本发明属于有机化学领域，涉及一种石胆酸的合成方法，具体涉及一种以脱氧胆酸为原料合成石胆酸的方法。
背景技术
石胆酸，又名3α-羟基-5β-胆烷酸，是一种次级胆酸，其结构如式(i)所示。研究表明石胆酸及其衍生物具有多种生理活性。蛋白络氨酸磷酸酯酶1b(ptp1b)是人体内胰岛素信号的负调控因子，是治疗糖尿病的潜在靶标，石胆酸能明显抑制ptp1b的活性，石胆酸可以选择性杀成神经瘤细胞，而对正常细胞几乎没有毒性(oncotarget2(10)(2011)761-782)；石胆酸氨基酸衍生物是epha2拮抗剂，具有抗血管生成作用，可作为新颖的抗肿瘤试剂。
石胆酸主要提取自动物的胆汁，而人工合成路线鲜有报道，因此开发一条新颖、实用的合成路线很有必要。
目前有关石胆酸的合成报道很少。1940年报道了如下合成路线：以脱氧胆酸甲酯为起始原料，经3α-oh选择性保护、12α-oh氧化成羰基、12-羰基与氨基脲缩合及还原、水解等步骤，合成石胆酸，总收率50％。
该合成路线中最后一步用到金属钠还原，危险系数较大，不利于工业化，且总收率偏低。
1946年另外一篇文献报道了以脱氧胆酸为原始原料，经24-甲酯化、选择性保护3α-oh、再保护12α-oh、然后选择性脱除3α-oh保护基、水解、氢化，一共7步反应合成石胆酸(journalofbiologicalchemistry,1946,162,555-563)。反应路线如下：
该合成路线步骤偏长，总收率偏低，最后一步反应中使用了价格昂贵的pto2，限制了其工业化生产。
2017年一项发明专利公开了一种以鹅去氧胆酸为起始原料，经过7α-oh选择性氧化、黄鸣龙还原合成石胆酸的方法。反应路线如下：
该合成路线总收率偏低，第二步反应所需温度高、能效低，所需试剂水合肼为高毒类化合物不利于工业化生产。
因此需要开发一种合成步骤短、所需试剂安全无毒，且后处理简单、总收率高，适用于工业化生产的一种石胆酸的合成方法。
技术实现要素：
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种石胆酸的合成方法，该合成方法起始原料脱氧胆酸廉价易得，所需试剂安全无毒，合成步骤短，后处理简单，总收率高，适用于工业化生产。
为实现上述目的，本发明的技术方案为：
一种石胆酸的合成方法，包括以下步骤：
1)以式i所示化合物为原料，在溶剂中与对甲苯磺酰肼化合物发生成腙反应得式π所示化合物；
2)式π所示化合物在溶剂中与还原剂发生反应，得式ш所示化合物；
式i所示的化合物可以按常规方法由脱氧胆酸氧化得到。
本发明提供的合成方法起始原料廉价易得，合成步骤短，是一条全新的合成路线，先将廉价易得的起始原料脱氧胆酸氧化后与对甲苯磺酰肼发生成腙反应，再经还原反应得到石胆酸，本发明的方法中所需试剂安全无毒，反应条件温和、后处理简单，总收率高，适用于工业化生产。
进一步，步骤1)中式i所示化合物与对甲苯磺酰肼的摩尔比为1:1～5。
作为一种优选，步骤1)中式i所示化合物与对甲苯磺酰肼的摩尔比为1:1～3。
作为一种优选，步骤1)中式i所示化合物与对甲苯磺酰肼的摩尔比为1:2。
进一步，步骤1)中反应的温度为0～50℃，反应时间为1～24h。
作为一种优选，步骤1)中反应温度为室温，反应时间为12h。
进一步，步骤2)中π所示化合物与还原剂的摩尔比为1:1～20。
作为一种优选，步骤2)中π所示化合物与还原剂的摩尔比为1:1～15。
作为一种优选，步骤2)中π所示化合物与还原剂的摩尔比为1:10。
进一步，步骤2)中还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾，硼氢化锌，氰基硼氢化钠，三乙酰氧基硼氢化钠，氢化铝锂的一种或多种。
进一步，步骤2)中还原剂为硼氢化钠。
硼氢化钠常温常压下稳定，具有较强的选择还原性，相对其它还原剂，廉价易得，工业上能大量提供。
进一步，步骤2)中反应的温度为0～50℃。
作为一种优选，步骤2)中反应的温度为15～30℃。
作为一种优选，步骤2)中反应的温度为25℃。
进一步，步骤1)与步骤2)中溶剂为醋酸、丙酸的一种或两种。
作为一种优选，步骤1)与步骤2)中溶剂为醋酸。
本发明的有益效果在于：
1)本发明提供的以脱氧胆酸为原料合成石胆酸的方法，起始原料廉价易得，合成步骤短，是一条全新的合成路线，后处理简单，总收率高，适用于工业化生产。
2)本发明的合成方法中反应所需试剂易于保存、安全无毒。
3)本发明的合成方法中反应温度低，能效高，利于工业化生产。
具体实施方式
以下将对本发明的优选实施例进行详细描述。优选实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，所举实施例是为了更好地对本发明的内容进行说明，但并不是本发明的内容仅限于所举实施例。所以熟悉本领域的技术人员根据上述发明内容对实施方案进行非本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。
实施例1
1)式π化合物的合成：
39g(0.1mol)式i化合物溶解于800ml醋酸中，加入-37.2g(0.2mol)对甲苯磺酰肼，室温反应12小时。tlc检测原料反应完全后，倒入冷水中，得到的固体产物用乙酸乙酯萃取。有机相用5％na2co3溶液洗涤，再用水洗涤至中性，最后蒸发至干。残留物用甲醇重结晶，得式π化合物52g，收率为92％。
2)式ш化合物的合成：
50.5g(0.09mol)式π化合物在室温下溶解于1000ml的醋酸中，冰水浴下分批加入在15分钟内逐渐加入34g(0.9mol)硼氢化钠。在室温下搅拌6小时反应。得到的混合物倒入碎冰中，过滤水洗，甲醇重结晶得式ш所示石胆酸30.5g，收率为90％。
实施例2
1)式π化合物的合成：
3.9g(0.01mol)式i化合物溶解于80ml醋酸中，加入2.79g(0.015mol)对甲苯磺酰肼，室温反应20小时。tlc检测原料反应完全后，倒入冷水中，用乙酸乙酯萃取。有机相用5％na2co3溶液洗涤，再用水洗涤至中性，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，残留物用甲醇重结晶，得式π化合物5.1g，收率为88％。
2)式ш化合物的合成：
5.05g(0.009mol)式π化合物在室温下溶解于100ml的醋酸中，冰水浴下，分批加入3.74g(0.099mol)硼氢化钠。加毕，慢慢升到室温下搅拌5.5小时反应。得到的混合物倒入碎冰中，过滤。，水洗甲醇重结晶，得式ш所示石胆酸3.05g，收率为90％。
对比例
按照江苏佳尔科药业集团有限公司专利cn106977572实施例一公开的石胆酸的合成方法，将式1化合物586mg溶解在一缩乙二醇10ml中，加入98％水合肼0.75ml，加热至120℃搅拌2小时，冷却至80℃，再加入氢氧化钾840mg升温至200℃反应6小时。反应完后，冷却至室温，倒入水中，加入2n盐酸条件ph至2，水相用二氯甲烷提取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析得石胆酸540mg。该工艺用到剧毒化合物水合肼，而且反应温度高，不适合工业放大。
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。