s,2h),3.88(s,3h),3.83(d,1h),3.64(d,1h),2.99(td,1h),2.61(m,3h),2.4(m,3h),1.52(m,3h),0.90(t,3h),0.58(t,3h)。实施例64(r)-n-((5-乙炔基-3-甲氧基噻吩-2-基)甲基)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙胺4-甲基苯磺酸盐(化合物64)(r)-n-((5-ethynyl-3-methoxythiophen-2-yl)methyl)-2-(9-(pyridin-2-yl)-6-oxaspiro[4.5]decan-9-yl)ethanamine4-methylbenzenesulfonate第一步：2,5-溴-3-甲氧基噻吩(64b)2,5-dibromo-3-methoxythiophene将3-甲氧基噻吩(64a)(11.4g,99.851mmol)溶于二氯甲烷(200ml)中，搅拌下多批少量加入n-溴代丁二酰亚胺(39.63g,222.67mmol)加毕于室温搅拌2小时。向反应液中加入饱和食盐水(180ml)，分液，有机相用饱和硫代硫酸钠饱和溶液(180ml×1)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1)得棕色油状物2,5-溴-3-甲氧基噻吩(64b)(11g，产率:40.5％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ6.79(s,1h),3.86(s,3h).第二步：5-溴-3-甲氧基噻吩-2-甲醛(64c)5-bromo-3-methoxythiophene-2-carbaldehyde将化合物2,5-溴-3-甲氧基噻吩(64b)(5.0g,18.39mmol)溶于四氢呋喃(50ml)于-78℃下滴加入正丁基锂(7.4ml,18.39mmol)，加毕于-78℃搅拌0.5小时，再滴加入dmf(2.016g,27.58mmol)的四氢呋喃(5ml)溶液，加毕于-78℃下反应1小时。向反应液中加入饱和氯化铵溶液(80ml),分液，有机相用饱和氯化钠溶液(80ml×1)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1)得黄色固体5-溴-3-甲氧基噻吩-2-甲醛(64c)(1.5g，产率:37％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.99(d,j＝1.3hz,1h),6.73(d,j＝1.2hz,1h),3.92(s,3h).第三步：3-甲氧基-5-((三甲基硅基)乙炔基)噻吩-2-甲醛(64d)3-methoxy-5-((trimethylsilyl)ethynyl)thiophene-2-carbaldehyde将化合物5-溴-3-甲氧基噻吩-2-甲醛(64c)(1.3g,5.88mmol)溶于四氢呋喃(15ml)中，加入三甲基硅基乙炔(1.155g,11.76mmol)，碘化亚铜(0.112g,0.588mmol)，二三苯基膦二氯化钯(0.206g,0.294mmol)三乙胺(15ml)，加毕于60℃下反应6小时。过滤，蒸干得到黄色固体产物3-甲氧基-5-((三甲基硅基)乙炔基)噻吩-2-甲醛粗品(64d)(0.9g，产率:60％)直接用于下一步。第四步：5-乙炔基-3-甲氧基噻吩-2-甲醛(64e)5-ethynyl-3-methoxythiophene-2-carbaldehyde将化合物3-甲氧基-5-((三甲基硅基)乙炔基)噻吩-2-甲醛粗品(64d)(0.90g,3.78mmol)，溶于甲醇(10ml)中，加入碳酸钾(1.04g,7.55mmol)，于室温下搅拌1小时。过滤，滤饼用乙醚(50ml×1)有机相用饱和食盐水(50ml×1)洗涤，并无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干硅胶柱层析石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝30/1得到黄色固体产物5-乙炔基-3-甲氧基噻吩-2-甲醛(64e)(500mg，产率:79.7％)。第五步(r)-n-((5-乙炔基-3-甲氧基噻吩-2-基)甲基)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙胺(64f)(r)-n-((5-ethynyl-3-methoxythiophen-2-yl)methyl)-2-(9-(pyridin-2-yl)-6-oxaspiro[4.5]decan-9-yl)ethanamine将化合物5-乙炔基-3-甲氧基噻吩-2-甲醛(64e)(0.300g,1.81mmol)，(r)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙胺(中间体1)(0.423g,1.62mmol)溶于二氯甲烷(20ml)中，加入无水硫酸钠(1.36g,9.60mmol)，于室温下搅拌过夜。加入硼氢化钠(0.039g,2.44mmol)室温搅拌1小时，加入无水甲醇3毫升搅拌2小时。向反应液中加入水(20ml)，水相用乙酸乙酯(10ml×3)萃取，合并有机相，并用饱和食盐水(30ml×1)洗涤，有机相用无色硫酸钠干燥，过滤，蒸干，硅胶柱层析，ea/pe＝2/1-3/1得到黄色固体产物(r)-n-((5-乙炔基-3-甲氧基噻吩-2-基)甲基)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙胺(64f)(300mg，产率:45％)。ms.m/z(esi):411.2[m+h+]。第六步(r)-n-((5-乙炔基-3-甲氧基噻吩-2-基)甲基)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙胺4-甲基苯磺酸盐(化合物64)(r)-n-((5-ethynyl-3-methoxythiophen-2-yl)methyl)-2-(9-(pyridin-2-yl)-6-oxaspiro[4.5]decan-9-yl)ethanamine4-methylbenzenesulfonate将化合物(r)-n-((5-乙炔基-3-甲氧基噻吩-2-基)甲基)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙胺(64f)(0.165g,0.402mmol)溶于二氯甲烷(20ml)中，加入对甲苯磺酸(0.069g,0.402mmol)，于室温下搅拌1小时。将反应液蒸干得到黄色固体产物)-n-((5-乙炔基-3-甲氧基噻吩-2-基)甲基)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙胺对甲苯磺酸盐(化合物64)(220mg，产率:93.9％)。(注：核磁为1.5个对甲苯磺盐)ms.m/z(esi):411.2[m+h+-172]；1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.83(dd,1h),8.52(td,1h),8.09(d,1h),7.96–7.89(m,1h),7.70(d,3h),7.24(d,3h),6.61(s,1h),4.32(s,2h),3.94(s,1h),3.83(s,3h),3.81–3.76(m,1h),3.73–3.64(m,1h),3.04(td,1h),2.55(td,1h),2.43(d,2h),2.37(s,4.5h),2.28(td,1h),2.18–2.08(m,2h),1.94–1.40(m,9h).实施例65n-((3-甲氧基噻吩-2-基)甲基)-2-(2-(吡啶-2-基)二环[2.2.2]辛-2-基)乙胺盐酸盐(化合物65)n-((3-methoxythiophen-2-yl)methyl)-2-(2-(pyridin-2-yl)bicyclo[2.2.2]octan-2-yl)ethanaminehydrochloride第一步：二环[2.2.2]辛烷-2-腈(65b)bicyclo[2.2.2]octane-2-carbonitrile室温下，将二环[2.2.2]辛-2-酮65a(0.5g,4.0mmol)溶于乙二醇二甲醚(5ml)中，零度条件下依次加入对甲基苯磺酰甲基异腈(1.8g,9.3mmol)，乙醇(0.42g,9.1mmol)，叔丁醇钾(1.6g,14mmol)，加毕，升温至60度继续反应18h，向反应液加入50ml水，乙酸乙酯萃取(30ml×2)加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5：1)得黄色油状产物二环[2.2.2]辛烷-2-腈65b(0.3g，50％)。1hnmr(400mhz,cd3od):δ2.71(m,1h)，1.79-1.68(m,2h)，1.62(m,1h),1.58(m,8h)。第二步：2-(吡啶-2-基)二环[2.2.2]辛-2-腈(65c)2-(pyridin-2-yl)bicyclo[2.2.2]octane-2-carbonitrile室温下，将(65b)(0.5g,2.59mmol)及2-氟吡啶(0.3g,3.1mmol)溶于甲苯(5ml)中，将体系温度控制零下20度，滴加六甲基二硅基胺基钾(0.5g,2.59mmol)，加毕，室温反应5h，向反应液加入50ml水，乙酸乙酯萃取(30ml×2)加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10：1)得2-(吡啶-2-基)二环[2.2.2]辛-2-腈(65c)(0.25g,40％)。msm/z(esi):213.1[m+h+]。第三步：甲基2-(吡啶-2-基)二环[2.2.2]辛-2-羧酸酯(65d)methyl2-(pyridin-2-yl)bicyclo[2.2.2]octane-2-carboxylate将2-(吡啶-2-基)二环[2.2.2]辛-2-腈(65c)(1.9g,8.9mmol)溶于甲醇(20ml)，零度下向其中加入硫酸(13g,132mmol)，加毕，加热到130度反应12h，将反应液缓慢加入到250ml碳酸氢钠溶液中(冷却)，搅拌15min，乙酸乙酯萃取(40ml×3)，用饱和食盐水溶液(50ml×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5:1),得黄色油状产物甲基2-(吡啶-2-基)二环[2.2.2]辛-2-羧酸酯(65d)(1g，50％)。msm/z(esi):246.1[m+h+]。第四步：(2-(吡啶-2-基)二环[2.2.2]辛-2-基)甲醇(65e)(2-(pyridin-2-yl)bicyclo[2.2.2]octan-2-yl)methanol室温下，甲基2-(吡啶-2-基)二环[2.2.2]辛-2-羧酸酯65d(0.9g,3.7mmol)溶于四氢呋喃(5ml)中，0℃条件下加入四氢铝锂(0.21g,5.5mmol)，加毕，室温下继续反应2h，依次向体系中加入水(0.21ml)，氢氧化钠溶液(0.42ml,10％wt)，水(0.21ml)搅拌十分钟，加入硫酸钠0.5g搅拌10min，过滤，减压除去溶剂得白色固体2-(吡啶-2-基)二环[2.2.2]辛-2-基)甲醇65e(0.45g,57％)。msm/z(esi):218.2[m+h+]。第五步：(2-(吡啶-2-基)二环[2.2.2]辛-2-基)甲基甲磺酸酯(65f)(2-(pyridin-2-yl)bicyclo[2.2.2]octan-2-yl)methylmethanesulfonate室温下，2-(吡啶-2-基)二环[2.2.2]辛-2-基)甲醇65e(0.45g,2.1mmol)溶于二氯甲烷(10ml)中，0℃条件下依次加入三乙胺(0.31g,3.1mmol)和甲磺酰氯(0.28g,2.5mmol)，加毕，室温继续反应1h，向体系中加入水(20ml)，乙酸乙酯萃取(40ml×3)，用饱和食盐水溶液(50ml×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，减压除去溶剂得黄色油状物(2-(吡啶-2-基)二环[2.2.2]辛-2-基)甲基甲磺酸酯65f(0.59g)，直接下一步。msm/z(esi):296.2[m+h+]。第六步：2-(2-(吡啶-2-基)二环[2.2.2]辛-2-基)乙腈(65g)2-(2-(pyridin-2-yl)bicyclo[2.2.2]octan-2-yl)acetonitrile室温下，(2-(吡啶-2-基)二环[2.2.2]辛-2-基)甲基甲磺酸酯65f(0.59g,2.0mmol)溶于n，n-二甲基甲酰胺(6ml)中，加入氰化钾(0.33g,5.0mmol)，加毕，140度继续反应3h，向体系中加入水(10ml)，乙酸乙酯萃取(20ml×2)，用饱和食盐水溶液(20ml×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5:1),得黄色油状物2-(2-(吡啶-2-基)二环[2.2.2]辛-2-基)乙腈65g(0.35g，70％)。msm/z(esi):226.2[m+h+]。第七步：2-(2-(吡啶-2-基)二环[2.2.2]辛-2-基)乙胺(65h)2-(2-(pyridin-2-yl)bicyclo[2.2.2]octan-2-yl)ethanamine室温下，2-(2-(吡啶-2-基)二环[2.2.2]辛-2-基)乙腈65g(0.35g,1.55mmol)溶于四氢呋喃(8ml)中，零度下加入四氢铝锂(0.12g,3.09mmol)，加毕，室温反应10h，依次向体系中加入水(0.12ml)，氢氧化钠溶液(0.24ml,10％wt)，水(0.12ml)搅拌十分钟，加入硫酸钠0.5g搅拌10min，过滤，减压除去溶剂得黄色油状物2-(2-(吡啶-2-基)二环[2.2.2]辛-2-基)乙胺65h(0.30g，85％)。msm/z(esi):231.2[m+h+]。第八步：n-((3-甲氧基噻吩-2-基)甲基)-2-(2-(吡啶-2-基)二环[2.2.2]辛-2-基)乙胺(65i)n-((3-methoxythiophen-2-yl)methyl)-2-(2-(pyridin-2-yl)bicyclo[2.2.2]octan-2-yl)ethanamine将2-(2-(吡啶-2-基)二环[2.2.2]辛-2-基)乙胺65h(0.20g,0.90mmol)溶于二氯甲烷(10ml)，依次向其中加入3-甲氧基噻吩-2-醛(0.15g,1mmol)，无水硫酸钠(0.5g)。室温反应过夜，加入甲醇3ml及硼氢化钠(0.05g,1.35mmol)，继续搅拌2h，加入水(20ml)，用二氯甲烷(20ml×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水溶液(30ml×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝30：1)得黄色油状得产物n-((3-甲氧基噻吩-2-基)甲基)-2-(2-(吡啶-2-基)二环[2.2.2]辛-2-基)乙胺65i(0.14g，50％)。