本发明涉及药物
技术领域：
，具体地说是六种parp1抑制剂及其药理活性和药学用途。该化合物及其衍生物可以用于预防和/或治疗各种因素引起的肿瘤或癌症等疾病。
背景技术：
恶性肿瘤严重影响人们的身体健康，现已成为导致人类死亡的第二大病因，仅次于心脑血管疾病。据世卫组织统计，全世界每年新确诊的肿瘤患者均在1000万以上，每年全球肿瘤死亡总数达700万人。随着环境污染的加重，癌症发病率正在逐年提高，呈多发态势，世卫组织2014报告预测全球癌症病例将呈现迅猛增长态势，由2012年的1400万人，逐年递增至2025年的1900万人，到2035年将达到2400万人，死亡人数也将由每年600万增加至1000万。2012年，中国新增307万癌症患者并造成约220万人死亡，分别占全球总量的21.9％和26.8％，癌症已经成为我国城乡居民死亡的首要原因。肿瘤不仅严重威胁着人民群众的身体健康，给病人和病人家庭带来经济损失，而且还会给国家和社会造成沉重的负担。寻找高效、低毒、可选择性杀伤或抑制肿瘤细胞的新作用机制的新型抗肿瘤药物已成为抗肿瘤药物研发的重要方向。聚二磷酸腺苷核糖聚合酶-1(parp-1)参与dna修复和转录调控过程，不但能调节细胞存活和死亡过程，还是肿瘤生成和炎症形成过程中的主要转录因子，已经成为近年来肿瘤治疗领域的热门靶点。parp-1抑制剂治疗brca1/brca2突变的的乳腺癌和卵巢癌有显著疗效，其主要作用机制是针对parp-1参与ssb/dsb修复的功能，通过抑制parp-1催化活性和将parp-1捕获于损伤的dna上这两种机制发挥抗肿瘤，clovisoncology的rucaparib成为该类药物中获此殊荣的首款药物，目前已经有3种parp1抑制剂作为抗肿瘤药物在临床应用。海洋来源溴酚类化合物主要是指从海洋真菌、海藻、海绵、海鞘和苔藓虫等海洋动植物和微生物中分离得到的分子结构中含有一个或多个羟基和溴原子取代苯环的化合物，是海洋来源独具特色的一类化合物。目前对溴酚类化合物的活性筛选已经较为深入，获得了大量在抗氧化、抗菌、抗肿瘤、抗血栓、降血糖、生物拒食等方面具有良好生物活性的先导化合物[mar.drugs2011,9(7),1273-1292；bioorganicchem.2015,60,49-57；eur.j.med.chem.,2012,54,423-428.]。该类化合物在抗肿瘤活性方面潜在的应用开发价值也已经引起国内外研究者们的极大兴趣。缩氨基硫脲类化合物具有抗病毒、抗肿瘤、抗麻风病、抗结核和抗疟疾等多种生物活性，对于该类化合物的合成和生物活性研究便成为药物化学的研究热点(environpollut.2015sep；204:81-9，sepsci.2017jan；40(2):514-523，bioorgchem.2015jun；60:49-57)。本发明利用药物分子杂合设计原理，将溴酚和氨基硫脲类化合物抗肿瘤活性基团进行偶联设计合成六种化合物1-6，现有技术中没有本发明提供的六种化合物1-6及其作为parp1抑制剂的报道，也没有该类衍生物或其药物组合物应用在制备或治疗各种因素引起的肿瘤或癌症等疾病药物中的报道。技术实现要素：本发明涉及药物
技术领域：
，具体地说是六种parp1抑制剂、其制备方法及其药理活性和药学用途。该类化合物及其衍生物可以用于预防和/或治疗各种因素引起的肿瘤、癌症等疾病。为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：本发明设计合成了六种parp1抑制剂，其化学结构如下所示：化学名称中文分别为：2,2'-(((丁烷-1,4-二基二氧)二(3-溴-5-甲氧基-4-苯基))二亚甲基)二(n-甲基肼-1-硫代酰胺)(1)、2,2'-(((丙烷-1,3-二基二氧)二(3-溴-5-甲氧基-4-苯基))二亚甲基)二(n-(3-吗啉基)肼-1-硫代酰胺)(2)，2,2'-(((丁烷-1,4-二基二氧)二(3-溴-5-甲氧基-4-苯基))二亚甲基)二(n-(3-吗啉基)肼-1-硫代酰胺)(3)，2,2'-(((己烷-1,6-二基二氧)二(3-溴-5-甲氧基-4-苯基))二亚甲基)二(n-(3-吗啉