本发明属于化合物领域，具体涉及一种二氢异喹啉类化合物的制备方法。
背景技术：
：据统计，全球约有大约三分之一的人群受到过乙肝感染，其中3.5到5亿人为慢性乙肝病毒(hbv)携带者。乙肝病毒感染不仅会引起急性肝炎，还可能导致慢性肝炎，诱发肝硬化并最终导致肝癌。hbv可通过多种途径感染人体，引起肝病的传播。每年，因乙肝急性或慢性感染导致的死亡人数约为80万。乙肝病毒感染已经成为影响人类健康的重大疾病之一。虽然安全、有效的hbv疫苗已问世，广泛的新生儿疫苗接种也带来感染率的大幅下降，甚至肝癌发生率的下降。然而由于部分地区疫苗覆盖率不够，受经济条件制约等因素，很多感染的患者不能得到及时诊断和治疗，全球hbv疾病负担仍然沉重。近年来，随着对乙肝感染抑制的深入研究，以及新的诊断和治疗的应用，乙肝治疗和预防取得了很大的进展。但是，彻底的治愈乙肝感染还没有实现，巨大的医疗需求依然存在。乙肝病毒为一个含有部分单链区的环状双链dna病毒，其基因组长约3.2kb，属于嗜肝dna病毒科(hepadnavividae)。hbv全基因核甘酸序列异源性约8％，以s基因区核甘酸序列异源性4.2％为标准，hbv基因型可分为a-h8种。hbv基因型的分布具有人种和地域差异。分布在亚洲的主要是b和c基因型，a和d基因型常分部于非洲、欧洲和印度半岛，e型分部于西非，f型分布于中美洲和南美洲，g基因型常分布于法国、德国和北美。乙肝病毒的基因组包含四个开放阅读框，编码核心蛋白、聚合酶、膜蛋白和x蛋白。乙肝病毒的感染依赖于肝细胞膜上的钠离子-牛磺胆酸-协同转运蛋白(ntcp)受体，在乙肝病毒感染肝细胞之后，部分双链的病毒dna被转运到细胞核并且形成共价闭合环状dna(covalentlyclosedcirculardna，cccdna)，cccdna是乙肝病毒前基因组rna(pgrna)和亚基因组rna的转录模板。核心蛋白将pgrna和聚合酶包含在一起进行复制(lamontagnerj，etal.hepatomares2016；2：163-86.)。乙肝病毒具有7nm的含磷脂外膜蛋白层，称为乙肝表面抗原(hbsag)。膜蛋白分为大、中、小三种类型(large、middle、smallhbsag)，它们由hbv的s基因编码，但转录起始位点不同。其中s区域的c端为相同区域。膜蛋白在n端信号序列的指导下整合进入内质网膜。一方面，膜蛋白会成为成熟乙肝病毒颗粒的重要结构蛋白；另一方面，膜蛋白会形成球状或丝状亚病毒颗粒(subviralparticles，svps)。在病人血清中，亚病毒颗粒的含量通常为成熟病毒颗粒的1000倍以上。血清学检测中，乙肝表面抗原阳性超过6个月为hbv慢性感染标志。虽然亚病毒颗粒不具有感染性，但是其对宿主的免疫应答有着重要影响。乙肝表面抗原可以抑制先天免疫系统中单核细胞的活化(vanlandschootpetal，jgenvirol.2002jun；83(pt6)：1281-9)，破坏树突状细胞的功能(marjoleineletal，immunology.2009feb；126(2)：280–289.)以及破坏自然杀伤细胞的功能(yangyetal，intimmunopharmacol.2016sep；38：291-7)。持续性乙肝表面抗原以及其它病毒抗原的暴露也导致了hbv特异性t细胞的功能缺失，从而引起宿主对乙肝病毒的免疫耐受(carolinabetal，jvirol.2007apr；81(8)：4215–4225)。乙肝病人的表面抗原清除是临床诊断和治疗的重要生物标记。乙肝表面抗原的血清学清除被认为是临床上的乙肝治愈。目前临床上获得fda批准使用的药物包括干扰素和核苷类药。干扰素有普通干扰素和聚乙二醇干扰素。核苷类药有拉米夫定(贺普丁)、阿德福韦(贺维力)、恩替卡韦(博路定)和替比夫定(素比伏)、替诺福韦(韦瑞德)。干扰素可以通过调节宿主免疫系统来激活免疫细胞，诱导产生多种抗病毒因子来实现对hbv的控制。在抗病毒的同时还可以提高机体的免疫力，作用比较持久，可以减少肝硬化和肝癌的发生率。存在的缺点是抗病毒作用不强，伴随着较多的副作用，可能引起流感样症状、肌肉疼痛、血小板减少、脱发、抑郁等症状。长期的干扰素治疗也只可以每年在西方国家人群获得2.25％以及亚洲国家人群获得0.43％的乙肝表面抗原清除(cmchunetal，antivirther.2010；15(2)：133-43)。核苷类药物可以抑制乙肝dna的合成。拉米夫定曾经被用于治疗艾滋病的药物，口服后吸收迅速，可以明显抑制hbv的复制从而减少病毒的总负荷量，其作用效果强、安全、不良反应少，但长期服用会产生耐药性。阿德福韦治疗效果优于拉米夫定，抗病毒疗效好，对拉米夫定耐药病人仍有效，具有良好的耐受性和安全性，但是长期使用会有肾毒性。核苷类药物的长期治疗也只可以使每年0.5–1％的病人获得乙肝表面抗原清除(eloggietal，digliverdis.2015oct；47(10)：836-41)。综上所述，由于hbv在肝细胞内持续存在和复制，而且hbv在治疗过程中会不断发生变异和产生突变，目前的抗病毒药物还不能彻底清除hbv。为了抑制病毒的复制，大多数患者需要长期治疗，给乙肝患者以及社会带来了巨大的经济和社会负担，乙肝的治疗存在着巨大的市场需求。乙肝表面抗原的清除将可能打破宿主对乙肝病毒的免疫耐受，重新恢复宿主对hbv的免疫应答，从而达到治疗乙肝的目的，为治疗乙肝提供新的方向。因此开发乙肝表面抗原抑制剂对于乙肝的治疗将产生重要的影响，产生巨大的经济和社会效益。技术实现要素：针对现有技术存在的技术缺陷，本发明提供了一种合成通式i化合物的方法，所述方法包括将化合物11通过氢氧化钠水解酯基得到产物通式i化合物，所述方法的合成路线为：其中：r1是氢、氘、卤素、c1-6烷基、c1-6烷基氨基、c1-6烷氧基中的任一种；r2是氢、氘、卤素、c1-6烷基、被至少一个氟所取代的c1-6烷基、c3-7环烷基、c1-6烷基氨基、c1-6烷氧基、杂环烷基中的任一种；ar是取代或未取代的苯基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、咪唑基、四氮唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、噁二唑基中的任一种，所述取代是被氘，卤素，羟基，氰基，c1-6烷基，被氟、羟基、氰基、芳基、杂芳基、氨基、c1-6烷氧基、c1-6烷基氨基、c3-7环烷基、羧基、杂环烷基中的任一个或者任多个所取代的c1-6烷基，c1-6烷氧基，c1-6烷基氨基，-c(＝o)-r6，-c1-6烷基-c(＝o)-r6，-s(＝o)2-r6，-c1-6烷基-s(＝o)2-r6，-n(r7)-c(＝o)-r8，-c1-6烷基氨基-c(＝o)-c1-6烷基，-c1-6烷基氨基-c(＝o)-氨基c1-6烷基中的任一个或者任多个所取代；其中，r6是羟基、c1-6烷基、c3-7环烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷基氨基、c3-7环烷基氨基、c3-7杂环烷基氨基、c3-7杂环烷基中的任一个；r7是氢、氘、c1-6烷基、c3-7环烷基中的任一个；r8是氢、氘、c1-6烷基、芳基、杂芳基、c3-7环烷基、芳基c1-6烷基、杂芳基c1-6烷基、c3-7杂环烷基中的任一个；r3是氢、氘、卤素、氰基、c1-6烷基、c3-7环烷基、c1-6烷基氨基、c1-6烷氧基、杂环烷基中的任一种；r4是氢、氘、c1-6烷基中的任一种；r5是氢、氘、c1-6烷基、被至少一个氟所取代的c1-6烷基、c3-7环烷基中的任一种；所述的杂环烷基为单环或双环基团，所述杂环烷基中杂原子个数为1、2、3或4,杂环烷基中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化；所述的芳基为6-10元单环或双环芳香族基团，所述的杂芳基为5-7元单环或7-12双环基团，且环上的碳原子被至少一个选自硫、氧或氮的杂原子置换形成的芳香环基团。优选的，所述方法还包括制备化合物11的步骤，该步骤包括化合物10和芳基硼酸，在pdcl2(dppf)的催化下，在dmf中，反应制备得到化合物11，该步骤的合成路线为：优选的，所述方法还包括制备化合物10的步骤，该步骤包括化合物9和四氯苯醌，在dme中，反应制备得到化合物10，该步骤的合成路线为：优选的，所述方法还包括制备化合物9的步骤，该步骤包括化合物7和化合物8，在乙醇中，反应制备得到化合物9，该步骤的合成路线为：优选的，所述方法还包括制备化合物7的步骤，所述步骤包括：(1)化合物1和tsnhnh2在甲醇中反应得到化合物2；(2)化合物2和化合物3，在乙醇钠的作用下，在乙醇中，反应得到化合物4；(3)化合物4和nh4oac在nabh3cn的作用下反应得到化合物5；(4)化合物5和甲酸，在1,4-二氧六环溶剂中，反应得到化合物6；(5)化合物6和草酰氯在fecl3的催化下，在二氯甲烷溶剂中反应，分离后的粗品在浓硫酸的作用下反应得到化合物7，该步骤的合成路线为：优选的，所述r1是氢、氘、氟、氯、溴、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、甲基氨基、乙基氨基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基中的任一种；r2是氢、氘、氟、氯、溴、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、三氟甲基甲基、环丙基、环戊基、甲基氨基、乙基氨基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、吡咯烷基、吗啉基中的任一种；ar是被氘、氟、氯、溴、羟基、甲基、乙基、甲氧基、氰基中的任一个或者任多个所取代的苯基；或者，被氘、氟、氯、甲氧乙基、羟丙基、三氟甲基甲基、甲基、乙基、丙基、异丁基中的任一个或者任多个所取代的吡唑基；或者，被氘、氟、氯、羟基、甲氧乙基、羟丙基、三氟甲基甲基、甲基、乙基、丙基、异丁基中的任一个或者任多个所取代的吡啶基；或者，被氘、氟、氯、甲氧乙基、羟丙基、三氟甲基甲基、甲基、乙基、丙基、异丁基中的任一个或者任多个所取代的1，2，3-三唑基；r3是氢、氘、氟、氯、溴、甲基、乙基、氰基中的任一种；r4是氢、氘、甲基、乙基中的任一种；r5是氢、氘、甲基、乙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、三氟甲基、三氟甲基甲基、环丙基中的任一种。优选的，所述r1是氢、氘、卤素、c1-6烷基中的任一种；r2是氢、氘、卤素、c1-6烷基、被至少一个氟所取代的c1-6烷基、c3-7环烷基、c1-6烷氧基中的任一种；r3是氢、氘、卤素、氰基、c1-6烷基、c3-7环烷基中的任一种；r4是氢、氘、c1-6烷基中的任一种；r5是氢、氘、c1-6烷基、被至少一个氟所取代的c1-6烷基、c3-7环烷基中的任一种。优选的，所述ar被氘，卤素，羟基，氰基，c1-6烷基，被氟、羟基、氰基、氨基、c1-6烷氧基、c1-6烷基氨基、c3-7环烷基、羧基、杂环烷基中的任一个或任多个所取代的c1-6烷基，c1-6烷氧基，c1-6烷基氨基，-c(＝o)-r6，-c1-6烷基-c(＝o)-r6，-s(＝o)2-r6，-c1-6烷基-s(＝o)2-r6中的任一个或者任多个所取代；其中，r6是羟基、c1-6烷基、c1-6烷基氨基、c3-7环烷基氨基、c3-7杂环烷基氨基中的任一种。