一种含氯诺昔康的共无定形复合物的制作方法

本发明属于医药技术领域，具体涉及氯诺昔康-奥美拉唑钠共无定形复合物及其制备方法。

背景技术：

氯诺昔康化学名为6-氯-4-羟基-2-甲基-3-(2-吡啶氨基甲酰基)-2h-噻吩并[2，3-e]-1，2-噻嗪-1，1-二氧化物，其化学结构如下：

氯诺昔康为选择性环氧合酶抑制剂类非甾体消炎镇痛药，通过抑制花生四烯酸环氧化酶的活性来抑制前列腺素(pgs)的合成，从而减轻炎症。临床上主要用于治疗炎症及由炎症引起的急慢性疼痛，如由类风湿性关节炎、风湿性关节炎或常规外科手术、腰疼等引起的轻中度疼痛。

奥美拉唑化学名为5-甲氧基2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基]-1h-苯并咪唑，其化学结构如下：

奥美拉唑为苯并咪唑类药物，临床上用于治疗胃食道逆流、胃及十二指肠溃疡和胃泌素瘤。非甾体抗炎药是目前临床应用广泛的药物，然而在长期服用后的副作用尤其是对胃、十二指肠黏膜的损伤很常见。目前缓解该副作用的药物主要有三类：米索前列醇类、质子泵抑制剂及h2受体阻滞剂，奥美拉唑为质子泵抑制剂的代表药物，临床应用也十分广泛。临床报道证实，奥美拉唑能降低长期服用非甾体抗炎药所引起的胃肠道损伤的发生率(实用药物与临床，2007，4，212-214；clinicaldruginvestigation，2012，4，221-233)，两者联合应用有很好的临床及市场价值。

本发明将氯诺昔康与奥美拉唑用非化学合成的方法制成氯诺昔康-奥美拉唑钠共无定形复合物，该共无定形复合物可同时显著提高两种药物的溶出度，这将有利于两种难溶性药物的体内吸收。

技术实现要素：

本发明的目的在于提供一种氯诺昔康-奥美拉唑钠共无定形复合物。

本发明的氯诺昔康-奥美拉唑钠共无定形复合物，具有如下特征：

氯诺昔康-奥美拉唑钠共无定形复合物是由氯诺昔康与奥美拉唑、氢氧化钠按摩尔比1∶1∶2.5结合形成，使用cu-kα辐射，以2θ度表示的粉末x射线衍射光谱没有尖锐的衍射峰。用kbr压片测定得到的氯诺昔康-奥美拉唑钠共无定形复合物红外吸收光谱在3386.3、3081.9、2926.4、2831.5、1654.9、1571.1、1474.6、1331.8、1299.1、1269.2、1231.6、1196.9、1179.5、1150.5、1094.6、1074.4、1030.0、949.9、868.9、827.5、777.3、717.5、707.9、677.0、665.5、636.5、626.9、588.3、550.7、503.4、489.9、459.1、423.4、410.8cm^-1处有吸收峰。用差示扫描量热法测定，氯诺昔康-奥美拉唑钠共无定形复合物在65.2℃有脱水峰，在181.7℃有放热分解峰。用热重分析法测定，氯诺昔康-奥美拉唑钠共无定形复合物在50℃-150℃处失重8.43％；150℃-178.6℃之间重量稳定，随后开始失重降解。

本发明的另一目的在于提供一种氯诺昔康-奥美拉唑钠共无定形复合物的制备方法。

一种所述该含氯诺昔康的共无定形复合物的制备方法，它包括将氯诺昔康、奥美拉唑和氢氧化钠溶解于有机溶剂中，得到澄清溶液，于35-60℃下减压旋转蒸发溶剂，真空干燥。

所述有机溶剂可为甲醇、乙醇、异丙醇或它们的混合溶剂，优选甲醇或乙醇。

奥美拉唑的用量是氯诺昔康的1～2倍摩尔当量，优选1倍摩尔当量。

氢氧化钠的用量是氯诺昔康的1-5～3倍摩尔当量，优选2.5倍摩尔当量。

减压旋转蒸发溶剂的温度为35-65℃，优选45-55℃。

本发明中公开的氯诺昔康-奥美拉唑钠共无定形复合物与已有专利报道的氯诺昔康晶体和奥美拉唑晶体的粉末x射线衍射图谱、dsc图谱、红外光谱图均不同，因此所述固体形态是一种完全不同于现有技术的氯诺昔康和奥美拉唑的固体形态。

附图说明

图1是氯诺昔康晶体的粉末x射线衍射图。

图2是奥美拉唑晶体的粉末x射线衍射图。

图3是氯诺昔康-奥美拉唑钠共无定形复合物的粉末x射线衍射图。

图4是氯诺昔康晶体的dsc图。

图5是奥美拉唑晶体的dsc图。

图6是氯诺昔康-奥美拉唑钠共无定形复合物的dsc图。

图7是氯诺昔康晶体的tga图。

图8是奥美拉唑晶体的tga图。

图9是氯诺昔康-奥美拉唑钠共无定形复合物的tga图。

图10是氯诺昔康晶体的红外光谱图。

图11是奥美拉唑晶体的红外光谱图。

图12是氯诺昔康-奥美拉唑钠共无定形复合物的红外光谱图。

图13是氯诺昔康晶体、氯诺昔康-奥美拉唑钠共无定形复合物中氯诺昔康在磷酸盐缓冲液(ph＝6.8)中的过饱和溶出曲线对比图。

图14是奥美拉唑晶体、氯诺昔康-奥美拉唑钠共无定形复合物中奥美拉唑在磷酸盐缓冲液(ph＝6.8)中的过饱和溶出曲线对比图。

具体实施方式

以下将通过具体实施例进一步阐述本发明，应当理解，本发明的实施例仅用于理解本发明，而非对本发明的限制。未特别说明，本发明的术语具有本邻域的常规含义，所有试剂均为市售购得后直接使用。