基)肼-1-硫代酰胺)(4)，2,2'-(((丙烷-1,3-二基二氧)二(3-溴-5-甲氧基-4-苯基))二亚甲基)二(肼-1-硫代酰胺)(5)，2,2'-(((丁烷-1,4-二基二氧)二(3-溴-5-甲氧基-4-苯基))二亚甲基)二(肼-1-硫代酰胺)(6)；英文名称分别为：2,2'-(((butane-1,4-diylbis(oxy))bis(3-bromo-5-methoxy-4,1-phenylene))bis(methaneylylidene))bis(n-methylhydrazine-1-carbothioamide)(1)，2,2'-(((propane-1,3-diylbis(oxy))bis(3-bromo-5-methoxy-4,1-phenylene))bis(methaneylylidene))bis(n-(3-morpholinopropyl)hydrazine-1-carbothioamide)(2)，2,2'-(((butane-1,4-diylbis(oxy))bis(3-bromo-5-methoxy-4,1-phenylene))bis(methaneylylidene))bis(n-(3-morpholinopropyl)hydrazine-1-carbothioamide)(3)，2,2'-(((hexane-1,6-diylbis(oxy))bis(3-bromo-5-methoxy-4,1-phenylene))bis(methaneylylidene))bis(n-(3-morpholinopropyl)hydrazine-1-carbothioamide)(4)，2,2'-(((propane-1,3-diylbis(oxy))bis(3-bromo-5-methoxy-4,1-phenylene))bis(methaneylylidene))bis(hydrazine-1-carbothioamide)(5)，2,2'-(((butane-1,4-diylbis(oxy))bis(3-bromo-5-methoxy-4,1-phenylene))bis(methaneylylidene))bis(hydrazine-1-carbothioamide)(6)所述六种新型parp1抑制剂1-6中的一种或二种或多种混合具有抗肿瘤活性，在此所指的抑制剂1-6可为抑制剂1-6本身以及抑制剂1-6的药物学上可接受的盐等化学等价物中的一种，但不局限于以上化学等价物。本发明同时提供了本发明六种新型parp1抑制剂1-6在制备用于预防和/或治疗各种因素引起的肿瘤和/或癌症等相关的疾病中的应用。本发明六种新型parp1抑制剂用作药物时，可以直接使用，或者以药物组合物的形式使用。该药物组合物含有0.1–99％，优选为0.5–90％的本发明化合物，其余为药物学上可接受的药用载体和/或赋形剂。所述的药用载体或赋形剂是一种或多种固体、半固体和液体稀释剂、填料以及药物制品辅剂。将本发明的药物组合物以单位体重服用量的形式使用。本发明的药物可经注射(静注、肌注)、口服和外用三种形式给药。本发明目的是提供六种新型parp1抑制剂及其制备方法，该化合物及其衍生物可以预防和/或治疗各种因素引起的肿瘤和/或癌症等疾病，例如肺癌、肝癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌等肿瘤和/或癌症疾病中的一种或二种以上。1、化合物的合成与结构鉴定本发明六种新型parp1抑制剂1-6的制备方法步骤如下：步骤1：制备中间体烷氧基二溴酚苯甲醛(i-iii):室温下，将5-溴香草醛(13.9g，60mmol)和碳酸钾(2.8g，20mmol)混合加入烧瓶中，加入20mldmf溶解，搅拌10min，边搅拌边滴加1,3-二溴丙烷或1,4-二溴丁烷或1,6-二溴己烷(2ml，20mmol)，80℃加热冷凝回流10h，加入500ml水，有白色絮状沉淀析出，将沉淀过滤，并用饱和碳酸氢钠洗涤沉淀，乙酸乙酯洗涤沉淀得中间体。