一种铁卟啉催化芳香仲胺三氟乙基化的方法与流程

本发明涉及一种铁卟啉催化芳香仲胺三氟乙基化的方法，特别涉及三氟乙基胺重氮化再与芳香仲胺取代生成三氟乙基化芳香仲胺化合物的方法；属于有机中间体合成领域。

背景技术

n-三氟乙基化芳香胺是一类具有生物活性的，广泛应用于医药和农业化学领域的化学品。n-三氟乙基化芳香胺的构建一直是人们感兴趣的研究方向，已有大量文献报道n-三氟乙基化芳香胺的合成。目前主要有两种方法构建n-三氟乙基化芳香胺(haghighi,f.；panahi,f.；golbon,m.h,khalafinezhad.chem.commun.2017,53,12650-1265)，一种是使用芳基卤化物与2,2,2-三氟乙胺偶联，第二种是芳香胺与不同三氟乙基化试剂如2,2,2-三氟重氮乙烷等进行n-h插入反应。但是，这些方法都不同程度存在以下缺陷：1.反应温度高(250℃)，底物官能团耐受性差；需要贵金属催化剂如金属钯催化剂；三氟重氮盐需要分离；只适用于一级胺，不适用于二级胺。

技术实现要素：

针对现有技术中，在胺类化合物氮原子上引入2,2,2-三氟乙基的方法存在的缺陷，本发明的目的是在于提供一种在温和条件下通过一锅法反应高收率获得三氟乙基化芳香仲胺化合物的方法，该方法相对现有技术，反应条件更加温和，避免了贵金属或重金属催化剂的使用，且通过原位一锅反应，不需分离中间产物，操作更加简单、流程短，特别是可以在仲胺上引入2,2,2-三氟乙基，克服了现有技术仅适宜在伯胺上引入2,2,2-三氟乙基的缺陷。

为了实现上述技术目的，本发明提供了一种铁卟啉催化芳香仲胺三氟乙基化的方法，该方法是在酸性溶液体系中，先加入三氟乙胺盐与亚硝酸盐进行重氮化反应，再加入芳香仲胺及铁卟啉类催化剂进行三氟乙基化反应，得到三氟乙基化芳香仲胺化合物；

所述芳香仲胺具有式1结构：

所述三氟乙基化芳香仲胺化合物具有式2结构：

其中，

r¹和r²独立选自氢、卤素取代基、脂肪烃基、烷氧基、烷硫基、芳香烃基或杂环基；

r³选自烷基。

本发明技术方案中，芳香仲胺的芳基主要为苯基或者取代苯基，取代基的数量可以为1个或2个(r¹和r²)，取代基的位置不限，可以为胺基的邻位、间位或对位。取代基的选择范围较广可以为氢或者其它惰性取代基，惰性取代基一般为不含活泼氢质子的取代基，如卤素取代基、脂肪烃基、烷氧基、烷硫基、芳香烃基或杂环基等。卤素包括氯、溴或碘，相对氯、溴和碘取代的芳香仲胺在三氟乙基化反应过程中具有更高反应活性。脂肪烃基包括饱和脂肪烃基和不饱和脂肪烃基，优选为c1～c6的烷基，烷基可以为直链烷基也可以为带支链的烷基。烷氧基包括c1～c6的烷氧基，烷氧基中烷基可以为直链烷基也可以为带支链的烷基。烷硫基包括c1～c6的烷硫基，烷硫基中烷基可以为直链烷基也可以为带支链的烷基。芳香烃基包括苯基或取代苯基，同样，取代苯基上可以包含一个或两个取代基，取代基如卤素取代基、脂肪烃基、烷氧基、烷硫基等。杂环基包括噻吩基或呋喃基。最优选的芳香仲胺包括n-甲基苯胺、n,3-二甲基苯胺、3-氯-n-甲基苯胺、n,4-二甲基苯胺、4-氯-n-甲基苯胺、4-溴-n-甲基苯胺、4-甲氧-n-甲基苯胺。苯环上的取代基对三氟乙基化反应活性具有影响。苯环上含有供电子取代基时相对苯环可以提高三氟乙基化反应活性，获得相对较高的收率，如烷氧基、甲基等供电子取代基，特别是邻对位同时含两种供电子取代基时，可以获得更高的收率；如果苯环上含有拉电子取代基时相对苯环会降低三氟乙基化反应活性，获得相对较低的收率，如氯取代基。