msm/z(esi):357.2[m+h+]。第九步：n-((3-甲氧基噻吩-2-基)甲基)-2-(2-(吡啶-2-基)二环[2.2.2]辛-2-基)乙胺盐酸盐(化合物65)n-((3-methoxythiophen-2-yl)methyl)-2-(2-(pyridin-2-yl)bicyclo[2.2.2]octan-2-yl)ethanaminehydrochloride室温下，将n-((3-甲氧基噻吩-2-基)甲基)-2-(2-(吡啶-2-基)二环[2.2.2]辛-2-基)乙胺65i(0.14g,0.39mmol)溶于乙酸乙酯(5ml)中，0℃条件下氯化氢乙酸乙酯溶液(2ml,4n)，加毕，继续反应0.5h，减压出去溶剂，得白色固体n-((3-甲氧基噻吩-2-基)甲基)-2-(2-(吡啶-2-基)二环[2.2.2]辛-2-基)乙胺盐酸盐(化合物65)(0.16g,97％)。msm/z(esi):357.2[m+h+]；1hnmr(400mhz,cd3od):δ8.85(q,1h),8.63(d,1h),8.19(d,1h),8.02(t,1h),7.47(d,1h),7.00(d,1h),4.19(s,2h),3.88(s,3h),2.65(m,2h),2.39(m,1h),2.18(m,3h),2.02(m,4h),1.75-1.38(m,7h).实施例66n-((3-甲氧基噻吩-2-基)甲基)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-2-烯-9-基)乙胺盐酸盐(化合物66)n-((3-methoxythiophen-2-yl)methyl)-2-(9-(pyridin-2-yl)-6-oxaspiro[4.5]dec-2-en-9-yl)ethanaminehydrochloride第一步：1,4-二氧杂螺[4.4]环-7-烯(66b)1,4-dioxaspiro[4.4]non-7-ene氮气保护下，在-70℃时将三甲硅烷基三氟甲磺酸酯(2.21g，12.2mmol)加入到二氯甲烷(100ml)中。-70℃时，将1,2-双(三甲基硅氧基)乙烷(25.1g，122mmol)和3-环戊烯-1-酮(66a)(10g，122mmol)滴加到反应液中，加毕-70℃反应5小时。-70℃下，向反应液依次滴加三乙胺(20ml)和碳酸氢钠溶液(20ml)，水相用二氯甲烷(50ml×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩后，得到油状液体1,4-二氧杂螺[4.4]环-7-烯(66b)(10g，产率：65％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ5.64(s,2h),3.88(s,4h),2.51(s,1h)。第二步：1-(2-羟基乙氧基)环戊基-3-烯甲氰(66c)1-(2-hydroxyethoxy)cyclopent-3-enecarbonitrile将1,4-二氧杂螺[4.4]环-7-烯(66b)(6.4g，51mmol)和氰基三甲基硅烷(5g，51mmol)加入到反应瓶中，降温到0℃，再将二碘化锌(0.065g，0.2mmol)加入到反应液中，加毕于室温下过夜反应。向反应液加入甲醇(30ml)和1n盐酸(30ml)，加毕于室温搅拌1小时。水相用二氯甲烷(50ml×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩后，得到黄色油状液体1-(2-羟基乙氧基)环戊基-3-烯甲氰(66c)(7g，产率：90％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ5.70(s,2h),3.79-3.74(m,4h),2.97-2.96(m,2h),2.88-2.83(m,2h)。第三步：1-(2-羟基乙氧基)环戊基-3-烯甲酸(66d)1-(2-hydroxyethoxy)cyclopent-3-enecarboxylicacid将1-(2-羟基乙氧基)环戊基-3-烯甲氰(66c)(3g，20mmol)用乙醇(50ml)溶解后，依次加入氢氧化钠(3.9g，9.8mmol)，水(50ml)，加毕升温到回流反应4小时。冷却，浓缩除去乙醇，向反应液加入3n盐酸(50ml)调节ph＝3-4之间，水相乙酸乙酯(30ml×5)萃取，合并有机相，用饱和食盐水溶液(30ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩后得到1-(2-羟基乙氧基)环戊基-3-烯甲酸(66d)(2.4g，产率：71％)。msm/z(esi):171.1[m-h+]；第四步：2-((1-(羟甲基)环戊基-3-烯-1-基)氧)乙醇(66e)2-((1-(hydroxymethyl)cyclopent-3-en-1-yl)oxy)ethanol将四氢铝锂(1.5g，39mmol)溶于四氢呋喃(40ml)中，降温到0℃，再将1-(2-羟基乙氧基)环戊基-3-烯甲酸(66d)(3.4g，20mmol)的四氢呋喃(10ml)滴加到反应液中，加毕室温过夜反应。将反应冷却到0℃，用水(0.6ml)，氢氧化钠溶液(10％，1.2ml)和水(1.2ml)淬灭反应，加入无水硫酸钠干燥，搅拌20分钟，过滤固体并用四氢呋喃(20ml×3)洗涤。将合并的有机相浓缩得到2-((1-(羟甲基)环戊基-3-烯-1-基)氧)乙醇(66e)(2.2g，产率：70％)。msm/z(esi):159.1[m+h+]；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ5.68(s,2h),3.72-3.70(m,2h),3.62(s,2h),3.46-3.45(m,2h),3.13(s,2h),2.47-2.37(q,4h).第五步：(1-(2-((甲基磺酰基)氧)乙氧基)环戊基-3-烯-1-基)甲基甲烷磺酸酯(66f)(1-(2-((methylsulfonyl)oxy)ethoxy)cyclopent-3-en-1-yl)methylmethanesulfonate将2-((1-(羟甲基)环戊基-3-烯-1-基)氧)乙醇(66e)(2.2g，14mmol)用二氯甲烷(50ml)溶解后，降温到-20℃。-20℃时依次将三乙胺(4.5g，45mmol)和甲基磺酰氯(3.8g，33mmol)滴加到反应液中，加毕-20℃反应2小时。加水(80ml)，水相用用二氯甲烷(50ml×2)萃取，合并有机相，用氯化钠(30ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩后得到黄色油状液体(1-(2-((甲基磺酰基)氧)乙氧基)环戊基-3-烯-1-基)甲基甲烷磺酸酯(66f)(4.2g，产率：96％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ5.69(s,2h),4.35-4.34(m,2h),4.32(s,2h),3.65-3.64(m,2h),3.11-3.04(d,6h),2.53-2.50(m,4h).第六步：乙基9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸-2-烯-9-羧酸酯(66g)ethyl9-(pyridin-2-yl)-6-oxaspiro[4.5]dec-2-ene-9-carboxylate将氢化纳(0.83g，20.0mmol)溶于甲苯(20ml)中，降温到0℃，再将吡啶-2-乙酸乙酯(1.4g，8.3mmol)加入反应，加毕室温反应1小时。0℃时将(1-(2-((甲基磺酰基)氧)乙氧基)环戊基-3-烯-1-基)甲基甲烷磺酸酯(66f)(2.6g，8.3mmol)的甲苯溶液(20ml)滴加到反应液中，加毕加热回流3小时。反应冷却到0℃，用氯化铵溶液(30ml)淬灭反应，水相用用乙酸乙酯(50ml×2)萃取，合并有机相，用氯化钠(30ml×1)洗涤，加入无水硫酸钠干燥，过滤浓缩粗品用柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5:1～2:1)得到乙基9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸-2-烯-9-羧酸酯(66g)(0.92g，产率：39％)。msm/z(esi):288.1[m+h+]；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.62-8.60(d,1h),7.72-7.68(m,1h),7.52-7.38(d,1h),7.2-7.19(m,1h),5.67(s,2h),4.26-4.14(m,2h),3.98-3.88(m,1h),3.86-3.84(m,1h),2.49-2.31(m,8h),1.37-1.26-(t,3h).第七步：(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸-2-烯-9-基)甲醇(66h)(9-(pyridin-2-yl)-6-oxaspiro[4.5]dec-2-en-9-yl)methanol将四氢铝锂(0.5g，7mmol)溶于四氢呋喃(20ml)中，降温到0℃，再将乙基9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸-2-烯-9-羧酸酯(66g)(1g，3.5mmol)的四氢呋喃(10ml)滴加到反应液中，加毕室温过夜反应。将反应冷却到0℃，用水(0.6ml)，氢氧化钠溶液(10％，1.2ml)和水(0.6ml)淬灭反应，加入无水硫酸钠干燥，搅拌20分钟，过滤固体并用四氢呋喃(20ml×3)洗涤。将合并的有机相浓缩得到(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸-2-烯-9-基)甲醇(66h)(0.72g，产率：84％)。msm/z(esi):246.2[m+h+]。第八步：(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸-2-烯-9-基)甲基甲烷磺酸酯(66i)(9-(pyridin-2-yl)-6-oxaspiro[4.5]dec-2-en-9-yl)methylmethanesulfonate将(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸-2-烯-9-基)甲醇(66h)(0.72g，2.9mmol)用二氯甲烷(30ml)溶解后，降温到0℃。0℃时依次将三乙胺(0.45g，4.4mmol)和甲基磺酰氯(0.4g，3.5mmol)滴加到反应液中，加毕0℃反应2小时。加水(20ml)，水相用用二氯甲烷(30ml×2)萃取，合并有机相，用氯化钠(20ml×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩后粗品用柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5:1～2:1)得到黄色油状液体(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸-2-烯-9-基)甲基甲烷磺酸酯(66i)(0.94g，产率：99％)。msm/z(esi):324.1[m+h+]；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.63-8.60(d,1h),7.71-7.69(m,1h),7.39-7.38(d,1h),7.22-7.19(m,1h),5.63(s,1h),5.46(s,1h),4.41-4.39(d,1h),4.27-4.25(d,1h),3.90-3.87(m,2h),2.84(s,3h),2.49-2.38(m,4h),1.96-1.81(m,4h).第九步：2-9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸-2-烯-9-基)乙腈(66j)2-(9-(pyridin-2-yl)-6-oxaspiro[4.5]dec-2-en-9-yl)acetonitrile将(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸-2-烯-9-基)甲基甲烷磺酸酯(66i)(0.97g，3mmol)溶于二甲基亚砜(40ml)，再加入氰化钠(0.6g，9mmol)和碘化钠(50mg，0.08mmol)，加毕于150℃反应8小时。向反应液加入水(50ml)，水相用乙酸乙酯(30ml×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩后，粗品用柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝6:1～3:1)纯化得到黄色固体2-9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸-2-烯-9-基)乙腈(66j)(0.65g，产率：85％)。msm/z(esi):255.1[m+h+]。第十步：2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-2-烯-9-基)乙胺(66k)2-(9-(pyridin-2-yl)-6-oxaspiro[4.5]dec-2-en-9-yl)ethanamine将四氢铝锂(0.19g，5.1mmol)溶于四氢呋喃(20ml)中，降温到0℃，再将2-9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸-2-烯-9-基)乙腈(66j)(0.65g，2.6mmol)的四氢呋喃(10ml)加入反应，加完室温过夜反应。将反应冷却到0℃，用水(0.6ml)，氢氧化钠溶液(10％，1.2ml)和水(0.8ml)淬灭反应，加入无水硫酸钠干燥，搅拌20分钟，过滤固体并用四氢呋喃(20ml×3)洗涤。将合并的有机相浓缩得到2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-2-烯-9-基)乙胺(66k)(0.6g，产率：98％)。msm/z(esi):259.2[m+h+]。第十一步：n-((3-甲氧基噻吩-2-基)甲基)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-2-烯-9-基)乙胺(66l)n-((3-methoxythiophen-2-yl)methyl)-2-(9-(pyridin-2-yl)-6-oxaspiro[4.5]dec-2-en-9-yl)ethanamine将2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-2-烯-9-基)乙胺(66k)(0.34g，1.3mmol)溶于二氯甲烷(15ml)中，再将硫酸钠(1.3g，10.5mmol)及3-甲氧基噻吩-2-羧醛(0.22g，1.6mmol)加入反应，室温过夜反应。