羟基吡唑类化合物的制备方法及装置与流程

本发明涉及有机合成领域，具体而言，涉及一种羟基吡唑类化合物的制备方法及装置。

背景技术：

羟基吡唑类化合物，尤其是其中的1-取代的5-或3-羟基吡唑广泛应用于制备药物或植物除草剂。迄今为止，制备1-取代的5-或3-羟基吡唑的方法通常有以下几种：

方法一：将2-甲基-1-(对甲苯磺酰基)-3-吡唑烷酮或2-甲基-1-1-乙酰基-吡唑烷酮[sic]水解(j.prakt.chem.313(1971)，115-128和j.prakt.chem.313(1971)，1118-1124)。该方法包含了许多步骤，并且复杂。且保护基团的引入和除去是困难的，意味着需要许多额外的步骤并且降低产率。

方法二：5-羟基-1-烷基吡唑-4-羧酸烷基酯是通过一种烷氧基亚甲基马来酸二烷基酯与烷基肼环化合成，随后向这种反应产物中加入一无机酸的水溶液，水解，同时完成脱羧基化反应(见jp61257974，jp60051175，jp58174369，jp58140073和jp58140074，及us4643757)。该方法同样包含许多步骤，且除了1-烷基-5-羟基吡唑外，还在反应同时生成目标化合物的区域异构体，必须采用复杂的方法才可将其与目标产物分离。而且，合成中伴随着较低的c产率，因为c4的空间位阻，而使在反应结束时碳原子不得不重新断裂。

方法三：丙酸乙酯与甲基肼反应得到5-羟基-1-甲基吡唑(annalen686(1965)，134-144)。该方法只描述了1-甲基-5-羟基吡唑的制备，不可避免的使用大大过量于化学计量的甲基肼，因此使得该方法是不经济的。另外，反应中同时生成的异构体3-羟基-1-甲基吡唑，不得不在纯化过程中通过复杂的方法从1-甲基-5-羟基吡唑中分离出去。而且，由于丙烯酸酯较贵，因此这种方法是不经济的。

方法四：通过肼与丙烯酸酯加成形成的3-肼丙酸酯与醛反应得到相应的腙，随后将腙环化(见jp06166666，jp61229852和jp61268659，及ep240001)。该方法同样也包含许多步骤，流程复杂。且最后一步收率很低，也会产生大量的副产物。

方法五：将5-羟基-1-甲基吡唑-3-羧酸热裂解(chem.ber.109(1976)，261)。该法采用的热裂解需要高温，并且收率很低，仅为6％

方法六：将3-烷氧基丙烯酸酯与甲基肼及乙基肼反应相应的得到1-甲基-5-羟基吡唑和1-乙基-5-羟基吡唑(见jpl89271/86，ep-a-837058)。该方法只能合成1-甲基-5-羟基吡唑，且采用了批次合成工艺，克级的反应就有难以控制的放热现象，反应不适于工业放大。

方法七：通过氧化制备3-或5-取代的羟基吡唑(见wo9703969、wo9827062、cn105061322b)。该合成路线需使用各种强弱不同的氧化剂，收率不稳定，后处理复杂，三废多。另外，氧化剂的使用提高了生产放大的风险。

除此之外，传统的合成方法均是采用了批次间歇式反应方法，放热现象严重，不适合工业方法。

基于以上原因，这些合成路线都无法满足经济的、高效的、安全的制备1-取代5-和3-羟基吡唑的要求。

技术实现要素：

本发明的主要目的在于提供一种羟基吡唑类化合物的制备方法及装置，以解决现有技术中合成羟基吡唑类化合物时无法兼顾经济性、高效性、安全性的问题。

为了实现上述目的，根据本发明的一个方面，提供了一种羟基吡唑类化合物的制备方法，该羟基吡唑类化合物具有式i或式ii所示结构：

制备方法包括以下步骤：

将烷氧基丙烯酸酯作为原料a，将作为原料b，将原料a和原料b连续通入连续化反应装置中进行连续化反应，并将反应得到的粗产物连续排出连续化反应装置；其中，式i、式ii及中，r为h、烷基、不饱和脂肪烃基、芳香基、含有杂原子的烷基、含杂原子的不饱和脂肪烃基或含杂原子的芳香基；分离提纯粗产物，得到羟基吡唑类化合物。