优选的，所述r1是氢、氘、氟、氯、溴、甲基、乙基、异丙基、叔丁基中的任一种；r2是氢、氘、氟、氯、溴、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、三氟甲基甲基、环丙基、环戊基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基中的任一种；ar是被氘、氟、氯、溴、羟基、甲基、乙基、甲氧基、氰基中的任一个或任多个所取代的苯基；或者，被氘、氟、氯、甲氧乙基、羟丙基、三氟甲基甲基、甲基、乙基、丙基、异丁基中的任一个或任多个所取代的吡唑基；r3是氢、氘、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、环丙基中的任一种；r4是氢、氘、甲基、乙基中的任一种；r5是氢、氘、甲基、乙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、三氟甲基、三氟甲基甲基、环丙基中的任一种。优选的，所述r1是氢、氘、卤素、c1-6烷氧基中的任一种；r2是氢、氘、卤素、c1-6烷基氨基、c1-6烷氧基中的任一种；r3是氢、氘、卤素中的任一种；r4是氢或氘；r5是氢、氘、c1-6烷基、被至少一个氟所取代的c1-6烷基、c3-7环烷基中的任一种。优选的，r1是氢、氘、氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基、异丙氧基中的任一种；r2是氢、氘、氟、氯、溴、甲基氨基、乙基氨基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基中的任一种；ar是取代或未取代的苯基、吡啶基、吡唑基中的任一种；r3是氢、氘、氟、氯、溴中的任一种；r4是氢或氘；r5是是氢、氘、甲基、乙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、三氟甲基、三氟甲基甲基、环丙基中的任一种。优选的，所述ar被氘，卤素，羟基，氰基，c1-6烷基，被氟、羟基、氰基、氨基、c1-6烷氧基、c1-6烷基氨基、c3-7环烷基、羧基中的任一个或任多个所取代的c1-6烷基，c1-6烷氧基，c1-6烷基氨基，-c(＝o)-r6，-n(r7)-c(＝o)-r8中的任一个或任多个所取代；其中，r6是羟基、c1-6烷基、c3-7环烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷基氨基、c3-7环烷基氨基、c3-7杂环烷基氨基、c3-7杂环烷基中的任一种；r7是氢、氘、c1-6烷基、c3-7环烷基中的任一种；r8是氢、氘、c1-6烷基、芳基、杂芳基、c3-7环烷基、芳基c1-6烷基、杂芳基c1-6烷基、c3-7杂环烷基中的任一种。优选的，所述r1是氢或氘，r2是氢、氘、卤素、c1-6烷氧基中的任一种。优选的，所述ar是被氘、氟、氯、溴、羟基、氰基、甲基、乙基、三氟甲基、三氟甲基甲基、羟基甲基、氰基甲基、苯甲基、吡唑基甲基、氨基甲基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、甲氨基乙基、环丙烷基甲基、羧基甲基、吗啉基乙基、甲氧基、甲基氨基中任一个或任多个所取代的苯基。优选的，所述ar是被氘、氟、氯、溴、羟基、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、三氟甲基、三氟甲基甲基、羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基、氰基甲基、苯甲基、吡唑基甲基、氨基甲基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、甲氨基乙基、环丙烷基甲基、羧基甲基、吗啉基乙基、甲氧基或甲基氨基中任一个或任多个所取代的吡唑基。优选的，所述r3是氢或氘，r4是氢或氘，r5是氢、氘、甲基、乙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、三氟甲基、三氟甲基甲基、环丙基中的任一种。优选的，所述通式i化合物为如下任一种：6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-9-(1h-吡唑-4-基)-6，7-二氢-2h-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-甲酸；6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-9-[1-(2，2，2-三氟乙基)-1h-吡唑-4-基]-6，7-二氢-2h-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-甲酸；6-异丙基-10-甲氧基-9-[1-(2-甲氧乙基)-1h-吡唑-4-基]-2-氧代-6，7-二氢-2h-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-甲酸；9-[1-(3-羟丙基)-1h-吡唑-4-基]-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢-2h-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-甲酸；9-(1-异丁基-1h-吡唑-4-基)-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢-2h-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-甲酸；6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-9-(1-丙基-1h-吡唑-4-基)-6，7-二氢-2h-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-甲酸；6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-9-(1h-吡唑-4-基)-6,7-二氢-2h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸；6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-9-苯基-6,7-二氢-2h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸；6-叔丁基-9-(4-乙基苯基)-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢-2h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸；6-叔丁基-10-甲氧基-9-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-6,7-二氢-2h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸；6-叔丁基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基苯基)-2-氧代-6,7-二氢-2h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸。具体实施方式为了更为清晰的描述本发明的内容，本申请中所涉及的全部术语定义如下：术语“c1-6烷基”单独或者以组合方式表示包含1-6个、特别是1-4个碳原子的饱和直链或支链的烷基，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、正己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基、3,3,-二甲基-2-丁基等。优选地，“c1-6烷基”是甲基、乙基、异丙基、叔丁基中的任一种。术语“c3-7环烷基”单独或者以组合方式表示具有3到7个、特别是3-6个碳原子的饱和环烷基，包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。特别的“c3-7环烷基”是环丙基、环戊基、环己基等。术语“氨基”单独或者以组合方式表示伯氨基(-nh2)，仲氨基(-nh-)或叔氨基术语“c1-6烷基氨基”单独或者以组合方式表示如上所定义的氨基基团，其中氨基基团的氢原子被至少一个c1-6烷基所取代，其中“c1-6烷基”表示如以上所定义，相应地，“c1-6烷基氨基”包括甲基氨基，乙基胺基，丙基氨基，异丙基氨基，正丁基胺基，异丁基氨基，2-丁基氨基，叔丁基氨基，正戊基氨基、2-戊基氨基、3-戊基氨基、2-甲基-2-丁基氨基、3-甲基-2-丁基氨基、3-甲基-1-丁基氨基、2-甲基-1-丁基氨基、正己基氨基、2-己基氨基、3-己基氨基、2-甲基-2-戊基氨基、3-甲基-2-戊基氨基、4-甲基-2-戊基氨基、3-甲基-3-戊基氨基、2-甲基-3-戊基氨基、2,3-二甲基-2-丁基氨基、3,3-二甲基-2-丁基氨基等。特别的“c1-6烷基氨基”是甲基氨基、乙基氨基、异丙基氨基、叔丁基氨基等。术语“c1-6烷氧基”单独或者以组合方式表示基团c1-6烷基-o-，其中“c1-6烷基”表示如以上所定义。术语“卤素”单独或者以组合方式表示氟，氯，溴或碘。特别的是氟，氯或溴。术语“杂环烷基”指由碳原子与氮、氧或硫等杂原子组成的饱和或部分不饱和(包含1或2个双键)的非芳香环状基团，此环状基团可以是单环或双环基团，在本发明中，杂环烷基中杂原子个数优选1、2、3或4,杂环烷基中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化。“杂环烷基”上的氢原子独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。“杂环烷基”可以通过环上任意的环原子链接到母体分子上。术语“c3-7杂环烷基”是指单环杂环烷基中包含3-7个碳原子和杂原子；例如氮丙啶基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢吡喃基、1,1-二氧硫代吗啉基。术语“c3-7环烷基氨基”表示单独或者以组合方式表示如上所定义的氨基基团，其中氨基基团的氢原子被至少一个c3-7环烷基所取代，“c3-7环烷基”表示如以上所定义。术语“c3-7杂环烷基氨基”表示单独或者以组合方式表示如上所定义的氨基基团，其中氨基基团的氢原子被至少一个c3-7杂环烷基所取代，“c3-7杂环烷基”表示如以上所定义。术语“芳基”表示任何稳定的6-10元单环或双环芳香族基团，包括苯基、萘基、四氢萘基、2,3-二氢化茚基或联苯基等。术语“杂芳基”表示环上的碳原子被至少一个选自硫、氧或氮的杂原子置换形成的芳香环基团，此芳香环基团可以是5-7元单环或7-12双环基团。在本发明中，杂环烷基中杂原子个数优选1、2、3或4,例如噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、咪唑基、四氮唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、萘基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基等。