本发明属于制药领域，具体涉及一种阿达帕林中间体6-溴-2-萘甲酸酯的合成方法。
背景技术：
阿达帕林(adapalene，化合物1)，是一种萘甲酸衍生物，属第三代维a酸类药物，化学名为6-[3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸，系由法国高德美制药公司开发的抗粉刺药物，其化学结构下图所示：
阿达帕林是一种类视黄醇化合物,与全反式维a酸一样结合特异性的核视黄酸受体，但不同的是它可选择性结合于与角质细胞增生与分化有关的维a酸受体γ，不与胞浆视黄酸结合蛋白结合。其作用机制主要是通过调节毛囊上皮细胞的分化，减少微粉刺的形成。1995年首次在法国上市，国内1999年开始进口，临床用于治疗痤疮和银屑病。
目前文献报道的阿达帕林的合成方法，目前，文献报道的阿达帕林的合成方法，其步骤是以1-金刚醇和4-溴苯酚为原料经过付-克反应、酚羟基甲基化和有机锌反应得到的2-(1-金刚烷基)-4-溴苯甲醚，再与6-溴2-萘甲酸酯经偶联、皂化反应制得，其路线如下图所示。
阿达帕林的合成路线
6-溴-2-萘甲酸酯是合成阿达帕林的重要中间体。现有技术中，6-溴-2-萘甲酸酯是由6-溴-2-萘甲酸酯化得到，而6-溴-2-萘甲酸由6-溴-2-取代萘氧化得到，该过程中需要用到如重铬酸钾、浓硫酸、浓硝酸、高锰酸钾等强氧化剂，容易产生污染排放，而且整体工艺产率不高。
技术实现要素：
本发明的目的就是针对现有技术中存在的不足，提供一种产率较高的6-溴-2-萘甲酸酯的合成方法，且该方法无有害物排放。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
阿达帕林中间体6-溴-2-萘甲酸酯的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)将2-萘甲酸与有机溶剂混匀，加入催化剂，搅拌并通入保护气，控制压力为4～7个大气压，控制温度至130～155℃，维持50～70min，然后先滴加含有溴化盐和苯磺酸的混合水溶液，后滴加只含有次溴酸盐的水溶液，控制总的滴加时间为90～150min，滴加结束后，体系升温至165～180℃，升压至11～17个大气压继续反应5～7h结束；
2)趁热滤除去固体，加入到滤液3～5倍重量的冰水中，经萃取、干燥和浓缩蒸除溶剂后得产物。
所述催化剂采用以下方法得到：将纳米二氧化钛和纳米二氧化硅研磨均匀，用质量浓度为5～10％的盐酸浸泡3～6h，经过滤、水洗、晾干后烘干得到；烘干温度为250～350℃。
步骤1)中，所述有机溶剂为甲醇、乙醇或者异丙醇；所述保护气为氮气或者氩气。
溴化盐与苯磺酸的摩尔比为1:(2～2.25)；2-萘甲酸与溴化盐的摩尔比为1:(1.25～1.35)；溴化盐与次溴酸盐的摩尔比为1:(0.95～1)；溴化盐与次溴酸盐的摩尔浓度相同，均为(1.5～2.2)mol/l。
溴化盐为溴化钠或者溴化钾；次溴酸盐为次溴酸钠或次溴酸钾。
两种水溶液的滴加方式为：当含有溴化盐和苯磺酸的混合水溶液的滴加体积达到其自身的5～10％时，开始滴加次溴酸盐水溶液；且两种溶液滴速相同。
步骤2)中，萃取采用的溶剂为氯仿或者乙醚；干燥采用的干燥剂为无水氯化钙或无水硫酸钠。
本发明反应过程的机理推测如下：
本发明采用纳米级颗粒的催化剂，含有较多氧原子并且呈现出碱性，可以与2-萘甲酸产生缔合，将羧基一端“吸附”过来，使得2-萘甲酸在催化剂表面的排列呈现出“羧基在内部”的结构特点；采用溴化盐和溴酸盐在酸性条件下生成溴原子，溴原子在于2-萘甲酸“裸露”在外的苯环发生取代反应；本发明所采用的控制滴加方式，将溴化盐和酸先滴加，次溴酸盐后低价，这样一方面可以避免次溴酸盐过早酸化不稳定，提高反应效率，另一方面可以使得次溴酸盐刚开始滴加，就酸化并与溴化盐立即反应，所生成的溴原子又立即与2-萘甲酸反应，生成6-溴-2萘甲酸，减少了其他副反应；结合使用催化剂，并控制一定的温度和压强，可以使得溴化产物更具有选择性，提高产率；体系内部存在有醇和酸，提高温度和压强，使得6-溴-2萘甲酸与催化剂脱离，进一步与体系内的醇(在溴化反应中作为溶剂)进行酯化反应生成6-溴-2萘甲酸酯，苯磺酸在此过程中，提供酸性，且作为有机酸，溶解性更好，又不产生使用无机酸(如浓硫酸)时的副反应。其过程示意图如下：
相对于现有技术，本发明的优点有：
