本发明属于有机化学合成技术领域，具体涉及一种微反应条件或常规反应条件下二氢茚酮-2-甲酸酯催化氧化的方法。
背景技术
二氢茚酮-2-甲酸酯催化氧化的产物二氢茚酮-2-羟基-2-甲酸酯是一种结构简单、用途广泛的重要化工原料，是合成多种医药、农药的重要中间体。各种结构不同的二氢茚酮-2-羟基-2-甲酸酯类结构广泛存在于从植物以及海洋生物中分离出来的天然产物中。许多含二氢茚酮-2-羟基-2-甲酸酯结构的化合物表现出了多种生物活性，包括高效杀虫活性、杀菌活性等，如茚虫威能有效防治几乎所有的鳞翅目害虫如棉铃虫、夜蛾和小菜蛾等。有些二氢茚酮-2-甲酸酯已形成工业化生产，如5-氟-2,3-二氢茚酮-2-羟基-2-甲酸甲酯，5-溴-2,3-二氢茚酮-2-羟基-2-甲酸甲酯，5-氯-2,3-二氢-1-茚酮都有较大工业需求。
市场中常见的手性中间体(s)2-羟基-2,3-二氢茚酮-2-甲酸酯一般有效体含量只有70％；由于其r-构型异构体没有生理活性，相关产品的含量是以单一构型产物计算的，获得较纯单一构型中间体具有重要的意义。
国内外有关二氢茚酮-2-甲酸酯的催化氧化工艺路线的报道主要包含以下文献:cn101602670a；cn106397198a；cn105461552a；cn107987068a；cn107474021a；cn102584758b；synlett,2014,25,2155-2160；j.am.chem.soc,2009,131(13):4562-3等，通过对相关文献调研及汇总分析，合成路线类似:都采用常规工艺路线和单一的催化剂体系，而催化剂的催化效率偏低，最终导致产品有效体含量低，氧化反应时间较长，不适合工业化生产。
微反应装置技术也被称为微化工技术，是现代化工技术一个极其重要的发展方向。同传统化工技术相同，微反应器技术也使用反应器、混合器、换热器等单元组件，但是与传统化工装置相比，微反应装置的流体通道尺寸非常小(通常为10～300μm)，比表面积非常大(可达10000～50000m2/m3)，因此在这些微结构装置中可实现反应物料的瞬间混合和对反应温度的精确控制。目前，采用微反应装置进行二氢茚酮-2-甲酸酯催化氧化还未见报道。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供了一种微反应条件或常规反应条件下二氢茚酮-2-甲酸酯催化氧化的方法。主要在微反应条件或常规反应条件下，以二氢茚酮-2-甲酸酯为原料，催化剂为手性磷酰亚胺酸与有机碱的联合催化体系，在氧化剂的存在下，获得高手性纯度的产品，有效体含量大于95％。改变了现有技术中收率低、有效体含量低的缺点，提高了收率，实现了连续反应。
为实现上述目的，本发明所采用的技术路线如下:
本发明所述的一种微反应条件或常规反应条件下二氢茚酮-2-甲酸酯催化氧化的方法，其步骤如下:
a.将二氢茚酮-2-甲酸酯、催化剂和溶剂混合，得到均相溶液；
b.将氧化剂用与步骤a相同的溶剂进行溶解并萃取干燥，得到均相溶液；
c.二氢茚酮-2-甲酸酯的催化氧化反应，包括在常规反应器中催化氧化或在微反应器中催化氧化两种方法之一；
①常规反应器中催化氧化:将上述两种均相溶液在三口烧瓶中混合反应，反应后得到反应液；
②微反应器中催化氧化:将上述两种均相溶液同时用计量泵分别注入微反应器中，反应后收集流出的反应液；
d.分离结晶：将步骤c中得到的反应液用质量分数为10％的盐酸调节ph＝6.5～7.5，搅拌20～30min后降温至5℃以下(若反应液温度低于5℃，则不需要降温)，过滤，滤饼用0～5℃的与步骤a相同的溶剂冲洗，滤饼干燥后得到二氢茚酮-2-羟基-2-甲酸酯。
步骤a中，二氢茚酮-2-甲酸酯的结构式如下所示:
r1、r2相同或不相同，为h原子、卤素原子、c1～c10的烷基、甲氧基、乙氧基等；r3为c1～c10的烷基、苄基、苯基及取代芳基，取代芳基的取代基为卤素原子、c1～c10的烷基、甲氧基等；
步骤a中催化剂为手性磷酰亚胺酸与有机碱的联合催化体系；步骤b中，氧化剂为叔丁基过氧化氢、过氧化异丙苯、过氧化尿素等；二氢茚酮-2-甲酸酯与氧化剂的摩尔比为1:1～5，优选1:1～4；二氢茚酮-2-甲酸酯与手性磷酰亚胺酸的摩尔比为1:0.001～0.10，优选1:0.005～0.05；手性磷酰亚胺酸与有机碱的摩尔比为1:0.1～2，优选1:0.4～1.5。