术语“芳基c1-6烷基”表示c1-6烷基基团被一个或多个芳基基团所取代，芳基和c1-6烷基表示如以上所定义。术语“杂芳基c1-6烷基”表示c1-6烷基基团被一个或多个杂芳基基团所取代，杂芳基和c1-6烷基表示如以上所定义。术语“氰基”单独或组合的是指基团-cn。术语“羧基”单独或组合的是指基团-cooh。术语“羟基”单独或组合的是指基团-oh。术语“异构体”包含所有的同分异构形式包括对映异构体、非对映异构体和几何异构体包括顺反异构体。因此，本发明中所设计的化合物的单个立体化学异构体或其对映异构体、非对映异构体、或几何异构体(或顺反异构体)的混合物都属于本发明的范围。术语“药学上可接受的盐”表示本发明的化合物以它们的药用盐的形式存在，包括酸加成盐和碱加成盐。药学上可接受的盐在s.m.berge在j.pharmaceuticalsciences(66卷:1-19页,1977年)中描述的pharmaceuticallysalts中有所描述。在本发明中，药学上可接受的无毒的酸加成盐表示本发明中的化合物与有机或无机酸形成的盐，有机或无机酸包括但不限于盐酸，硫酸，氢溴酸，氢碘酸，磷酸，硝酸，高氯酸，乙酸，草酸，马来酸，富马酸，酒石酸，苯磺酸，甲磺酸，水杨酸，琥珀酸，柠檬酸，乳酸，丙酸，苯甲酸，对甲苯磺酸，苹果酸等。药学上可接受的无毒的碱加成盐表示本发明中的化合物与有机或无机碱所形成的盐，包括但不限于碱金属盐，例如锂，钠或钾盐；碱土金属盐，例如钙或镁盐；有机碱盐，例如通过与含n基团的有机碱形成的铵盐或n+(c1-6烷基)4盐。以上对本发明的涉及的术语进行了定义，本领域技术人员还可以结合现有技术对以上术语进行理解，以下基于本发明的内容以及对术语的定义进一步进行描述。本发明涉及如下通式的化合物：其中：r1是氢、氘、卤素、c1-6烷基，c1-6烷基氨基、c1-6烷氧基中的任一种。优选地，r1是氢或氘。r2是氢、氘、卤素、c1-6烷基、被至少一个氟所取代的c1-6烷基、c3-7环烷基、c1-6烷基氨基，c1-6烷氧基、杂环烷基中的任一种；优选地，r2是氢、氘、卤素、c1-6烷氧基中的任一种。更为优选地，当r2是c1-6烷基时，其被至少一个氟所取代。ar是苯基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、咪唑基、四氮唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、萘基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基中的任一种。作为一种变化，ar被氘、卤素、羟基、氰基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷基氨基、-c(＝o)-r6、c1-6烷基-c(＝o)-r6、-s(＝o)2-r6、c1-6烷基-s(＝o)2-r6、-n(r7)-c(＝o)-r8、c1-6烷基氨基-c(＝o)-c1-6烷基、c1-6烷基氨基-c(＝o)-氨基c1-6烷基中的任一个或者任多个所取代；其中，r6是羟基、c1-6烷基、c3-7环烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷基氨基、c3-7环烷基氨基、c3-7杂环烷基氨基、c3-7杂环烷基中的任一个；r7是氢、氘、c1-6烷基、c3-7环烷基中的任一个；r8是氢、氘、c1-6烷基、芳基、杂芳基、c3-7环烷基、芳基c1-6烷基、杂芳基c1-6烷基、c3-7杂环烷基中的任一个。优选地，ar被c1-6烷基所取代时，c1-6烷基还可以被氟、羟基、氰基、芳基、杂芳基、氨基、c1-6烷氧基、c1-6烷基氨基、c3-7环烷基、羧基、杂环烷基中的任一个或者任多个所取代。r3是氢、氘、卤素、氰基、c1-6烷基、c3-7环烷基、c1-6烷基氨基、c1-6烷氧基、杂环烷基中的任一种；优选地，r3是氢或氘。r4是氢、氘、c1-6烷基中的任一种；优选地，r4是氢或氘。r5是氢、氘、c1-6烷基、被至少一个氟所取代的c1-6烷基、c3-7环烷基中的任一种。优选地，r5是氢、氘、甲基、乙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、环丙基中的任一种。更为优选地，当r5是c1-6烷基时，其被至少一个氟所取代。作为通式i所示化合物的第一个实现方式，其中：r1是氢、氘、氟、氯、溴、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、甲基氨基、乙基氨基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基中的任一种；r2是氢、氘、氟、氯、溴、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、三氟甲基甲基、环丙基、环戊基、甲基氨基、乙基氨基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、吡咯烷基、吗啉基中的任一种；ar是被氘、氟、氯、溴、羟基、甲基、乙基、甲氧基、氰基中的任一个或者任多个所取代的苯基；或者，被氘、氟、氯、甲氧乙基、羟丙基、三氟甲基甲基、甲基、乙基、丙基、异丁基中的任一个或者任多个所取代的吡唑基；或者，被氘、氟、氯、甲氧乙基、羟丙基、三氟甲基甲基、甲基、乙基、丙基、异丁基中的任一个或者任多个所取代的吡啶基；或者，被氘、氟、氯、甲氧乙基、羟丙基、三氟甲基甲基、甲基、乙基、丙基、异丁基中的任一个或者任多个所取代的1，2，3-三唑基。r3是氢、氘、氟、氯、溴、甲基、乙基、氰基中的任一种；r4是氢、氘、甲基、乙基中的任一种；r5是氢、氘、甲基、乙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、三氟甲基、三氟甲基甲基、环丙基中的任一种。作为通式i所示化合物的第二个实现方式，其中：r1是氢，氘，卤素，c1-6烷基；r2是氢，氘，卤素，c1-6烷基，被至少一个氟所取代的c1-6烷基、c3-7环烷基，c1-6烷氧基；ar是苯基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、咪唑基、四氮唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、噁二唑基中的任一种。优选地，ar被氘，卤素，羟基，氰基，c1-6烷基，被氟、羟基、氰基、氨基、c1-6烷氧基、c1-6烷基氨基、c3-7环烷基、羧基、杂环烷基中的任一个或任多个所取代的c1-6烷基，c1-6烷氧基，c1-6烷基氨基，-c(＝o)-r6，c1-6烷基-c(＝o)-r6，-s(＝o)2-r6，c1-6烷基-s(＝o)2-r6中的任一个或者任多个所取代；其中，r6是羟基、c1-6烷基、c1-6烷基氨基、c3-7环烷基氨基、c3-7杂环烷基氨基中的任一种。r3是氢，氘，卤素，氰基，c1-6烷基，c3-7环烷基；r4是氢，氘或c1-6烷基；r5是是氢、氘、c1-6烷基、被至少一个氟所取代的c1-6烷基、c3-7环烷基中的任一种。作为通式i所示化合物的第三个实现方式，其中：r1是氢、氘、氟、氯、溴、甲基、乙基、异丙基、叔丁基中的任一种；r2是氢、氘、氟、氯、溴、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、三氟甲基甲基、环丙基、环戊基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基中的任一种；ar是被氘、氟、氯、溴、羟基、甲基、乙基、甲氧基、氰基中的任一个或任多个所取代的苯基；或者，被氘、氟、氯、甲氧乙基、羟丙基、三氟甲基甲基、甲基、乙基、丙基、异丁基中的任一个或任多个所取代的吡唑基；r3是氢、氘、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、环丙基中的任一种；r4是氢、氘、甲基、乙基中的任一种；r5是氢、氘、甲基、乙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、三氟甲基、三氟甲基甲基、环丙基中的任一种。作为通式i所示化合物的第四个实现方式，其中：r1是氢、氘、卤素、c1-6烷氧基中的任一种；r2是氢、氘、卤素、c1-6烷基氨基、c1-6烷氧基中的任一种；ar是苯基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、咪唑基、四氮唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、噁二唑基中的任一种。优选地，在本实现方式中，ar被氘，卤素，羟基，氰基，c1-6烷基，被氟、羟基、氰基、氨基、c1-6烷氧基、c1-6烷基氨基、c3-7环烷基、羧基中的任一个或任多个所取代的c1-6烷基，c1-6烷氧基，c1-6烷基氨基，-c(＝o)-r6，-s(＝o)2-r6，-n(r7)-c(＝o)-r8，c1-6烷基氨基-c(＝o)-c1-6烷基，c1-6烷基氨基-c(＝o)-氨基c1-6烷基中的任一个或任多个所取代；其中，r6是羟基、c1-6烷基、c3-7环烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷基氨基、c3-7环烷基氨基、c3-7杂环烷基氨基、c3-7杂环烷基中的任一种；r7是氢、氘、c1-6烷基、c3-7环烷基中的任一种；r8是氢、氘、c1-6烷基、芳基、杂芳基、c3-7环烷基、芳基c1-6烷基、杂芳基c1-6烷基、c3-7杂环烷基中的任一种；r3是氢、氘、卤素中的任一种；r4是氢或氘；r5是氢、氘、c1-6烷基、被至少一个氟所取代的c1-6烷基、c3-7环烷基中的任一种。作为通式i所示化合物的第五实现方式，其中：r1是氢、氘、氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基、异丙氧基中的任一种；r2是氢、氘、氟、氯、溴、甲基氨基、乙基氨基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基中的任一种；ar是苯基、吡啶基、吡唑基中的任一种。优选地，在本实现方式中，ar被氘，卤素，羟基，氰基，c1-6烷基，被氟、羟基、氰基、氨基、c1-6烷氧基、c1-6烷基氨基、c3-7环烷基、羧基中的任一个或任多个所取代的c1-6烷基，c1-6烷氧基，c1-6烷基氨基，-c(＝o)-r6，-n(r7)-c(＝o)-r8中的任一个或任多个所取代；其中，r6是羟基、c1-6烷基、c3-7环烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷基氨基、c3-7环烷基氨基、c3-7杂环烷基氨基、c3-7杂环烷基中的任一种；r7是氢、氘、c1-6烷基、c3-7环烷基中的任一种；r8是氢、氘、c1-6烷基、芳基、杂芳基、c3-7环烷基、芳基c1-6烷基、杂芳基c1-6烷基、c3-7杂环烷基中的任一种。r3是氢、氘、氟、氯、溴中的任一种；r4是氢或氘；r5是是氢、氘、甲基、乙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、三氟甲基、三氟甲基甲基、环丙基中的任一种。作为通式i所示化合物的第六实现方式，其中：ar是被氘，卤素，羟基，氰基，c1-6烷基，被氟、羟基、氰基、芳基、杂芳基、氨基、c1-6烷氧基、c1-6烷基氨基、c3-7环烷基、羧基、杂环烷基中任一个或任多个所取代的c1-6烷基，c1-6烷氧基，c1-6烷基氨基中任一个或任多个所取代的苯基。