步骤2：制备化合物1-6:称取中间体化合物i或ii或iii(2mmol)和相应氨基硫脲(4.4mmol)混合在100ml95％的乙醇中，搅拌10min，边搅拌边滴加1000μl乙酸，在70℃下加热冷凝回流12h，析出白色沉淀，将沉淀抽滤，用乙醇洗涤沉淀，干燥得化合物1-6。所述的氨基硫脲为4-甲基氨基硫，4-[3-(4-吗啉)丙基]-3-硫代氨基脲，氨基硫脲一种或两种以上。2、本发明六种化合物1-6对聚腺苷酸二磷酸核糖转移酶(parp1)抑制活性测定步骤实验所用各试剂均应平衡至室温，试剂或样品配制时，均需充分混匀，避免起泡。(1)加样：分别设空白孔、标准孔、待测样品孔。空白孔加标准品&样品稀释液100μl，余孔分别加标准品或待测样品100μl，混匀，37℃孵育90分钟。(2)弃去液体，甩干，每个孔中加入生物素化抗体工作液100μl，37℃温育1小时。(3)弃去孔内液体，甩干，洗板3次，每次浸泡1-2分钟，大约350μl/每孔，甩干并在吸水纸上轻拍将孔内液体拍干。(4)每孔加酶结合物工作液(临用前15分钟内配制)100μl，37℃温育30分钟。(5)弃去孔内液体，甩干，洗板5次，方法同步骤3。(6)每孔加底物溶液(tmb)90μl，37℃避光孵育15分钟左右。(7)每孔加终止液50μl，终止反应。(8)用酶标仪在450nm波长测量各孔的光密度(od值)。(9)根据测定od值计算抑制率。3、本发明六种化合物1-6对各种肿瘤细胞毒性测定采用目前常用的四氮唑盐(mtt)法检测合成衍生物对体外培养的人肿瘤细胞的细胞毒性。体外抗肿瘤实验所选用细胞株：人肺癌细胞a549和人肝癌细胞hepg2，人正常细胞株：人脐静脉内皮细胞huvec。测定方法：取对数生长期的细胞，将细胞悬液接种到96孔板，在37℃、100％相对湿度、含5％co2、95％空气的培养箱预培养24h后，然后加药。另外，每个浓度设阴性对照(等浓度dmso)及空白本底(不加细胞)，各组均设3个复孔。再连续培养24h，然后每孔加入mtt溶液，继续培养4h后，仔细吸去上清液(悬浮细胞，需要先离心，再吸去上清)。每孔加入dmso，置微量振荡器震荡5min以使结晶完全溶解，酶标仪492nm单波长比色，测定od值。抑制率(％)＝(实验组od均值一空白组od均值)/(对照组od均值-空白组od均值)x100％，并计算ic50值。本发明具有如下优点：本发明提供的化合物1-6对parp1具有很强的抑制活性，经mtt法对所实验的各种肿瘤细胞株均具有较强的抑制活性，并且对正常细胞人脐静脉内皮细胞huvec毒性较低，证明本发明化合物均具有良好的抗肿瘤活性，在抗肿瘤药物开发方面具有很好的应用前景。本发明对六种parp1抑制剂进行了化学合成制备，起始原料便宜易得，制备成本低，目标化合物收率高且工艺操作简单，具有良好的产业化生产前景。具体实施方式为了更好地理解本发明的实质，下面将用本发明的实施例来说明本发明六种parp1抑制剂1-6的制备方法和药理作用结果，但不以此实施例来限定本发明。实施例1：2,2'-(((丁烷-1,4-二基二氧)二(3-溴-5-甲氧基-4-苯基))二亚甲基)二(n-甲基肼-1-硫代酰胺)(2,2'-(((butane-1,4-diylbis(oxy))bis(3-bromo-5-methoxy-4,1-phenylene))bis(methaneylylidene))bis(n-methylhydrazine-1-carbothioamide)，化合物1)的制备；(1)称取5-溴香草醛(13.9g，60mmol)和碳酸钾(2.8g，20mmol)加入1l烧瓶中，加入20mldmf溶解，搅拌10min，边搅拌边滴加1,4-二溴丁烷(2ml，20mmol)，80℃加热冷凝回流10h，加入500ml水，有白色絮状沉淀析出，将沉淀过滤，并用饱和碳酸氢钠洗涤沉淀，用少量乙酸乙酯洗涤沉淀，干燥得到中间体化合物ii。(2)称取0.2mmol中间体化合物ii(100mg)和0.44mmol4-甲基氨基硫脲(46.3mg)置于100ml反应瓶中，加入10ml95％的乙醇，搅拌10min，然后滴加100μl乙酸，在70℃下加热冷凝回流12h，析出白色沉淀，抽滤，用乙醇洗涤沉淀，干燥得白色固体化合物1，产率为85.2％。