将硼氢化钠(0.074g，2.0mmol)加入反应中，搅拌反应20分钟，再加入甲醇(10ml)，搅拌反应1小时。将反应用水(30ml)淬灭，水相用二氯甲烷(30ml×4)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠(30ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩后，粗品用柱层析(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝50:1～20:1)得到黄色油状液体n-((3-甲氧基噻吩-2-基)甲基)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-2-烯-9-基)乙胺(66l)(0.05g，产率：10％)msm/z(esi):385.2[m+h+]。第十二步：n-((3-甲氧基噻吩-2-基)甲基)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-2-烯-9-基)乙胺盐酸盐(化合物66)n-((3-methoxythiophen-2-yl)methyl)-2-(9-(pyridin-2-yl)-6-oxaspiro[4.5]dec-2-en-9-yl)ethanaminehydrochloride将n-((3-甲基噻吩-2-基)甲基)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-2-烯-9-基)乙胺(66l)(0.05g,0.13mmol)溶于乙酸乙酯(5ml)，加入氯化氢的乙酸乙酯溶液(1ml,2.0m)，室温下搅拌反应0.5小时。将反应液直接旋干得到黄色固体n-((3-甲氧基噻吩-2-基)甲基)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-2-烯-9-基)乙胺盐酸盐(化合物66)(0.05g，产率92.6％)。msm/z(esi):385.2[m+h+]；1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.78-8.77(d,1h),8.36-8.35(m,1h),7.96-7.81(d,1h),7.78(m,1h),7.46(d,1h),7.04-7.01(d,1h),5.61(s,1h),5.46(s,1h),4.07(s,2h),3.88-3.84(m,5h),2.99-2.95(m,1h),2.45-2.31(m,2h),2.31-2.25(m,3h),2.04(m,1h),2.03-1.95(m,3h),1.88-1.64(m,2h).实施例67n-((3-(二氟甲氧基)噻吩-2-基)甲基)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-2-烯-9-基)乙胺(化合物67)n-((3-(difluoromethoxy)thiophen-2-yl)methyl)-2-(9-(pyridin-2-yl)-6-oxaspiro[4.5]dec-2-en-9-yl)ethanaminehydrochloride第一步：n-((3-(二氟甲氧基)噻吩-2-基)甲基)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-2-烯-9-基)乙胺(67a)n-((3-(difluoromethoxy)thiophen-2-yl)methyl)-2-(9-(pyridin-2-yl)-6-oxaspiro[4.5]dec-2-en-9-yl)ethanamine将2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-2-烯-9-基)乙胺(66k)(0.34g，1.3mmol)溶于二氯甲烷(15ml)中，再将硫酸钠(1.3g，10.5mmol)及3-甲氧基噻吩-2-羧醛(0.22g，1.6mmol)加入反应，室温过夜反应。将硼氢化钠(0.074g，2.0mmol)加入反应中，搅拌反应20分钟，再加入甲醇(10ml)，搅拌反应1小时。将反应用水(30ml)淬灭，水相用二氯甲烷(30ml×4)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠(30ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩后，粗品用柱层析(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝50:1～20:1)得到黄色油状液体n-((3-甲基噻吩-2-基)甲基)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-2-烯-9-基)乙胺(67a)(0.05g，产率：10％)。msm/z(esi):421.2[m+h+]。第二步：n-((3-(二氟甲氧基)噻吩-2-基)甲基)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-2-烯-9-基)乙胺(化合物67)n-((3-(difluoromethoxy)thiophen-2-yl)methyl)-2-(9-(pyridin-2-yl)-6-oxaspiro[4.5]dec-2-en-9-yl)ethanaminehydrochloride将n-((3-甲基噻吩-2-基)甲基)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-2-烯-9-基)乙胺(67a)(0.05g,0.13mmol)溶于乙酸乙酯(5ml)，加入氯化氢的乙酸乙酯溶液(1ml,2.0m)，室温下搅拌反应0.5小时。将反应液直接旋干得到黄色固体n-((3-甲基噻吩-2-基)甲基)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-2-烯-9-基)乙胺盐酸(化合物67)(0.05g，产率92.6％)。msm/z(esi):421.2[m+h+]；1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.81-8.80(d,1h),8.65-8.63(m,1h),7.97(d,1h),7.82-7.79(m,1h),7.63-7.60(m,1h),7.05-7.04(d,1h),6.90-6.88(m,1h),6.72-6.69(m,1h),5.61(s,1h),5.46(s,1h),4.31-4.27(d,2h),3.86-3.84(m,2h),3.13-2.99(m,2h),2.58-2.32(m,4h),2.19-2.04(m,2h),2.03-1.95(m,2h),1.94-1.64(m,2h).实施例68n-((3-甲氧基噻吩-2-基)甲基)-2-(4'-(吡啶-2-基)四氢氧杂螺[双环[3.1.0]己烷-3,2'-吡喃]-4'-基)乙胺盐酸盐(化合物68)n-((3-methoxythiophen-2-yl)methyl)-2-(9-(pyridin-2-yl)-6-oxaspiro[4.5]dec-2-en-9-yl)ethanaminehydrochloride第一步：乙基4'-(吡啶-2-基)四氢氧杂螺[双环[3.1.0]己烷-3,2'-吡喃]-4'-羧酸酯(68a)ethyl4'-(pyridin-2-yl)tetrahydrospiro[bicyclo[3.1.0]hexane-3,2'-pyran]-4'-carboxylate将乙基9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸-2-烯-9-羧酸酯(66g)(0.86g，3.0mmol)溶于二氯甲烷(40ml)中，降温到0℃，再将二乙基锌正己烷溶液(1.0m，15ml)和二碘甲烷(30.0mmol，3.5ml)依次加入反应液，加毕室温反应12小时。反应冷却到0℃，用氯化铵溶液(30ml)淬灭反应，水相用用乙酸乙酯(50ml×2)萃取，合并有机相，用氯化钠(30ml×1)洗涤，加入无水硫酸钠干燥，过滤浓缩粗品用柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5:1～2:1)得到乙基4'-(吡啶-2-基)四氢氧杂螺[双环[3.1.0]己烷-3,2'-吡喃]-4'-羧酸酯(68a)(0.82g，产率：90.8％)。msm/z(esi):302.2[m+h+]；第二步：(4'-(吡啶-2-基)四氢氧杂螺[双环[3.1.0]己烷-3,2'-吡喃]-4'-基)甲醇(68b)(4'-(pyridin-2-yl)tetrahydrospiro[bicyclo[3.1.0]hexane-3,2'-pyran]-4'-yl)methanol将四氢铝锂(0.2g，5.32mmol)溶于四氢呋喃(20ml)中，降温到0℃，再将4'-(吡啶-2-基)四氢氧杂螺[双环[3.1.0]己烷-3,2'-吡喃]-4'-羧酸酯(68a)(0.8g，2.66mmol)的四氢呋喃(10ml)滴加到反应液中，加毕室温反应4小时。将反应冷却到0℃，用水(0.6ml)，氢氧化钠溶液(10％，1.2ml)和水(0.6ml)淬灭反应，加入无水硫酸钠干燥，搅拌20分钟，过滤固体并用四氢呋喃(20ml×3)洗涤。将合并的有机相浓缩得到(4'-(吡啶-2-基)四氢氧杂螺[双环[3.1.0]己烷-3,2'-吡喃]-4'-基)甲醇(68b)(0.6g，产率：87.1％)。msm/z(esi):260.2[m+h+]。第三步：(4'-(吡啶-2-基)四氢氧杂螺[双环[3.1.0]己烷-3,2'-吡喃]-4'-基)甲基甲烷磺酸酯(68c)(4'-(pyridin-2-yl)tetrahydrospiro[bicyclo[3.1.0]hexane-3,2'-pyran]-4'-yl)methylmethanesulfonate将(4'-(吡啶-2-基)四氢氧杂螺[双环[3.1.0]己烷-3,2'-吡喃]-4'-基)甲醇(68b)(0.6g，2.92.31mmol)用二氯甲烷(30ml)溶解后，降温到0℃。0℃时依次将三乙胺(0.35g，3.47mmol)和甲基磺酰氯(0.34g，3.0mmol)滴加到反应液中，加毕0℃反应2小时。加水(20ml)，水相用用二氯甲烷(30ml×2)萃取，合并有机相，用氯化钠(20ml×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩后粗品用柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5:1～2:1)得到黄色油状液体(4'-(吡啶-2-基)四氢氧杂螺[双环[3.1.0]己烷-3,2'-吡喃]-4'-基)甲基甲烷磺酸酯(68c)(0.51g，产率：65.2％)。msm/z(esi):338.2[m+h+]。第四步：2-(4'-(吡啶-2-基)四氢氧杂螺[双环[3.1.0]己烷-3,2'-吡喃]-4'-基)乙腈(68d)2-(4'-(pyridin-2-yl)tetrahydrospiro[bicyclo[3.1.0]hexane-3,2'-pyran]-4'-yl)acetonitrile将(4'-(吡啶-2-基)四氢氧杂螺[双环[3.1.0]己烷-3,2'-吡喃]-4'-基)甲基甲烷磺酸酯(68c)(0.5g，1.5mmol)溶于二甲基亚砜(20ml)，再加入氰化钠(0.44g，6.0mmol)和碘化钠(50mg，0.08mmol)，加毕于150℃反应8小时。向反应液加入水(50ml)，水相用乙酸乙酯(30ml×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩后，粗品用柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝6:1～3:1)纯化得到黄色固体2-(4'-(吡啶-2-基)四氢氧杂螺[双环[3.1.0]己烷-3,2'-吡喃]-4'-基)乙腈(68d)(0.35g，产率：87.1％)。msm/z(esi):269.2[m+h+]。第五步：2-(4'-(吡啶-2-基)四氢氧杂螺[双环[3.1.0]己烷-3,2'-吡喃]-4'-基)乙胺(68e)2-(4'-(pyridin-2-yl)tetrahydrospiro[bicyclo[3.1.0]hexane-3,2'-pyran]-4'-yl)ethanamine将四氢铝锂(0.1g，2.6mmol)溶于四氢呋喃(20ml)中，降温到0℃，再将2-(4'-(吡啶-2-基)四氢氧杂螺[双环[3.1.0]己烷-3,2'-吡喃]-4'-基)乙腈(68d)(0.35g，1.3mmol)的四氢呋喃(10ml)加入反应，加完室温过夜反应。将反应冷却到0℃，用水(0.6ml)，氢氧化钠溶液(10％，1.2ml)和水(0.8ml)淬灭反应，加入无水硫酸钠干燥，搅拌20分钟，过滤固体并用四氢呋喃(20ml×3)洗涤。将合并的有机相浓缩得到2-(4'-(吡啶-2-基)四氢氧杂螺[双环[3.1.0]己烷-3,2'-吡喃]-4'-基)乙胺(68e)(0.3g，产率：84.8％)。msm/z(esi):273.3[m+h+]。第六步：n-((3-甲氧基噻吩-2-基)甲基)-2-(4'-(吡啶-2-基)四氢氧杂螺[双环[3.1.0]己烷-3,2'-吡喃]-4'-基)乙胺(68f)n-((3-methoxythiophen-2-yl)methyl)-2-(4'-(pyridin-2-yl)tetrahydrospiro[bicyclo[3.1.0]hexane-3,2'-pyran]-4'-yl)ethanamine将2-(4'-(吡啶-2-基)四氢氧杂螺[双环[3.1.0]己烷-3,2'-吡喃]-4'-基)乙胺(68e)(0.30g，1.3mmol)溶于二氯甲烷(15ml)中，再将硫酸钠(1.3g，10.5mmol)及3-甲氧基噻吩-2-羧醛(0.22g，1.6mmol)加入反应，室温过夜反应。将硼氢化钠(0.074g，2.0mmol)加入反应中，搅拌反应20分钟，再加入甲醇(10ml)，搅拌反应1小时。将反应用水(30ml)淬灭，水相用二氯甲烷(30ml×4)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠(30ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩后，粗品用柱层析(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝50:1～20:1)得到黄色油状液体n-((3-甲氧基噻吩-2-基)甲基)-2-(4'-(吡啶-2-基)四氢氧杂螺[双环[3.1.0]己烷-3,2'-吡喃]-4'-基)乙胺(68f)(0.22g，产率：42.5％)。