本发明涉及有机化学医药中间体
技术领域：
，具体涉及一种手性3,3-二取代吲哚-2-酮衍生物的合成方法。
背景技术：
：不对称催化是当今有机合成中最热门的领域之一，因为它是获得单一手性产物最重要的手段和最具挑战性的合成方法。不对称催化主要包括有机小分子催化、金属有机配体催化和生物酶催化等三个方面。近年来，有机小分子催化以自身的优势成为不对称催化中的重要支柱。3,3-二取代吲哚-2-酮衍生物广泛存在于许多天然产物和药物分子中，且具有良好的生物活性。因此，3，3-二取代吲哚-2-酮衍生物的合成在有机合成、药物合成等许多化学领域都具有重要的意义。而对于手性3，3-二取代吲哚-2-酮衍生物的合成更是有机化学家研究的热点之一。目前制备手性3，3-二取代吲哚-2-酮衍生物主要有以下几种方法：即主要包括三种方法：(1)靛红与醛或酮发生羟醛缩合；(2)带有离去基团的3-取代吲哚-2-酮与亲核试剂反应；(3)3-烷亚基吲哚-2-酮发生环加成，形成3,3-二取代螺环化合物。这三种方法的共同点在于吲哚-2-酮都作为亲核反应的受体，有的底物的普适性不够好，有的对映选择性不够高。技术实现要素：本发明的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种操作简单，底物适应范围广和选择性高的手性3,3-二取代吲哚-2-酮衍生物的合成方法。本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：一种手性3,3-二取代吲哚-2-酮衍生物的合成方法，该手性3,3-二取代吲哚-2-酮衍生物的结构式如下：所述合成方法包括以下步骤：将有机小分子催化剂手性樟脑磺酰肼、有机酸以及有机溶剂混合，搅拌均匀后，再依次加入α,β-不饱和醛和3-取代吲哚-2-酮，边搅拌边反应直至反应结束，依次进行淬灭、萃取，得到粗产品，加入硼氢化钠还原，然后硅胶柱层析纯化即得所述手性3,3-二取代吲哚-2-酮衍生物，其中，所述α,β-不饱和醛的结构是为所述3-取代吲哚-2-酮的结构是为r1选自芳基或c1～c8的烷基，r2选自c1～c2的烷基或卤素，r3选自h、叔丁基氧羰基、乙酰基、苄氧羰基或甲基中的一种，r4选自c1～c5的烷基或芳基中的一种。本发明的大致反应方程式如下：本发明的合成方法利用各种3-取代吲哚-2-酮与α,β-不饱和醛发生加成反应，在手性催化剂的作用下，合成一系列手性3,3-二取代吲哚-2-酮衍生物，在有机合成、药物合成等许多化学领域都具有重要的意义。本发明采用一种手性樟脑磺酰肼作为催化剂有效提高了反应的对映选择性以及反应底物的适应性。因此，本发明也解决了前面所述三种方法底物化合物种类较局限，对映选择性偏低的缺点。优选的，所述的手性樟脑磺酰肼的结构式如下：其中，所述r5选自c1～c8烷基、酰基、叔丁基氧羰基或芳基或苄基中的一种，更优选的，r5选自甲基、乙基或苄基中的任意一种。本发明采用手性樟脑磺酰肼由于自身结构中α-杂原子效应，使其作为路易斯碱催化剂，有利于与不饱和醛形成亚胺盐，再与酸化后的3-取代吲哚-2-酮发生迈克尔加成反应，有效形成具有高对映选择性的手性3,3-二取代吲哚-2-酮衍生物。优选的，所述的有机酸选自苯甲酸、2-硝基苯甲酸、一氯乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸、三氟甲磺酸、3-苯丙酸或甲酸中的任意一种。更优选的，有机酸选自三氯乙酸或三氟乙酸中的任意一种。有机酸作为手性催化剂以外的添加剂，更有利于催化剂与不饱和醛形成亚胺盐中间体，同时使3-取代吲哚-2-酮底物酸化形成相应的烯醇式，两者进一步发生迈克尔加成反应。优选的，所述的有机溶剂选自二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃、乙腈、氯仿、甲醇、1，4-二氧六环、乙醚、二氯乙烷或叔丁基甲基醚中的一种，更优选的，有机溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷或甲苯中的任意一种。优选的，所述的手性樟脑磺酰肼、酸、3-取代吲哚-2-酮和α,β-不饱和醛的摩尔比为(0.1～0.2)：(0.1～0.2)：1：(1～3)，更优选的，手性樟脑磺酰肼、酸、3-取代吲哚-2-酮和α,β-不饱和醛的摩尔比为0.2：0.2：1：2。优选的，所述的搅拌的速率为100～2000r/min。优选的，所述的反应温度为-10～40℃，反应时间为12～24h，更优选的，反应温度为室温。优选的，所述的淬灭采用水，所述的萃取所用的萃取剂为乙酸乙酯或二氯甲烷，在萃取液中得到粗产品。优选的，加入的所述硼氢化钠为过量。优选的，所述的硅胶柱层析纯化采用乙酸乙酯和石油醚的混合液作为洗脱液，其中乙酸乙酯与石油醚的体积比为1：5。与现有技术相比，本发明的有益效果体现在以下几方面：(1)采用手性樟脑磺酰肼和有机酸作为催化剂，通过3-取代吲哚-2-酮与α,β-不饱和醛化合物反应制备了各种3，3-二取代吲哚-2-酮类化合物，可作为一类重要的有机中间体应用于医药、农药等领域，为合成天然产物或药物提供有效的不对称合成方法。