本发明涉及有机合成和天然产物化学领域，具体涉及一种碱催化的3-芳基硫代-7-氮杂吲哚的绿色合成方法。
背景技术：
氮杂吲哚(1h-吡咯并[2,3-b]吡啶)是一类芳香族有机化合物，广泛存在于天然产物中，其衍生物在材料科学和药物化学领域应用广泛。作为其衍生物，3-芳基硫代-7-氮杂吲哚类化合物在疾病特别是心脏病、过敏、癌症、hiv以及肥胖症等的控制和治疗方面(p.c.unangst,et.al.journalofmedicinalchemistry,1989,32,1360；c.d.funk,naturereviewsdrugdiscovery,2005,4,664；r.ragno,et.al.journalofmedicinalchemistry,2006,49,3172；g.laregina,et.al.journalofmedicinalchemistry,2007,50,2865.)具有很高的应用价值。
3-芳基硫代-7-氮杂吲哚类化合物的合成通常起始于7-氮杂吲哚骨架，通过在一定条件下进行区域选择性的硫代反应(亲核取代反应)来实现。综述文献，已报道的从7-氮杂吲哚出发通过3-位碳原子硫化制备3-芳基硫代-7-氮杂吲哚化合物的方法通常需要过渡金属铜、化学计量/过量的强碱、单质碘或者三氟乙酸酐等作为反应的促进剂或者催化剂。
在这些方法中，包含了多种芳基硫代试剂，均可以与7-氮杂吲哚进行亲电取代反应得到目标产物，这些芳基硫代硫代试剂包括：二苯基硫醚(涉及过渡金属铜催化，参见：a.coluccia,et.al.journalofmedicinalchemistry,2016,59,9760；h.liao,et.al.currentorganicchemistry,2017,21,2509；涉及化学计量的碱促进的反应，参见：j.porter,et.al.bioorganic&medicinalchemistryletters,2009,19,2780；g.c.visor,et.al.pctint.appl.wo2010129570a1,nov11,2010；p.sang,et.al.greenchemistry,2013,15,2096；j.zhang,et.al.pctint.appl.wo2014145051a1,sep18,2014；i.t.bharathan,et.al.pctint.appl.wo2015108861a1,jul23,2015.)、苯硫酚(涉及碘单质催化，参见：h.zhang,et.al.tetrahedron,2015,71,8885；涉及过量的氢氧化钠作为碱促进的反应，参见：y.liu,et.al.rscadvances,2014,4,35528.)、甲基苯基亚砜(涉及三氟乙酸酐和二氯甲烷在-78℃反应，参见：r.c.bernotas,et.al.pctint.appl.wo2003101990a1,dec112003；r.c.bernotas,et.al.pctint.appl.wo2004009600a1,jan292004；r.c.bernotas,et.al.bioorganic&medicinalchemistry,2009,17,5153.)、苯亚磺酸(涉及碘单质催化，参见：c.liu,et.al.chinesejournalofchemistry,2018,36,819.)、苯磺酰氯(涉及过渡金属铜催化，参见：z.wu.et.al.asianjournaloforganicchemistry,2016,5,625.)、苯磺酰肼(涉及水介质中的高温反应，参见：y.yang,et.al.greenchemistry,2016,18,2609.)、苯磺酰异羟肟酸(涉及碘单质催化，参见：f.-x.wang,et.al.organic&biomolecularchemistry,2017,15,5284.)以及邦特钠盐均(涉及碘单质催化，参见：h.qi,et.al.journaloforganicchemistry,2016,81,4262；m.luo,et.al.famingzhuanlishenqing,cn105418481a,mar23,2016.)。
