N-α-Boc-4-（2-三甲基硅基乙氧羰基）脒基-L-苯丙氨酸甲酯的合成方法与流程

本发明涉及一种n-α-boc-4-（2-三甲基硅基乙氧羰基）脒基-l-苯丙氨酸甲酯（4-脒基-l-苯丙氨酸amp：134108-67-1）的合成方法。

背景技术：

4-脒基-l-苯丙氨酸（amp）作为精氨酸的类似物，可以有效提高p748多肽在犬类动物血栓处的聚集量。该化合物和^99mtc的络合物可以很好的和受体结合，以及较好的药物动力学使其成为一种很有前途的血栓显影剂（jmc，1996，39，1372）文中：n-α-fmoc-4-（三苯基碳硫基）脒基-l-苯丙氨酸乙酯通过七步反应得到：第一步，乙酰氨基丙二酸二乙酯和4-氰基溴苄在乙醇钠的作用下缩合生成2-（4-氰基苄基）乙酰氨基丙二酸二乙酯；第二步，2-（4-氰基苄基）乙酰氨基丙二酸二乙酯经皂化脱酸生成n-乙酰基-4-氰基苯丙氨酸；第三步，n-乙酰基-4-氰基苯丙氨酸乙酰化酶的作用下拆分生成l-4-氰基苯丙氨酸；第四步，l-4-氰基苯丙氨酸和fmoc-osu反应生成fmoc-l-4-氰基苯丙氨酸；第五步，fmoc-l-4-氰基苯丙氨酸在酸的作用下和乙醇反应生成fmoc-l-4-乙氧基烯胺基苯丙氨酸乙酯；第六步，fmoc-l-4-乙氧基烯胺基苯丙氨酸乙酯经氨解得到fmoc-l-4-脒基苯丙氨酸乙酯；第七步，脒基经和三苯基硫氯甲烷反应生成n-α-fmoc-4-（三苯基碳硫基）脒基-l-苯丙氨酸乙酯。该方法路线冗长，中间用到酶拆分，且第五步决定了氨基保护基只能选用碱敏感保护基，极大的局限了该类化合物的合成及使用。

技术实现要素：

本发明的目的是提供一种n-α-boc-4-（2-三甲基硅基乙氧羰基）脒基-l-苯丙氨酸甲酯的合成方法，主要解决该化合物合成过程中存在的路线冗长以及不能使用酸敏感保护基的技术问题，为该化合物的替代合成以及后续研究如氯酮化合物（cmk）和氟酮化合物（fmk）提供技术支持。

本发明技术方案如下：一种n-α-boc-4-（2-三甲基硅基乙氧羰基）脒基-l-苯丙氨酸甲酯的合成方法，包括以下步骤：4-碘苯脒和teoc-onp反应生成teoc-4-碘苯脒，teoc-4-碘苯脒接着和r-碘代-boc-丝氨酸甲酯偶联生成n-α-boc-4-（2-三甲基硅基乙氧羰基）脒基-l-苯丙氨酸甲酯。具体反应步骤是：

（1）4-碘苯脒和teoc-onp反应生成teoc-4-碘苯脒：将4-碘苯脒和teoc-onp溶于四氢呋喃中，室温下加入碳酸钾水溶液，搅拌3小时，处理得到teoc-4-碘苯脒；

（2）teoc-4-碘苯脒和r-碘代-boc-丝氨酸甲酯偶联生成n-α-boc-4-（2-三甲基硅基乙氧羰基）脒基-l-苯丙氨酸甲酯：将r-碘代-boc-丝氨酸甲酯的dmf溶液滴加到锌粉和碘的dmf溶液中，室温下搅拌1小时，然后加入teoc-4-碘苯脒的dmf溶液，pd2(dba)3和s-phos。反应于50℃下搅拌1小时，反应完成后处理得到n-α-boc-4-（2-三甲基硅基乙氧羰基）脒基-l-苯丙氨酸甲酯。反应式如下：

本文缩写的中文含义：teoc-onp：对硝基苯基三甲基硅乙基碳酸酯；dmf：n,n-二甲基甲酰胺；pd2(dba)3:三(二亚苄基丙酮)二钯；s-phos：2-二环己基磷-2,6-二甲氧基联苯。

本发明的有益效果是：（1）通过该方法可以选取较短的工艺合成n-α-boc-4-（2-三甲基硅基乙氧羰基）脒基-l-苯丙氨酸甲酯；（2）该方法可以使用对酸敏感的氨基保护基；（3）该方法可以方便应用于氯酮化合物及氟酮化合物的合成及相关的多肽合成。

附图说明

图1是本发明产品的质谱图。

具体实施方式

实施例1：制备n-α-boc-4-（2-三甲基硅基乙氧羰基）脒基-l-苯丙氨酸甲酯

（1）teoc-4-碘苯脒的制备：

称量4-碘苯脒3.2g和teoc-onp4.9g，置于250ml单口反应瓶中，加入四氢呋喃100ml。慢慢滴加碳酸钾4.4g的水溶液20ml，室温下搅拌反应3小时。反应溶液慢慢倒入饱和碳酸氢钠水溶液（300ml），加入乙酸乙酯萃取三次，合并三次分液所得的乙酸乙酯相，用饱和食盐水洗和无水硫酸钠干燥。过滤后浓缩滤液，过柱得到teoc-4-碘苯脒4.8g。

（2）n-α-boc-4-（2-三甲基硅基乙氧羰基）脒基-l-苯丙氨酸甲酯的制备：

将r-碘代-boc-丝氨酸甲酯23.1g溶于dmf30ml，然后滴加到锌粉8.2g和碘2.8g的dmf50ml溶液，室温下搅拌1小时。然后依次加入teoc-4-碘苯脒4.8g的dmf10ml溶液，pd2(dba)32g和s-phos2g，然后50℃下搅拌1小时。随后将反应溶液降至室温，加入水200ml，用乙酸乙酯萃取三次。合并乙酸乙酯相，用饱和食盐水洗两次，然后用无水硫酸钠干燥。滤去硫酸钠，滤液浓缩后过柱得到n-α-boc-4-（2-三甲基硅基乙氧羰基）脒基-l-苯丙氨酸甲酯6.7g；产品质谱图见图1。

技术特征：

技术总结
本发明涉及一种N‑α‑Boc‑4‑（2‑三甲基硅基乙氧羰基）脒基‑L‑苯丙氨酸甲酯的合成方法，主要解决脒类氨基酸的合成路线冗长以及不能使用酸敏感保护基的技术问题，本发明从原料4‑碘苯醚出发，合成步骤：（1）4‑碘苯脒和Teoc‑ONP反应生成Teoc‑4‑碘苯脒；（2）Teoc‑4‑碘苯脒和R‑碘代‑Boc‑丝氨酸甲酯偶联生成N‑α‑Boc‑4‑（2‑三甲基硅基乙氧羰基）脒基‑L‑苯丙氨酸甲酯。

技术研发人员：徐红岩;刘红彦;付明鹏
受保护的技术使用者：康化（上海）新药研发有限公司
技术研发日：2018.11.14
技术公布日：2019.02.22