(2)本发明提供的合成方法，条件温和，环境友好，流程简单，反应试剂廉价易得，反应底物适应范围广，对映选择性高，具有重要的应用价值。具体实施方式下面对本发明的实施例作详细说明，本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。实施例1实施例1在干燥的反应管中依次加入催化剂v-a(9.56mg，0.04mmol)，三氯乙酸(6.56mg，0.04mmol)，3-甲基吲哚-2-酮i-a(29.4mg，0.2mmol)，反式-2-丁烯醛ii-a(42mg，0.6mmol)，甲苯(0.4ml)，室温搅拌18h，加水淬灭，用二氯甲烷萃取3次，饱和食盐水洗，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩后，加入0.8ml甲醇，冰浴下分批加入nabh4(15.2mg，0.4mmol)，反应30min，加入1ml饱和氯化铵溶液，乙酸乙酯萃取3次，饱和氯化钠洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩，粗产品经柱层析纯化得到产品1，即iv-a(39.0mg，89％)，1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.60(s,1h),7.24-7.14(m,2h),7.02(t,j＝8.0hz,1h),6.91。(d,j＝8.0hz,1h),3.72(m,1h),3.59(m,1h),2.15–2.03(m,1h),1.90–1.82(m,2h),1.42(s,3h),0.86(d,j＝8.0hz,3h).13cnmr(100mhz,cdcl3)δ183.0，140.7,133.8,127.7,123.6,122.3,109.6,61.2,51.9,36.9,34.0,21.6,14.2.hplc分析条件：daicelchiralpakiccolumn,254nm,n-hexane/i-proh＝85/15,1.0ml/min,12.2min(minor),15.9min(major),91％ee。取相同的反应物，相同的的操作步骤，分别以0.04mmol以下催化剂替代催化剂v-a进行反应，结果如下表1所示：表1替代催化剂及反应结果编号催化剂r5产率a(％)dr值bee值b(％)产品2cf3bn465.1/115产品3et9210.5/181产品4pentyl302.7/180产品5bn701.5/181表1中，上标a表示分离收率，b表示通过手性高效液相色谱分析得到的非对映异构体和对映异构体的过量值。取相同的反应物，相同的操作步骤，分别以0.04mmol以下酸替代三氯乙酸进行反应，结果如下表2所示：表2替代有机酸及反应结果表2中，上标a表示分离收率，b表示通过手性高效液相色谱分析得到的非对映异构体和对映异构体的过量值。取相同的反应物，相同的操作步骤，分别以0.4ml以下溶剂替代甲苯进行反应，结果如下表3所示：表3替代溶剂及反应结果编号溶剂产率a(％)dr值bee值b(％)产品13meoh467.6/180产品14dcm671.7/191产品15dioxane461.1/178产品16chcl3642.5/189产品17thf412.1/184产品18mecn486.2/184产品19et2o691.5/189产品20tbme441.9/189产品21dce572.0/191表三中，上标a表示分离收率，b表示通过手性高效液相色谱分析得到的非对映异构体和对映异构体的过量值。从表1～表3的结果中可以看出催化剂v-a，三氯乙酸以及二氯甲烷是效果最优的条件。实施例2与实施例1不同之处在于：所用的底物取代反式-2-丁烯醛为反式-2-己烯醛ii-b(0.6mmol，59mg)，其他反应条件及操作步骤与实施例1相同，得到白色固体产物iv-b(33.1mg,67％)，1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.15(s,1h),7.21(t,j＝8.0hz,2h),7.02(t,j＝8.0hz,1h),6.89(d,j＝4.0hz,1h),3.70–3.65(m,1h),3.61–3.54(m,1h),1.93-1.89(m,2h),1.60–1.50(m,1h),1.42(s,3h),1.32-1.26(m,3h),1.11-1.04(m,1h),0.81(t,j＝4.0hz,3h).13cnmr(100mhz,cdcl3)δ182.9,140.3,134.3,127.7,123.6,122.4,109.6,62.4,52.0,41.5,33.9,33.6,22.5,21.7,14.4.hplc分析条件：daicelchiralpakiccolumn,254nm,n-hexane/i-proh＝85/15,1.0ml/min,10.4min(minor),18.8min(major),82％ee。