本发明涉及药物合成技术领域，尤其是涉及一种n-甲基-2-异丙基-4-噻唑甲胺的制备方法。
背景技术：
利托那韦，结构式见式ⅴ，英文名ritonavir，为美国雅培公司开发的一种hiv蛋白酶抑制剂。利托那韦和其它抗病毒药联用，可以减少不良反应，增加药物的生物活性，减少药物的用量，对于晚期hiv患者其也可有效减慢病情进展，降低死亡率，是“鸡尾酒疗法中”最常用的蛋白酶抑制剂之一。
ⅴ
利托那韦分子的合成过程中有一个重要的中间体——n-甲基-2-异丙基-4-噻唑甲胺，结构如下式ⅰ：
n-甲基-2-异丙基-4-噻唑甲胺的主要合成方法如下式ⅵ：
ⅵ
具体是以2-甲基硫代丙酰胺为原料，与1,3-二氯丙酮缩合得到4-(氯甲基)-2-异丙基噻唑，再与甲胺发生取代反应得到n-甲基-2-异丙基-4-噻唑甲胺；该方法所用的1,3-二氯丙酮有强烈的刺激性、催泪性和渗透性，长期使用会对生产操作人员的健康产生较大的危害，如果在运输途中或是储存时发生泄漏还会对环境产生较大的污染，大量使用会有较大的安全隐患。
本申请人发现现有技术至少存在以下技术问题：
1、目前利托那韦中间体n-甲基-2-异丙基-4-噻唑甲胺的制备方法存在着毒性较大，对环境不友好的问题。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种n-甲基-2-异丙基-4-噻唑甲胺的制备方法，以解决现有技术中存在的利托那韦中间体n-甲基-2-异丙基-4-噻唑甲胺的制备方法存在着毒性较大，对环境不友好的技术问题。本发明提供的诸多技术方案中的优选技术方案所能产生的诸多技术效果（a、b、c）详见下文阐述。
为实现上述目的，本发明提供了以下技术方案：
本发明提供的一种n-甲基-2-异丙基-4-噻唑甲胺的制备方法，包括下述步骤：
（1）酰化-环化反应：以异丁酰氯与半胱氨酸甲酯盐酸盐为原料在有机溶剂和有机碱中发生酰化反应，再加热环化，后经萃取，浓缩得到式iii化合物；
（2）芳构化-取代反应：将式iii化合物与溴化铜在有机溶剂回流芳构化，再用甲胺发生取代反应，反应完成后，经萃取、浓缩得到式iv化合物；
（3）还原反应：将式iv化合物在四氢呋喃中用硼烷四氢呋喃还原，后依次经过酸解、碱化、萃取和浓缩得到n-甲基-2-异丙基-4-噻唑甲胺。
可选的或优选的，步骤（1）中所述的有机溶剂为四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷和二氯乙烷中的任意一种。
可选的或优选的，步骤（1）中所述的有机碱为吡啶、三乙胺、二异丙基乙基胺、dbu和氮甲基吗啡啉中的任意一种。
可选的或优选的，步骤（2）中所述的有机溶剂为四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲醇和甲苯中的任意一种。
可选的或优选的，所述步骤（3）中所述的硼烷四氢呋喃的当量为2.0-3.0当量。
可选的或优选的，所述步骤（1）具体包括如下步骤：
a、将异丁酰氯、半胱氨酸甲酯盐酸盐和二氯乙烷加入反应瓶，降温至0-10oc；
b、开始滴加三乙胺，滴加时控制温度小于10oc；滴毕缓慢升至室温搅拌4.5-5.5h，然后加热至78oc-82oc搅拌8h；
c、待降至室温，再加水搅拌，然后分液；水相用二氯乙烷萃取三次，合并有机相；
d、有机相依次用水和饱和食盐水洗涤；
e、有机相减压浓缩至干得所述式iii化合物。
可选的或优选的，所述步骤（2）具体包括如下步骤：
a、将式iii化合物和甲醇加入反应瓶，搅拌溶解；待溶解完全后，在氮气保护下加入溴化铜，回流搅拌过夜；
b、待降至室温，垫硅藻土过滤；
c、滤液加40%甲胺溶液，回流7.5h-9h；
d、减压蒸出甲醇，加入乙酸乙酯，依次用1nhcl、水以及饱和食盐水洗涤；
e、减压浓缩至干，得式iv化合物。
可选的或优选的，所述步骤（3）具体包括如下步骤：
a、将式iv化合物和四氢呋喃加入反应瓶中，在氮气保护下升温至55oc-65oc；
b、滴加1m硼烷四氢呋喃溶液，保持内温60-70oc；
c、滴毕，于温度60-70oc反应12h；
d、降至室温，淬灭至1nhcl中，升温至60-70oc搅拌6h-7h；
e、减压蒸除四氢呋喃，用甲基叔丁基醚萃取除杂质，水相用naoh调节ph=14，用二氯甲烷萃取三次，合并有机相；
f、有机相依次用水以及饱和食盐水洗涤；
g、有机相浓缩至干得n-甲基-2-异丙基-4-噻唑甲胺。
基于上述技术方案，本发明实施例至少可以产生如下技术效果：
本发明提供的n-甲基-2-异丙基-4-噻唑甲胺的制备方法，通过以便宜易得的异丁酰氯与半胱氨酸甲酯盐酸盐为原料；通过酰化-环化反应、芳构化-取代反应、还原反应三步合成了该化合物；与现有制备方法相比，具有绿色环保，易于规模化工业生产且收率高等优点，具有较好的应用前景。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明的技术方案进行详细的描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所得到的所有其它实施方式，都属于本发明所保护的范围。