作为通式i所示化合物的第七个实现方式，其中：ar是被氘、氟、氯、溴、氰基、羟基、甲基、乙基、三氟甲基、三氟甲基甲基、羟基甲基、氰基甲基、苯甲基、吡唑基甲基、氨基甲基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、甲氨基乙基、环丙烷基甲基、羧基甲基、吗啉基乙基、甲氧基、甲基氨基中任一个或任多个所取代的苯基。作为通式i所示化合物的第八个实现方式，其中：ar是被氘，卤素，羟基，氰基，c1-6烷基，被氟、羟基、氰基、芳基、杂芳基、氨基、c1-6烷氧基、c1-6烷基氨基、c3-7环烷基、羧基、杂环烷基中任一个或任多个所取代的c1-6烷基，c1-6烷氧基，c1-6烷基氨基中任一个或任多个所取代的吡唑基。作为通式i所示化合物的第九个实现方式，其中：ar是被氘、氟、氯、溴、羟基、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、三氟甲基、三氟甲基甲基、羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基、氰基甲基、苯甲基、吡唑基甲基、氨基甲基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、甲氨基乙基、环丙烷基甲基、羧基甲基、吗啉基乙基、甲氧基或甲基氨基中任一个或任多个所取代的吡唑基。以下通过描述了通式i所示化合物的一种典型的合成路线，以进一步描述本发明的技术方案，具体结合以下示出的反应路线可以看出：化合物1与tsnhnh2缩合得到产物2；产物2与醛3在etona的存在下反应得到产物4；产物4与醋酸铵还原氨化后得到产物5；产物5经甲酸酰化后得到酰胺6；酰胺6经草酰氯处理，在fecl3存在下反应，分离后的粗品与浓硫酸在甲醇中反应得到化合物7；化合物7与2-(乙氧基亚甲基)-3-氧代-丁酸乙酯8经关环反应得到产物9；通过四氯苯醌将产物9氧化脱氢后，得到化合物10；化合物10与芳基或杂芳基硼酸经suzuki偶联，得到产物11；产物11通过氢氧化钠水解酯基得到产物12。作为上述典型的反应路线的一种变化，以下示出了另一种反应路线，其中，化合物1至产物11的反应路线不变，以下只示出了从产物11之后做出变化的部分反应路线，其中，y表示杂芳基，z表示c1-6烷基，z可以是未取代，也可以是被氟、羟基、氰基、芳基、杂芳基、氨基、c1-6烷氧基、c1-6烷基氨基、c3-7环烷基、羧基、杂环烷基中的任一个或任多个所取代；x表示卤素。进一步的，若y为杂芳基，还可通过变化后的反应路线在y上引入取代基团。首先将产物11与卤代物z-x在碱性条件下进行取代反应得到产物13。之后，产物13通过氢氧化钠水解酯基得到产物14。下面的实施例可以对本发明做进一步的描述，然而，这些实施例不应作为对本发明的范围的限制。本发明中使用的缩写如下：cdcl3：氘代氯仿dioxane：1,4-二氧六环co2：二氧化碳conc.h2so4：浓硫酸dcm：二氯甲烷dme：乙二醇二甲醚dmf：n,n-二甲基甲酰胺dmso：二甲亚砜dmso-d6：氘代二甲亚砜etoh：乙醇etona：乙醇钠fecl3：三氯化铁g：克hcooh：甲酸hz：赫兹h：小时ic50：半最大抑制浓度meoh：甲醇mg：毫克ml：毫升mmol：毫摩尔mhz：兆赫兹nabh3cn：氰基硼氢化钠naoh：氢氧化钠nh4oac：醋酸铵nmr：核磁共振m：摩尔浓度oxalylchloride：草酰氯pbs：磷酸缓冲盐溶液pdcl2(dppf)：[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯tcq：四氯苯醌tlc：薄层色谱tsnhnh2：对甲基苯磺酰肼um：微摩尔/升μg：微克μl：微升δ：化学位移以下描述本发明实施例中通用试验条件：首先，实施例中的反应一般在氮气保护下进行。进一步地，中间体和最终产物通过色谱柱、制备色谱板和icso快速制备色谱系统分离纯化。色谱柱使用硅胶填充，硅胶(300-400目)由上海泰坦科技股份有限公司生产，制备色谱板由烟台江友硅胶开发有限公司生产，isco所用色谱柱(粒度40-63μm，)由常州三泰科技有限公司生产。进一步地，lc-ms液质联用色谱仪使用waters公司acquityarc配备qdadetector。使用watersxbridgec18色谱柱(规格2.1×50mm,3.5μm)。质谱(ms)采用esi源，仅指示母体分子的分子量m，通常汇报[m+h]+。注射体积是通过样品浓度来确定；流速为：1.2ml/min；hplc的峰值是通过在220nm和254nm处的uv-vis波长来记录读取的。流动相为0.01％甲酸的超纯水溶液(流动相a)和0.01％甲酸的乙腈溶液(流动相b)。梯度洗脱条件如下表1和表2所示：表1：梯度洗脱条件1时间(min)a(h2o,0.01％hcooh)b(ch3cn,0.01％hcooh)0.0-0.395-855-150.3-3.285-2015-803.2-3.820-580-953.8-3.815-9595-53.81-4.0955表2：梯度洗脱条件2时间(min)a(h2o,0.01％hcooh)b(ch3cn,0.01％hcooh)0.00-5.9095-55-955.90-5.915-9595-55.91-6.00955进一步地，nmr谱图采用varian400mhz核磁共振谱仪获得数据，常以cdcl3，dmso-d6作为溶剂，以ppm报告化学位移。各种峰的描述如下：s(单峰)，d(双峰)，t(三重峰)，q(四重峰)，m(多重峰)，dd(双二重峰)。偶合常数使用hz表示。实施例1：6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-9-(1h-吡唑-4-基)-6,7-二氢-2h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸步骤1a：制备n′-(3-溴-4-甲氧基苯亚甲基)-4-甲基苯磺酰腙。步骤1a具体方式：向3-溴-4-甲氧基苯甲醛(20g,93mmol)在甲醇(300ml)的溶液中加入对甲基苯磺酰肼(20.8g,111.6mmol)。将反应混合物在室温(～20℃)下搅拌16小时。有白色固体析出，浓缩掉一半甲醇(150ml)，过滤，滤饼真空干燥得到白色固体n′-(3-溴-4-甲氧基苯亚甲基)-4-甲基苯磺酰腙(34.5g)，为粗产品并在未经进一步纯化下直接用于下一步骤。步骤1b：制备1-(3-溴-4-甲氧基苯基)-3-甲基-2-丁酮。步骤1b具体方式：向n′-(3-溴-4-甲氧基苯亚甲基)-4-甲基苯磺酰腙(17.25g,45mmol)的乙醇溶液(400ml)中加入乙醇钠(3.06g，45mmol)，并且将混合物在室温下搅拌15分钟。然后加入异丁醛(2.16g,30mmol)，然后将混合物加热到60℃并在60℃搅拌1天。将乙醇旋干，加入乙酸乙酯(200ml)和水(100ml)并室温搅拌10分钟。分出有机相，水相用乙酸乙酯(50ml×4)萃取，合并有机相并用饱和食盐水(100ml×3)洗，无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩得到粗产品。粗产品通过快速柱色谱纯化得到无色油状物1-(3-溴-4-甲氧基苯基)-3-甲基-2-丁酮(4.1g)。步骤1c：制备1-(3-溴-4-甲氧基苯基)-3-甲基-2-丁胺。步骤1c具体方式：向1-(3-溴-4-甲氧基苯基)-3-甲基-2-丁酮(4.1g，15.1mmol)的甲醇(60ml)溶液中加醋酸铵(17.46g，226.5mmol)和氰基硼氢化钠(1.9g，30.2mmol)。将反应混合物室温下搅拌2天。tlc(石油醚：乙酸乙酯＝3：1，rf＝0.25)显示反应完成。将反应用水淬灭，然后加入2.0m氢氧化钠水溶液(20ml)，将混合物搅拌1小时。将混合物用乙酸乙酯(200ml)萃取，将有机层用水(50ml×3)和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到无色油状物1-(3-溴-4-甲氧基苯基)-3-甲基-2-丁胺(6.2g)，粗产品未经进一步纯化下直接用于下一步骤。步骤1d：制备n-[1-(3-溴-4-甲氧苯基)-3-甲基-2-丁基]甲酰胺。步骤1d具体方式：向1-(3-溴-4-甲氧基苯基)-3-甲基-2-丁胺(6.2g，22.8mmol)的1,4-二氧六环(60ml)溶液中加入甲酸(3.1g,68.4mmol)。将混合物回流16小时。tlc(石油醚：乙酸乙酯＝1:1，rf＝0.3)显示反应完成。将反应混合物减压浓缩得到粗产品。粗产品用乙酸乙酯(50ml)溶解并加入1m氢氧化钠(20ml)，然后搅拌20分钟，分液。水相用乙酸乙酯(30ml×2)萃取。合并有机相并用饱和食盐水(50ml×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到粗产品。粗产品通过快速柱色谱纯化得到无色油状物n-[1-(3-溴-4-甲氧基苯基)-3-甲基-2-丁基]甲酰胺(4.1g)。步骤1e：制备6-溴-3-异丙基-7-甲氧基-3,4-二氢异喹啉。步骤1e具体方式：氮气保护下，向n-[1-(3-溴-4-甲氧基苯基)-3-甲基-2-丁基]甲酰胺(150mg，0.5mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入草酰氯(53μl，0.63mmol)。将混合物室温下搅拌1小时，然后冷却至-10℃，然后加入氯化铁(iii)(121.7mg，0.75mmol)。将混合物缓慢升温至室温并搅拌20小时。加入2m盐酸(10ml)淬灭反应。将两相混合物搅拌1小时。将有机层用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到的油状物溶解在甲醇(10ml)和浓硫酸(0.5ml)中，然后回流4小时。将反应液冷却至室温后，将溶剂在减压下除去，并将残留物溶解在乙酸乙酯(20ml)中。然后加入碳酸钠水溶液将ph值调至11左右。将水相用乙酸乙酯(15ml×3)萃取。合并有机相，然后无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到黄色油状物6-溴-3-异丙基-7-甲氧基-3,4-二氢异喹啉(130mg)，粗产品未经进一步纯化直接用于下一步骤。步骤1f：制备9-溴-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-1,6,7,11b-四氢-2h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸乙酯。步骤1f具体方式：氮气保护下，向6-溴-3-异丙基-7-甲氧基-3,4-二氢异喹啉(130mg，0.46mmol)的乙醇(10ml)溶液中加入2-(乙氧基亚甲基)-3-氧代-丁酸乙酯(514mg，2.76mmol)。将混合物回流20小时。将混合物浓缩得到棕色油状物9-溴-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-1,6,7,11b-四氢-2h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸乙酯(200mg)，粗产品未经进一步纯化直接用于下一步骤。