本发明所述的表征方法参数设置如下：

1、粉末x射线衍射(xprd)

仪器：d8advancex射线衍射仪(bruker，germany)

靶：cu-kα辐射

波长：

管压：40kv

管流：40ma

步长：0.02°

扫描速度：4°/min

2、差示扫描量热法(dsc)

仪器：netzschdsc204f1phoenix差示扫描热分析仪(netzsch，germany)

范围：40-300℃。

升温速度：10℃/min

3、热重分析(tga)

仪器：netzschtg209c热重分析仪(netzsch，germany)

范围：50-300℃。

升温速度：10℃/min

4、红外光谱

仪器：iraffinity-1s型傅里叶红外光谱仪(shimadzu，japan)

范围：500-4000cm^-1

扫描次数：64

实施例1：氯诺昔康-奥美拉唑钠共无定形复合物的制备

将185.5mg氯诺昔康、172.5mg奥美拉唑和50mg氢氧化钠加入15ml甲醇中，室温超声溶解得澄清溶液，将此澄清溶液于35℃下减压旋转蒸发溶剂，25℃真空干燥24h，得到白色粉末344mg。

对制得的氯诺昔康-奥美拉唑钠共无定形复合物采用粉末x-射线衍射(xprd)、差式扫描量热分析(dsc)、热重分析(tga)以及红外光谱表征。

粉末x-射线衍射分析结果见附图3，结果表明：氯诺昔康-奥美拉唑钠共无定形复合物的谱图没有尖锐的衍射峰。

差式扫描量热分析结果见附图6，结果表明：氯诺昔康-奥美拉唑钠共无定形复合物在65.2℃有脱水峰，在181.7℃有放热分解峰。

热重分析结果见附图9，结果表明：氯诺昔康-奥美拉唑钠共无定形复合物在50℃-150℃处失重8.43％；150℃-178.6℃之间重量稳定，随后开始失重降解。

红外分析结果见附图12。结果表明：氯诺昔康-奥美拉唑钠共无定形复合物(溴化钾压片)的红外光谱在3386.3、3081.9、2926.4、2831.5、1654.9、1571.1、1474.6、1331.8、1299.1、1269.2、1231.6、1196.9、1179.5、1150.5、1094.6、1074.4、1030.0、949.9、868.9、827.5、777.3、717.5、707.9、677.0、665.5、636.5、626.9、588.3、550.7、503.4、489.9、459.1、423.4、410.8cm^-1波数处有特征吸收峰。

实施例2：氯诺昔康-奥美拉唑钠共无定形复合物的制备

将372mg氯诺昔康、345mg奥美拉唑和100mg氢氧化钠加入20ml乙醇中，室温超声溶解得澄清溶液，将此澄清溶液于50℃下减压旋转蒸发溶剂，25℃真空干燥24h，得到白色粉末735mg。

实施例3：氯诺昔康-奥美拉唑钠共无定形复合物的制备

将278.2mg氯诺昔康、258.7mg奥美拉唑和75mg氢氧化钠加入20ml甲醇-乙醇混合溶剂(体积比1∶1)中，室温超声溶解得澄清溶液，将此澄清溶液于60℃下减压旋转蒸发溶剂，25℃真空干燥24h，得到白色粉末537mg。

对实施例2-3制得的氯诺昔康-奥美拉唑钠共无定形复合物采用粉末x-射线衍射(xprd)、差式扫描量热分析(dsc)、热重分析(tga)以及红外光谱表征，其结果同实施例1制备的氯诺昔康-奥美拉唑钠共无定形复合物基本一致。

实施例4：过饱和溶出度测定

分别将氯诺昔康晶体、奥美拉唑晶体、氯诺昔康-奥美拉唑钠共无定形复合物过100目筛(150μm)，按照《中国药典》2015年版通则0931第三法(小杯法)装置进行测定，以200ml磷酸盐缓冲液(ph＝6.8)为溶出介质，溶出介质温度37℃，转速50rpm。取过量上述样品，置于溶出介质中，分别在5min、15min、30min、1h、2h、4h、7h、10h、12h、24h取样，每次取样2ml，过0.22μm微孔滤膜过滤，取续滤液经适量稀释后进行hplc分析。色谱条件如下。结果见附图13、14。

高效液相色谱的色谱条件如下：

仪器：shimadzulc-2030aht高效液相色谱仪

色谱柱：ultimatexb-c18柱(4.6mm×250mm，5μm)

流动相：甲醇∶磷酸盐缓冲液(ph7.4)＝60∶40(v/v)

流速：1.0ml/min

柱温：30℃

检测波长：295nm

对照品溶液的配制：分别精密称取氯诺昔康对照品、奥美拉唑对照品各10.0mg，分别置100ml量瓶中，用0.1m氢氧化钠溶液溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取该溶液1.0ml置10ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀即得。

结果表明：氯诺昔康-奥美拉唑钠共无定形复合物能快速达到过饱和态，并能在24h内始终维持显著高于氯诺昔康晶体、奥美拉唑晶体的过饱和溶解度，这种过饱和态将有利于增加药物在肠道的吸收。