实施例1：
本发明提供了一种n-甲基-2-异丙基-4-噻唑甲胺的制备方法，采用的反应路线如下所示：
具体包括下述步骤：
（1）化合物iii的制备
a、将异丁酰氯37.3g（0.350mol，1.2eq），半胱氨酸甲酯盐酸盐50g（0.291mol，1.0eq），二氯乙烷500ml加入反应瓶，降至0-10oc；
b、滴加三乙胺73.5g（0.728mol，2.5eq）,滴加控温小于10oc，滴毕缓慢升至室温搅拌5h，然后加热至80oc搅拌8h；
c、降至室温，加水500ml搅拌，分液，水相用乙酸乙酯150mlx3萃取，合并有机相；
d、有机相用水300ml洗涤，饱和食盐水300ml洗涤；
e、有机相减压浓缩至干得式iii化合物41.4g，收率76%。
（2）化合物iv的制备
a、式iii化合物40.0g（0.214mol,1.0eq），甲醇800ml，加入反应瓶，搅拌溶解，在氮气保护下加入溴化铜48.0g（0.256mol,1.2eq），回流搅拌过夜；
b、降至室温，垫硅藻土过滤；
c、滤液加40%甲胺溶液165.0g（2.14mol,10.0eq），回流8h；
d、减压蒸出溶剂（甲醇），加入乙酸乙酯400ml，用1nhcl100ml洗涤，用水100ml洗涤，盐水100ml洗涤；
e、减压浓缩至干，得式iv化合物28.7g，收率73%。
（3）化合物i的制备
a、将式iv化合物20g（0.109mol,1.0eq），四氢呋喃200ml加入反应瓶中，氮气保护下升温至60oc；
b、滴加1m硼烷四氢呋喃溶液273ml（0.273mol,2.5eq），保持内温60-70oc；
c、滴毕，于该温度下反应12h；
d、降至室温，淬灭至1nhcl180ml中，升温至60-70oc搅拌6h；
e、减压蒸除溶剂（四氢呋喃），用甲基叔丁基醚100ml萃取除杂质，水相用naoh调节ph=14，用二氯甲烷100mlx3萃取，合并有机相；
f、有机相用水100ml洗，饱和食盐水100ml洗；
g、有机相浓缩至干得式i化合物15.0g，收率81%。
对上述所得的式i化合物进行1h-nmr分析，结果为：
1h-nmr(dmso-d6):7.63(s,1h),4.16(s,2h),3.30(m,1h),2.56(s,3h),1.34(d,6h).
实施例2：
本发明提供了一种n-甲基-2-异丙基-4-噻唑甲胺的制备方法，采用的反应路线如下所示：
具体包括下述步骤：
（1）化合物iii的制备
a、将异丁酰氯37.3g（0.350mol，1.2eq），半胱氨酸甲酯盐酸盐50g（0.291mol，1.0eq），乙酸乙酯500ml加入反应瓶，降至0-10oc；
b、滴加二异丙基乙基胺73.5g（0.728mol，2.5eq）,滴加控温小于10oc，滴毕缓慢升至室温搅拌5h，然后加热至80oc搅拌8h；
c、降至室温，加水500ml搅拌，分液，水相用乙酸乙酯150mlx3萃取，合并有机相；
d、有机相用水300ml洗涤，饱和食盐水300ml洗涤；
e、有机相减压浓缩至干得式iii化合物41.4g，收率76%。
（2）化合物iv的制备
a、式iii化合物40.0g（0.214mol,1.0eq），乙酸乙酯800ml，加入反应瓶，搅拌溶解，在氮气保护下加入溴化铜48.0g（0.256mol,1.2eq），回流搅拌过夜；
b、降至室温，垫硅藻土过滤；
c、滤液加40%甲胺溶液165.0g（2.14mol,10.0eq），回流8h；
d、减压蒸出溶剂（乙酸乙酯），加入二氯甲烷400ml，用1nhcl100ml洗涤，用水100ml洗涤，盐水100ml洗涤；
e、减压浓缩至干，得式iv化合物28.7g，收率73%。
（3）化合物i的制备
a、将式iv化合物20g（0.109mol,1.0eq），四氢呋喃200ml加入反应瓶中，氮气保护下升温至60oc；
b、滴加1m硼烷四氢呋喃溶液273ml（0.273mol,2.5eq），保持内温60-70oc；
c、滴毕，于该温度下反应12h；
d、降至室温，淬灭至1nhcl180ml中，升温至60-70oc搅拌6h；
e、减压蒸除溶剂（四氢呋喃），用甲基叔丁基醚100ml萃取除杂质，水相用naoh调节ph=14，用二氯甲烷100mlx3萃取，合并有机相；
f、有机相用水100ml洗，饱和食盐水100ml洗；
g、有机相浓缩至干得式i化合物15.0g，收率81%。
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。