msm/z(esi):399.1[m+h+]。第七步：n-((3-甲氧基噻吩-2-基)甲基)-2-(4'-(吡啶-2-基)四氢氧杂螺[双环[3.1.0]己烷-3,2'-吡喃]-4'-基)乙胺盐酸盐(化合物68)n-((3-methoxythiophen-2-yl)methyl)-2-(9-(pyridin-2-yl)-6-oxaspiro[4.5]dec-2-en-9-yl)ethanaminehydrochloride将n-((3-甲氧基噻吩-2-基)甲基)-2-(4'-(吡啶-2-基)四氢氧杂螺[双环[3.1.0]己烷-3,2'-吡喃]-4'-基)乙胺(68f)(0.15g,0.37mmol)溶于乙酸乙酯(5ml)，加入氯化氢的乙酸乙酯溶液(1ml,2.0m)，室温下搅拌反应0.5小时。将反应液直接旋干得到黄色固体n-((3-甲氧基噻吩-2-基)甲基)-2-(4'-(吡啶-2-基)四氢氧杂螺[双环[3.1.0]己烷-3,2'-吡喃]-4'-基)乙胺盐酸盐(化合物68)(0.15g，产率93.4％)。msm/z(esi):399.1[m+h+]；1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.79(s,1h),8.40(s,1h),7.97-7.84(d,2h),7.51-7.49(m,1h),7.01-6.99(d,1h),4.17(s,2h),3.88(s,3h),3.61-3.48(m,2h),2.94-2.91(m,2h),2.35-1.84(m,10h),1.22-1.16(m,4h).化合物n-((3-甲氧基噻吩-2-基)甲基)-2-(4'-(吡啶-2-基)四氢螺[双环[3.1.0]己烷-3,2'-吡喃]-4'-基)乙胺盐酸盐(化合物68)的拆分取(化合物68)(420mg)用于拆分，分离后得到两个光学异构体化合物68-1(保留时间：5.107min，191.76mg,油状液体，ee％＝99.3％)，化合物68-2(保留时间：6.236min，187.59mg,油状液体，ee％＝99.7％)。拆分条件：仪器:thar80preparativesfc(sfc-16)；柱:chiralpakad,220×80mmi.d.,10μm；流动相:a：二氧化碳，b：乙醇(0.1％氨水)；梯度:b40％；流量:80ml/min；背压:100bar；柱温:38℃；波长:220nm；周期:5min；样品制备:化合物溶解于甲醇中制得42mg/ml；注射:2ml/针。采用化合物68的成盐方法得到化合物68-1和化合物68-2：化合物68-1：msm/z(esi):399.2[m+h+]；1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.85(dd,1h),8.58(td,1h),8.10(d,1h),8.00(t,1h),7.47(d,1h),7.00(d,1h),4.18(s,2h),3.88(s,3h),3.84-3.75(m,2h),2.93(dd,1h),2.47-2.41(m,1h),2.36-2.26(m,3h),2.18(dd,1h),2.03(dd,2h),1.94-1.84(m,2h),1.43(d,1h),1.26-1.21(m,2h),1.15-1.11(m,1h),0.56(q,1h),0.34-0.23(m,1h).化合物68-2：msm/z(esi):399.2[m+h+]；1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.84(dd,1h),8.57(td,1h),8.09(d,1h),7.99(t,1h),7.47(d,1h),7.00(d,1h),4.18(s,2h),3.85(d,3h),3.81-3.72(m,2h),2.95(td,1h),2.44(td,1h),2.36-2.25(m,3h),2.16(td,1h),2.11-1.99(m,2h),1.96-1.84(m,2h),1.43(d,1h),1.29-1.21(m,2h),1.15-1.10(m,1h),0.56(q,1h),0.29(td,1h).实施例69(r)-n-((2,3-二氢噻吩并[3,4-b]呋喃-6-基)甲基)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙胺盐酸盐(化合物69)(r)-n-((2,3-dihydrothieno[3,4-b]furan-6-yl)methyl)-2-(9-(pyridin-2-yl)-6-oxaspiro[4.5]decan-9-yl)ethanaminehydrochloride第一步：4-溴-3-(2-溴乙氧基)噻吩-2-羧酸甲酯(69a)methyl4-bromo-3-(2-bromoethoxy)thiophene-2-carboxylate室温下，将4-溴-3-羟基噻吩-2-羧酸甲酯(60b)(5g,21.1mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺(50ml)中，再加入碳酸钾(11.6g,84.4mmol)及二溴乙烷(31.7g,168.7mmol)，加毕于80℃下反应2小时。向反应液中加水(100ml)，水相用甲基叔丁基醚(50ml×3)萃取，合并有机相用饱和氯化钠溶液(50ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩后，粗品用柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20:1-10:1)得到白色固体4-溴-3-(2-溴乙氧基)噻吩-2-羧酸甲酯(69a)(5.5g,产率：75.8％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.40(s,1h),4.48(t,2h),3.88(s,3h),3.69(t,2h).第二步：2,3-二氢噻吩并[3,4-b]呋喃-6-羧酸甲酯(69b)methyl2,3-dihydrothieno[3,4-b]furan-6-carboxylate将4-溴-3-(2-溴乙氧基)噻吩-2-羧酸甲酯(69a)(5.0g，14.5mmol)溶于四氢呋喃(50ml)，降温到-78℃，将正丁基锂(6.4ml，16.0mmol)滴加到反应中，加毕于-78℃下反应1.5小时。将反应液用饱和氯化铵溶液(50ml)淬灭，水相用乙酸乙酯(30ml×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(80ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩后，粗品用柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20:1-5:1)得到油状液体2,3-二氢噻吩并[3,4-b]呋喃-6-羧酸甲酯(69b)(0.5g，产率：18.7％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ6.94(t,1h),5.08(t,2h),3.85(s,3h),3.03(td,2h).第三步：(2,3-二氢噻吩并[3,4-b]呋喃-6-基)甲醇(69c)(2,3-dihydrothieno[3,4-b]furan-6-yl)methanol将四氢铝锂(0.155g,4.07mmol)溶于四氢呋喃(15ml)中，降温到0℃，再将2,3-二氢噻吩并[3,4-b]呋喃-6-羧酸甲酯(69b)(0.5g,2.71mmol)的四氢呋喃(5ml)溶液滴加到反应中，加毕于室温下反应2小时。将反应冷却到0℃，依次用水(0.16ml)，氢氧化钠溶液(10％aq.，0.32ml)和水(0.32ml)淬灭反应，再加入无水硫酸钠干燥，过滤固体并用四氢呋喃(20ml×2)洗涤，将合并的有机相浓缩得到油状液体(2,3-二氢噻吩并[3,4-b]呋喃-6-基)甲醇(69c)(0.41g,产率：96.7％)。第四步：2,3-二氢噻吩并[3,4-b]呋喃-6-甲醛(69d)2,3-dihydrothieno[3,4-b]furan-6-carbaldehyde将(2,3-二氢噻吩并[3,4-b]呋喃-6-基)甲醇(69c)(0.40g,2.56mmol)溶于二氯甲烷(10ml)中，再将二氧化锰(2.23g,2.56mmol)加到反应中，加毕于室温下反应12小时。将反应液过滤固体并用二氯甲烷(10ml×2)洗涤，将合并的有机相浓缩得到黄色固体2,3-二氢噻吩并[3,4-b]呋喃-6-甲醛(69d)(0.38g,产率：96％)。msm/z(esi):155.0[m+h+]。第五步：(r)-n-((2,3-二氢噻吩并[3,4-b]呋喃-6-基)甲基)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙胺(69e)(r)-n-((2,3-dihydrothieno[3,4-b]furan-6-yl)methyl)-2-(9-(pyridin-2-yl)-6-oxaspiro[4.5]decan-9-yl)ethanamine将(r)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-二氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙胺(中间体1)(0.30g，1.15mmol)溶于二氯甲烷(10ml)中，再将硫酸钠(0.82g，5.76mmol)及2,3-二氢噻吩并[3,4-b]呋喃-6-甲醛(69d)(0.266g，1.73mmol)加入反应，室温过夜反应。将硼氢化钠(0.065g，1.73mmol)加入反应中，搅拌反应10分钟，再加入甲醇(10ml)，搅拌反应1小时。将反应用水淬灭，水相用二氯甲烷(20ml×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(30ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩后，粗品用柱层析(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝50:1-20:1)得到白色固体(r)-n-((2,3-二氢噻吩并[3,4-b]呋喃-6-基)甲基)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙胺(69e)(0.16g，产率：34.8％)。msm/z(esi):399.2[m+h+]。第六步：(r)-n-((2,3-二氢噻吩并[3,4-b]呋喃-6-基)甲基)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙胺盐酸盐(化合物69)(r)-n-((2,3-dihydrothieno[3,4-b]furan-6-yl)methyl)-2-(9-(pyridin-2-yl)-6-oxaspiro[4.5]decan-9-yl)ethanaminehydrochloride将(r)-n-((2,3-二氢噻吩并[3,4-b]呋喃-6-基)甲基)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙胺(69e)(0.15g,0.376mmol)溶于乙酸乙酯(4ml)，加入氯化氢的乙酸乙酯溶液(1ml,2.0m)，室温下搅拌反应0.5小时。将反应液直接旋干得到白色固体(r)-n-((2,3-二氢噻吩并[3,4-b]呋喃-6-基)甲基)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙胺盐酸盐(化合物69)(0.16g，产率：98％)。msm/z(esi):399.2[m+h+]；1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.87(d,1h),8.61(t,1h),8.18(t,1h),8.03(dd,1h),6.96(t,1h),4.92(t,2h),4.11(s,2h),3.89-3.69(m,2h),3.03-2.96(m,3h),2.53-2.46(m,3h),2.37-2.25(m,1h),2.24-2.11(m,2h),1.99-1.83(m,2h),1.74-1.46(m,5h),1.24-1.17(m,1h),0.88-0.81(m,1h).实施例70n-((3-甲氧基噻吩-2-基)甲基)-2-(2-(吡啶-2-基)-11-氧杂二螺[3.1.46.34]十三烷-2-基)乙-1-胺盐酸盐(化合物70)n-((3-methoxythiophen-2-yl)methyl)-2-(2-(pyridin-2-yl)-11-oxadispiro[3.1.46.34]tridecan-2-yl)ethan-1-aminehydrochloride第一步：9-甲烯基-6-氧杂螺[4.5]癸烷(70b)9-methylene-6-oxaspiro[4.5]decane将叔丁醇钾(10.92g，97.27mmol)和甲基三苯基溴化磷(34.74g，97.27mmol)溶解于乙醚(100ml)，加入反应瓶中，升温到回流反应1小时，再将6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-酮(70a)(10.00g，64.85mmol)溶于乙醚(10ml)滴加到反应中，回流反应1.5小时。冷却，向反应液加入水(100ml)，水相乙醚(50ml×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(50ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩后，粗品用柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝50:1～20:1)纯化得到油状液体9-甲烯基-6-氧杂螺[4.5]癸烷(70b)(8.0g，产率：80％)。第二步：11-氧杂二螺[3.1.46.34]十三烷-2-酮(70c)11-oxadispiro[3.1.46.34]tridecan-2-one将9-甲烯基-6-氧杂螺[4.5]癸烷(70b)(7g，46.05mmol)，溶于乙醚(100ml)中，加入zn-cu(40.4g，621.68mmol)，搅拌并降温到0℃，滴加入三氯乙酰氯(45.2g，248.68mmol)的乙二醇二甲醚(50ml)溶液，加毕于室温下反应3小时，过滤，滤饼用乙醚(50ml×1)洗涤，将滤液蒸干并溶于冰乙酸(150ml)，小量分批的加入锌粉(31.31g，478.7mmol)，升温到60℃反应3小时。