1、反应过程所用各化合物无毒害，操作相对安全；
2、反应选择性高，副反应少，反应产率较高，产物纯度较高；
3、后处理操作简单，无污染无排放。
具体实施方式
下面结合具体实施例，对本发明作进一步的说明。
实施例1
6-溴-2-萘甲酸甲酯的合成方法，包括以下步骤：
1)将2-萘甲酸与甲醇混匀，加入催化剂，搅拌并通入氩气，控制压力为6个大气压，控制温度至150℃，维持60min；开始滴加溴化钠和苯磺酸的混合水溶液，当滴加体积达到该溶液体积的8％时，开始滴加次溴酸钠水溶液；控制两种溶液滴速相同，总的滴加时间为110min；滴加结束后，体系升温至170℃，升压至15个大气压继续反应6h结束。
催化剂采用以下方法得到：将纳米二氧化钛和纳米二氧化硅研磨均匀，用质量浓度为8％的盐酸浸泡5h，经过滤、水洗、晾干后，在300℃下烘干得到。
溴化钠与苯磺酸的摩尔比为1:2.12；2-萘甲酸与溴化钠的摩尔比为1:1.3；溴化钠与次溴酸钠的摩尔比为1:0.98；溴化钠与次溴酸钠的摩尔浓度均为2.0mol/l。
2)趁热滤除去固体，加入到滤液4倍重量的冰水中，经氯仿萃取、无水硫酸干燥和浓缩蒸除溶剂后得产物6-溴-2-萘甲酸甲酯。摩尔产率98.3％，gc纯度98.6％。
实施例2
6-溴-2-萘甲酸异丙酯的合成方法，包括以下步骤：
1)将2-萘甲酸与异丙醇混匀，加入催化剂，搅拌并通入氮气，控制压力为4个大气压，控制温度至130℃，维持50min；开始滴加溴化钾和苯磺酸的混合水溶液，当滴加体积达到该溶液体积的5％时，开始滴加次溴酸钾水溶液；控制两种溶液滴速相同，总的滴加时间为90min；滴加结束后，体系升温至165℃，升压至11个大气压继续反应5h结束。
催化剂采用以下方法得到：将纳米二氧化钛和纳米二氧化硅研磨均匀，用质量浓度为5％的盐酸浸泡3h，经过滤、水洗、晾干后，在250℃下烘干得到。
溴化钾与苯磺酸的摩尔比为1:2；2-萘甲酸与溴化钾的摩尔比为1:1.25；溴化钾与次溴酸钾的摩尔比为1:0.95；溴化钾与次溴酸钾的摩尔浓度均为1.5mol/l。
2)趁热滤除去固体，加入到滤液3倍重量的冰水中，经乙醚萃取、无水氯化钙干燥和浓缩蒸除溶剂后得产物6-溴-2-萘甲酸异丙酯。摩尔产率97.1％，gc纯度98.1％。
实施例3
6-溴-2-萘甲酸乙酯的合成方法，包括以下步骤：
1)将2-萘甲酸与乙醇混匀，加入催化剂，搅拌并通入氩气，控制压力为7个大气压，控制温度至155℃，维持70min；开始滴加溴化钠和苯磺酸的混合水溶液，当滴加体积达到该溶液体积的10％时，开始滴加次溴酸钠水溶液；控制两种溶液滴速相同，总的滴加时间为150min；滴加结束后，体系升温至180℃，升压至17个大气压继续反应7h结束。
催化剂采用以下方法得到：将纳米二氧化钛和纳米二氧化硅研磨均匀，用质量浓度为10％的盐酸浸泡6h，经过滤、水洗、晾干后，在350℃下烘干得到。
溴化钠与苯磺酸的摩尔比为1:2.25；2-萘甲酸与溴化钠的摩尔比为1:1.35；溴化钠与次溴酸钠的摩尔比为1:1；溴化钠与次溴酸钠的摩尔浓度均为2.2mol/l。
2)趁热滤除去固体，加入到滤液5倍重量的冰水中，经氯仿萃取、无水硫酸钠干燥和浓缩蒸除溶剂后得产物6-溴-2-萘甲酸乙酯。摩尔产率97.5％，gc纯度98.3％。
实施例4
将滴加溴化钠和苯磺酸的混合水溶液之前的反应压力设为2个大气压，反应温度设为75℃，其他反应条件和物料用比同实施例1，摩尔产率61.3％，gc纯度75.1％。
实施例5
将滴加溴化钠和苯磺酸的混合水溶液之前的反应压力设为9个大气压，反应温度设为165℃，其他反应条件和物料用比同实施例1，摩尔产率75.5％，gc纯度69.3％。
实施例6
将滴加操作结束后的反应压力设为10个大气压，反应温度设为155℃，其他反应条件和物料用比同实施例1，摩尔产率55.3％，gc纯度62.6％。
实施例7
将滴加操作结束后的反应压力设为20个大气压，反应温度设为200℃，其他反应条件和物料用比同实施例1，摩尔产率82.3％，gc纯度87.3.1％。
实施例8产物核磁氢谱分析
以实施例1产物6-溴-2-萘甲酸甲酯为例。
1h-nmr(dmso)：δ8.50(1h)，δ8.26(1h)，δ8.13(1h)，δ8.04(1h)，δ7.86(1h)，δ7.53(1h)，δ3.85(3h)。各种氢在产物结构上的归属如下图：
核磁分析，产物结构符合目标物，即6-溴-2-萘甲酸甲酯。