步骤1g：制备9-溴-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢-2h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸乙酯。步骤1g具体方式：向9-溴-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-1,6,7,11b-四氢-2h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸乙酯(200mg)的乙二醇二甲醚(5ml)溶液中加入四氯苯醌(113.1mg，0.46mmol)。将混合物回流2小时。混合物浓缩得到粗产品，将粗产品溶解在乙酸乙酯(20ml)中并用水(30ml)和饱和食盐水(20ml)洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到粗产品，将粗产品用制备板色谱纯化得到棕色固体9-溴-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢-2h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸乙酯(78mg)。步骤1h：制备6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-9-(1h-吡唑-4-基)-6,7-二氢-2h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸乙酯。步骤1h具体方式：氮气保护下，向9-溴-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢-2h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸乙酯(78mg，0.186mmol)的1,4-二氧六环(2ml)和水(0.5ml)溶液中加入(1h-吡唑-4-基)硼酸(31.2mg,0.279mmol)，碳酸钾(77.1mg，0.558mmol)和[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(14mg,0.019mmol)。将混合物加热至85℃并在85℃下搅拌20小时。将混合物用乙酸乙酯(20ml)稀释，然后用水(30ml)和饱和食盐水(20ml)洗涤，然后无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗产品，将粗产品通过制备板色谱纯化得到类白色固体6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-9-(1h-吡唑-4-基)-6,7-二氢-2h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸乙酯(20mg)。步骤1i：制备6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-9-(1h-吡唑-4-基)-6,7-二氢-2h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸。步骤1i具体方式：向6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-9-(1h-吡唑-4-基)-6,7-二氢-2h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸乙酯(20mg，0.049mmol)的乙醇(2ml)溶液中加入10％的氢氧化钠溶液(0.4ml)，将混合物室温搅拌48h。混合物浓缩得到粗产品。将粗品溶解在水(20ml)中，用乙酸乙酯(20ml×5)洗涤。然后将水相用1m的盐酸溶液调ph至2，然后用乙酸乙酯(10ml×5)萃取。合并有机相并用水(20ml×5)洗涤，然后浓缩得到白色固体6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-9-(1h-吡唑-4-基)-6,7-二氢-2h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸(13mg)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ13.06(s,1h),8.82(s,1h),8.26(s,1h),8.07(s,1h),7.75(s,1h),7.61(s,1h),7.59(s,1h),4.50–4.46(m,1h),4.01(s,3h),3.32-3.29(m.,1h),3.19–3.15(m,1h),1.65-1.61(m,1h),0.89(d,j＝6.4hz,3h),0.71(d,j＝6.8hz,3h)。ms实测值(esi+)[(m+h)+]:380。实施例2：6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-9-[1-(2,2,2-三氟乙基)-1h-吡唑-4-基]-6,7-二氢-2h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸步骤2a：制备6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-9-[1-(2,2,2-三氟乙基)-1h-吡唑-4-基]-6,7-二氢-2h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸乙酯。步骤2a具体方式：向6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-9-(1h-吡唑-4-基)-6,7-二氢-2h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸乙酯(50mg，0.123mmol)的n,n-二甲基甲酰胺(1ml)溶液中加入1,1,1-三氟-2-碘乙烷(103mg，0.491mmol)和碳酸钾(67.8mg，0.491mmol)。将混合物加热至75℃并在75℃下搅拌4小时。tlc(二氯甲烷：甲醇＝10：1)显示反应完成。向混合物加入水(5ml)然后用二氯甲烷(10ml×3)萃取。合并有机相并用饱和食盐水(10ml×3)洗涤，然后无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到粗产品，然后将粗产品通过制备板色谱纯化得到浅黄色固体6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-9-[1-(2,2,2-三氟乙基)-1h-吡唑-4-基]-6,7-二氢-2h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸乙酯(21mg)。步骤2b：制备6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-9-[1-(2,2,2-三氟乙基)-1h-吡唑-4-基]-6,7-二氢-2h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸。步骤2b具体方式：向6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-9-[1-(2,2,2-三氟乙基)-1h-吡唑-4-基]-6,7-二氢-2h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸乙酯(21mg，0.043mmol)的乙醇(1ml)溶液中加入10％的氢氧化钠溶液(0.5ml)，将混合物室温搅拌2小时。tlc(二氯甲烷：甲醇＝10：1)显示反应完成。混合物浓缩得到粗产品。将粗产品溶解在水(20ml)中，用二氯甲烷(5ml×2)洗涤。然后将水相用1m的盐酸溶液调ph至2，然后用二氯甲烷(10ml×2)萃取。合并有机相并用水(20ml×5)洗涤，然后浓缩得到浅棕色固体6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-9-[1-(2,2,2-三氟乙基)-1h-吡唑-4-基]-6,7-二氢-2h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸(12mg)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.83(s,1h),8.40(s,1h),8.18(s,1h),7.79(s,1h),7.64(s,1h),7.61(s,1h),5.21(q,j＝9.2hz,2h),4.53-4.45(m,1h),4.03(s,3h),3.24-3.16(m,2h),1.68-1.55(m,1h),0.88(d,j＝6.4hz,3h),0.71(d,j＝6.4hz,3h).ms实测值(esi+)[(m+h)+]:462。实施例3：6-异丙基-10-甲氧基-9-[1-(2-甲氧乙基)-1h-吡唑-4-基]-2-氧代-6,7-二氢-2h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸步骤3a：制备6-异丙基-10-甲氧基-9-[1-(2-甲氧乙基)-1h-吡唑-4-基]-2-氧代-6,7-二氢-2h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸乙酯。步骤3a的具体方式：将6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-9-(1h-吡唑-4-基)-6,7-二氢-2h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸乙酯(50mg，0.123mmol)和1-溴-2-甲氧基乙烷(68.2，0.491mmol)按照类似于实施例2步骤2a的方法制备得到黄色油状物6-异丙基-10-甲氧基-9-[1-(2-甲氧乙基)-1h-吡唑-4-基]-2-氧代-6,7-二氢-2h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸乙酯(36mg)。步骤3b：制备6-异丙基-10-甲氧基-9-[1-(2-甲氧乙基)-1h-吡唑-4-基]-2-氧代-6,7-二氢-2h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸。步骤3b的具体方式：将6-异丙基-10-甲氧基-9-[1-(2-甲氧乙基)-1h-吡唑-4-基]-2-氧代-6,7-二氢-2h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸乙酯(36mg，0.08mmol)按照类似于实施例2步骤2b的方法制备得到黄色固体6-异丙基-10-甲氧基-9-[1-(2-甲氧乙基)-1h-吡唑-4-基]-2-氧代-6,7-二氢-2h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸(9mg)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.82(s,1h),8.25(s,1h),8.03(s,1h),7.73(s,1h),7.61(s,1h),7.59(s,1h),4.52-4.40(m,1h),4.31(t,j＝5.2hz,2h),4.01(s,3h),3.71(t,j＝5.2hz,2h),3.32-3.29(m,1h),3.24(s,3h),3.22-3.10(m,1h),1.68-1.54(m,1h),0.88(d,j＝6.4hz,3h),0.71(d,j＝6.4hz,3h).ms实测值(esi+)[(m+h)+]:438。