进一步地，烷氧基丙烯酸酯为甲氧基丙烯酸甲酯、乙氧基丙烯酸甲酯、乙氧基丙烯酸乙酯、丙氧基丙烯酸甲酯或丙氧基丙烯酸丙酯；优选为甲氧基丙烯酸甲酯，将原料a和与原料b连续通入连续化反应装置中进行连续化反应的步骤包括：将烷氧基丙烯酸酯作为原料a；将溶解于溶剂中形成混合溶液，将混合溶液作为原料b；将原料a和原料b分别连续通入连续化反应装置中进行连续化反应；更优选地，溶剂选自水、醋酸、正丁醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、苯、甲苯、二甲苯、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、n,n-二乙基甲酰胺、n-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、乙腈、甲醇、乙醇及异丙醇中的一种或多种。

进一步地，当羟基吡唑类化合物具有式ii所示的结构时，在连续化反应的过程中，同时向连续化反应装置中通入碱液；优选地，碱液为无机碱和/或有机碱，更优选无机碱为naoh水溶液和/或koh水溶液，有机碱为三乙胺、二乙基丙胺及二异丙基乙基胺中的一种或多种。

进一步地，连续化反应装置为连续盘管反应器或cstr连续反应器。

进一步地，式i、式ii及中，r为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；优选地，通入连续化反应装置中的烷氧基丙烯酸酯和之间的摩尔比为1:1～1.2。

进一步地，通入连续化反应装置的过程中，原料a的进料速度为5～50g/min，原料a和原料b在连续化反应装置中的保留时间为20～40min。

进一步地，连续化反应的反应温度为100～150℃。

进一步地，分离提纯粗产物的步骤包括：将粗产物连续通入析晶-过滤装置中依次进行连续化析晶和连续化过滤，得到羟基吡唑类化合物。

进一步地，连续化析晶的步骤中，将粗产物在10～20℃下保留20～40min，以使粗产物中的羟基吡唑类化合物冷却析出。

根据本发明的另一方面，还提供了一种羟基吡唑类化合物的制备装置，该羟基吡唑类化合物具有式i或式ii所示结构：

上述制备装置包括：第一供料装置，用于连续供应烷氧基丙烯酸酯作为原料a；第二供料装置，用于连续供应作为原料b，其中，式i、式ii及中，r为h、烷基、不饱和脂肪烃基、芳香基、含有杂原子的烷基、含杂原子的不饱和脂肪烃基或含杂原子的芳香基；连续化反应装置，具有进料口和排料口，进料口分别与第一供料装置和第二供料装置相连，连续化反应装置用于使原料a和原料b进行连续化反应，并排出反应生成的粗产物；分离提纯装置，与排料口相连，分离提纯装置用于对粗产物进行分离提纯以得到羟基吡唑类化合物。

进一步地，制备装置还包括第二供料装置还具有溶剂进口，制备装置还包括第三供料装置，第三供料装置与溶剂进口相连，用于提供溶剂以使溶解于溶剂中形成混合溶液，并将混合溶液作为原料b。

进一步地，当羟基吡唑类化合物具有式ii所示的结构时，制备装置还包括第四供料装置，第四供料装置与连续化反应装置的进料口相连，用于供应碱液。

进一步地，连续化反应装置为连续盘管反应器或cstr连续反应器。

进一步地，分离提纯装置为析晶-过滤装置。

本发明提供的羟基吡唑类化合物的制备方法如下：将烷氧基丙烯酸酯作为原料a，将作为原料b，将原料a和原料b连续通入连续化反应装置中进行连续化反应，并将反应得到的粗产物连续排出连续化反应装置；其中，式i、式ii及中，r为h、烷基、不饱和脂肪烃基、芳香基、含有杂原子的烷基、含杂原子的不饱和脂肪烃基或含杂原子的芳香基；分离提纯粗产物，得到羟基吡唑类化合物。

采用烷氧基丙烯酸酯和反应制备羟基吡唑类化合物，路线较短，反应效率较高，且成本较低。同时，本发明采用连续化反应方式合成羟基吡唑类化合物，能够有效改善批次反应过程中的散热问题，且连续化反应有利于进一步提高反应效率，适合放大生产。总之，利用本发明提供的方法合成羟基吡唑类化合物，兼具了经济性、高效性及安全性几方面的优势。

