本发明涉一种医药中间体及其衍生物的合成方法，属于有机合成领域，具体涉及吲哚-2-羧酸及其衍生物的合成方法。
背景技术：
吲哚及其衍生物是一类包含六元苯环和五元含氮杂环的有机化合物，是重要的精细化工原料、食品及饲料添加剂、香料原料等。该类化合物由于具有天然化合物所具有的环境友好性而受到广泛关注，广泛应用于医药、农药、香料、染料等行业，发展前景广阔。
吲哚-2-羧酸及其衍生物更是一种有用的医药中间体，广泛存在于多种具有显著生物活性的天然产物和药物分子之中，因为它们的各种潜在的生物活性，如抗菌抑菌、细胞毒性和神经调节等，在人们的日常生活中具有很重要的应用价值，其研究一直经久不衰，新的应用领域在不断地被开发出来。
吲哚-2-羧酸及其衍生物应用如此广阔，仅靠从天然产物中提取难以满足工业需求，因此通过化学方法合成吲哚-2-羧酸及其衍生物一直是有机合成领域的热点。如1991年发表的图书杂环化学[m](花文廷，北京：北京大学出版社，236-243)中公开的方法是以邻硝基甲苯和草酸乙酯为起始原料，经过五步反应得到吲哚-2-羧酸，该方法的主要缺点是：路线较长，且产率也不高，不利于工业生产；又如，2003年发表的“吲哚-2-羧酸的合成工艺研究[j]”(化学与粘合，2003(4)：196-197)，文章中公开的方法是以苯肼和丙酮酸乙酯为起始原料，采用费歇尔合成法，经过缩合，环合和皂化等三步反应，利用多聚磷酸催化成环，合成了重要的医药中间体吲哚-2-羧酸，总收率66％。该方法的主要缺点是：反应分为三步进行，缩合和环化反应分别用醋酸和多聚磷酸作为催化剂，不仅增加了操作环节，也消耗了原材料，无法实现经济节能生产。因此需要对现有方法进行改进，以寻求更加经济、产率更高且适合工业化生产的合成方法。
技术实现要素：
本发明的目的是解决合成吲哚-2-羧酸及其衍生物现有合成技术中路线较长、收率不高等问题。
为实现本发明目的而采用的技术方案是这样的，吲哚-2-羧酸及其衍生物的合成反应路线为：
合成方法的步骤包括：
1)化合物3的合成：
1.1)硫酸溶解于乙醇中，冷却到～0℃；
所述硫酸与乙醇的体积比为1∶4～7，优选为5～6；
1.2)苯肼盐酸盐加入到1.1)的混合液中，形成悬浮液；
所述苯肼盐酸盐与步骤1.1)混合液的摩尔体积比(mol∶l)为1∶1～2，优选为1.2～1.5；
1.3)丙酮酸乙酯加入无水乙醇中；
所述丙酮酸乙酯与乙醇的体积比为1∶1.5～2.5，优选为1.8～2.2；
1.4)将步骤1.2)的悬浮液加入步骤1.3)中，磁力搅拌，升温到～45℃，保温反应；
所述步骤1.2)与步骤1.3)悬浮液的体积比为1∶0.2～0.3，搅拌时间1～5h，保温反应15～20h；
1.5)步骤1.4)的溶液冷却到室温，加入一定量乙醇，过滤，固体依次用乙醇、环己烷、水洗涤、干燥，得化合物3；
2)化合物4的合成：
2.1)将步骤1.5)所得化合物3加入到乙醇中；
所述化合物3与乙醇的摩尔体积比(mol∶l)为1∶5～15，优选为9～12；
2.2)向步骤2.1)中加入naoh，加热回流；
所述naoh与化合物3的摩尔比为1∶0.5～1，回流1～4h；
2.3)向步骤2.2)中加入一定量的水，再加入一定量的有机酸，调节溶液ph～4，混合液过滤、干燥，即得化合物4。
本发明采用苯肼盐酸盐与丙酮酸乙酯为原料，以硫酸为催化剂，经两步反应即可得吲哚-2-羧酸，该方法合成路线短，原料使用少，总收率可达70％以上，且该方法不限于合成吲哚-2-羧酸，还包括其衍生物的合成，适合工业化生产。
与现有技术相比，本发明的有益效果如下：
(1)本发明考虑到现有合成路线较长，且产率也不高，不利于工业生产的特点，通过技术改进，将缩合和环化一步完成，在保证收率的前提下，不仅节约的合成时间，皂化反应收率达98％以上，总收率达70％以上。
(2)本发明的公开的方法，减少了原料的使用，在降低生产成本的同时，有利于产品的纯化，从而提高收率。
(3)本发明公开的方法，使用范围较广，不仅能合成吲哚-2-羧酸，还包括其衍生物的合成，适用于工业化生产。
具体实施方式