实施例4：9-[1-(3-羟丙基)-1h-吡唑-4-基]-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢-2h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸步骤4a：制备9-[1-(3-羟丙基)-1h-吡唑-4-基]-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢-2h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸乙酯。步骤4a的具体方式：将6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-9-(1h-吡唑-4-基)-6,7-二氢-2h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸乙酯(50mg，0.123mmol)和3-溴-1-丙醇(68mg，0.491mmol)按照类似于实施例2步骤2a的方法制备得到黄色油状物9-[1-(3-羟丙基)-1h-吡唑-4-基]-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢-2h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸乙酯(40mg)。步骤4b：制备9-[1-(3-羟丙基)-1h-吡唑-4-基]-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢-2h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸。步骤4b的具体方式：将9-[1-(3-羟丙基)-1h-吡唑-4-基]-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢-2h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸乙酯(40mg，0.086mmol)按照类似于实施例2步骤2b的方法制备得到白色固体9-[1-(3-羟丙基)-1h-吡唑-4-基]-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢-2h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸(11.1mg)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.82(s,1h),8.25(s,1h),8.02(s,1h),7.73(s,1h),7.61(s,1h),7.58(s,1h),4.50–4.45(m,1h),4.20(t,j＝6.4hz,2h),4.01(s,3h),3.40(t,j＝6.4hz,2h),3.22-3.19(m,1h),3.18–3.14(m,1h),1.99-1.89(m,2h),1.69-1.55(m,1h),0.88(d,j＝6.4hz,3h),0.71(d,j＝6.4hz,3h).ms实测值(esi+)[(m+h)+]:438。实施例5：9-(1-异丁基-1h-吡唑-4-基)-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢-2h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸步骤5a：制备9-(1-异丁基-1h-吡唑-4-基)-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢-2h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸乙酯。步骤5a的具体方式：将6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-9-(1h-吡唑-4-基)-6,7-二氢-2h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸乙酯(50mg，0.123mmol)和1-溴-2-甲基丙烷(168mg，1.23mmol)按照类似于实施例2步骤2a的方法制备得到白色固体9-(1-异丁基-1h-吡唑-4-基)-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢-2h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸乙酯(12mg)。步骤5b：制备9-(1-异丁基-1h-吡唑-4-基)-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢-2h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸。步骤5b的具体方式：将9-(1-异丁基-1h-吡唑-4-基)-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢-2h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸乙酯(12mg，0.03mmol)按照类似于实施例2步骤2b的方法制备得到淡黄色固体9-(1-异丁基-1h-吡唑-4-基)-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢-2h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸(9mg)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ16.67(s,1h),8.82(s,1h),8.25(s,1h),8.03(s,1h),7.73(s,1h),7.61(s,1h),7.59(s,1h),4.51–4.45(m,1h),4.01(s,3h),3.96(d,j＝7.2hz,2h),3.33–3.30(m,1h),3.19–3.15(m,1h),2.16–2.13(m,1h),1.68–1.63(m,1h),0.89–0.85(m,9h),0.71(d,j＝6.8hz,3h).ms实测值(esi+)[(m+h)+]:436。实施例6：6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-9-(1-丙基-1h-吡唑-4-基)-6,7-二氢-2h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸步骤6a：制备6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-9-(1-丙基-1h-吡唑-4-基)-6,7-二氢-2h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸乙酯。步骤6a的具体方式：将6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-9-(1h-吡唑-4-基)-6,7-二氢-2h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸乙酯(50mg，0.123mmol)和1-溴丙烷(151mg，1.23mmol)按照类似于实施例2步骤2a的方法制备得到白色固体6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-9-(1-丙基-1h-吡唑-4-基)-6,7-二氢-2h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸乙酯(32mg)。步骤6b：制备6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-9-(1-丙基-1h-吡唑-4-基)-6,7-二氢-2h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸。步骤6b的具体方式：将6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-9-(1-丙基-1h-吡唑-4-基)-6,7-二氢-2h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸乙酯(32mg，0.07mmol)按照类似于实施例2步骤2b的方法制备得到黄色固体6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-9-(1-丙基-1h-吡唑-4-基)-6,7-二氢-2h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸(20mg)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.69(s,1h),8.25(s,1h),8.01(s,1h),7.71(s,1h),7.56(s,1h),7.43(s,1h),4.42-4.35(m,1h),4.10(t,j＝6.8hz,2h),4.00(s,3h),3.19–3.10(m,2h),1.84–1.79(m,2h),1.68–1.62(m,1h),0.89–0.83(m,6h),0.71(d,j＝6.4hz,3h).ms实测值(esi+)[(m+h)+]:422。实施例7：6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-9-(1h-吡唑-4-基)-6,7-二氢-2h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸步骤7a：制备1-(3-溴-4-甲氧基苯基)-3,3-二甲基-2-丁酮将n'-(3-溴-4-甲氧基苯亚甲基)-4-甲基苯磺酰腙(8.62g,22.5mmol)和特戊醛(1.29g，15mmol)按照类似于实施例1步骤1b的方法制备得到无色油状物1-(3-溴-4-甲氧基苯基)-3,3-二甲基-2-丁酮(1.82g)。步骤7b：制备1-(3-溴-4-甲氧基苯基)-3,3-二甲基-2-丁胺将1-(3-溴-4-甲氧基苯基)-3,3-二甲基-2-丁酮(1.82g，6.38mmol)和醋酸铵(7.38g，95.7mmol)按照类似于实施例1步骤1c的方法制备得到无色油状物1-(3-溴-4-甲氧基苯基)-3,3-二甲基-2-丁胺(2.1g)。