手性磷酰亚胺酸的结构式为:
有机碱的结构式为:
步骤a和步骤b中，溶剂为甲苯、1,2-二氯乙烷、二甲苯、四氯化碳、三氯甲烷、乙酸甲酯、四氢呋喃、氯苯等；步骤a中，二氢茚酮-2-甲酸酯与溶剂的摩尔比为1:1～50，优选1:5～20；步骤b中，氧化剂与溶剂的摩尔比为1:1～20，优选1:1～10。
步骤c中，在微反应器和常规反应器中，催化氧化反应温度为-40～35℃，优选反应温度为-15～25℃。
步骤c中，微反应器中催化氧化的时间为10～180min，常规反应器中催化氧化的时间为15～50h。
本发明所述的方法利用微通道反应器的高效热传质能力，结合手性磷酰亚胺酸与有机碱的联合催化氧化，相对于常规反应器中的反应，具有工艺操作简单、催化氧化效率高，反应时间短，设备简单，安全性高，获得高手性纯度的产品，有效体含量大于95％，提高了产物的有效体含量，提高了产率。
附图说明
图1为本发明的微反应流程示意图；
图2为管式微反应器结构示意图；
图3为板式微反应器结构示意图；
如图1所述，本发明所述微反应装置主要由原料储罐、计量泵和微反应器组成。原料储罐为玻璃储罐，体积10～1000ml；计量泵为流速(0～30ml/min)可调节的计量泵。微反应器(材质为聚四氟乙烯、钛合金、不锈钢等)包括2个进料口(箭头所示位置)和一个出料口(箭头所示位置)，微反应器的反应通道孔径(微反应器的孔径前后一致)为0.2～5mm，长度为10～1000cm。可以为管式微反应器(如图2所示)和板式微反应器(如图3所示)。
如图1所示，将分别盛于原料储罐(玻璃)的二氢茚酮-2-甲酸酯和催化剂的溶液、氧化剂的溶液分别通过计量泵注入到微反应器中，由加热或者冷却液控制在适当温度下反应一定时间，得到的反应液调节ph＝6.5～7.5，降温，过滤，滤饼干燥得成品。
具体实施方式
在下面的实施案例中，以实施案例的方式对本发明进行例证说明。实施案例所描述的具体的物料配比、工艺条件及其结果仅用于说明本发明，而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。
实施例1：制备原材料5-氯-2,3-二氢茚酮-2-羧酸甲酯
在氮气保护下，向含有nah的thf溶液中缓慢加入5-氯-2,3-二氢茚酮的thf溶液，搅拌30min，之后向体系中加入碳酸二甲酯，加热回流，tlc检测。反应结束，除去溶剂，用1mol盐酸调节ph＝4.0，体系用二氯乙烷萃取，有机相干燥，过滤浓缩，柱层析，得产品5-氯-2,3-二氢茚酮-2-羧酸甲酯[1]。[1]hoseanelson,jigarpatel.enantioselectivea-aminationenabledbyabinam-derivedphase-transfercatalyst.chemicalscience,2015,6,170-173。
其它结构的二氢茚酮-2-甲酸酯合成方法参考实施例1进行。
实施例2：常规反应条件下中制备5-氯-2-羟基-2,3-二氢茚酮-2-羧酸甲酯
在100ml三口烧瓶中加入5.0g5-氯-2,3-二氢茚酮-2-羧酸甲酯与40.0ml甲苯，加热溶解，之后降温至25℃时加催化剂[0.48gcat.1与0.07gcat.13]降温至10℃以下，慢慢滴加15.0ml含叔丁基过氧化氢的甲苯溶液(含4.0g叔丁基过氧化氢，提前用甲苯萃取干燥)，约半小时滴完，再于25℃保温反应24小时，反应结束后，将反应液用质量分数为10％的盐酸调节至ph＝7.0，降温至5℃，放料过滤，滤饼用2.5g、0℃的甲苯冲洗，烘干得成品4.0g，收率75％，有效体含量96.5％。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.66(d,j＝8.0hz)；7.43(s,1h)；7.34(d,j＝7.6hz,1h)；4.01(s,1h)；3.68(s,3h)；3.63(d,j＝17.2hz,2h)；3.17(d,j＝17.2hz,2h).13cnmr(100mhz,cdcl3):δ199.4,171.6,153.6,142.9,132.0,129.1,126.8,126.4,80.4,53.6,39.0.hplc:chiralcelod-h(hexane/i-proh,95/5,flowrate1ml/min,λ＝254nm),tr(major)＝18.9min,tr(minor)＝23.9min；96.5:3.5er。