此外，在转化过程中，也可以首先将7-氮杂吲哚在3位与碘单质反应进行碘代，然后再与芳基硫酚进行反应得到相应的产物(步骤一：用碘单质进行碘代；步骤二：在过渡金属铜催化作用下进行芳基硫代，参见：r.c.bernotas,et.al.pctint.appl.wo2003101990a1,dec112003；h.tian,et.al.famingzhuanlishenqing,cn103613591a,mar05,2014；w.mccoull,et.al.et.al.medchemcomm,2014,5,1533；n.liu,et.al.bioorganicchemistry,2016,65,146.)。
综上所述，在以往的报道中，通常使用较为复杂的化合物作为芳基硫代试剂；在反应过程中，通常需要加入过渡金属、碘单质或者过量的强碱来促进亲核取代反应的进行，有些反应甚至还需要在无水无氧条件下进行，因此，开发清洁绿色的合成3-芳基硫代-7-氮杂吲哚化合物的方法迫在眉睫。
技术实现要素：
为了更加高效地得到目标产物，克服过渡金属、碘单质甚至无水无氧等条件的限制，本发明的目的在于提供一种碱催化的3-芳基硫代-7-氮杂吲哚的绿色合成方法，整个合成过程简单高效、操作方便，通过一锅法实现3-芳基硫代-7-氮杂吲哚化合物的高效合成。
为实现上述目的，本发明采用如下的技术方案：
一种碱催化的3-芳基硫代-7-氮杂吲哚化合物的绿色合成方法，将7-氮杂吲哚和芳基硫代试剂加入到溶剂中，然后加入碱催化剂，在60～120℃下反应2～14h，得到3-芳基硫代-7-氮杂吲哚化合物；其中，芳基硫代试剂为芳基硫酚。
本发明进一步的改进在于，溶剂为二氯乙烷、n,n-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈中的一种。
本发明进一步的改进在于，碱催化剂为碳酸钾、碳酸铯、氢氧化铯、醋酸铯、醋酸钠中的一种或几种。
本发明进一步的改进在于，芳基硫酚为苯硫酚、4-甲基苯硫酚、4-氯苯硫酚、4-氟苯硫酚、2,4-二甲基苯硫酚或3-甲基苯硫酚。
本发明进一步的改进在于，将7-氮杂吲哚和芳基硫代试剂加入到溶剂中后，溶剂中7-氮杂吲哚的摩尔浓度为0.05～0.5mol/l。
本发明进一步的改进在于，7-氮杂吲哚与芳基硫酚的物质的量比为1：(1.1～1.5)。
本发明进一步的改进在于，7-氮杂吲哚与碱催化剂的物质的量比为1：(0.1～0.5)。
本发明进一步的改进在于，反应的压力为0.1mpa。
与现有技术相比，本发明具有的有益效果：本发明合成过程简单高效，反应无需加入过渡金属催化剂，无需使用碘单质，只需要加入催化计量的碱就可以保证反应的顺利；通过对反应过渡态的研究发现，在反应过程中，碱可以催化芳基硫酚发生偶联反应生成二芳基硫醚中间体，然后该中间体与7-氮杂吲哚衍生物发生亲电取代反应得到相应的目标产物；本合成路线选择性强、清洁绿色，合成效率高；反应原料廉价易得；具有广阔的潜在应用前景。
具体实施方式
为了加深对本发明的理解，下面将结合实施例对本发明做进一步的说明，该实施例仅用于解释本发明，并不构成对本发明的保护范围的限定。
本发明中以7-氮杂吲哚及其衍生物和芳基硫代试剂为原料，碱为催化剂，同时给反应提供碱性环境，在溶剂中在一定的温度下制备相应的3-位芳基硫代化合物。
一种碱催化的3-芳基硫代-7-氮杂吲哚化合物的绿色合成方法的反应方程式为：
将7-氮杂吲哚和芳基硫代试剂加入到溶剂中，然后加入催化剂，在60～120℃下反应2～14h，得到3-芳基硫代-7-氮杂吲哚化合物；
其中，芳基硫代试剂为芳基硫酚；具体为：苯硫酚、4-甲基苯硫酚、4-氯苯硫酚、4-氟苯硫酚、2,4-二甲基苯硫酚或3-甲基苯硫酚。
催化剂为碱，具体为碳酸钾、碳酸铯、氢氧化铯、醋酸铯、醋酸钠中的一种或几种；
溶剂为二氯乙烷、n,n-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈中的一种。
7-氮杂吲哚在溶剂中的摩尔浓度为0.05～0.5mol/l。
7-氮杂吲哚与芳基硫代试剂的物质的量比为1：(1.1～1.5)。
7-氮杂吲哚与催化剂碱的物质的量比为1：(0.1～0.5)。
反应的压力为0.1mpa。
实施例1