步骤7c：制备n-[1-(3-溴-4-甲氧基苯基)-3,3-二甲基-2-丁基]甲酰胺将1-(3-溴-4-甲氧基苯基)-3,3-二甲基-2-丁胺(2.1g)和甲酸(2ml)按照类似于实施例1步骤1d的方法制备得到类白色固体n-[1-(3-溴-4-甲氧基苯基)-3,3-二甲基-2-丁基]甲酰胺(1.82g)。步骤7d：制备6-溴-3-叔丁基-7-甲氧基-3,4-二氢异喹啉将n-[1-(3-溴-4-甲氧基苯基)-3,3-二甲基-2-丁基]甲酰胺(1.82g，5.8mmol)按照类似于实施例1步骤1e的方法制备得到黄色油状物6-溴-3-叔丁基-7-甲氧基-3,4-二氢异喹啉(1.62g)。步骤7e：制备9-溴-6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-1,6,7,11b-四氢-2h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸乙酯将6-溴-3-叔丁基-7-甲氧基-3,4-二氢异喹啉(1.62g，5.5mmol)和2-(乙氧基亚甲基)-3-氧代-丁酸乙酯(4.1g，22mmol)按照类似于实施例1步骤1f的方法制备得到棕色油状物9-溴-6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-1,6,7,11b-四氢-2h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸乙酯(3.2g)。步骤7f：制备9-溴-6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢-2h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸乙酯将9-溴-6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-1,6,7,11b-四氢-2h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸乙酯(3.2g)和四氯苯醌(1.35g，5.5mmol)按照类似于实施例1步骤1g的方法制备得到棕色固体9-溴-6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢-2h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸乙酯(920mg)。步骤7g：制备6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-9-(1h-吡唑-4-基)-6,7-二氢-2h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸乙酯将9-溴-6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢-2h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸乙酯(600mg，1.38mmol)和(1h-吡唑-4-基)硼酸(463mg,4.14mmol)按照类似于实施例1步骤1h的方法制备得到棕色固体6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-9-(1h-吡唑-4-基)-6,7-二氢-2h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸乙酯(150mg)。步骤7h：制备6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-9-(1h-吡唑-4-基)-6,7-二氢-2h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸将6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-9-(1h-吡唑-4-基)-6,7-二氢-2h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸乙酯(50mg，0.119mmol)按照类似于实施例1步骤1i的方法制备得到淡黄色固体6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-9-(1h-吡唑-4-基)-6,7-二氢-2h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸(3.0mg)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.76(s,1h),8.16(s,2h),7.74(s,1h),7.58(s,1h),7.57(s,1h),4.63–4.58(m,1h),4.00(s,3h),3.45-3.38(m,1h),3.28-3.24(m,1h),0.74(s,9h)。ms实测值(esi+)[(m+h)+]:394。实施例8：6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-9-苯基-6,7-二氢-2h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸步骤8a：制备6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-9-苯基-6,7-二氢-2h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸乙酯将9-溴-6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢-2h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸乙酯(100mg，0.23mmol)和苯硼酸(84mg,0.69mmol)按照类似于实施例1步骤1h的方法制备得到棕色固体6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-9-苯基-6,7-二氢-2h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸乙酯(36mg)。步骤8b：制备6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-9-苯基-6,7-二氢-2h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸将6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-9-苯基-6,7-二氢-2h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸乙酯(36mg，0.083mmol)按照类似于实施例1步骤1i的方法制备得到棕色固体6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-9-苯基-6,7-二氢-2h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸(16mg)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.49(s,1h),7.56-7.51(m,3h),7.45–7.41(m,3h),7.38-7.34(m,2h),4.45–4.41(m,1h),3.88(s,3h),3.24-3.18(m,2h),0.75(s,9h)。ms实测值(esi+)[(m+h)+]:404。实施例9：6-叔丁基-9-(4-乙基苯基)-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢-2h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸步骤9a：制备6-叔丁基-9-(4-乙基苯基)-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢-2h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸乙酯将9-溴-6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢-2h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸乙酯(70mg，0.16mmol)和4-乙基苯硼酸(72mg,0.48mmol)按照类似于实施例1步骤1h的方法制备得到棕色固体6-叔丁基-9-(4-乙基苯基)-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢-2h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸乙酯(36mg)。步骤9b：制备6-叔丁基-9-(4-乙基苯基)-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢-2h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸将6-叔丁基-9-(4-乙基苯基)-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢-2h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸乙酯(36mg，0.078mmol)按照类似于实施例1步骤1i的方法制备得到棕色固体6-叔丁基-9-(4-乙基苯基)-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢-2h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸(20mg)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.78(s,1h),7.65(s,1h),7.62(s,1h),7.47(d,j＝8.0hz,2h),7.40(s,1h),7.28(d,j＝8.0hz,2h),4.65-4.62(m,1h),3.89(s,3h),3.44-3.33(m,2h),2.65(q,j＝7.6hz,2h),1.21(t,j＝7.6hz,3h),0.75(s,9h)。ms实测值(esi+)[(m+h)+]:432。实施例10：6-叔丁基-10-甲氧基-9-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-6,7-二氢-2h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸步骤10a：制备6-叔丁基-10-甲氧基-9-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-6,7-二氢-2h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸乙酯将9-溴-6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢-2h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸乙酯(70mg，0.16mmol)和4-甲氧基苯硼酸(73mg,0.48mmol)按照类似于实施例1步骤1h的方法制备得到棕色固体6-叔丁基-10-甲氧基-9-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-6,7-二氢-2h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸乙酯(15mg)。