冷却，过滤，滤饼用乙醚(50ml×1)洗涤，向反应液加入水(300ml)，水相乙醚(100ml×3)萃取，合并有机相，用水(300ml×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩后，粗品用柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10:1～5:1)纯化得油状液体11-氧杂二螺[3.1.46.34]十三烷-2-酮(70c)(6.0g，产率：67.8％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ3.70-3.63(m,2h),2.87(q,2h),2.84-2.74(m,2h),1.90-1.81(m,4h),1.72(ddd,4h),1.59(tdd,2h),1.46-1.36(m,2h).第三步：2-氰基-2-(11-氧杂二螺[3.1.46.34]十三烷-2-亚基)乙酸甲酯(70d)methyl2-cyano-2-(2,6-dioxaspiro[4.5]decan-9-ylidene)acetate将11-氧杂二螺[3.1.46.34]十三烷-2-酮(70c)(1.8g，9.26mmol)，氰基乙酸甲酯(1.84g，18.53mmol)，醋酸铵(0.72g，9.26mmol)，乙酸(0.56g，9.26mmol)和甲苯(25ml)加入反应瓶中，升温到回流反应12小时。冷却，向反应液加入碳酸氢钠溶液(50ml)，水相乙酸乙酯(30ml×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(30ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩后，粗品用柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10:1～5:1)纯化得到油状液体2-氰基-2-(11-氧杂二螺[3.1.46.34]十三烷-2-亚基)乙酸甲酯(70d)(2.0g，产率：78.4％)。msm/z(esi):276.2[m+h+]。第四步：2-氰基-2-[2-(2-吡啶基)-11-氧杂二螺[3.1.46.34]十三烷-2-基]乙酸甲酯(70e)methyl2-cyano-2-[2-(2-pyridyl)-11-oxadispiro[3.1.46.34]tridecan-2-yl]acetate氮气保护下，将异丙基氯化镁(5.7ml，11.4mmol)加入反应瓶，降温0℃，将2-溴吡啶(1.8g，11.4mmol)的四氢呋喃(15ml)溶液滴加到反应，室温反应2小时后，将碘化亚铜(0.14g，0.76mmol)加入反应，搅拌反应0.5小时，再将2-氰基-2-(11-氧杂二螺[3.1.46.34]十三烷-2-亚基)乙酸甲酯(70d)(2.1g，7.6mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液滴加入反应，升温到50℃反应5小时。向反应液加冰水(20ml)及1n盐酸(20ml)淬灭反应，水相用乙酸乙酯(30ml×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水溶液(50ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩后，粗品用柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10:1～3:1)纯化得到油状液体2-氰基-2-[2-(2-吡啶基)-11-氧杂二螺[3.1.46.34]十三烷-2-基]乙酸甲酯(70e)(1g，产率：37％)。msm/z(esi):355.2[m+h+]。第五步：2-[2-(2-吡啶基)-11-氧杂二螺[3.1.46.34]十三烷-2-基]乙腈(70f)2-[2-(2-pyridyl)-11-oxadispiro[3.1.46.34]tridecan-2-yl]acetonitrile将乙二醇(20ml)加入2-氰基-2-[2-(2-吡啶基)-11-氧杂二螺[3.1.46.34]十三烷-2-基]乙酸甲酯(70e)(1.0g，2.82mmol)中，再加入氢氧化钾(0.32g，5.64mmol)，加热到120℃反应3个小时。将反应液冷却，加入水(80ml)，水相用甲基叔丁基醚(30ml×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(30ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩后，粗品用柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10:1～2:1)得到黄色油状液体2-[2-(2-吡啶基)-11-氧杂二螺[3.1.46.34]十三烷-2-基]乙腈(70f)(0.48g，产率：57.4％)。msm/z(esi):297.2[m+h+]；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.60(d,1h),7.73(d,1h),7.40(d,1h),7.21(dd,1h),3.64(t,2h),2.87(s,2h),2.61(d,2h),2.32(d,2h),1.82-1.63(m,6h),1.57-1.50(m,3h),1.37-1.26(m,3h).第六步：2-[2-(2-吡啶基)-11-氧杂二螺[3.1.46.34]十三烷-2-基]乙胺(70g)2-[2-(2-pyridyl)-11-oxadispiro[3.1.46.34]tridecan-2-yl]ethanamine将四氢铝锂(0.123g，3.24mmol)溶于四氢呋喃(10ml)中，再将2-[2-(2-吡啶基)-11-氧杂二螺[3.1.46.34]十三烷-2-基]乙腈(70f)(0.48g，1.62mmol)的四氢呋喃(5ml)滴加入反应，加完室温过夜反应。将反应液依次用水(0.12ml)，氢氧化钠溶液(10％，0.24ml)和水(0.24ml)淬灭反应，加入无水硫酸钠干燥，搅拌20分钟，过滤固体并用四氢呋喃(20ml×2)洗涤。将合并的有机相浓缩得到油状液体2-[2-(2-吡啶基)-11-氧杂二螺[3.1.46.34]十三烷-2-基]乙胺(70g)(0.48g，产率：98.7％)。msm/z(esi):301.2[m+h+]。第七步：n-((3-甲氧基噻吩-2-基)甲基)-2-(2-(吡啶-2-基)-11-氧杂二螺[3.1.46.34]十三烷-2-基)乙-1-胺(70h)n-((3-methoxythiophen-2-yl)methyl)-2-(2-(pyridin-2-yl)-11-oxadispiro[3.1.46.34]tridecan-2-yl)ethan-1-amine将2-[2-(2-吡啶基)-11-氧杂二螺[3.1.46.34]十三烷-2-基]乙胺(70g)(0.30g，0.99mmol)溶于二氯甲烷(10ml)中，再将硫酸钠(0.71g，4.9mmol)及3-甲氧基噻吩-2-羧醛(0.21g，1.5mmol)加入反应，室温过夜反应。将硼氢化钠(0.056g，1.5mmol)加入反应中，搅拌反应10分钟，再加入甲醇(10ml)，搅拌反应1小时。将反应用水(30ml)淬灭，水相用二氯甲烷(20ml×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(30ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩后，粗品用柱层析(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝50:1～20:1)得到白色固体液体n-((3-甲氧基噻吩-2-基)甲基)-2-(2-(吡啶-2-基)-11-氧杂二螺[3.1.46.34]十三烷-2-基)乙-1-胺(70h)(0.15g，产率：35.2％)。msm/z(esi):427.2[m+h+]。第八步：n-((3-甲氧基噻吩-2-基)甲基)-2-(2-(吡啶-2-基)-11-氧杂二螺[3.1.46.34]十三烷-2-基)乙-1-胺盐酸盐(化合物70)n-((3-methoxythiophen-2-yl)methyl)-2-(2-(pyridin-2-yl)-11-oxadispiro[3.1.46.34]tridecan-2-yl)ethan-1-aminehydrochloride将n-((3-甲氧基噻吩-2-基)甲基)-2-(2-(吡啶-2-基)-11-氧杂二螺[3.1.46.34]十三烷-2-基)乙-1-胺(70h)(0.15g,0.35mmol)溶于乙酸乙酯(5ml)，加入氯化氢的乙酸乙酯溶液(1ml,2.0m)，室温下搅拌反应0.5小时。将反应液直接旋干得到白色固体n-((3-甲氧基噻吩-2-基)甲基)-2-(2-(吡啶-2-基)-11-氧杂二螺[3.1.46.34]十三烷-2-基)乙-1-胺盐酸盐(化合物70)(0.16g，产率98.3％)。msm/z(esi):427.2[m+h+]；1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.81(dd,1h),8.61(td,1h),8.05-7.94(m,2h),7.47(d,1h),7.00(d,1h),4.22(s,2h),3.88(s,3h),3.68-3.64(m,2h),2.81-2.70(m,2h),2.61-2.35(m,6h),1.82-1.78(m,4h),1.72-1.51(m,6h),1.41-1.36(m,2h).实施例71(r)-n-((3-(二氟甲氧基)-4-乙炔基噻吩-2-基)甲基)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙胺4-甲基苯磺酸盐(化合物71)(r)-n-((3-(difluoromethoxy)-4-ethynylthiophen-2-yl)methyl)-2-(9-(pyridin-2-yl)-6-oxaspiro[4.5]decan-9-yl)ethanamine4-methylbenzenesulfonate第一步：4-溴-3-(二氟甲氧基)噻吩-2-羧酸甲酯(71a)methyl4-bromo-3-(difluoromethoxy)thiophene-2-carboxylate室温下，将4-溴-3-羟基噻吩-2-羧酸甲酯(60b)(2.0g,8.44mmol)溶于乙腈(20ml)中，降温到-10℃，将氢氧化钾(9.5g,169mmol)的水(20ml)溶液加到反应中，再将溴氟甲基膦酸二乙酯(4.5g,16.9mmol)滴加到反应中，在-10℃下搅拌反应1小时。反应液用甲基叔丁基醚(20ml×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(30ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸干，粗品用柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20:1～10:1)得到白色固体产品4-溴-3-(二氟甲氧基)噻吩-2-羧酸甲酯(71a)(1.0g,产率41％)。msm/z(esi):310.9[m+na+]；第二步：(4-溴-3-(二氟甲氧基)噻吩-2-基)甲醇(71b)(4-bromo-3-(difluoromethoxy)thiophen-2-yl)methanol将四氢铝锂(0.18g,4.7mmol)溶于四氢呋喃(10ml)中，降温到0℃，再将4-溴-3-(二氟甲氧基)噻吩-2-羧酸甲酯(71a)(0.90g,3.14mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液滴加到反应中，加毕于室温下反应2小时。将反应液冷却到0℃，依次用水(0.18ml)，氢氧化钠溶液(10％aq.，0.36ml)和水(0.36ml)淬灭反应，再加入无水硫酸钠干燥，过滤，固体用四氢呋喃(20ml×2)洗涤，将合并的有机相浓缩得到油状液体(4-溴-3-(二氟甲氧基)噻吩-2-基)甲醇(71b)(0.70g,产率：86.2％)。第三步：4-溴-3-(二氟甲氧基)噻吩-2-甲醛(71c)4-bromo-3-(difluoromethoxy)thiophene-2-carbaldehyde将(4-溴-3-(二氟甲氧基)噻吩-2-基)甲醇(71b)(0.70g,2.70mmol)溶于二氯甲烷(10ml)中，再将二氧化锰(2.35g,27.0mmol)加到反应中，室温下反应12小时。将反应液过滤，滤饼用二氯甲烷(20ml×2)洗涤，将合并的有机相浓缩得到油状液体4-溴-3-(二氟甲氧基)噻吩-2-甲醛(71c)(0.30g,产率：43.2％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.96(d,1h),7.68(d,1h),6.68(t,1h).第四步：3-(二氟甲氧基)-4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)噻吩-2-甲醛(71d)3-(difluoromethoxy)-4-((trimethylsilyl)ethynyl)thiophene-2-carbaldehyde将4-溴-3-(二氟甲氧基)噻吩-2-甲醛(71c)(0.30g，1.17mmol)和三甲基硅炔(0.46g，4.67mmol)溶于四氢呋喃(5ml)和三乙胺(5ml)中，氮气保护下，将反-二(三苯基膦)二氯化钯(ii)(0.164g，0.233mmol)和碘化亚铜(0.045g，0.233mmol)加到反应中，升温到100℃反应12小时。将反应液过滤，有机相直接浓缩后，粗品用柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝50:1-20:1)得到油状液体3-(二氟甲氧基)-4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)噻吩-2-甲醛(71d)(0.08g，产率：20％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.98(d,1h),7.77(d,1h),6.90(t,2h),0.26(s,9h).第五步：3-(二氟甲氧基)-4-乙炔基噻吩-2-甲醛(71e)3-(difluoromethoxy)-4-ethynylthiophene-2-carbaldehyde将3-(二氟甲氧基)-4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)噻吩-2-甲醛(71d)(0.08g，0.29mmol)溶于甲醇(5ml)，再将碳酸钾(0.06g，0.43mmol)加到反应中，加毕室温下反应1小时。