本发明涉及化学医药领域，特别涉及一种吡罗昔康的纯化方法。
背景技术：
吡罗昔康化学名为4-羟基-2-甲基-一n-2-吡啶基-2h-1，2-苯并噻嗪-3-羧酰胺1，1-二氧化物，为一非甾体抗炎镇痛药。1982年6月台糖辉瑞公司以feldene商品名，富山化学工业以baxo商品名上市。
吡罗昔康在我国有大量生产。2016年广西食品药品检验所对国内外生产的吡罗昔康片的质量进行研究，其结果发表于《药物分析杂志》。该研究在138批国产吡罗昔康片共检出14个杂质,其中杂质8、10、12、14是主要杂质,96％样品中最大杂质为杂质12,平均含量为0.35％；杂质总量平均为0.57％。这些杂质主要来源于原料。国外产品与国产产品杂质谱不同,杂质数量及含量远低于国内产品。鉴定了其中8种杂质的结构,其中杂质1、8、14分别对应bp的特定杂质a(2-氨基吡啶)、c(2-甲基-4-羟基-2h-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1,1-二氧化物)和k(2-甲基-4-羟基-2h-1,2-苯并噻嗪-3-甲酸乙酯-1,1-二氧化物),杂质4(1,1-二氧-2-乙基亚胺基-1,2-苯并异噻唑-3-酮)、7(2-甲基-4-羟基-n-(1-氧代-2-吡啶基)-2h-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1,1-二氧化物)、9(n,n′-双(2-吡啶基)草酰胺)、10(2-甲基-4-羟基-n-甲基-2h-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1,1-二氧化物)、12(2,2-二甲基-4-羟基-n-(2-吡啶基)-2h-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1,1-二氧化物)为吡罗昔康片中首次报道。目前，吡罗昔康常用的纯化方式是采用乙醇、甲醇、异丙醇、二甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、丙酮、乙腈、四氢呋喃等作为溶剂，通过重结晶的方式进行纯化，然而，采用这些溶剂进行重结晶时溶剂用量较大，纯化成本较高，且有些溶剂毒性较大，不利于工业化大规模纯化吡罗昔康。
由于国产吡罗昔康片中杂质数量较多且含量较高,严重影响了吡罗昔康片的质量，因此，研发一种简单、低成本的纯化方法，以期获得高纯度的吡罗昔康，是本领域技术人员亟待解决的问题。
技术实现要素：
本发明的目的是针对现有技术的不足，提供一种吡罗昔康的纯化方法，利用二甲苯、二氧六环混合制得的溶剂重结晶吡罗昔康，溶剂/溶质比大幅下降，适合大规模工业化应用，还降低了吡罗昔康的纯化成本，吡罗昔康的回收率高、且纯度更高，还有效提高了吡罗昔康的纯化质量。
本发明的技术方案是：一种吡罗昔康的纯化方法，具有以下步骤：
1)取二甲苯、二氧六环混合，得到混合溶剂，二甲苯、二氧六环的体积比为1-5：1；
2)取吡罗昔康粗品于混合溶剂中，加热至溶解完毕；
3)趁热过滤，滤液经冷却至析出固体；
4)过滤，滤饼经干燥得到吡罗昔康纯品。
优选的，步骤1)混合溶剂中，二甲苯、二氧六环的体积比为3：1。
步骤2)吡罗昔康粗品、混合溶剂的质量比为1：4-15，优选的，吡罗昔康粗品、混合溶剂的质量比为1：5。
步骤2)所述加热，温度为60-120℃，优选的，所述加热温度为120℃。
步骤3)所述过滤，采用抽滤，优选的，过滤前加入活性炭脱色。
步骤3)所述冷却，温度为0-30℃，优选的，冷却温度为5℃。
步骤4)所述过滤，采用抽滤。
步骤4)所述干燥，采用减压干燥或鼓风干燥或真空干燥，优选为真空干燥。
步骤4)所述干燥，温度为40-100℃，优选的，干燥温度为80℃。
本发明还提供了采用任一上述纯化方法制备得到的吡罗昔康。
采用上述技术方案具有以下有益效果：
1、本发明用于重结晶的溶剂采用二甲苯、二氧六环混合制得，且控制二甲苯、二氧六环的体积比为1-5：1，吡罗昔康、夹带的杂质在热的混合溶剂中溶解度大，而吡罗昔康在冷的混合溶剂中溶解度小、夹带的杂质在冷的混合溶剂中溶解度大，因此，可利用重结晶的方式高效分离吡罗昔康粗品中的吡罗昔康以及夹带的杂质，实现高回收率、高纯度纯化吡罗昔康的目的。若二甲苯、二氯六环的体积比小于1：1，则会导致吡罗昔康的收率降低，造成吡罗昔康浪费；若二甲苯、二氯六环的体积比大于5：1，则混合溶剂使用量增大，不利于大规模工业化应用，也导致吡罗昔康的纯化成本增高。