本发明技术方案中，芳香仲胺的n原子上的取代基团受电子效应及位阻效应影响，限制了其选择范围，r³最好最好是选择c1～c5的短链烷基，如甲基、乙基、异丙基等。

优选的方案，三氟乙胺盐与亚硝酸盐的摩尔比为1:0.2～0.5。

优选的方案，三氟乙胺盐与芳香仲胺的摩尔比为1:0.1～0.2。

优选的方案，芳香仲胺与铁卟啉类催化剂的摩尔比为1000:3～15。

较优选的方案，所述亚硝酸盐包括亚硝酸钠。

较优选的方案，所述三氟乙胺盐为三氟乙胺盐酸盐。

优选的方案，所述铁卟啉类催化剂包括式3单铁卟啉类催化剂和/或式4μ-氧双铁卟啉类催化剂，和/或由所述单铁卟啉类催化剂和/或μ-氧双铁卟啉类催化剂负载在有机或无机载体上构成的固体催化剂；

其中，

r1、r2和r3独立选自氢、羟基、硝基、三氟甲基、卤素取代基、烃基、烷氧基、氰基、氨基、吡啶基、甲基吡啶基、羧基、磺酸基、环糊精基团或杯芳烃基；

l选自氢氧根、硝酸根、三氟磺酸根、高氯酸根、卤素离子、醋酸根、羰基类配体、吡啶类配体或咪唑类配体。

本发明的式3或式4铁卟啉类催化剂中r1、r2和r3选自卤素取代基时，卤素取代基可以为氟、氯、溴或碘；r1、r2和r3选自烃基时，最好是选自烷烃基，如c1～c5的烷烃基，典型的烷烃基如甲基、乙基、异丙基等；r1、r2和r3选自烷氧基时，烷氧基为c1～c5的烷氧基。