具体实施方式

需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。下面将结合实施例来详细说明本发明。

以下结合具体实施例对本申请作进一步详细描述，这些实施例不能理解为限制本申请所要求保护的范围。

正如背景技术部分所描述的，现有技术中合成羟基吡唑类化合物时无法兼顾经济性、高效性和安全性。

为了解决上述问题，本发明提供了一种羟基吡唑类化合物的制备方法，该羟基吡唑类化合物具有式i或式ii所示结构：

上述制备方法包括以下步骤：将烷氧基丙烯酸酯作为原料a，将作为原料b，将原料a和原料b连续通入连续化反应装置中进行连续化反应，并将反应得到的粗产物连续排出连续化反应装置；其中，式i、式ii及中，r为h、烷基、不饱和脂肪烃基、芳香基、含有杂原子的烷基、含杂原子的不饱和脂肪烃基或含杂原子的芳香基，得到羟基吡唑类化合物。

上述制备方法中，采用烷氧基丙烯酸酯和反应制备羟基吡唑类化合物，路线较短，反应效率较高，且成本较低。同时，本发明采用连续化反应方式合成羟基吡唑类化合物，可以在高温高压条件，能够有效改善批次反应过程中的散热问题，且能够将反应产物即使移出反应体系，可以有效避免使用肼类高能化合物引起反应失控等问题，提高了反应的安全性和产率的稳定性。同时，连续化反应有利于进一步提高反应效率，适合放大生产。总之，利用本发明提供的方法合成羟基吡唑类化合物，兼具了经济性、高效性及安全性几方面的优势。

在一种优选的实施方式中，烷氧基丙烯酸酯为甲氧基丙烯酸甲酯、乙氧基丙烯酸甲酯、乙氧基丙烯酸乙酯、丙氧基丙烯酸甲酯或丙氧基丙烯酸丙甲酯；优选为甲氧基丙烯酸甲酯；将原料a和与原料b连续通入连续化反应装置中进行连续化反应的步骤包括：将烷氧基丙烯酸酯作为原料a；将溶解于溶剂中形成混合溶液，将混合溶液作为原料b；将原料a和原料b分别连续通入连续化反应装置中进行连续化反应。

这样，预先将配置成溶液，可以使其与原料a在溶剂环境中进行，有利于进一步提高反应的安全性和稳定性。具体的溶剂用量是本领域技术人员能够通过反应效率等因素决定的，优选原料b中的质量浓度为40～80％。更优选地，溶剂选自水、醋酸、正丁醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、苯、甲苯、二甲苯、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、n,n-二乙基甲酰胺、n-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、乙腈、甲醇、乙醇及异丙醇中的一种或多种。

在一种优选的实施方式中，当羟基吡唑类化合物具有式ii所示的结构时，在连续化反应的过程中，同时向连续化反应装置中通入碱液。加入碱液能够促使反应生成5-取代的羟基吡唑类化合物。优选地，碱液为无机碱和/或有机碱，更优选无机碱为naoh水溶液和/或koh水溶液，有机碱为三乙胺、二乙基丙胺及二异丙基乙基胺的一种或多种。优选碱液中的碱和的摩尔比为1～1.2:1。

在一种优选的实施方式中，连续化反应装置为连续盘管反应器或cstr连续反应器。利用上述两种连续化反应装置，能够进一步降低反应复杂程度，提高反应效率和安全性。

在一种优选的实施方式中，式i、式ii及中，r为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。为了进一步提高反应的效率，优选地，通入连续化反应装置中的烷氧基丙烯酸酯和之间的摩尔比为1:1～1.2。

利用本发明提供的上述方法，采用连续化反应的形式制备羟基吡唑类化合物，将原料a和原料b连续通入反应装置后，反应原料在连续行进的过程中混合并反应，形成的粗产物连续排出反应体系。为了提高反应的转化率和收率，同时减少反应时间过长导致的反应易失控等不安全因素，在一种优选的实施方式中，上述通入连续化反应装置的过程中，原料a的进料速度为5～50g/min，原料a和原料b在连续化反应装置中的保留时间为20～40min。更优选连续化反应的反应温度为100～150℃。

在一种优选的实施方式中，上述分离提纯粗产物的步骤包括：将粗产物连续通入析晶-过滤装置中依次进行连续化析晶和连续化过滤，得到羟基吡唑类化合物。利用连续化析晶和过滤过程可以进一步提高合成的连续性，更有利于放大化生产。