1h-nmr(500mhz，dmso-d6)δ：11.52(s，2h，ch)，8.54(m，2h，nh)，7.93(s，2h，nh)，7.68(s，2h，arh)，7.38(s，2h，arh)，4.01(s，4h，och2)，3.86(s，6h，och3)，3.01(d，j＝4.5hz，6h，nch3)，1.90(s，4h，ch2)；13cnmr(125mhz，dmso-d6)δ：178.1，154.0，146.3，140.5，131.9，123.2，117.9，111.7，72.9，56.8，31.3，26.7。实施例2：2,2'-(((丙烷-1,3-二基二氧)二(3-溴-5-甲氧基-4-苯基))二亚甲基)二(n-(3-吗啉基)肼-1-硫代酰胺)(2,2'-(((propane-1,3-diylbis(oxy))bis(3-bromo-5-methoxy-4,1-phenylene))bis(methaneylylidene))bis(n-(3-morpholinopropyl)hydrazine-1-carbothioamide),化合物2)化合物2的制备方法与化合物1的制备方法相似，其与实施例1不同之处在于将原料1,4-二溴丁烷换为1,3-二溴丙烷，制备得到中间体化合物i，然后将4-甲基氨基硫换为4-[3-(4-吗啉)丙基]-3-硫代氨基脲，制备得到白色固体化合物2，产率为83.2％。1h-nmr(500mhz，dmso-d6)δ：11.50(s，2h，ch)，8.56(t，j＝6hz，2h，nh)，7.94(s，2h，nh)，7.68(s，2h，arh)，7.35(d，j＝1.5hz，2h，arh)，4.19(t，j＝6.5hz，4h，och2)，3.85(s，6h，och3)，3.59(dd，4h，ch2)，3.54(s，8h，ch2)，2.31(m，10h，ch2)，2.12(m，2h，ch2)，1.74(m，4h，ch2)；13cnmr(125mhz，dmso-d6)δ：177.3，153.8，146.3，140.7，131.8，123.0，117.8，112.1，70.6，66.6，56.8，56.4，53.8，42.6，31.1，26.2。实施例3：2,2'-(((丁烷-1,4-二基二氧)二(3-溴-5-甲氧基-4-苯基))二亚甲基)二(n-(3-吗啉基)肼-1-硫代酰胺)(2,2'-(((butane-1,4-diylbis(oxy))bis(3-bromo-5-methoxy-4,1-phenylene))bis(methaneylylidene))bis(n-(3-morpholinopropyl)hydrazine-1-carbothioamide),化合物3)化合物3的制备方法与化合物1的制备方法相似，其与实施例1相同方法制备得到中间体化合物ii，然后将4-甲基氨基硫换为4-[3-(4-吗啉)丙基]-3-硫代氨基脲，制备得到白色固体化合物3，收率84.6％。1h-nmr(500mhz，dmso-d6)δ：11.49(s，2h，ch)，8.55(t，j＝6hz，2h，nh)，7.94(s，2h，nh)，7.68(s，2h，arh)，7.35(s，2h，arh)，4.02(s，4h，och2)，3.86(s，6h，och3)，3.59(dd，4h，ch2)，3.54(s，6h，ch2)，2.31(m，10h，ch2)，1.90(s，4h，ch2)，1.74(m，4h，ch2)；13cnmr(125mhz，dmso-d6)δ：177.3，154.0，146.3，140.7，131.8，122.9，118.0，112.0，72.9，66.6，56.8，56.4，53.8，42.6，26.7，26.2。实施例4：2,2'-(((己烷-1,6-二基二氧)二(3-溴-5-甲氧基-4-苯基))二亚甲基)二(n-(3-吗啉基)肼-1-硫代酰胺)(2,2'-(((hexane-1,6-diylbis(oxy))bis(3-bromo-5-methoxy-4,1-phenylene))bis(methaneylylidene))bis(n-(3-morpholinopropyl)hydrazine-1-carbothioamide),化合物4)化合物4的制备方法与化合物1的制备方法相似，其与实施例1不同之处在于将原料1,4-二溴丁烷换为1,6-二溴己烷，制备得到中间体化合物iii，然后将4-甲基氨基硫换为4-[3-(4-吗啉)丙基]-3-硫代氨基脲，制备得到白色固体化合物4，收率83.2％。