本发明的式3和式4铁卟啉类催化剂中r1、r2和r3的选择对催化效果没有太大的影响，具有等价的效果。

优选的方案，所述酸性溶液体系为含有机酸和/或无机酸的水/有机溶剂混合溶液体系。

较优选的方案，所述有机酸包括甲酸和/或乙酸。优选为乙酸。

较优选的方案，所述无机酸包括盐酸和/或硫酸。采用稀盐酸或稀硫酸。

优选的方案，所述有机溶剂包括二氯甲烷、1,2-二氯乙烷中至少一种。优选为1,2-二氯乙烷。

优选的方案，所述酸性溶液体系中水和有机溶剂的体积比为1:0.5～1.5。

优选的方案，所述重氮化反应的条件为：在-10℃～40℃，反应0.3～2h。

优选的方案，所述三氟乙基化的条件为：在40℃～80℃下，反应8～24h。

本发明的三氟乙基化反应结束后，采用柱层析法将产物分离提纯，所述柱层析采用的洗脱液为石油醚和丙酮的混合溶剂，其中石油醚和丙酮之间的体积比为100:1。

本发明涉及的反应方程式如下：

相对现有技术，本发明的技术方案带来的有益技术效果：

1)本发明的三氟乙基化芳香仲胺化合物合成过程中两步反应均在较低温度下进行，反应条件温和，相对现有的高温合成方法具有明显的技术优势。

2)本发明的三氟乙基化芳香仲胺化合物合成方法具有收率高的优点，一系列化合物的收率在45～93％之间。

3)本发明的三氟乙基化芳香仲胺化合物合成过程通过一锅法反应，无需分离中间产物，反应步骤少，操作简单。

4)本发明的三氟乙基化芳香仲胺化合物合成方法适用底物范围广，可以获得多种三氟乙基化芳香仲胺化合物，且原料来源广，成本低廉。

5)本发明的三氟乙基化芳香仲胺化合物合成方法绿色环保，环境友好，有利于工业化生产。

附图说明

图1为4-甲氧基-n-甲基-n-(2,2,2-三氟乙基)苯胺的核磁氢谱图。

图2为4-甲氧基-n-甲基-n-(2,2,2-三氟乙基)苯胺的核磁碳谱图。

具体实施方式

以下结合具体实例对本发明作进一步地详尽描述，但本发明的实施方式不限于此，对于未特别注明的工艺参数，可参照常规技术进行。

实施例1

n-甲基-n-(2,2,2-三氟乙基)苯胺的合成

在反应管中加入2mmol三氟乙胺盐酸盐，1ml水，34ul乙酸，1ml二氯乙烷，盖上橡胶塞，固定在搅拌器上。取42mg亚硝酸钠于1.5ml的样品管中，向样品管里加入1ml水，晃动样品管溶解亚硝酸钠。用注射器将溶解的亚硝酸钠溶液滴加到反应管中，常温下持续搅拌半个小时。用1ml的二氯乙烷溶解tppfecl(催化量，为仲胺摩尔量的9/1000)，取0.24mmol的n-甲基苯胺于样品管中。半小时后，把样品管内混合溶液滴加进反应管，边加边搅拌，升温至80℃反应12个小时。反应液冷却至室温，过滤除去部分杂质，浓缩后经柱层析分离提纯，得到目标产物，所用柱层析洗脱液为石油醚和丙酮的混合溶剂。n-甲基-n-(2,2,2-三氟乙基)苯胺结构如下式所示：

该化合物为淡黄色液体，产率为80％，其核磁数据如下：

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.19(d,j＝4.5hz,2h),6.75(t,j＝6.9hz,3h),3.79(q,j＝8.9hz,2h),2.98(s,3h).¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ＝148.7,130.0,125.6(q,j＝281.0hz),118.3,112.7,54.4(q,j＝32.0hz),39.2.¹⁹fnmr(377mhz,cdcl3)δ-70.49(t,j＝8.9hz).

对照实验组：

以下对照实验组主要针对二级胺的三氟乙基化反应的条件进行考察，如亚硝酸盐的量、催化剂的种类、酸的种类、溶剂的种类、反应时间和温度等。以三氟乙胺盐酸盐与n-甲基苯胺进行反应为例进行条件优化实验，具体反应过程如实施例1。

1)亚硝酸钠的量

在反应体系中，亚硝酸钠作为三氟乙胺盐酸盐原位产生三氟甲基重氮甲烷必不可少的氮源，亚硝酸钠加入的量对该反应也有重要的影响，保持其他条件与实施例1相同，考察了加入亚硝酸钠的量对反应的影响，结果如表1。

表1不同nano2用量下的结果

从表1中可以看出：当亚硝酸钠加入的量为2eq时，三氟乙基化的产物的产率为68％；当亚硝酸钠加入的量为2.5eq时，三氟乙基化的产物的产率为80％；当亚硝酸钠加入量为3eq时，三氟乙基化的产物为81％。说明亚硝酸钠增多产物的量也会增多，但是后面随着亚硝酸钠的增加，产物的增加的量就不明显了。综合分析，当亚硝酸钠的量为2.5eq时，为最佳使用量。

2)催化剂种类的影响

保持其他条件与实施例1相同，考察了催化剂的种类选择对反应的影响，结果见表2。

表2不同催化剂的反应结果

从表2中可以看出，仅仅铁卟啉类催化剂，如tppfecl或(tppfe)2o等对芳香仲胺的三氟乙基化反应具有较好的催化效果，而其他铁盐类催化剂，或钴、锰、镍等金属卟啉化合物均不具备催化活性。

3)酸的种类

保持其他条件与实施例1相同，考察了酸的种类对反应的影响，结果见表3。

表3不同类酸的反应结果

使用弱酸hcooh和ch3cooh时，反应的效果明显比使用强酸hcl和h2so4好。因为酸的作用是和亚硝酸钠反应再和三氟乙胺盐酸盐反应原位产生重氮盐，而强酸可能由于和亚硝酸钠反应速率反应剧烈而无法继续和三氟乙胺盐酸盐反应。而对于两种弱酸，ch3cooh的效果要比hcooh好一些。