实施例3：利用微反应装置制备5-氯-2-羟基-2,3-二氢茚酮-2-羧酸甲酯
将5.0g5-氯-2,3-二氢茚酮-2-羧酸甲酯和催化剂[0.48gcat.1与0.07gcat.13]溶于甲苯中，得到均相溶液(30ml)；将叔丁基过氧化氢提前用甲苯萃取干燥，得到均相溶液(20ml，含叔丁基过氧化氢4.0g)；将两种均相溶液按照3：2的流速用计量泵注入长200cm、内径3mm的管式微反应器中，反应温度15℃，反应时间30min，收集流出反应液。将反应液用质量分数为10％的盐酸调节至ph＝7.0，降温至5℃，放料过滤，滤饼用2.5g、0℃的甲苯冲洗，烘干得成品4.8g，收率90％，有效体含量99.2％。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.66(d,j＝8.0hz)；7.43(s,1h)；7.34(d,j＝7.6hz,1h)；4.01(s,1h)；3.68(s,3h)；3.63(d,j＝17.2hz,2h)；3.17(d,j＝17.2hz,2h).13cnmr(100mhz,cdcl3):δ199.4,171.6,153.6,142.9,132.0,129.1,126.8,126.4,80.4,53.6,39.0.hplc:chiralcelod-h(hexane/i-proh,95/5,flowrate1ml/min,λ＝254nm),tr(major)＝18.9min,tr(minor)＝23.9min；99.2:0.8er。
实施例4：利用常规反应装置制备6-甲基-2-羟基-2,3-二氢茚酮-2-羧酸甲酯
在50ml三口烧瓶中加入5.0g6-甲基-2,3-二氢茚酮-2-羧酸甲酯与15.0ml氯苯，加热溶解，之后降温至10℃时加催化剂[1.2gcat.2与0.5gcat.12]，之后慢慢滴加20.0ml含过氧化异丙苯的氯苯溶液(含4.0g过氧化异丙苯，提前用氯苯溶解干燥)，约半小时滴完，再于0℃保温反应48小时，反应结束后，将反应液用质量分数为10％的盐酸调节至ph＝7.0，降温至5℃，放料过滤，滤饼用2.5g、0℃的氯苯冲洗，烘干得成品4.5g，收率76％，有效体含量96.4％。1hnmr(500mhz,cdcl3):δ7.60(d,j＝1.8hz,1h),7.49(dd,j＝7.9,1.7hz,1h),7.39(s,1h),3.99(s,1h),3.73(s,3h),3.68(d,j＝17.0hz,1h),3.20(d,j＝17.0hz,1h),2.42(s,3h).hplc:chiralcelod-h(hexane/i-proh,95/5,flowrate1ml/min,λ＝254nm),tr(major)＝18.8min,tr(minor)＝21.9min；96.4:3.6er。
实施例5：利用微反应装置制备6-甲基-2-羟基-2,3-二氢茚酮-2-羧酸甲酯
将5.0g6-甲基-2,3-二氢茚酮-2-羧酸甲酯和催化剂[1.2gcat.2与0.5gcat.12]溶于氯苯中，得到均相溶液(20ml)；将过氧化异丙苯提前用氯苯溶解干燥，得到均相溶液(10ml，含过氧化异丙苯4.0g)；将两种均相溶液按照2:1的流速用计量泵注入长300cm、内径2mm的管式微反应器中，反应温度0℃，反应时间60min，收集流出反应液。将流出反应液用质量分数为10％的盐酸调节至ph＝7.0，降温至5℃，放料过滤，滤饼用3.0g、0℃的氯苯冲洗，烘干得成品4.6g，收率86％，有效体含量98.6％。1hnmr(500mhz,cdcl3):δ7.60(d,j＝1.8hz,1h),7.49(dd,j＝7.9,1.7hz,1h),7.39(s,1h),3.99(s,1h),3.73(s,3h),3.68(d,j＝17.0hz,1h),3.20(d,j＝17.0hz,1h),2.42(s,3h).hplc:chiralcelod-h(hexane/i-proh,95/5,flowrate1ml/min,λ＝254nm),tr(major)＝18.8min,tr(minor)＝21.9min；98.6:1.4er。