1hnmr(dmso-d6,500mhz,ppm):δ11.48(s,2h),8.54(overlap,4h),7.94(s,2h),7.67(s,2h),7.34(s,2h),3.95(t,4h,j＝6.5hz),3.86(s,6h),3.53-3.61(overlap,12h),2.29-2.33(overlap,12h),1.70-1.77(overlap,8h),1.50(m,4h)；13cnmr(dmso-d6,125mhz,ppm):δ177.3(2c),154.0(2c),146.5(2c),140.7(2c),131.8(2c),123.0(2c),117.9(2c),112.0(2c),73.2(2c),66.6(4c),56.8(2c),56.4(2c),53.8(4c),42.6(2c),30.0(2c),26.2(2c),25.6(2c)；实施例5：2,2'-(((丙烷-1,3-二基二氧)二(3-溴-5-甲氧基-4-苯基))二亚甲基)二(肼-1-硫代酰胺)(2,2'-(((propane-1,3-diylbis(oxy))bis(3-bromo-5-methoxy-4,1-phenylene))bis(methaneylylidene))bis(hydrazine-1-carbothioamide),化合物5)化合物5的制备方法与化合物1的制备方法相似，其与实施例1不同之处在于将原料1,4-二溴丁烷换为1,3-二溴丙烷，制备得到中间体化合物i，然后将4-甲基氨基硫换为氨基硫脲，制备得到白色固体化合物5，收率91.0％。1h-nmr(500mhz，dmso-d6)δ：11.46(s，2h，ch)，8.23(s，2h，nh)，8.16(s，2h，nh)，7.92(s，2h，nh)，7.63(s，2h，arh)，7.47(s，2h，arh)，4.18(t，j＝6.5hz，4h，och2)，3.84(s，6h，och3)，2.11(m，2h，ch2)；13cnmr(125mhz，dmso-d6)δ：178.4，153.9，146.4，140.9，131.9，123.9，117.6，111.1，70.6，56.8，31.1。实施例6：2,2'-(((丁烷-1,4-二基二氧)二(3-溴-5-甲氧基-4-苯基))二亚甲基)二(肼-1-硫代酰胺)(2,2'-(((butane-1,4-diylbis(oxy))bis(3-bromo-5-methoxy-4,1-phenylene))bis(methaneylylidene))bis(hydrazine-1-carbothioamide),化合物6)化合物6的制备方法与化合物1的制备方法相似，其与实施例1相同方法制备得到中间体化合物ii，然后将4-甲基氨基硫换为氨基硫脲，制备得到白色固体化合物6，产率90.5％。1h-nmr(500mhz，dmso-d6)δ：11.45(s，2h，ch)，8.22(s，2h，nh)，8.16(s，2h，nh)，7.92(s，2h，nh)，7.60(s，2h，arh)，7.47(s，2h，arh)，4.00(s，4h，och2)，3.85(s，6h，och3)，1.98(s，4h，ch2)；13cnmr(125mhz，dmso-d6)δ：：178.4，154.1，146.4，140.9，131.9，123.9，117.7，111.0，72.9，56.8，26.7。实施例7：化合物1-6对聚腺苷酸二磷酸核糖转移酶(parp1)抑制活性测定实验所用各试剂均应平衡至室温，试剂或样品配制时，均需充分混匀，避免起泡。(1)加样：分别设空白孔、标准孔、待测样品孔。空白孔加标准品&样品稀释液100μl，余孔分别加标准品或待测样品100μl，混匀，37℃孵育90分钟。