4)溶剂的种类

在有机反应中，溶剂对反应有很大影响，保持其他条件与实施例1相同，考察有机溶剂对反应的影响，结果见表4。

表4不同溶剂的反应结果

根据实验结果，反应在h2o:ch2clch2cl和h2o:ch2cl2体系都能够发生反应，在h2o:dmso、h2o:toluene和h2o:n-hexane体系中几乎没有产物生成，主要原因是dmso、toluene和n-hexane这几种溶剂是铁卟啉的非良性溶剂，导致催化剂没有起到催化作用，所有反应几乎不发生。二氯甲烷对金属卟啉的溶剂性是最好的，1,2-二氯乙烷对铁卟啉的溶解性次之，在室温下h2o:ch2cl2和h2o:ch2clch2cl两体系的产率分别为40％、37％。但是二氯甲烷沸点过低，为了后面方便提高温度，来提高反应的产率，选择了h2o:ch2clch2cl溶剂体系。

5)反应温度的优化

保持其他条件与实施例1相同，考察了三氟乙基化反应的温度对反应的影响，根据1,2-二氯乙烷的沸点为80℃左右，主要考察的温度范围为40℃～80℃，见表5。

表5不同温度下的反应结果

根据实验结果可以看出温度越高对二级胺的三氟乙基化反应越有利，当温度为40摄氏度时，芳香二级胺的三氟乙基化产率为40％；当温度为60℃时，芳香二级胺的三氟乙基化产率为57％；当温度为80摄氏度时，芳香二级胺的三氟乙胺化的产率为80％。但是因为最高温度已经达到了有机溶剂的沸点，所以产率最高的温度只能选择80℃。

6)反应时间的优化

反应时间对反应结果也有很大的影响。为了保证三氟甲基重氮甲烷的生成，第一步的反应时间为半个小时。保持其他条件与实施例1相同，考察第二步反应时间的变化对三氟乙基化反应的产物的产率的影响，见表6。

表6不同反应时间下的反应结果

根据实验结果可以看出第二步的反应时间越长，三氟乙胺化的产物的产率越高，反应6h时，产物的产率只有55％。当反应时间增加到12h时，产物的产率增加到了80％但是当第二步反应时间增加到14h时，反应趋于稳定，产率增加的很少。综合考虑，12h为最佳的反应时间。

实施例2

4-甲氧基-n-甲基-n-(2,2,2-三氟乙基)苯胺的合成

在反应管中加入2mmol三氟乙胺盐酸盐，1ml水，34ul乙酸，1ml二氯乙烷，盖上橡胶塞，固定在搅拌器上。取42mg亚硝酸钠于1.5ml的样品管中，向样品管里加入1ml水，晃动样品管溶解亚硝酸钠。用注射器将溶解的亚硝酸钠溶液滴加到反应管中，常温下持续搅拌半个小时。用1ml的二氯甲烷溶解通式3的铁卟啉(r2＝r3＝h，r1＝cl，l＝cl)(催化量，为仲胺摩尔量的9/1000)，取0.24mmol的4-甲氧基-n-甲基苯胺于样品管中。半小时后，把样品管内混合溶液滴加进反应管，边加边搅拌，升温至80℃反应12个小时。反应液冷却至室温，过滤除去部分杂质，浓缩后经柱层析分离提纯，得到目标产物，所用柱层析洗脱液为石油醚和丙酮的混合溶剂。4-甲氧基-n-甲基-n-(2,2,2-三氟乙基)苯胺结构如下式所示：

该化合物为淡黄色液体，产率为75％，其核磁数据如下：

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ6.77(d,j＝8.8hz,2h),6.70(d,j＝8.3hz,2h),3.74-3.64(m,5h),2.92(s,3h).¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ＝151.7,142.4,123.7(q,j＝281.0hz),113.7,54.6(q,j＝32.0hz),54.7,38.6.¹⁹fnmr(377mhz,cdcl3)δ-77.53(t,j＝9.0hz).