将反应液用水(20ml)淬灭，水相用乙酸乙酯(20ml×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(20ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩后，粗品用柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10:1)得到黄色固体3-(二氟甲氧基)-4-乙炔基噻吩-2-甲醛(71e)(0.045g，产率：68％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.98(s,1h),7.84(d,1h),6.85(t,2h),3.28(s,1h).第六步：(r)-n-((3-(二氟甲氧基)-4-乙炔基噻吩-2-基)甲基)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙胺(71f)(r)-n-((3-(difluoromethoxy)-4-ethynylthiophen-2-yl)methyl)-2-(9-(pyridin-2-yl)-6-oxaspiro[4.5]decan-9-yl)ethanamine将(r)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-二氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙胺(中间体1)(0.058g，0.223mmol)溶于二氯甲烷(10ml)中，再将硫酸钠(0.16g，1.11mmol)及3-(二氟甲氧基)-4-乙炔基噻吩-2-甲醛(71e)(0.045g，0.223mmol)加入反应，室温过夜反应。将硼氢化钠(0.013g，0.334mmol)加入反应中，搅拌反应10分钟，再加入甲醇(2ml)，搅拌反应1小时。将反应用水(20ml)淬灭，水相用二氯甲烷(10ml×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(10ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩后，粗品用制备板(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10:1)纯化得到黄色油状液体(r)-n-((3-(二氟甲氧基)-4-乙炔基噻吩-2-基)甲基)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙胺(71f)(0.035g，产率：35％)。msm/z(esi):447.2[m+h+]；第八步：(r)-n-((3-(二氟甲氧基)-4-乙炔基噻吩-2-基)甲基)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙胺4-甲基苯磺酸盐(化合物71)(r)-n-((3-(difluoromethoxy)-4-ethynylthiophen-2-yl)methyl)-2-(9-(pyridin-2-yl)-6-oxaspiro[4.5]decan-9-yl)ethanamine4-methylbenzenesulfonate将(r)-n-((3-(二氟甲氧基)-4-乙炔基噻吩-2-基)甲基)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙胺(71f)(0.035g,0.078mmol)溶于乙酸乙酯(4ml)，再将对甲基苯磺酸一水合物(0.015g,0.078mmol)溶于乙酸乙酯(2ml)滴加到反应液中，室温下搅拌反应1小时。将反应液直接旋干，干燥得到白色固体(r)-n-((3-(二氟甲氧基)-4-乙炔基噻吩-2-基)甲基)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙胺4-甲基苯磺酸盐(化合物71)(0.050g，产率：100％)。msm/z(esi):447.2[m+h+]；1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.76(d,1h),8.32(t,1h),7.93(d,1h),7.82(s,1h),7.75(t,1h),7.70(d,2h),7.24(d,2h),6.89(t,1h),4.27(s,2h),3.80-3.68(m,3h),3.07-2.99(m,1h),2.57-2.40(m,3h),2.37(s,3h),2.28-2.18(m,1h),2.11-2.01(m,2h),1.88-1.78(m,2h),1.69-1.62(m,1h),1.59-1.47(m,4h),1.20-1.15(s,1h),0.81-0.73(m,1h).实施例72(r)-n-((3-甲氧基苯并[b]噻吩-2-基)甲基)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙胺盐酸盐(化合物72)(r)-n-((3-methoxybenzo[b]thiophen-2-yl)methyl)-2-(9-(pyridin-2-yl)-6-oxaspiro[4.5]decan-9-yl)ethanaminehydrochloride第一步：3-甲氧基苯并[b]噻吩(72b)3-methoxybenzo[b]thiophene氮气保护下，将3-溴苯并[b]噻吩(72a)(4.45g，20.8mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺(40ml)和甲醇钠溶液(30wt％，40ml)中，再将碘化亚铜(0.08g，0.42mmol)，氧化铜(0.84g，10.5mmol)和碘化钾(0.05g，0.3mmol)加到反应中，加完升到120℃反应6小时。将反应液冷却到0℃，用水(50ml)淬灭反应，加硅藻土过滤，滤液用二氯甲烷(30ml×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化铵(50ml)以及饱和食盐水(50ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩后，粗品用柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝100:1)纯化得到油状液体3-甲氧基苯并[b]噻吩(72b)(2.6g，产率：75.8％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.79-7.73(m,2h),7.38-7.32(m,2h),6.29(s,1h),3.97(s,3h).第二步：3-甲氧基苯并[b]噻吩-2-甲醛(72c)3-methoxybenzo[b]thiophene-2-carbaldehyde氮气保护下，将3-甲氧基苯并[b]噻吩(72b)(1.64g，10.0mmol)溶于四氢呋喃(20ml)中，降温到-78℃，将正丁基锂(4.4ml，11.0mmol)滴加到反应中，加完搅拌反应0.5小时，再将n,n-二甲基甲酰胺(0.88g，12.0mmol)滴加到反应中，继续反应1小时。将反应液用饱和氯化铵溶液(30ml)淬灭，水相用乙酸乙酯(30ml×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(50ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩后，粗品用柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20:1～10:1)得到油状液体3-甲氧基苯并[b]噻吩-2-甲醛(72c)(1.6g，产率：83.3％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ10.37(s,1h),7.90(d,1h),7.75(d,1h),7.52-7.48(m,1h),7.45-7.37(m,1h),4.33(s,3h).第三步：(r)-n-((3-甲氧基苯并[b]噻吩-2-基)甲基)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙胺(72d)(r)-n-((3-methoxybenzo[b]thiophen-2-yl)methyl)-2-(9-(pyridin-2-yl)-6-oxaspiro[4.5]decan-9-yl)ethanamine将(r)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-二氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙胺(中间体1)(0.30g，1.15mmol)溶于二氯甲烷(10ml)中，再将硫酸钠(0.818g，5.76mmol)及3-甲氧基苯并[b]噻吩-2-甲醛(72c)(0.276g，1.38mmol)加入反应，室温过夜反应。将硼氢化钠(0.065g，1.73mmol)加入反应中，搅拌反应10分钟，再加入甲醇(10ml)，搅拌反应1小时。将反应用水淬灭，水相用二氯甲烷(30ml×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(30ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩后，粗品用柱层析(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝50:1～20:1)得到黄色油状液体(r)-n-((3-甲氧基苯并[b]噻吩-2-基)甲基)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙胺(72d)(0.19g，产率：37.8％)。msm/z(esi):437.2[m+h+]；第四步：(r)-n-((3-甲氧基苯并[b]噻吩-2-基)甲基)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙胺盐酸盐(化合物72)(r)-n-((3-methoxybenzo[b]thiophen-2-yl)methyl)-2-(9-(pyridin-2-yl)-6-oxaspiro[4.5]decan-9-yl)ethanaminehydrochloride将(r)-n-((3-甲氧基苯并[b]噻吩-2-基)甲基)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙胺(72d)(0.19g,0.44mmol)溶于乙酸乙酯(4ml)，加入氯化氢的乙酸乙酯溶液(1ml,2.0m)，室温下搅拌反应0.5小时。将反应液直接旋干得到白色固体(r)-n-((3-甲氧基苯并[b]噻吩-2-基)甲基)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙胺盐酸盐(化合物72)(0.32g，产率：100％)。msm/z(esi):437.2[m+h+]；1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.83(dd,1h),8.57-8.48(m,1h),8.14(dd,1h),7.96(dd,1h),7.86-7.82(m,2h),7.51-7.39(m,2h),4.40(s,2h),4.03(s,3h),3.84-3.79(m,1h),3.75-3.65(m,1h),3.08-3.01(m,1h),2.60-2.40(m,3h),2.40-2.12(m,3h),1.98-1.90(m,1h),1.87-1.83(m,1h),1.68-1.43(m,5h),1.25-1.15(m,1h),0.87-0.82(m,1h).实施例74(r)-n-((2,3-二氢苯并呋喃-7-基)甲基)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙胺盐酸盐(化合物74)(r)-n-((2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)methyl)-2-(9-(pyridin-2-yl)-6-oxaspiro[4.5]decan-9-yl)ethanaminehydrochloride第一步：2,3-二氢苯并呋喃-7-甲醛(74b)2,3-dihydrobenzofuran-7-carbaldehyde氮气保护下，将7-溴-2,3-二氢苯并呋喃(74a)(2.0g，10.05mmol)溶于四氢呋喃(20ml)中，降温到-78℃，将正丁基锂(4.5ml，11.05mmol)滴加到反应中，加完搅拌反应0.5小时，再将n,n-二甲基甲酰胺(1.1g，15.07mmol)滴加到反应中，继续反应1小时。将反应液用饱和氯化铵溶液(50ml)淬灭，水相用乙酸乙酯(30ml×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(50ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩后，粗品用柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10:1～4:1)得到油状液体2,3-二氢苯并呋喃-7-甲醛(74b)(1.4g，产率：94％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ10.20(s,1h),7.58(d,1h),7.40(dd,1h),6.93(t,1h),4.74(t,2h),3.24(t,2h).第二步：(r)-n-((2,3-二氢苯并呋喃-7-基)甲基)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙胺(74c)(r)-n-((2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)methyl)-2-(9-(pyridin-2-yl)-6-oxaspiro[4.5]decan-9-yl)ethanamine将(r)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-二氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙胺(中间体1)(0.260g，1.0mmol)溶于二氯甲烷(10ml)中，再将硫酸钠(0.71g，5.0mmol)及2,3-二氢苯并呋喃-7-甲醛(74b)(0.18g，1.2mmol)加入反应，室温过夜反应。将硼氢化钠(0.06g，1.2mmol)加入反应中，搅拌反应10分钟，再加入甲醇(10ml)，搅拌反应1小时。