(2)弃去液体，甩干，每个孔中加入生物素化抗体工作液100μl，37℃温育1小时。(3)弃去孔内液体，甩干，洗板3次，每次浸泡1-2分钟，大约350μl/每孔，甩干并在吸水纸上轻拍将孔内液体拍干。(4)每孔加酶结合物工作液(临用前15分钟内配制)100μl，37℃温育30分钟。(5)弃去孔内液体，甩干，洗板5次，方法同步骤3。(6)每孔加底物溶液(tmb)90μl，37℃避光孵育15分钟左右。(7)每孔加终止液50μl，终止反应。(8)用酶标仪在450nm波长测量各孔的光密度(od值)。(9)根据测定od值带入标准曲线计算。表1：化合物1-6在100nm浓度下抑制parp活性数据表化合物抑制率(100％)168.4254.3356.1455.4562.2649.6实施例8：化合物1-6对肿瘤细胞增殖抑制活性测定采用目前常用的四氮唑盐(mtt)法检测合成化合物对体外培养的人肿瘤细胞的细胞毒性。体外抗肿瘤实验所选用细胞株：人肺癌细胞a549和人肝癌细胞hepg2，人脐静脉内皮细胞huvec。测定方法：取对数生长期的细胞，将细胞悬液接种到96孔板，使其每孔细胞数为3×103个，在37℃、100％相对湿度、含体积含量5％co2、95％空气的培养箱预培养24h后，然后加药。另外，将浓度为1.25，2.5，5.0，10.0，20.0微克/毫升的化合物1-6，每个浓度设阴性对照(等浓度dmso)及空白本底(不加细胞)，各组均设3个复孔。再连续培养24h，然后每孔加入20微升5毫克/毫升mtt溶液，继续培养4h后，仔细吸去上清液(悬浮细胞，需要先离心，再吸去上清)。每孔加入150微升dmso，置微量振荡器震荡5min以使结晶完全溶解，酶标仪492nm单波长比色，测定od值。抑制率(％)＝(实验组od均值一空白组od均值)/(对照组od均值-空白组od均值)x100％，并应用spss17.0软件计算ic50值(表2)。表2：化合物1-6对肿瘤细胞增殖抑制活性数据表(ic50,ug/ml)实验结果表明，本发明提供的化合物1-6在100nm浓度下对parp1具有很强的抑制活性，化合物1-6具有很好的抗肿瘤活性，对所实验的各种肿瘤细胞株的体外均有较强的抑制活性，对正常人脐静脉内皮细胞huvec毒性较低，本发明化合物可以用于预防和/或治疗各种因素引起的与肿瘤或癌症相关的疾病和症状。对比实施例9：如下所示化合物采用与化合物1-6相同的实验方法测定其对parp1抑制活性和肿瘤细胞增殖抑制活性，实验结果发现对比化合物在100nm浓度下对parp1显示很弱的抑制活性(5.2％)，对所测肿瘤细胞株无抑制增殖活性。实施例10：化合物注射液的制备将化合物1-6分别用少量的dmso(重量比为：1：0.1-1：0.5，在此为1：0.4)溶解后，按常规加注射用水(重量比为1:20-1:200，在此为1:200)，精滤，灌封灭菌制成注射液。实施例11：化合物粉针剂的制备将化合物1-6分别用少量的dmso(重量比为：1：0.1-1：0.5，在此为1：0.5)溶解后，将其溶于无菌注射用水(重量比为：1：20-1：60，在此为1:60)中，搅拌使溶解，用无菌抽滤漏斗过滤，再无菌精滤，分装于安瓿中，低温冷冻干燥后无菌熔封得粉针剂。实施例12：化合物粉剂的制备将化合物1-6分别按其与赋形剂重量比为9:1的比例加入赋形剂(吐温80:丙二醇:环糊精:乳糖＝1:2:4:12)，制成粉剂。实施例13：化合物片剂的制备将化合物1-6分别按其与赋形剂(羟丙甲基纤维素e5：微晶纤维素mcc102:硬脂酸镁:(8％聚维酮k30)＝15:15:2:0.1)重量比为5:1的比例加入赋形剂，制粒压片。实施例14：化合物口服液的制备将化合物1-6分别加入到含质量浓度20％单糖浆和0.1％苯甲酸钠的蒸馏水中，按常规口服液制法制成浓度为15μg/ml口服液。实施例15：化合物胶囊剂的制备将化合物1-6分别按其与赋形剂(药用淀粉:葡萄糖:水解明胶:甘氨酸＝30:10:1:1)重量比为5:1的比例混合，制成胶囊。实施例16：化合物胶囊剂的制备将化合物1-6分别按其与赋形剂(药用淀粉:葡萄糖:水解明胶:甘氨酸＝30:10:1:1)重量比为3:1的比例混合，制成胶囊。当前第1页12