实施例6：利用微反应装置制备6-甲氧基-2-羟基-2,3-二氢茚酮-2-羧酸甲酯
将5.0g6-甲氧基-2,3-二氢茚酮-2-羧酸甲酯和催化剂[0.40gcat.7与0.18gcat.14]溶于1,2-二氯乙烷中，得到均相溶液(25ml)；将叔丁基过氧化氢提前用1,2-二氯乙烷萃取干燥，得到均相溶液(15ml，含叔丁基过氧化氢3.0g)；将两种均相溶液按照5:3的流速用计量泵注入长50cm、内径1.5mm的板式微反应器中，反应温度-15℃，反应时间100min，收集流出反应液。将流出反应液用质量分数为10％的盐酸调节至ph＝7.0，降温至5℃，放料过滤，滤饼用3.0g、0℃的1,2-二氯乙烷冲洗，烘干得成品4.7g，收率88％，有效体含量99.6％。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.38(d,j＝8.0hz)；7.28-7.25(m,1h)；7.22(d,j＝2.4hz,1h)；3.98(s,1h)；3.85(s,3h)；3.74(s,3h)；3.65(d,j＝17.2hz,2h)；3.18(d,j＝17.2hz,2h).13cnmr(100mhz,cdcl3):δ200.8,172.0,159.9,145.2,134.7,127.2,125.7,106.2,81.1,55.7,53.5,38.7.hplc:chiralcelod-h(hexane/i-proh,95/5,flowrate1ml/min,λ＝254nm),tr(major)＝21.3min,tr(minor)＝24.9min；99.6:0.4er。
实施例7:利用微反应装置制备2-羟基-2,3-二氢茚酮-2-羧酸异丙酯
将5.0g5-甲氧基-2,3-二氢茚酮-2-羧酸异丙酯和催化剂[0.72gcat.4与0.12gcat.15]溶于四氯化碳中，得到均相溶液(25ml)；将叔丁基过氧化氢提前用四氯化碳萃取干燥，得到均相溶液(25ml，含叔丁基过氧化氢5.0g)；将两种均相溶液按照1:1的流速用计量泵注入长1000cm、内径3mm的管式微反应器中，反应温度-10℃，反应时间150min，收集流出反应液。将流出反应液用质量分数为10％的盐酸调节至ph＝7.0，降温至5℃，放料过滤，滤饼用3.0g、5℃的四氯化碳冲洗，烘干得成品4.2g，收率80％，有效体含量98.9％。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.80(d,j＝7.7hz,1h)；7.66(d,j＝7.5hz,1h)；7.49(d,j＝7.7hz,1h)；7.44(t,j＝7.5hz,1h)；5.12-5.01(m,1h)；3.70(d,j＝17.2hz,1h)；3.24(d,j＝17.2hz,1h)；1.20(,j＝6.3hz,3h)；1.13(,j＝6.3hz,3h).13cnmr(100mhz,cdcl3):δ201.04,171.03,152.35,136.04,133.66,128.06,126.42,125.22,80.29,70.89,39.29,21.54,21.34.hplc:chiralcelod-h(hexane/i-proh,95/5,flowrate1ml/min,λ＝254nm),tr(major)＝14.9min,tr(minor)＝27.9min；98.9:1.1er。
实施例8：利用微反应装置制备2-羟基-2,3-二氢茚酮-2-羧酸苄酯
将5.0g2,3-二氢茚酮-2-羧酸苄酯和催化剂[0.38gcat.6与0.04gcat.18]溶于乙酸甲酯中，得到均相溶液(25ml)；将叔丁基过氧化氢提前用乙酸甲酯萃取干燥，得到均相溶液(15ml，含叔丁基过氧化氢3.0g)；将两种均相溶液按照5:3的流速用计量泵注入长200cm、内径3mm的管式微反应器中，反应温度-10℃，反应时间180min，收集流出反应液。将流出反应液用质量分数为10％的盐酸调节至ph＝7.0，降温至5℃，放料过滤，滤饼用3.5g、3℃的乙酸甲酯冲洗，烘干得成品4.6g，收率87％，有效体含量97.9％。