在一种优选的实施方式中，连续化析晶的步骤中，将粗产物在10～20℃下保留20～40min，以使粗产物中的羟基吡唑类化合物冷却析出。该条件下，粗产物中的羟基吡唑类化合物能够更充分地析出，然后利用过滤方式分离得到。优选过滤步骤之后，对羟基吡唑类化合物进行烘干处理。

根据本发明的另一方面，还提供了一种羟基吡唑类化合物的制备装置，该羟基吡唑类化合物具有式i或式ii所示结构：

上述制备装置包括第一供料装置、第二供料装置、连续化反应装置及分离提纯装置；第一供料装置用于连续供应烷氧基丙烯酸酯作为原料a；第二供料装置用于连续供应作为原料b，其中，式i、式ii及中，r为h、烷基、不饱和脂肪烃基、芳香基、含有杂原子的烷基、含杂原子的不饱和脂肪烃基或含杂原子的芳香基；连续化反应装置具有进料口和排料口，进料口分别与第一供料装置和第二供料装置相连，连续化反应装置用于使原料a和原料b进行连续化反应，并排出反应生成的粗产物；分离提纯装置与排料口相连，分离提纯装置用于对粗产物进行分离提纯以得到羟基吡唑类化合物。

利用该装置制备羟基吡唑类化合物，采用烷氧基丙烯酸酯和反应制备羟基吡唑类化合物，路线较短，反应效率较高，且成本较低。同时，本发明采用连续化反应装置合成羟基吡唑类化合物，能够有效改善批次反应过程中的散热问题，且能够将反应产物即使移出反应体系，可以有效避免使用肼类高能化合物引起反应失控等问题，提高了反应的安全性和产率的稳定性。同时，连续化反应有利于进一步提高反应效率，适合放大生产。总之，利用本发明提供的装置合成羟基吡唑类化合物，兼具了经济性、高效性及安全性几方面的优势。

在一种优选的实施方式中，制备装置还包括第二供料装置还具有溶剂进口，制备装置还包括第三供料装置，第三供料装置与溶剂进口相连，用于提供溶剂以使溶解于溶剂中形成混合溶液，并将混合溶液作为原料b。

在一种优选的实施方式中，当羟基吡唑类化合物具有式ii所示的结构时，制备装置还包括第四供料装置，第四供料装置与连续化反应装置的进料口相连，用于供应碱液。

在一种优选的实施方式中，连续化反应装置为连续盘管反应器或cstr连续反应器。

在一种优选的实施方式中，分离提纯装置为析晶-过滤装置。

以下通过实施例进一步说明本发明的有益效果：

实施例1

将干燥洁净的连续盘管反应器加热至120℃，取1687.0g(16.0mol)a，置于打料瓶1中。取1000.0g(16.0mol)80％水合肼置于打料瓶2中，待盘管温度稳定后开始打料，泵1(烷氧基丙烯酸酯)进料速度设定：31.4g/min，泵2(水合肼)进料速度设定：18.6g/min。反应段保留时间30min，内压控制在1.0～2.0mpa。出料口直接连接连续析晶-过滤系统，10～20℃下冷却析晶，保留时间30min，之后析晶体系经连续过滤系统，进行固液分离。分离出的滤饼收集，40～50℃烘干至恒重，得1100.1g产品，纯度99％，收率90.2％。

实施例2

将干燥洁净的连续盘管反应器加热至120℃，取1687.0g(16.0mol)a，置于打料瓶1中。取2556.0g(16.0mol)40％甲基肼溶液置于打料瓶2中，待盘管温度稳定后开始打料，泵1(烷氧基丙烯酸酯)进料速度设定：11.9g/min，泵2(40％甲基肼)：18.1g/min。反应段保留时间30min，内压控制在1.0～2.0mpa。出料口直接连接连续析晶-过滤系统，10～20℃下冷却析晶，保留时间30min，之后析晶体系经连续过滤系统，进行固液分离。分离出的滤饼收集，40～50℃烘干至恒重，得1297.1g产品，纯度99％，收率91.2％。