步骤10b：制备6-叔丁基-10-甲氧基-9-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-6,7-二氢-2h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸将6-叔丁基-10-甲氧基-9-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-6,7-二氢-2h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸乙酯(15mg，0.033mmol)按照类似于实施例1步骤1i的方法制备得到淡黄色固体6-叔丁基-10-甲氧基-9-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-6,7-二氢-2h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸(1.5mg)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.76(s,1h),7.62(s,1h),7.58(s,1h),7.49(d,j＝8.8hz,2h),7.37(s,1h),6.98(d,j＝8.8hz,2h),4.63–4.59(m,1h),3.87(s,3h),3.78(s,3h),3.74–3.70(m,1h),3.68–3.62(m,1h),0.73(s,9h)。ms实测值(esi+)[(m+h)+]:434。实施例11：6-叔丁基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基苯基)-2-氧代-6,7-二氢-2h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸步骤11a：制备6-叔丁基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基苯基)-2-氧代-6,7-二氢-2h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸乙酯将9-溴-6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢-2h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸乙酯(70mg，0.16mmol)和3-甲氧基苯硼酸(73mg,0.48mmol)按照类似于实施例1步骤1h的方法制备得到棕色固体6-叔丁基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基苯基)-2-氧代-6,7-二氢-2h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸乙酯(20mg)。步骤11b：制备6-叔丁基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基苯基)-2-氧代-6,7-二氢-2h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸将6-叔丁基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基苯基)-2-氧代-6,7-二氢-2h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸乙酯(20mg，0.043mmol)按照类似于实施例1步骤1i的方法制备得到淡黄色固体6-叔丁基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基苯基)-2-氧代-6,7-二氢-2h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸(3.3mg)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.77(s,1h),7.64(s,1h),7.61(s,1h),7.41(s,1h),7.36–7.31(m,1h),7.09–7.05(m,2h),6.93(d,j＝7.2hz,1h),4.63–4.58(m,1h),3.88(s,3h),3.77(s,3h),3.75-3.63(m,2h),0.73(s,9h)。ms实测值(esi+)[(m+h)+]:434。以下具体描述了生物学实施数据，以进一步阐述本发明技术方案。材料和方法hbv细胞株：hepg2.2.15细胞中插入了hbv全基因组，可以持续表达hbv(sellsetal,procnatlacadsciusa.1987feb；84(4):1005-9.)。培养条件为dmem培养基(thermo)含10％血清(gibco)和200μg/mgg418。细胞放置于5％co2温箱，37℃培养。乙肝表面抗原(hbsag)检测：hepg2.2.15细胞以1.5x104/孔种到96孔培养板中。第二天，溶解在dmso中的药物按照5倍稀释后加入细胞。1％dmso单独加入作为对照。药物作用4天后收取上清检测乙肝表面抗原含量。表面抗原的测定使用乙型肝炎病毒表面抗原定量检测试剂盒(化学发光法)(安图生物，货号：cl0310)。具体操作如下，取50μl的细胞培养上清，转移至检测板中。加入50μl酶联试剂后封住反应板。室温孵育1小时。之后用pbs洗三次，最后通过甩板将残余液体去除。分别加入25ul底物a和b，反应十分钟后通过酶标(tecanf200)仪检测。ic50通过剂量-反应曲线拟合后计算得到。检测结果按上述方法测定本发明的实施例1至实施例11所涉及的化合物对于抑制hbsag的活性，结果总结在表3中。表3：实施例化合物的活性数据实施例ic50(um)实施例ic50(um)10.01720.02230.01640.02450.02860.00870.00680.01290.038100.004110.007进一步地，本领域技术人员理解，前述涉及的通式i所示化合物、通式i所示化合物不同的实现方式以及通式i所示化合物的具体实施例所涉及的全部化合物，均可以被制成对应的异构体、溶剂化物、水合物、前药、稳定的同位素衍生物及药学上可接受的盐。优选地，所述化合物被制成药学上可接受的衍生物，所述衍生物为前药、盐、酯、酰胺、酯类的盐、酰胺类的盐、代谢产物中的任一种。进一步地，药学上可接受的盐包括通过用无机酸(例如盐酸、氢溴酸、硫酸或者磷酸)，或者用有机酸(例如乙酸、丙酸、琥珀酸、苯甲酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基-苯甲酸、肉桂酸、苦杏仁酸、水杨酸、乙醇酸、乳酸、草酸、苹果酸、马来酸、丙二酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸或苯磺酸)使本发明涉及的任一化合物成盐获得的常规非毒性盐。对于合适的药用盐的综述可以参考berges.m等，j.pharm.sci.1977，66，1-19；gouldp.l.int.j.pharm1986，33，201-277以及bighley等，药学技术百科全书，marceldekkerinc，纽约1996，第13卷，第453-497页。进一步地，稳定的同位素衍生物，可以将同位素引入本发明涉及的任一化合物中，引入的同位素可以是2h，3h，13c，14c，15n，17o，18o，31p，32p，35s，18f，36cl，具体的同位素衍生物可以通过常规技术制备。进一步地，其作为实际产品还可以被制成片剂、胶囊剂、注射剂、颗粒剂、粉剂、栓剂、丸剂、乳膏剂、糊剂、凝胶剂散剂、口服溶液、吸入剂、混悬剂、干悬剂、贴剂、洗剂中的任一种。进一步地，在上述基础上，还可以与以下任一物质形成混合物：药学上可接受的载体或者辅剂或者赋形剂。进一步地，在上述基础上，还可以与以下任一物质形成组合物：hbv聚合酶抑制剂；干扰素α-2a；干扰素α-2b；聚乙二醇干扰素α-2a；利巴韦林；hbv预防疫苗；hbv治疗疫苗；hbv衣壳抑制剂；hbvrna复制抑制剂；sirna；hbsag生成或分泌抑制剂；hbv抗体；tlr7激动剂中的任一种。本发明所涉及的全部化合物及包含本发明化合物的混合物、组合物等，可以经任一给药途径给予到生物体内。给药途径可以是口服给药，静脉注射，肌肉注射，皮下注射，直肠给药，阴道给药，舌下含化，鼻腔吸入，口腔吸入，滴眼，也可局部或全身经皮给药。本发明所涉及的全部化合物及包含本发明化合物的混合物、组合物等，可以配制成单一剂量，其中含有本发明的活性化合物以及载体、赋形剂等，给药剂型可以是片剂，胶囊剂，注射剂，颗粒剂，粉剂，栓剂，丸剂，乳膏剂，糊剂，凝胶剂，散剂，口服溶液，吸入剂，混悬剂，干悬剂，贴剂，洗剂等。这些剂型中可以含有药物制剂常用的成分，例如稀释剂，吸收剂，润湿剂，粘合剂，崩解剂，着色剂，ph调节剂，抗氧剂，抑菌剂，等渗调节剂，抗粘剂等。上述各类剂型的合适配方可从公开途径获得，例如remington：thescienceandpracticeofpharmacy,第21版，lippincottwilliams&wilkins于2006年出版和rowe,raymondc.handbookofpharmaceuticalexcipients,chicago,pharmaceuticalpress于2005年出版.因此本领域的技术人员可以容易的制备。根据不同个体所患疾病的性质，强度，患者的年龄、性别、体重，给药途径等因素，可以选择不同的给药剂量，本发明的化合物的给药剂量可以为每日0.01至500mg/kg,优选每日剂量为1-100mg/kg，可单次或多次给药。本领域技术人员理解，作为本发明的所涉及的全部化合物及包含本发明化合物的混合物、组合物等，其典型的应用为医学应用，特别是用于预防或治疗乙肝病毒感染，具体的适应症如下：可以抑制乙肝表面抗原(hbsag)的产生或者分泌，该新型化合物可用于治疗和预防hbv感染。可用于抑制乙肝表面抗原(hbsag)的产生或者分泌。可用于治疗和预防hbv感染。进一步地，本发明通式i的化合物可以与其他药物组合使用，包括hbv聚合酶抑制剂，例如拉米夫定、替比夫定、富马酸替诺福韦二吡呋酯、阿德福韦酯、恩替卡韦或替诺福韦艾拉酚胺富马酸；干扰素α-2a；干扰素α-2b；聚乙二醇干扰素α-2a；利巴韦林；hbv预防疫苗；hbv治疗疫苗；hbv衣壳抑制剂；hbvrna复制抑制剂；sirna；hbsag生成或分泌抑制剂；hbv抗体；tlr7激动剂。以上对本发明的具体实施例进行了描述。需要理解的是，本发明并不局限于上述特定实施方式，本领域技术人员可以在权利要求的范围内做出各种变形或修改，这并不影响本发明的实质内容。当前第1页12