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.79(d,j＝7.7hz,1h),7.65(s,1h),7.46(d,j＝7.7hz,1h),7.41(s,1h),7.33-7.25(m,3h),7.20-7.09(m,2h),5.22(d,j＝12.4hz,1h),5.11(d,j＝12.4hz,1h),4.10(s,1h),3.71(d,j＝17.2hz,1h),3.25(d,j＝17.2hz,1h).13cnmr(100mhz,cdcl3):δ200.82,171.30,152.24,136.21,134.79,133.60,128.60,128.48,128.19,127.76,126.51,125.35,80.62,68.01,39.30.hplc:chiralcelod-h(hexane/i-proh,95/5,flowrate1ml/min,λ＝254nm),tr(major)＝20.3min,tr(minor)＝25.4min；97.9:2.1er。
实施例9：利用微反应装置制备2-羟基-2,3-二氢茚酮-2-羧酸甲酯
将8.0g2,3-二氢茚酮-2-羧酸甲酯和催化剂[0.54gcat.5与0.11gcat.11]溶于三氯甲烷中，得到均相溶液(50ml)；将过氧化异丙苯提前用三氯甲烷溶解干燥，得到均相溶液(30ml，含过氧化异丙苯7.0g)；将两种均相溶液按照5:3的流速用计量泵注入长500cm、内径1.5mm的管式微反应器中，反应温度10℃，反应时间20min，收集流出反应液。将流出反应液用质量分数为10％的盐酸调节至ph＝7.0，降温至5℃，放料过滤，滤饼用3.5g、0℃的三氯甲烷冲洗，烘干得成品5.1g，收率95％，有效体含量99.0％。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.81(d,j＝7.6hz,1h)；7.68(t,j＝7.2hz,1h)；7.50(d,j＝8.0hz,1h)；7.44(t,j＝7.4hz,1h)；3.94(s,1h)；3.74(s,3h)；3.73(d,j＝17.2hz,2h)；3.26(d,j＝17.2hz,2h).13cnmr(100mhz,cdcl3):δ200.8,171.9,152.2,136.2,133.5,128.2,126.5,125.4,80.4,53.5,39.3.hplc:chiralcelod-h(hexane/i-proh,95/5,flowrate1ml/min,λ＝254nm),tr(major)＝18.9min,tr(minor)＝23.9min；99:1er。
实施例10：利用微反应装置制备6-溴-2-羟基-2,3-二氢茚酮-2-羧酸甲酯
将10.0g6-溴-2,3-二氢茚酮-2-羧酸甲酯和催化剂[0.44gcat.3与0.06gcat.16]溶于二甲苯中，得到均相溶液(60ml)；将过氧化尿素提前用二甲苯溶解干燥，得到均相溶液(60ml，含过氧化尿素8.0g)；将两种均相溶液按照1:1的流速用计量泵注入总长100cm、内径1mm的板式微反应器中，反应温度-15℃，反应时间45min，收集流出反应液。将流出反应液用质量分数为10％的盐酸调节至ph＝7.0，降温至5℃，放料过滤，滤饼用4.5g、0℃的二甲苯冲洗，烘干得成品5.0g，收率93％，有效体含量98.4％。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.92(d,j＝1.4hz,1h)；7.77(dd,j＝1.8hz,1h)；7.39(d,j＝8.2hz,1h)；4.06(s,1h)；3.75(s,3h)；3.67(d,j＝17.4hz,1h)；3.20(d,j＝17.4hz,1h).13cnmr(100mhz,cdcl3):δ199.54,171.49,150.68,138.93,135.35,128.12,128.04,122.28,80.61,53.66,38.93.hplc:chiralcelod-h(hexane/i-proh,95/5,flowrate1ml/min,λ＝254nm),tr(major)＝18.1min,tr(minor)＝22.9min；98.4:1.6er。