3-(苯基硫代)1h-吡咯并[2,3-b]吡啶的合成：分别称取7-氮杂吲哚0.118g(1mmol)、苯硫酚0.165g(1.5mmol)、醋酸铯；7-氮杂吲哚与醋酸铯的物质的量比为1：0.1；量取5ml二甲基亚砜，将称量好的反应物依次加入带有磁子的25ml反应管中，室温条件下在磁力搅拌器上搅拌直至体系呈均相溶液，然后缓慢加热至120℃，用薄层色谱监测反应的进程。在0.1mpa下，2h后停止反应，冷却至室温。将混合物用0.1mol/l盐酸稀释(5ml)，并用乙酸乙酯(3×10ml)萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水(5ml)溶液洗涤，加入无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，用柱层析色谱分离，以300～400目的硅胶作为固定相，以不同比例的乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂作为洗脱剂对产品进行纯化，产率为86％。
所得化合物为已知化合物，其物理性质及表征数据如下：
黄色固体；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ/ppm＝12.26(brs,1h),7.66(d,j＝7.6hz,1h),7.50(d,j＝2.8hz,1h),7.46(d,j＝8.4hz,1h),7.33–7.28(m,1h),7.23–7.08(m,6h)；13cnmr(101mhz,cdcl3)δ/ppm＝139.9,137.0,131.4,129.4,126.5,125.2,123.8,121.6,120.3,118.2,103.5.
实施例2
3-[(4-甲基苯)硫代]1h-吡咯并[2,3-b]吡啶的合成：分别称取7-氮杂吲哚0.118g(1mmol)、4-甲苯硫酚0.186g(1.5mmol)、醋酸铯；7-氮杂吲哚与醋酸铯的物质的量比为1：0.1；量取5ml二甲基亚砜，将称量好的反应物依次加入带有磁子的25ml反应管中，室温条件下在磁力搅拌器上搅拌直至体系呈均相溶液，然后缓慢加热至120℃，用薄层色谱监测反应的进程。在0.1mpa下，3h后停止反应，冷却至室温。将混合物用0.1mol/l盐酸稀释(5ml)，并用乙酸乙酯(3×10ml)萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水(5ml)溶液洗涤，加入无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，用柱层析色谱分离，以300～400目的硅胶作为固定相，以不同比例的乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂作为洗脱剂对产品进行纯化，产率为82％。
所得化合物为已知化合物，其物理性质及表征数据如下：
黄色固体；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ/ppm＝12.23(s,1h),8.29(s,1h),7.90(d,j＝2.3hz,1h),7.76(dd,j＝7.8hz,j＝1.3hz,1h),7.11(dd,j＝7.8hz,j＝4.7hz,1h),7.02(d,j＝8.2hz,2h),6.96(d,j＝8.3hz,2h),2.19(s,3h)；13cnmr(101mhz,dmso)δ/ppm＝148.9,143.6,134.8,134.5,132.7,129.6,126.7,126.1,122.2,116.5,99.4,20.4。
实施例3
3-[(4-氟苯)硫代]1h-吡咯并[2,3-b]吡啶的合成：分别称取7-氮杂吲哚0.118g(1mmol)、4-氟苯硫酚0.192g(1.5mmol)、醋酸铯；7-氮杂吲哚与醋酸铯的物质的量比为1：0.1；量取5ml二甲基亚砜，将称量好的反应物依次加入带有磁子的25ml反应管中，室温条件下在磁力搅拌器上搅拌直至体系呈均相溶液，然后缓慢加热至120℃，用薄层色谱监测反应的进程。在0.1mpa下，6h后停止反应，冷却至室温。将混合物用0.1mol/l盐酸稀释(5ml)，并用乙酸乙酯(3×10ml)萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水(5ml)溶液洗涤，加入无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，用柱层析色谱分离，以300～400目的硅胶作为固定相，以不同比例的乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂作为洗脱剂对产品进行纯化，产率为79％。