实施例3

n,4-二甲基-n-(2,2,2-三氟乙基)苯胺的合成

在反应管中加入2mmol三氟乙胺盐酸盐，1ml水，34ul乙酸，1ml二氯乙烷，盖上橡胶塞，固定在搅拌器上。取42mg亚硝酸钠于1.5ml的样品管中，向样品管里加入1ml水，晃动样品管溶解亚硝酸钠。用注射器将溶解的亚硝酸钠溶液滴加到反应管中，常温下持续搅拌半个小时。用1ml的二氯甲烷溶解通式3的铁卟啉(r1＝h，r2＝r3＝cf3，l＝oac)(催化量，为仲胺摩尔量的9/1000)，取0.24mmol的n,4-二甲基苯胺于样品管中。半小时后，把样品管内混合溶液滴加进反应管，边加边搅拌，升温至80℃反应12个小时。反应液冷却至室温，过滤除去部分杂质，浓缩后经柱层析分离提纯，得到目标产物，所用柱层析洗脱液为石油醚和丙酮的混合溶剂。n,4-二甲基-n-(2,2,2-三氟乙基)苯胺结构如下式所示：

该化合物为淡黄色液体，产率为73％，其核磁数据如下：

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ6.99(d,j＝7.9hz,2h),6.65(d,j＝7.9hz,2h),3.74(q,j＝9.0hz,2h),2.94(s,3h),2.19(s,3h).¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ＝145.6,128.7,126.5,124.6(q,j＝281.0hz),112.0,53.7(q,j＝32.0hz),38.2,19.2.¹⁹fnmr(377mhz,cdcl3)δ-70.46(t,j＝9.0hz).

实施例4

n,3-二甲基-n-(2,2,2-三氟乙基)苯胺的合成

在反应管中加入2mmol三氟乙胺盐酸盐，1ml水，34ul乙酸，1ml二氯乙烷，盖上橡胶塞，固定在搅拌器上。取42mg亚硝酸钠于1.5ml的样品管中，向样品管里加入1ml水，晃动样品管溶解亚硝酸钠。用注射器将溶解的亚硝酸钠溶液滴加到反应管中，常温下持续搅拌半个小时。用1ml的二氯甲烷溶解通式4的铁卟啉(r1＝h，r2＝r3＝cooh)(催化量，为仲胺摩尔量的9/1000)，取0.24mmol的n,3-二甲基苯胺于样品管中。半小时后，把样品管内混合溶液滴加进反应管，边加边搅拌，升温至80℃反应12个小时。反应液冷却至室温，过滤除去部分杂质，浓缩后经柱层析分离提纯，得到目标产物，所用柱层析洗脱液为石油醚和丙酮的混合溶剂。n,3-二甲基-n-(2,2,2-三氟乙基)苯胺结构如下式所示：

该化合物为淡黄色液体，产率为72％，其核磁数据如下：

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.07(t,j＝8.2hz,1h),6.56(d,j＝15.7hz,3h),3.75(q,j＝9.0hz,2h),2.95(s,3h),2.25(s,3h).¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ147.8,138.0,128.1,124.6(q,j＝281.0hz),118.2,112.5,109.0,53.4(q,j＝32.0hz),38.1,20.8.¹⁹fnmr(376mhz,cdcl3)δ-70.45(t,j＝9.0hz).

实施例5

4-氯-n-甲基-n-(2,2,2-三氟乙基)苯胺的合成

在反应管中加入2mmol三氟乙胺盐酸盐，1ml水，34ul乙酸，1ml二氯乙烷，盖上橡胶塞，固定在搅拌器上。取42mg亚硝酸钠于1.5ml的样品管中，向样品管里加入1ml水，晃动样品管溶解亚硝酸钠。用注射器将溶解的亚硝酸钠溶液滴加到反应管中，常温下持续搅拌半个小时。用1ml的二氯甲烷溶解通式4的铁卟啉(r1＝so3na，r2＝r3＝h)(催化量，为仲胺摩尔量的9/1000)，取0.24mmol的4-氯-n-甲基苯胺于样品管中。半小时后，把样品管内混合溶液滴加进反应管，边加边搅拌，升温至80℃反应12个小时。反应液冷却至室温，过滤除去部分杂质，浓缩后经柱层析分离提纯，得到目标产物，所用柱层析洗脱液为石油醚和丙酮的混合溶剂。4-氯-n-甲基-n-(2,2,2-三氟乙基)苯胺结构如下式所示：