将反应用水淬灭，水相用二氯甲烷(20ml×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(30ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩后，粗品用柱层析(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝50:1～20:1)得到黄色油状液体(r)-n-((2,3-二氢苯并呋喃-7-基)甲基)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙胺(74c)(0.18g，产率：45.9％)。msm/z(esi):393.3[m+h+]；第三步：(r)-n-((2,3-二氢苯并呋喃-7-基)甲基)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙胺盐酸盐(化合物74)(r)-n-((2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)methyl)-2-(9-(pyridin-2-yl)-6-oxaspiro[4.5]decan-9-yl)ethanaminehydrochloride将(r)-n-((2,3-二氢苯并呋喃-7-基)甲基)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙胺(74c)(0.18g,0.46mmol)溶于乙酸乙酯(4ml)，加入氯化氢的乙酸乙酯溶液(1ml,2.0m)，室温下搅拌反应0.5小时。将反应液直接旋干得到白色固体(r)-n-((2,3-二氢苯并呋喃-7-基)甲基)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙胺盐酸盐(化合物74)(0.195g，产率：99.1％)。msm/z(esi):393.4[m+h+]；1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.82(d,1h),8.53(d,1h),8.14-7.90(dd,2h),7.27(d,1h),7.10(d,1h),6.87(t,1h),4.61(t,2h),4.07(s,2h),3.83-3.64(m,2h),3.24(t,2h),3.04-2.98(m,1h),2.50-2.44(m,3h),2.31-2.28(m,1h),2.18-2.10(m,2h),1.95-1.83(m,2h),1.70-1.54(m,5h),1.23-1.17(m,1h),0.85-0.83(m,1h).实施例75n-((2,3-二氢噻吩并[3,4-b]呋喃-6-基)甲基)-2-(4'-(吡啶-2-基)四氢螺[双环[3.1.0]吡喃]-4'-基)乙胺盐酸盐(化合物75)n-((2,3-dihydrothieno[3,4-b]furan-6-yl)methyl)-2-(4'-(pyridin-2-yl)tetrahydrospiro[bicyclo[3.1.0]hexane-3,2'-pyran]-4'-yl)ethanaminehydrochloride第一步：n-((2,3-二氢噻吩并[3,4-b]呋喃-6-基)甲基)-2-(4'-(吡啶-2-基)四氢螺[双环[3.1.0]吡喃]-4'-基)乙胺(75b)n-((2,3-dihydrothieno[3,4-b]furan-6-yl)methyl)-2-(4'-(pyridin-2-yl)tetrahydrospiro[bicyclo[3.1.0]hexane-3,2'-pyran]-4'-yl)ethanamine将(4'-(吡啶-2-基)四氢螺[双环[3.1.0]己烷-3,2'-吡喃]-4'-基)乙胺(68e)(0.20g，0.734mmol)溶于二氯甲烷(10ml)中，再将硫酸钠(0.52g，3.67mmol)及2,3-二氢噻吩并[3,4-b]呋喃-6-甲醛(0.14g，0.88mmol)加入反应，室温过夜反应。将硼氢化钠(0.04g，1.10mmol)加入反应中，搅拌反应10分钟，再加入甲醇(10ml)，搅拌反应1小时。将反应用水淬灭，水相用二氯甲烷(20ml×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(30ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩后，粗品用柱层析(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝50:1～20:1)得到黄色油状液体n-((2,3-二氢噻吩并[3,4-b]呋喃-6-基)甲基)-2-(4'-(吡啶-2-基)四氢螺[双环[3.1.0]吡喃]-4'-基)乙胺(75b)(0.10g，产率：33.2％)。msm/z(esi):411.2[m+h+]。第二步：n-((2,3-二氢噻吩并[3,4-b]呋喃-6-基)甲基)-2-(4'-(吡啶-2-基)四氢螺[双环[3.1.0]吡喃]-4'-基)乙胺盐酸盐(化合物75)n-((2,3-dihydrothieno[3,4-b]furan-6-yl)methyl)-2-(4'-(pyridin-2-yl)tetrahydrospiro[bicyclo[3.1.0]hexane-3,2'-pyran]-4'-yl)ethanaminehydrochloride将n-((2,3-二氢噻吩并[3,4-b]呋喃-6-基)甲基)-2-(4'-(吡啶-2-基)四氢螺[双环[3.1.0]吡喃]-4'-基)乙胺(75b)(0.10g,0.24mmol)溶于乙酸乙酯(4ml)，加入氯化氢的乙酸乙酯溶液(1ml,2.0m)，室温下搅拌反应0.5小时。将反应液直接旋干得到白色固体n-((2,3-二氢噻吩并[3,4-b]呋喃-6-基)甲基)-2-(4'-(吡啶-2-基)四氢螺[双环[3.1.0]吡喃]-4'-基)乙胺盐酸盐(化合物75)(0.11g，产率：100％)。msm/z(esi):411.2[m+h+]；1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.87(dd,1h),8.62(td,1h),8.15(d,1h),8.06-8.12(m,1h),6.96(t,1h),4.92(td,2h),4.10(s,2h),3.84-3.72(m,2h),3.02-2.92(m,3h),2.46(td,1h),2.38-2.31(m,3h),2.24-2.15(m,1h),2.13-2.03(m,1h),1.99(s,2h),1.95-1.85(m,2h),1.31-1.21(m,2h),1.17-1.09(m,1h),0.56(q,1h),0.32-0.26(td,1h).化合物n-((2,3-二氢噻吩并[3,4-b]呋喃-6-基)甲基)-2-(4'-(吡啶-2-基)四氢螺[双环[3.1.0]吡喃]-4'-基)乙胺盐酸盐(化合物75)的拆分取n-((2,3-二氢噻吩并[3,4-b]呋喃-6-基)甲基)-2-(4'-(吡啶-2-基)四氢螺[双环[3.1.0]吡喃]-4'-基)乙胺盐酸盐(100mg)用于拆分，分离后得到两个游离碱化合物光学异构体，化合物75b-1(保留时间：3.27min，24.46mg,油状液体，ee％＝100％)，化合物75b-2(保留时间：5.55min，37.3mg,油状液体，ee％＝100％)。拆分条件：仪器:waters80preparativesfc(sfc-6)；柱:chiralpakad,300×50mmi.d.,10μm流动相:a：二氧化碳，b：乙醇(0.1％氨水)；梯度:b40％；流量:80ml/min；背压:100bar；柱温:38℃；波长:220nm；周期:8min；样品制备:化合物溶解于甲醇中制得5mg/ml；注射:4ml/针。化合物75b-1和化合物75b-2按照化合物75成盐步骤可以得到化合物75个两个光学异构体化合物75-1和化合物75-2：化合物75-1：msm/z(esi):411.2[m+h+]；1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.83(dd,1h),8.53(td,1h),8.12-7.87(m,2h),6.96(t,1h),4.92(td,2h),4.09(s,2h),3.81-3.73(m,2h),3.02-2.91(m,3h),2.45(td,1h),2.36-2.24(m,3h),2.19-1.99(m,3h),1.94-1.84(m,2h),1.43(d,1h),1.26-1.09(m,3h),0.56(q,1h),0.29(td,1h).化合物75-2：msm/z(esi):411.2[m+h+]；1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.85(dd,1h),8.57(td,1h),8.14-7.97(m,2h),6.96(d,1h),4.92(t,2h),4.09(s,2h),3.82-3.75(m,2h),3.02-2.92(m,3h),2.45(td,1h),2.36-2.26(m,3h),2.16(td,1h),2.11-1.97(m,2h),1.94-1.85(m,2h),1.43(d,1h),1.24(dt,2h),1.18-1.12(m,1h),0.56(q,1h),0.29(td,1h).实施例76n-((2,3-二氢苯并呋喃-7-基)甲基)-2-(4'-(吡啶-2-基)四氢螺[双环[3.1.0]己烷-3,2'-吡喃]-4'-基)乙胺盐酸盐(化合物76)n-((2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)methyl)-2-(4'-(pyridin-2-yl)tetrahydrospiro[bicyclo[3.1.0]hexane-3,2'-pyran]-4'-yl)ethanaminehydrochloride第一步：n-((2,3-二氢苯并呋喃-7-基)甲基)-2-(4'-(吡啶-2-基)四氢螺[双环[3.1.0]己烷-3,2'-吡喃]-4'-基)乙胺(76b)n-((2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)methyl)-2-(4'-(pyridin-2-yl)tetrahydrospiro[bicyclo[3.1.0]hexane-3,2'-pyran]-4'-yl)ethanamine将(4'-(吡啶-2-基)四氢螺[双环[3.1.0]己烷-3,2'-吡喃]-4'-基)乙胺(68e)(0.22g，0.808mmol)溶于二氯甲烷(10ml)中，再将硫酸钠(0.57g，4.04mmol)和2,3-二氢苯并呋喃-7-甲醛(0.144g，0.97mmol)加入反应，室温过夜反应。将硼氢化钠(0.046g，1.10mmol)加入反应中，搅拌反应10分钟，再加入甲醇(10ml)，搅拌反应1小时。将反应用水淬灭，水相用二氯甲烷(20ml×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(30ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩后，粗品用柱层析(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝50:1～20:1)得到黄色油状液体n-((2,3-二氢苯并呋喃-7-基)甲基)-2-(4'-(吡啶-2-基)四氢螺[双环[3.1.0]己烷-3,2'-吡喃]-4'-基)乙胺(76b)(0.22g，产率：67.5％)。msm/z(esi):405.3[m+h+]。第二步：n-((2,3-二氢苯并呋喃-7-基)甲基)-2-(4'-(吡啶-2-基)四氢螺[双环[3.1.0]己烷-3,2'-吡喃]-4'-基)乙胺盐酸盐(化合物76)n-((2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)methyl)-2-(4'-(pyridin-2-yl)tetrahydrospiro[bicyclo[3.1.0]hexane-3,2'-pyran]-4'-yl)ethanaminehydrochloride将n-((2,3-二氢苯并呋喃-7-基)甲基)-2-(4'-(吡啶-2-基)四氢螺[双环[3.1.0]己烷-3,2'-吡喃]-4'-基)乙胺(76b)(0.22g,0.54mmol)溶于乙酸乙酯(4ml)，加入氯化氢的乙酸乙酯溶液(1ml,2.0m)，室温下搅拌反应0.5小时。将反应液直接旋干得到白色固体n-((2,3-二氢苯并呋喃-7-基)甲基)-2-(4'-(吡啶-2-基)四氢螺[双环[3.1.0]己烷-3,2'-吡喃]-4'-基)乙胺盐酸盐(化合物76)(0.24g，产率：100％)。msm/z(esi):405.3[m+h+]；1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.84(d,1h),8.56(t,1h),8.10-7.96(m,2h),7.27(dd,1h),7.11(d,1h),6.87(t,1h),4.61(t,2h),4.07(s,2h),3.81-3.72(m,2h),3.24(t,2h),2.98(td,1h),2.47(td,1h),2.31(dd,3h),2.22-2.16(m,1h),2.03(dd,2h),1.94-1.85(m,2h),1.43(d,1h),1.27-1.19(m,2h),1.15-1.10(m,1h),0.56(q,1h),0.29(td,1h).化合物n-((2,3-二氢苯并呋喃-7-基)甲基)-2-(4'-(吡啶-2-基)四氢螺[双环[3.1.0]己烷-3,2'-吡喃]-4'-基)乙胺盐酸盐(化合物76)的拆分取n-((2,3-二氢苯并呋喃-7-基)甲基)-2-(4'-(吡啶-2-基)四氢螺[双环[3.1.0]己烷-3,2'-吡喃]-4'-基)乙胺盐酸盐(化合物76)(240mg)用于拆分，分离后得到两个光学异构体化合物76b-1(保留时间：5.566min，126.78mg,油状液体，ee％＝100％)，化合物76b-2(保留时间：7.202min，95.87mg,油状液体，ee％＝100％)。拆分条件：仪器:thar80preparativesfc(sfc-16)；柱:phenomenexluxcellulose-2,250×30mmi.d.,5μm.流动相:a：二氧化碳，b：乙醇(0.1％氨水)；梯度:b40％；流量:50ml/min；背压:100bar；柱温:38℃；波长:220nm；周期:15min；样品制备:化合物溶解于甲醇中制得8mg/ml；注射:2ml/针。