实施例3与实施例1不同之处在于：所用的底物取代3-甲基二氢吲哚-2-酮为3-苄基二氢吲哚-2-酮i-b(0.2mmol，44.6mg)，其他反应条件及操作步骤与实施例1相同，得到白色固体产物iv-d(44.9mg,76％)，1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.46(s,1h),7.30(d,j＝8.0hz,1h),7.14-7.09(m,1h),7.04(dd,j＝8.0,4.0hz,1h),7.02–6.96(m,3h),6.82(dd,j＝8.0,4.0hz,2h),6.60(d,j＝8.0hz,1h),3.79-3.73(m,1h),3.67-3.61(m,1h),3.21(q,j＝12.0hz,2h),2.31-2.20(m,1h),2.02–1.93(m,1h),1.55-1.46(m,1h),0.92(d,j＝8.0hz,3h).13cnmr(100mhz,cdcl3)δ180.4,141.0,136.1,130.8,129.9,127.8,127.5,126.2,124.4,121.9,109.1,61.2,58.3,41.4,36.9,34.2,14.4.hplc分析条件：daicelchiralpakiccolumn,254nm,n-hexane/i-proh＝82/18,1.0ml/min,7.5min(minor),15.0min(major),86％ee。实施例4与实施例1不同之处在于：所用的底物取代3-甲基二氢吲哚-2-酮为3-(4-甲基苄基)二氢吲哚-2-酮i-c(0.2mmol，47.4mg)，其他反应条件及操作步骤与实施例1相同，得到白色固体产物iv-e(49.5mg,80％)，1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.04(s,1h),7.28(d,j＝8.0hz,1h),7.16–7.08(m,1h),7.04(q,j＝8.0hz,1h),6.79-6.73(m,2h),6.69–6.62(m,3h),3.78–3.70(m,1h),3.66–3.57(m,1h),3.16(s,2h),2.28–2.24(m,1h),2.14(s,3h),2.01-1.94(m,1h),1.543–1.43(m,1h),0.88(d,j＝8.0hz,3h).13cnmr(101mhz,cdcl3)δ181.3,141.3,135.6,132.9,130.9,129.7,128.2,127.7,124.4,121.9,109.4,61.0,58.5,40.9,36.8,34.1,20.9,14.5.hplc分析条件：daicelchiralpakiccolumn,254nm,n-hexane/i-proh＝85/15,1.0ml/min,9.4min(minor),20.6min(major),90％ee。实施例5与实施例1不同之处在于：所用的底物取代3-甲基二氢吲哚-2-酮为3-(4-甲氧基苄基)二氢吲哚-2-酮i-d(0.2mmol，50.6mg)，其他反应条件及操作步骤与实施例1相同，得到白色固体产物iv-f(52.7mg,81％)，1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.99(s,1h),7.28(d,j＝8.0hz,1h),7.16–7.08(m,1h),7.06–7.00(m,1h),6.72(d,j＝8.0hz,2h),6.63(d,j＝8.0hz,1h),6.52(d,j＝8.0hz,2h),3.77-3.71(m,1h),3.64(s,3h),3.65-3.58(m,1h),3.15(s,2h),2.29-2.21(m,1h),2.02–1.92(m,1h),1.53–1.40(m,1h),0.89(d,j＝8.0hz,3h).13cnmr(100mhz,cdcl3)δ181.1,157.9,141.2,131.0,130.8,128.1,127.8,124.4,121.9,112.9,109.4,61.1,58.6,54.9,40.5,36.7,34.2,14.5.hplc分析条件：daicelchiralpakiccolumn,254nm,n-hexane/i-proh＝70/30,0.8ml/min,7.4min(minor),12.2min(major),90％ee。