该化合物为淡黄色液体，产率为70％，其核磁数据如下：

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.12(d,j＝7.9hz,2h),6.63(d,j＝8.2hz,2h),3.74(q,j＝8.9hz,2h),2.94(s,3h).¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ146.2,128.0,124.4(q,j＝281.0hz),122.2,112.9,53.3(q,j＝33.0hz),38.3.¹⁹fnmr(377mhz,cdcl3)δ-70.42(t,j＝8.9hz).

实施例6

4-溴-n-甲基-n-(2,2,2-三氟乙基)苯胺的合成

在反应管中加入2mmol三氟乙胺盐酸盐，1ml水，34ul乙酸，1ml二氯乙烷，盖上橡胶塞，固定在搅拌器上。取42mg亚硝酸钠于1.5ml的样品管中，向样品管里加入1ml水，晃动样品管溶解亚硝酸钠。用注射器将溶解的亚硝酸钠溶液滴加到反应管中，常温下持续搅拌半个小时。用1ml的二氯甲烷溶解通式3的铁卟啉(r1＝杯芳烃，r2＝r3＝cn，l＝oac)(催化量，为仲胺摩尔量的9/1000)，取0.24mmol的4-溴-n-甲基苯胺于样品管中。半小时后，把样品管内混合溶液滴加进反应管，边加边搅拌，升温至80℃反应12个小时。反应液冷却至室温，过滤除去部分杂质，浓缩后经柱层析分离提纯，得到目标产物，所用柱层析洗脱液为石油醚和丙酮的混合溶剂。4-溴-n-甲基-n-(2,2,2-三氟乙基)苯胺结构如下式所示：

该化合物为淡黄色液体，产率为73％，其核磁数据如下：

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.25(d,j＝8.2hz,2h),6.58(d,j＝8.3hz,2h),3.75(q,j＝8.7hz,2h),2.94(s,3h).¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ147.6,131.9,125.4(q,j＝281.0hz),114.4,110.4,54.2(q,j＝32.0hz),39.3.¹⁹fnmr(377mhz,cdcl3)δ-70.37(t,j＝8.8hz).

实施例7

3-氯-n-甲基-n-(2,2,2-三氟乙基)苯胺的合成

在反应管中加入2mmol三氟乙胺盐酸盐，1ml水，34ul乙酸，1ml二氯乙烷烷，盖上橡胶塞，固定在搅拌器上。取42mg亚硝酸钠于1.5ml的样品管中，向样品管里加入1ml水，晃动样品管溶解亚硝酸钠。用注射器将溶解的亚硝酸钠溶液滴加到反应管中，常温下持续搅拌半个小时。用1ml的二氯甲烷溶解通式4的铁卟啉(r1＝cf3，r2＝r3＝h)(催化量，为仲胺摩尔量的9/1000)，取0.24mmol的3-氯-n-甲基苯胺于样品管中。半小时后，把样品管内混合溶液滴加进反应管，边加边搅拌，升温至80℃反应12个小时。反应液冷却至室温，过滤除去部分杂质，浓缩后经柱层析分离提纯，得到目标产物，所用柱层析洗脱液为石油醚和丙酮的混合溶剂。3-氯-n-甲基-n-(2,2,2-三氟乙基)苯胺结构如下式所示：

该化合物为淡黄色液体，产率为72％，其核磁数据如下：

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.08(t,j＝8.1hz,1h),6.70(d,j＝9.0hz,2h),6.59(d,j＝8.5hz,1h),3.76(q,j＝8.8hz,2h),2.96(s,3h).¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ＝148.7,134.2,129.1,124.3(q,j＝281.0hz),117.2,111.7,109.8,53.0(q,j＝33.0hz),38.2.¹⁹fnmr(377mhz,cdcl3)δ-70.39(t,j＝8.8hz).