以下通过具体实施例来说明本发明的技术方案，但不应该理解为本发明的保护范围仅限于下述实施例。在不脱离本发明上述技术思想的情况下，根据本领域普通技术知识和惯用手段，做出各种替换和变更，均应包括在本发明的保护范围内。
实施例15-苄氧基吲哚-2-羧酸的合成
1)化合物3的合成：
1.1)80ml硫酸溶解于450ml乙醇中，冷却到0℃；
1.2)359mmol(90g)4-苄氧基苯肼盐酸盐加入到1.1)的混合液中，形成悬浮液；
1.3)43.9ml丙酮酸乙酯加入90ml无水乙醇中；
1.4)将步骤1.2)的悬浮液加入步骤1.3)中，磁力搅拌2h，升温到45℃，保温反应16h；
1.5)步骤1.4)的溶液冷却到室温，加入200ml乙醇，过滤，固体依次用乙醇、环己烷、水洗涤、干燥，得化合物3，收率72％(76.3g)；
2)化合物4的合成：
2.1)将1.3mmol步骤1.5)所得化合物3加入到12ml乙醇中；
2.2)向步骤2.1)中加入1.7mmolnaoh，加热回流2h；
2.3)向步骤2.2)中加入10ml的水，再加入一定量的有机酸(盐酸、醋酸等)，调节溶液ph～4，混合液过滤、干燥，即得化合物4，收率98％以上。
实施例25-甲氧基吲哚-2-羧酸的合成
1)化合物3的合成：
1.1)0.8l硫酸溶解于4.5l乙醇中，冷却到0℃；
1.2)3.59mol(677.5g)4-甲氧基苯肼盐酸盐加入到1.1)的混合液中，形成悬浮液；
1.3)439ml丙酮酸乙酯加入900ml无水乙醇中；
1.4)将步骤1.2)的悬浮液加入步骤1.3)中，磁力搅拌2.5h，升温到～45℃，保温反应18h；
1.5)步骤1.4)的溶液冷却到室温，加入2l乙醇，过滤，固体依次用乙醇、环己烷、水洗涤、干燥，得化合物3，收率73％(5.74.8g)；
2)化合物4的合成：
2.1)将13mmol步骤1.5)所得化合物3加入到120ml乙醇中；
2.2)向步骤2.1)中加入17mmolnaoh，加热回流2h；
2.3)向步骤2.2)中加入100ml的水，再加入一定量的有机酸(盐酸、醋酸等)，调节溶液ph～4，混合液过滤、干燥，即得化合物4，收率98％以上。
实施例36-羟基-5-甲氧基吲哚-2-羧酸的合成
1)化合物3的合成：
1.1)40ml硫酸溶解于225ml乙醇中，冷却到0℃；
1.2)179.5mmol(36.92g)4-甲氧基苯肼盐酸盐加入到1.1)的混合液中，形成悬浮液；
1.3)21.95ml丙酮酸乙酯加入45ml无水乙醇中；
1.4)将步骤1.2)的悬浮液加入步骤1.3)中，磁力搅拌1.5h，升温到45℃，保温反应15h；
1.5)步骤1.4)的溶液冷却到室温，加入100ml乙醇，过滤，固体依次用乙醇、环己烷、水洗涤、干燥，得化合物3，收率73％(30.84g)；
2)化合物4的合成：
2.1)将0.65mmol步骤1.5)所得化合物3加入到6ml乙醇中；
2.2)向步骤2.1)中加入0.85mmolnaoh，加热回流2h；
2.3)向步骤2.2)中加入5ml的水，再加入一定量的有机酸(盐酸、醋酸等)，调节溶液ph～4，混合液过滤、干燥，即得化合物4，收率98％以上。
实施例45-氨基吲哚-2-羧酸的合成
1)化合物3的合成：
1.1)80ml硫酸溶解于450ml乙醇中，冷却到0℃；
1.2)359mmol(57.34g)4-甲氧基苯肼盐酸盐加入到1.1)的混合液中，形成悬浮液；
1.3)43.9ml丙酮酸乙酯加入90ml无水乙醇中；
1.4)将步骤1.2)的悬浮液加入步骤1.3)中，磁力搅拌2h，升温到45℃，保温反应16h；
1.5)步骤1.4)的溶液冷却到室温，加入200ml乙醇，过滤，固体依次用乙醇、环己烷、水洗涤、干燥，得化合物3，收率76％(55.75g)；
2)化合物4的合成：
2.1)将1.3mmol步骤1.5)所得化合物3加入到12ml乙醇中；
2.2)向步骤2.1)中加入1.7mmolnaoh，加热回流2h；
2.3)向步骤2.2)中加入10ml的水，再加入一定量的有机酸(盐酸、醋酸等)，调节溶液ph～4，混合液过滤、干燥，即得化合物4，收率98％以上。
吲哚-2-羧酸及实施例1～4的产物及1hnmr谱数据如表1所示
表1