所得化合物为已知化合物，其物理性质及表征数据如下：
黄色固体；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ/ppm＝12.30(s,1h),8.32(s,1h),7.94(s,1h),7.80(d,j＝7.7hz,1h),7.16–7.03(m,5h)；13cnmr(101mhz,cdcl3)δ/ppm＝148.8,142.8,133.6,130.2(d,j＝248.2hz),127.9,127.6(d,j＝7.8hz),124.9,117.2,115.5(d,j＝22.0hz),115.3,100.3。
实施例4
3-[(4-氯苯)硫代]1h-吡咯并[2,3-b]吡啶的合成：分别称取7-氮杂吲哚0.118g(1mmol)、4-氯苯硫酚0.219g(1.5mmol)、氢氧化铯；7-氮杂吲哚与氢氧化铯的物质的量比为1：0.2；量取5ml二甲基亚砜，将称量好的反应物依次加入带有磁子的25ml反应管中，室温条件下在磁力搅拌器上搅拌直至体系呈均相溶液，然后缓慢加热至100℃，用薄层色谱监测反应的进程。在0.1mpa下，6h后停止反应，冷却至室温。将混合物用0.1mol/l盐酸稀释(5ml)，并用乙酸乙酯(3×10ml)萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水(5ml)溶液洗涤，加入无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，用柱层析色谱分离，以300～400目的硅胶作为固定相，以不同比例的乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂作为洗脱剂对产品进行纯化，产率为77％。
所得化合物为已知化合物，其物理性质及表征数据如下：
黄色固体；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ/ppm＝12.33(s,1h),8.32(dd,j＝4.7hz,j＝1.5hz,1h),7.96(d,j＝2.3hz,1h),7.79(dd,j＝7.8hz,j＝1.3hz,1h),7.27(d,j＝8.6hz,2h),7.14(dd,j＝7.9hz,j＝4.7hz,1h),7.04(d,j＝8.6hz,2h)；13cnmr(101mhz,dmso)δ/ppm＝148.9,143.8,137.8,133.5,129.6,128.9,127.1,126.7,120.8,116.8,98.0。
实施例5
3-[(2,4-二甲基苯)硫代]1h-吡咯并[2,3-b]吡啶的合成：分别称取7-氮杂吲哚0.118g(1mmol)、2,4-二甲基苯硫酚0.207g(1.5mmol)、醋酸铯；7-氮杂吲哚与醋酸铯的物质的量比为1：0.2；量取5ml二甲基亚砜，将称量好的反应物依次加入带有磁子的25ml反应管中，室温条件下在磁力搅拌器上搅拌直至体系呈均相溶液，然后缓慢加热至120℃，用薄层色谱监测反应的进程。在0.1mpa下，6h后停止反应，冷却至室温。将混合物用0.1mol/l盐酸稀释(5ml)，并用乙酸乙酯(3×10ml)萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水(5ml)溶液洗涤，加入无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，用柱层析色谱分离，以300～400目的硅胶作为固定相，以不同比例的乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂作为洗脱剂对产品进行纯化，产率为72％。
所得化合物为已知化合物，其物理性质及表征数据如下：
黄色固体；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ/ppm＝12.34(s,1h),8.44(d,j＝5.9hz,1h),7.96(d,j＝9.2hz,1h),7.71(s,1h),7.20–7.15(m,1h),7.01(s,1h),6.78(d,j＝8.8hz,1h),6.70(d,j＝9.4hz,1h),2.50(s,3h),2.26(s,3h)；13cnmr(101mhz,cdcl3)δ/ppm＝148.4,142.5,134.3,134.2,133.7,131.5,130.4,128.1,126.6,125.5,121.9,116.2,100.4,20.3,19.5。