实施例6与实施例1不同之处在于：所用的底物取代3-甲基二氢吲哚-2-酮为3-(4-氯苄基)二氢吲哚-2-酮i-e(0.2mmol，47.4mg)，其他反应条件及操作步骤与实施例1相同，得到白色固体产物iv-g(47.5mg,72％)，1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.26(s,1h),7.29(d,j＝8.0hz,1h),7.14(t,j＝8.0hz,1h),7.04(t,j＝8.0hz,1h),6.92(d,j＝8.0hz,2h),6.71(d,j＝8.0hz,2h),6.66(d,j＝8.0hz,1h),3.77-3.72(m,1h),3.66-3.59(m,1h),3.16(s,2h),2.29–2.22(m,1h),1.98-1.93(m,1h),1.53–1.43(m,1h),0.87(d,j＝8.0hz,3h).13cnmr(100mhz,cdcl3)δ181.0,141.3,134.6,132.2,131.1,130.5,128.0,127.6,124.3,122.1,109.6,60.9,58.5,40.7,36.8,34.1,14.4.hplc分析条件：daicelchiralpakiccolumn,254nm,n-hexane/i-proh＝85/15,1.0ml/min,7.6min(minor),19.1min(major),87％ee。实施例7与实施例1不同之处在于：所用的底物取代3-甲基二氢吲哚-2-酮为3-(4-三氟甲氧基苄基)二氢吲哚-2-酮i-f(0.2mmol，61.5mg)，其他反应条件及操作步骤与实施例1相同，得到白色固体产物iv-h(51.6mg,68％)，1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.57(s,1h),7.30(d,j＝8.0hz,1h),7.14(t,j＝8.0hz,1h),7.05(t,j＝8.0hz,1h),6.82(s,4h),6.63(d,j＝8.0hz,1h),3.79-3.73(m,1h),3.68–3.61(m,1h),3.20(q,j＝12.0hz,2h),2.32–2.21(m,1h),2.04-1.92(m,1h),1.55–1.47(m,1h),0.91(d,j＝8.0hz,3h).13cnmr(100mhz,cdcl3)δ80.3,147.8,141.1,134.8,131.1,130.4,128.0,124.3,122.1,119.8,109.3,61.0,58.3,40.7,36.8,34.2,29.6,29.3,14.4.hplc分析条件：daicelchiralpakiccolumn,254nm,n-hexane/i-proh＝85/15,1.0ml/min,5.6min(minor),12.3min(major),81％ee.。实施例8与实施例1不同之处在于：所用的底物取代3-甲基二氢吲哚-2-酮为3-(4-三氟甲基苄基)二氢吲哚-2-酮i-g(0.2mmol，58.3mg)，其他反应条件及操作步骤与实施例1相同，得到白色固体产物iv-i(48.0mg,66％)，1hnmr(400mhz,cdcl3)δ.18(s,1h),7.32(d,j＝8.0hz,1h),7.21(d,j＝8.0hz,2h),7.15(t,j＝4.0hz,1h),7.10–7.02(m,1h),6.89(d,j＝8.0hz,2h),6.67–6.65(m,1h),3.80–3.72(m,1h),3.67-3.59(m,1h),3.24(s,2h),2.34–2.25(m,1h),2.07–1.94(m,1h),1.55–1.45(m,1h),0.87(d,j＝8.0hz,3h).hplc分析条件：daicelchiralpakiccolumn,254nm,n-hexane/i-proh＝85/15,1.0ml/min,5.8min(minor),13.1min(major),86％ee。实施例9与实施例1不同之处在于：所用的底物取代反式-2-丁烯醛为反式肉桂醛ii-d(0.6mmol，79.3mg)，其他反应条件及操作步骤与实施例1相同，得到白色固体产物iv-i(36.6mg,62％)，1hnmr(400mhz,cdcl3)δ.09(s,1h),7.23–7.19(m,1h),7.12(t,j＝8.0hz,1h),7.01-6.92(m,4h),6.73(d,j＝8.0hz,2h),6.63(d,j＝8.0hz,1h),3.39–3.34(m,1h),3.26-3.20(m,1h),3.12(dd,j＝12.0,4.0hz,1h),2.26-2.18(m,1h),2.05-1.94(m,1h),1.37(s,3h).13cnmr(100mhz,cdcl3)δ81.9,140.8,139.0,132.9,128.8,128.0,127.7,126.9,124.1,122.0,109.5,61.0,52.4,49.2,32.4,21.5.hplc分析条件：daicelchiralpakas-hcolumn,254nm,n-hexane/i-proh＝85/15,1.0ml/min,9.5min(major),14.6min(minor),54％ee。当前第1页12