按照化合物76成盐方法，可以得到n-((2,3-二氢苯并呋喃-7-基)甲基)-2-((4's)-4'-(吡啶-2-基)四氢螺[双环[3.1.0]己烷-3,2'-吡喃]-4'-基)乙胺(化合物76-1)和n-((2,3-二氢苯并呋喃-7-基)甲基)-2-((4'r)-4'-(吡啶-2-基)四氢螺[双环[3.1.0]己烷-3,2'-吡喃]-4'-基)乙胺(化合物76-2)：化合物76-1：msm/z(esi):405.3[m+h+]；1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.84(dd,1h),8.58(t,1h),8.11(d,1h),8.00(t,1h),7.27(dd,1h),7.11(d,1h),6.87(t,1h),4.61(t,2h),4.07(s,2h),3.82-3.72(m,2h),3.24(t,2h),2.98(td,1h),2.47(td,1h),2.36-2.29(m,3h),2.19(td,1h),2.03(dd,2h),1.94-1.86(m,2h),1.43(d,1h),1.26-1.21(m,2h),1.17-1.10(m,1h),0.56(q,1h),0.29(td,1h).化合物76-2：msm/z(esi):405.3[m+h+]；1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.84(dd,1h),8.58(t,1h),8.11(d,1h),8.00(t,1h),7.27(dd,1h),7.12(d,1h),6.87(t,1h),4.61(t,2h),4.07(s,2h),3.82-3.75(m,2h),3.24(t,2h),2.98(td,1h),2.47(td,1h),2.32(dd,3h),2.21(dd,1h),2.10–1.99(m,2h),1.94-1.86(m,2h),1.43(d,1h),1.26-1.21(m,2h),1.16-1.07(m,1h),0.56(q,1h),0.29(td,1h).实施例77n-((5-氟吡啶-3-基)甲基)-2-(4'-(吡啶-2-基)四氢螺[双环[3.1.0]己烷-3,2'-吡喃]-4'-基)乙胺盐酸盐(化合物77)n-((5-fluoropyridin-3-yl)methyl)-2-(4'-(pyridin-2-yl)tetrahydrospiro[bicyclo[3.1.0]hexane-3,2'-pyran]-4'-yl)ethanaminehydrochloride第一步：n-((5-氟吡啶-3-基)甲基)-2-(4'-(吡啶-2-基)四氢螺[双环[3.1.0]己烷-3,2'-吡喃]-4'-基)乙胺(77b)n-((5-fluoropyridin-3-yl)methyl)-2-(4'-(pyridin-2-yl)tetrahydrospiro[bicyclo[3.1.0]hexane-3,2'-pyran]-4'-yl)ethanamine将(4'-(吡啶-2-基)四氢螺[双环[3.1.0]己烷-3,2'-吡喃]-4'-基)乙胺(68e)(0.25g，0.918mmol)溶于二氯甲烷(10ml)中，再将硫酸钠(0.65g，4.59mmol)和5-氟吡啶-3-甲醛(0.14g，1.10mmol)加入反应，室温过夜反应。将硼氢化钠(0.052g，1.38mmol)加入反应中，搅拌反应10分钟，再加入甲醇(10ml)，搅拌反应1小时。将反应用水淬灭，水相用二氯甲烷(20ml×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(30ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩后，粗品用柱层析(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝50:1～20:1)得到黄色油状液体n-((5-氟吡啶-3-基)甲基)-2-(4'-(吡啶-2-基)四氢螺[双环[3.1.0]己烷-3,2'-吡喃]-4'-基)乙胺(77b)(0.25g，产率：71.4％)。msm/z(esi):382.2[m+h+].第二步：n-((5-氟吡啶-3-基)甲基)-2-(4'-(吡啶-2-基)四氢螺[双环[3.1.0]己烷-3,2'-吡喃]-4'-基)乙胺盐酸盐(化合物77)n-((5-fluoropyridin-3-yl)methyl)-2-(4'-(pyridin-2-yl)tetrahydrospiro[bicyclo[3.1.0]hexane-3,2'-pyran]-4'-yl)ethanaminehydrochloride将n-((5-氟吡啶-3-基)甲基)-2-(4'-(吡啶-2-基)四氢螺[双环[3.1.0]己烷-3,2'-吡喃]-4'-基)乙胺(77b)(0.25g,0.655mmol)溶于乙酸乙酯(4ml)，加入氯化氢的乙酸乙酯溶液(1ml,2.0m)，室温下搅拌反应0.5小时。将反应液直接旋干得到白色固体n-((5-氟吡啶-3-基)甲基)-2-(4'-(吡啶-2-基)四氢螺[双环[3.1.0]己烷-3,2'-吡喃]-4'-基)乙胺盐酸盐(化合物77)(0.27g，产率：98.6％)。msm/z(esi):382.2[m+h+]；1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.80-8.66(m,4h),8.24(dd,2h),8.11-8.07(m,1h),4.33-4.27(m,2h),3.88-3.73(m,2h),3.13(td,1h),2.64(td,1h),2.44-2.30(m,4h),2.12(dd,2h),2.01-1.91(m,2h),1.48(d,1h),1.26-1.22(m,2h),1.20-1.11(m,1h),0.58(q,1h),0.30(td,1h).化合物n-((5-氟吡啶-3-基)甲基)-2-(4'-(吡啶-2-基)四氢螺[双环[3.1.0]己烷-3,2'-吡喃]-4'-基)乙胺盐酸盐(化合物77)的拆分取n-((5-氟吡啶-3-基)甲基)-2-(4'-(吡啶-2-基)四氢螺[双环[3.1.0]己烷-3,2'-吡喃]-4'-基)乙胺盐酸盐(化合物77)(265mg)用于拆分，分离后得到两个光学异构体化合物77b-1)(保留时间：5.46min，115.09mg,油状液体，ee％＝99.1％)，化合物77b-2保留时间：5.97min，84.81mg,油状液体，ee％＝99.4％)。拆分条件：仪器:thar80preparativesfc(sfc-16)；柱:phenomenexluxcellulose-2,250×30mmi.d.,5μm.流动相:a：二氧化碳，b：乙醇(0.1％氨水)；梯度:b35％；流量:60ml/min；背压:100bar；柱温:38℃；波长:220nm；周期:8min；样品制备:化合物溶解于甲醇中制得8.8mg/ml；注射:2ml/针。采用化合物77成盐方法，可以得到n-((5-氟吡啶-3-基)甲基)-2-((4's)-4'-(吡啶-2-基)四氢螺[双环[3.1.0]己烷-3,2'-吡喃]-4'-基)乙胺(化合物77-1)和n-((5-氟吡啶-3-基)甲基)-2-((4'r)-4'-(吡啶-2-基)四氢螺[双环[3.1.0]己烷-3,2'-吡喃]-4'-基)乙胺(化合物77-2):化合物77-1：msm/z(esi):382.2[m+h+]；1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.88(dd,1h),8.73(dt,3h),8.21(d,2h),8.08(t,1h),4.31(s,2h),3.87-3.73(m,2h),3.15-3.10(m,1h),2.67-2.61(m,1h),2.41-2.30(m,4h),2.12(dd,j＝20.3,14.0hz,2h),2.00-1.92(m,2h),1.47(d,1h),1.30-1.22(m,2h),1.17-1.11(m,1h),0.57(q,1h),0.30(td,1h).化合物77-2：msm/z(esi):382.2[m+h+]；1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.88(dd,1h),8.77-8.66(m,3h),8.21(d,2h),8.08(t,1h),4.29(s,2h),3.87-3.73(m,2h),3.12(td,1h),2.63(td,1h),2.42-2.30(m,4h),2.11(dd,2h),2.00-1.91(m,2h),1.47(d,1h),1.29-1.22(m,2h),1.17-1.11(m,1h),0.58(q,1h),0.30(td,1h).生物测试1、体外μ受体活性检测forskolin能够刺激人μ-阿片受体高表达细胞株——oprm1细胞(购自discoverx公司)camp的释放，而μ-阿片受体激动剂能够抑制forskolin刺激的camp释放。通过检测化合物对forskolin刺激的camp释放的抑制作用，能够测定化合物对人μ-阿片受体的激动活性。首先用一定浓度的forskolin和不同浓度的待测化合物与人μ-阿片受体高表达细胞株一起孵育。然后，使用ultracamp试剂盒(购自perkinelmer's货号：trf0263)，基于时间分辨荧光共振能量转移(tr-fret)的原理，检测细胞中camp水平。具体方法如下：cho-k1oprm1细胞培养于含双抗(100u/ml青霉素，100g/ml链霉素)与10％fbs的dmem-f12培养基中。实验当天，用pbs/5mmedta分离细胞，离心收集。然后用stimulationbuffer(14.5ml1×hbss,75μl1mhepes，30μl250mmibmx，200μl7.5％bsastabilizer，ph7.4)重悬细胞，调整细胞浓度至1×105cells/ml。stimulationbuffer中加入forskolin(终浓度为1.5μm)与不同浓度化合物(终浓度为1000,200,40,8,1.6,0.32,0.064,0nm)，并以每孔5μl加入384孔板中。每孔再加入5μl细胞悬液(细胞量为500cells/孔)，室温孵育30min。然后，每孔加入5μl4×eu-camptracer工作液(用campdetectionbuffer稀释eu-campstocksolution50倍)。然后每孔加入5μl4×ulight-anti-camp工作液(用campdetectionbuffer稀释ulight-anti-campstocksolution150倍)。并在室温下孵育1h。384孔板用酶标仪(perkinelmer，envision)tr-fret方法检测camp水平。所得数据用origin7.5软件处理和拟合ec50，并计算化合物最大药效活性(efficacy(％))。efficacy(％)＝化合物最大药效活性/阳性化合物最大药效活性*100％，阳性化合物为trv-130。试验结果见表1。表1体外μ受体活性检测结果trv-130结构如下:结论：本发明化合物能够激活阿片μ受体，在体外具有明显活性。2、体外β-arrestin活性检测oprm1细胞(购自discoverx公司)为高表达人μ-阿片受体高表达细胞株，同时此细胞株同时高表达融合β半乳糖苷酶片段的β-arrestin2，而高表达的人μ-阿片受体基因融合了β半乳糖苷酶的互补片段。如果化合物能够作用β-arrestin通路，将会促进μ-受体和β-arrestin2结合，此时β半乳糖苷酶两个片段融合到一起，表现出完整的β半乳糖苷酶活性。因此，通过使用β半乳糖苷酶活性检测试剂盒(购自appliedbiosystems)检测β半乳糖苷酶活性的方式，可以检测化合物是否作用于β-arrestin通路。具体方法如下：cho-k1oprm1细胞培养于含双抗(100u/ml青霉素，100g/ml链霉素)与10％fbs的dmem-f12培养基中。实验前一天，用胰酶消化细胞，离心收集，计数，接种于96孔细胞培养板中(20000cells/well)，培养24h。实验当天，吸去培养基，加入90μl新培养基。用培养基梯度稀释阳性或受试化合物(终浓度为1×10-3,10-4,10-5,10-6,10-7,10-8,10-9m)，加入10μl至96孔板内，培养箱内孵育90min。然后，细胞用pbs洗一次，去除pbs，每孔加入20μllysissolution(含0.5mmdtt)，孵育10min。每孔加入4μl裂解后的细胞至384孔板。将galacton-substrate用reactionbuffer稀释50倍，平衡至室温后，每孔20μl加入384孔板，混匀，25℃避光孵育30min后检测化学发光信号。使用origin7.5分析拟合ec50，并计算化合物最大药效活性(efficacy(％))。efficacy(％)＝化合物最大药效活性/阳性化合物最大药效活性*100％。阳性化合物为trv-130。试验结果见表2。表2体外β-arrestin活性检测结果“-”表示无活性。结论：本发明化合物对β-arrestin没有明显活性，具有很好偏爱性。3、小鼠热板实验雌性c57小鼠18-22g购自成都达硕实验动物有限公司。将热板仪温度设定为56℃，升温后稳定30min开始实验。将动物依次放入热板仪测试，观察动物舔后足反应，以此作为痛反应指标；记录下动物从进入热板至受热刺激引起舔后足反应的时间，符合入组标准(舔后足反应时间低于25s)的动物入组编号。按基线阈值分组，每组10只。以10ml/kg皮下给与不同浓度化合物，给药15min后检测，以30秒作为截止时间，记录反应时间。对结果进行统计分析，按公式计算出％mpe值：％mpe＝(tn-t0)/(30-t0)，(tn为给药后动物舔后足时间，t0为给药前动物舔足时间)。并用origin7.5软件分析数据拟合出ed50值。实验结果见表3。表3实验结果结论：本发明化合物在热板疼痛模型中具有明显镇痛作用。4、小鼠结肠能动实验雄性c57小鼠，18-22g，购自成都达硕实验动物有限公司。禁食不禁水过夜。实验当天，随机分组，每组10只动物。化合物以5％dmso，95％生理盐水配制成0.03mg/ml，0.1mg/ml，0.3mg/ml，1mg/ml，3mg/ml，5mg/ml(游离碱浓度)，化合物给药量10ml/kg。动物称重后皮下注射给药。30min后，使用小动物麻醉剂(matrx，vme2)，5％异氟烷(瑞沃德生命科技有限公司)麻醉0.5-1min，将小鼠取出麻醉机并将玻璃珠(直径2mm)塞入小鼠肛门，推进2cm。观察并记录小鼠将玻璃珠排出体外时间。最大观察时间240min。使用officeexcel软件计算最大效应(mpe(％))。并使用origin7.5软件分析拟合出ed50值。mpe＝(测试组时间-blank组时间)/(240-blank组时间)*100％。实验结果见表4。表4小鼠结肠能动实验结果实施例编号ed50(mg/kg)化合物2822.3trv-13032.6吗啡4.1结论：本发明化合物，特别是化合物28，对结肠能动影响较小。虽然实施例已经描述了本文中所述的化合物，但本领域技术人员认识到在不背离其精神和范围的情况下可以作各种修改。当前第1页12