2、本发明纯化方法可有效的除去吡罗昔康粗品中的主要杂质，在保证吡罗昔康收率高于90％的前提下，使杂质清除率最高可达到80％以上，使吡罗昔康纯品中的主要杂质小于0.1％，总杂质小于0.2％，超过欧洲标准(欧洲药典标准单个杂质不超过0.2％，总杂质不超过0.4％)，远超过国家标准(中国药典标准单个杂质不超过0.5％，总杂质不超过1％)。
3、本发明纯化方法，以用量4-15g，优选的5g混合溶剂，纯化1g的吡罗昔康粗品，也即质量比为4-15，优选为5，与目前广泛使用的醇类重结晶方法，代表为乙醇重结晶方法需要50倍质量比以上才能热溶解相比，还能大幅降低溶剂的使用量，适合大规模工业化应用，具有较大的商业应用价值。
下面结合具体实施方式作进一步的说明。
具体实施方式
本发明中，未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。二甲苯、二氧六环、乙醇、均为化学纯。
对照例1
取2.5g吡罗昔康粗品，hplc纯度98.957％，主杂质1.043％。加入到150g乙醇中，升温并回流，至溶解完全(溶液变澄清)。趁热抽滤除去不溶物，滤液冷却至室温，可见大量固体析出，再抽滤，得到的滤饼在80℃减压烘干得吡罗昔康纯品。收率83％，hplc纯度为99.794％，主杂质0.206％，计算除杂率80.2％。
对照例2
取10g吡罗昔康粗品，hplc纯度98.954％，主杂质0.698％，加入到50g二氧六环中，升温并回流，至溶解完全(溶液变澄清)。趁热抽滤除去不溶物，滤液冷却至室温，可见大量固体析出，再抽滤，得到的滤饼在80℃减压烘干得吡罗昔康纯品。收率70％，hplc纯度为99.532％，主杂质0.343％，计算除杂率50.9％。
对照例3
取10g吡罗昔康粗品，hplc纯度98.954％，主杂质0.698％，加入到120g二甲苯中，升温并回流，至溶解完全(溶液变澄清)。趁热抽滤除去不溶物，滤液冷却至室温，可见大量固体析出，再抽滤，得到的滤饼在80℃减压烘干得吡罗昔康纯品。收率84％，hplc纯度为99.323％，主杂质0.450％，计算除杂率35.5％。
实施例1
取10g吡罗昔康粗品，hplc纯度98.954％，主杂质0.698％，加入到50g二氧六环和50g二甲苯的混合液中，升温并回流，至溶解完全(溶液变澄清)。趁热抽滤除去不溶物，滤液冷却至室温，可见大量固体析出，再抽滤，得到的滤饼在80℃减压烘干得吡罗昔康纯品。收率77％，hplc纯度99.456％，主杂质0.442％，计算除杂率36.7％。
实施例2
取10g吡罗昔康粗品，hplc纯度98.954％，主杂质0.698％，加入到50g二氧六环和100g二甲苯的混合液中，升温并回流，至溶解完全(溶液变澄清)。趁热抽滤除去不溶物，滤液冷却至室温，可见大量固体析出，再抽滤，得到的滤饼在80℃减压烘干得吡罗昔康纯品。收率78.6％，hplc纯度99.517％，主杂质0.442％，计算除杂率44.7％。
实施例3
取5g吡罗昔康粗品，hplc纯度99.456％，主杂质0.442％，加入到6.67g二氧六环和13.3g二甲苯的混合液中，升温并回流至溶解完全(溶液变澄清)。趁热抽滤除去不溶物，滤液冷却至室温，可见大量固体析出，再抽滤，得到的滤饼在80℃减压烘干得吡罗昔康纯品。收率92％，hplc纯度99.730％，主杂质0.242％，计算除杂率45.2％。
实施例4
取5g吡罗昔康粗品，hplc纯度99.532％，主杂质0.343％，加入到6.25g二氧六环和18.75g二甲苯的混合液中，升温并回流至溶解完全(溶液变澄清)。趁热抽滤除去不溶物，滤液冷却至室温，可见大量固体析出，再抽滤，得到的滤饼经80℃减压烘干得吡罗昔康纯品。收率90.75％，hplc纯度99.926％，主杂质0.056％，计算除杂率83.6％。
实施例5
取5g吡罗昔康粗品，hplc纯度99.323％，主杂质0.450％，加入到4.17g二氧六环和20.83g二甲苯的混合液中，升温并回流至溶解完全(溶液变澄清)。趁热抽滤除去不溶物，滤液冷却至室温，可见大量固体析出，再抽滤，得到的滤饼经80℃减压烘干得吡罗昔康纯品。收率93.6％，hplc纯度99.634％，主杂质0.301％，计算除杂率33.1％。
实施例6
取60g吡罗昔康粗品，hplc纯度99.130％，主杂质0.541％，加入到75g二氧六环和225g二甲苯的混合液中，升温并回流至溶解完全(溶液变澄清)。趁热抽滤除去不溶物，滤液冷却至室温，可见大量固体析出，再抽滤，得到的滤饼经80℃减压烘干得吡罗昔康纯品。收率91.8％，hplc纯度99.884％，主杂质0.069％，计算除杂率87.2％。