实施例3

将干燥洁净的连续盘管反应器加热至120℃，取1687.0g(16.0mol)a，置于打料瓶1中。取2556.0g(16.0mol)40％甲基肼溶液置于打料瓶2中，另配置20％naoh水溶液3.2kg(16.0molnaoh)，至于打料瓶3中。待盘管温度稳定后开始打料，泵1(烷氧基丙烯酸酯)进料速度设定：8.5g/min，泵2(40％甲基肼)：12.7g/min，泵3(20％naoh水溶液)：16.0g/min。反应段保留时间30min，内压控制在1.0～2.0mpa。出料口直接连接连续析晶-过滤系统，10～20℃下冷却析晶，保留时间30min，之后析晶体系经连续过滤系统，进行固液分离。分离出的滤饼收集，40～50℃烘干至恒重，得1243.0g产品，纯度98％，收率87.4％。

实施例4

将干燥洁净的连续盘管反应器加热至120℃，取2094.2g(16.0mol)f，置于打料瓶1中。取1000.0g(16.0mol)80％水合肼置于打料瓶2中，待盘管温度稳定后开始打料，泵1(烷氧基丙烯酸酯)进料速度设定：23.1g/min，泵2(水合肼)进料速度设定：18.6g/min。反应段保留时间30min，内压控制在1.0～2.0mpa。出料口直接连接连续析晶-过滤系统，10～20℃下冷却析晶，保留时间30min，之后析晶体系经连续过滤系统，进行固液分离。分离出的滤饼收集，40～50℃烘干至恒重，得1039.1g产品，纯度99％，收率85.2％。

实施例5

将干燥洁净的连续盘管反应器加热至120℃，取1687.0g(16.0mol)a，置于打料瓶1中。取2700.0g(16.0mol)苯基肼置于打料瓶2中，待盘管温度稳定后开始打料，泵1(烷氧基丙烯酸酯)进料速度设定：31.4g/min，泵2(水合肼)进料速度设定：50.22g/min。反应段保留时间30min，内压控制在1.0～2.0mpa。出料口直接连接连续析晶-过滤系统，10～20℃下冷却析晶，保留时间30min，之后析晶体系经连续过滤系统，进行固液分离。分离出的滤饼收集，40～50℃烘干至恒重，得2046.1g产品，纯度99％，收率88.1％。

实施例6

制备路线同实施例1，不同之处在于：采用cstr连续反应器，反应温度为100℃，取1687.0g(16.0mol)a，置于打料瓶1中。取1200.0g(19.2mol)80％水合肼置于打料瓶2中，待反应器温度稳定后开始打料，泵1(烷氧基丙烯酸酯)进料速度设定：31.4g/min，泵2(水合肼)进料速度设定：22.3g/min。反应段保留时间40min，内压控制在1.0～2.0mpa。出料口直接连接连续析晶-过滤系统，10～20℃下冷却析晶，保留时间30min，之后析晶体系经连续过滤系统，进行固液分离。分离出的滤饼收集，40～50℃烘干至恒重，得1158g产品，纯度99％，收率94.9％。

实施例7

制备路线同实施例1，不同之处在于：采用cstr连续反应器，反应温度为100℃，取1687.0g(16.0mol)a，置于打料瓶1中。取1200.0g(19.2mol)80％水合肼置于打料瓶2中，待反应器温度稳定后开始打料，泵1(烷氧基丙烯酸酯)进料速度设定：50g/min，泵2(水合肼)进料速度设定：35.5g/min。反应段保留时间40min，内压控制在1.0～2.0mpa。出料口直接连接连续析晶-过滤系统，10～20℃下冷却析晶，保留时间30min，之后析晶体系经连续过滤系统，进行固液分离。分离出的滤饼收集，40～50℃烘干至恒重，得1060g产品，纯度99％，收率86.9％。

从以上的描述中，可以看出，本发明上述的实施例实现了如下技术效果：

以连续化的设备，实现高温、高压的条件下快速完成对原料的反应。通过连续后处理工艺，及时终止反应，分离产品，避免了后处理中产品变质的问题。连续化工艺，设备换热效率高，针对高能反应，生产上几乎没有放大效应，适合工业化重现小试收率。具体地：

(1)反应步骤短，一步直接合成目标产物。通过使用高温、高压的连续化设备，极大的提高了反应速率，降低了副产物生成的时间，从而提高收率。

(2)连续化设备特有的属性(反应体系小，热交换速度远高于批次设备)使反应条件即便更加剧烈，但安全性也是高于批次反应。

(3)连续化工艺特有属性，生产上几乎没有放大效应，适合工业化重现小试收率。

按照本发明提供的技术方案，反应收率大于85％。部分反应放大至10kg规模，收率稳定，重复性强，实用可行。

以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。