实施例6
3-[(3-甲基苯)硫代]1h-吡咯并[2,3-b]吡啶的合成：分别称取7-氮杂吲哚0.118g(1mmol)、3-甲基苯硫酚0.187g(1.5mmol)、醋酸铯，7-氮杂吲哚与醋酸铯的物质的量比为1：0.2；量取5ml二甲基亚砜，将称量好的反应物依次加入带有磁子的25ml反应管中，室温条件下在磁力搅拌器上搅拌直至体系呈均相溶液，然后缓慢加热至120℃，用薄层色谱监测反应的进程。在0.1mpa下，6h后停止反应，冷却至室温。将混合物用0.1mol/l盐酸稀释(5ml)，并用乙酸乙酯(3×10ml)萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水(5ml)溶液洗涤，加入无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，用柱层析色谱分离，以300～400目的硅胶作为固定相，以不同比例的乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂作为洗脱剂对产品进行纯化，产率为65％。
所得化合物为已知化合物，其物理性质及表征数据如下：
黄色固体；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ/ppm＝11.88(s,1h),8.41(d,j＝4.7hz,1h),7.97(dd,j＝7.9hz,j＝1.4hz,1h),7.71(s,1h),7.16(dd,j＝7.9hz,j＝4.8hz,1h),7.05(d,j＝7.6hz,1h),6.96(s,1h),6.89(d,j＝7.7hz,2h),2.23(s,3h)；13cnmr(101mhz,cdcl3)δ/ppm＝149.4,143.5,138.8,138.7,132.0,128.8,128.7,126.7,126.2,123.3,122.4,116.9,101.8,21.5。
实施例7
将7-氮杂吲哚和芳基硫代试剂加入到溶剂中，7-氮杂吲哚的摩尔浓度为0.05mol/l；然后加入催化剂，在0.1mpa、60℃下反应14h，得到3-芳基硫代-7-氮杂吲哚化合物；
其中，溶剂为二氯乙烷。
催化剂为碳酸钾。
7-氮杂吲哚与催化剂的物质的量比为1：0.5。
芳基硫代试剂为苯硫酚。
7-氮杂吲哚与芳基硫酚的物质的量比为1：1.1。
实施例8
将7-氮杂吲哚和芳基硫代试剂加入到溶剂中，7-氮杂吲哚的摩尔浓度为0.5mol/l；然后加入催化剂，在0.1mpa、120℃下反应12h，得到3-芳基硫代-7-氮杂吲哚化合物；
其中，溶剂为n,n-二甲基甲酰胺。
催化剂为碳酸铯。
7-氮杂吲哚与催化剂的物质的量比为1：0.2。
芳基硫代试剂为4-甲基苯硫酚。
7-氮杂吲哚与芳基硫酚的物质的量比为1：1.3。
实施例9
将7-氮杂吲哚和芳基硫代试剂加入到溶剂中，7-氮杂吲哚的摩尔浓度为0.3mol/l；然后加入催化剂，在0.1mpa、80℃下反应10h，得到3-芳基硫代-7-氮杂吲哚化合物；
其中，溶剂为乙腈。
催化剂为醋酸钠。
7-氮杂吲哚与催化剂的物质的量比为1：0.3。
芳基硫代试剂为4-氯苯硫酚。
7-氮杂吲哚与芳基硫酚的物质的量比为1：1.5。
实施例10
将7-氮杂吲哚和芳基硫代试剂加入到溶剂中，7-氮杂吲哚的摩尔浓度为0.1mol/l；然后加入催化剂，在0.1mpa、100℃下反应10h，得到3-芳基硫代-7-氮杂吲哚化合物；
其中，溶剂为n,n-二甲基甲酰胺。
催化剂为碳酸钾。
7-氮杂吲哚与催化剂的物质的量比为1：0.1。
芳基硫代试剂为2,4-二甲基苯硫酚。
7-氮杂吲哚与芳基硫酚的物质的量比为1：1.2。
本发明实施例涉及到的材料、试剂和实验设备，如无特别说明，均为符合有机化合物合成领域的市售产品。
以上所述，仅为本发明的优选实施例，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来讲，在不脱离本发明的核心技术的前提下，还可以做出改进和润饰，这些改进何润饰也应当属于本发明的专利保护范围。与本发明的权利要求书相当的含义和范围内的任何改变，都应认为是包括在权利要求书范围之内的。