本发明涉及化学合成领域，涉及一条制备阿瑞匹坦和福沙匹坦边链片段的新方法,具体为5-氯甲基-2,4-二氢[1,2,4]三唑-3-酮的制备新方法。
背景技术：
阿瑞匹坦(aprepitant)，别名醋胺硝唑，是一种灰白色至淡黄色水晶般的固体化学品。2003年美国fda批准了merck公司的阿瑞匹坦作为第一个nk-1受体拮抗首次在美国上市，商品名为emendtm。emendtm作为胶囊制剂，与其它止吐药物联合给药，适用于预防高度致吐性抗肿瘤化疗的初次和重复治疗过程中出现的急性和迟发性恶心和呕吐。阿瑞匹坦是nk-i受体阻滞剂，通过与nk-i受体(主要存在于中枢神经系统及其外围)结合来阻滞p物质的作用。阿瑞匹坦可以通过血脑屏障，占领大脑中的nk-i受体，具有选择性和高亲和性，而对nk-2和nk-3受体亲和性很低。该药物对其他现有治疗化疗引起恶心呕吐(cinv)和术后恶心呕吐(ponv)的药物的作用靶点5-羟色胺受体3(5-ht3)、多巴胺受体和糖皮质激素受体的亲和力低或无亲和力。阿瑞匹坦可抑制顺铂引起的急性期和延迟期呕吐，并增强5-ht3受体拮抗剂昂丹司琼和糖皮质激素地塞米松对顺铂引起的呕吐的止吐活性。
同时，研究还表明阿瑞匹坦可以作为注射用微乳剂，美国fda于2017年批准了阿瑞匹坦(aprepitant,cinvanti)注射式乳剂上市，同样用于预防和治疗高致吐性化疗药物治疗肿瘤患者时出现的恶心和呕吐。
阿瑞匹坦化学名为5-[2(r)-[1(r)-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3(s)-(4-氟苯基)吗啉-4-基甲基]-3,4-二氢-2h-1,2,4-三唑-3-酮，该化合物含有三个手性中心和一个二氢[1,2,4]三唑-3-酮结构，其化学结构式如下：
而福沙匹坦作为阿瑞匹坦的前药(prodrug)，具有和阿瑞匹坦相同的临床疗效，美国fda和欧洲ema于2008年1月批准了福沙匹坦的上市申请，作为化疗的辅助用药，防止化疗引起的恶心、呕吐等。福沙匹坦的合成是由阿瑞匹坦经过2步反应完成的，福沙匹坦的结构和其合成路线如下：
阿瑞匹坦最早的合成路线公开于专利wo9516679/ep0577394/wo9702824中，其制备的起始物料为l-4-氟苯甘氨酸和苯甲醛，二者缩合再还原后的产品与1,2-二溴乙烷反应，成(s)-3-(4-氟苯基)-4-苄基-2-吗啉酮(s)-3-(4-氟苯基)-4-苄基-2-吗啉酮，然后在l-selectride作用下和3,5-双(三氟甲基)苯甲酰氯反应，得到(2r,3s)-4-苄基-3-(4-氟苯基)吗啉-2-基-3,5-双(三氟甲基)苯甲酸酯。所得到的化合物中的酯羰基在cp2ticl2/meli作用下发生反应生成(2r,3s)-4-苄基-2-((1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙烯基)氧)-3-(4-氟苯基)吗啉，后者经过pd/c氢化还原双键和脱除苄基保护，所得中间体吗啉环上的仲胺在k2co3作用下与2-(2-氯-1-亚乙基)酰肼甲酸甲酯反应后，经140℃高温关环完成阿瑞匹坦的制备。
专利wo9516679/ep0577394/wo9702824报道的形成1,2,4-三唑-3-酮环的方法涉及两步反应，使用到2-(2-氯-1-亚乙基)酰肼甲酸甲酯为三唑的氮源。由于关环时涉及到了140℃的高温，因而产业化生产具有一定的局限性，具体的反应如下：
后续merck公司报到了新的制备阿瑞匹坦的方法(wo01/94324；jacs,2003,2129-2135etc)，该路线更为简洁，所涉及到的反应条件温和，且收率高。新路线是采用5-氯甲基-2,4-二氢[1,2,4]三唑-3-酮直接和吗啉中间体反应，不需要高温即可完成阿瑞匹坦的制备,其合成路线如下所示：
相较而言，使用5-氯甲基-2,4-二氢[1,2,4]三唑-3-酮的方法避免了高温环合，更具有产业化优势，专利wo99/65900和wo2001096315对该化合物的两条制备方法进行了专利保护,一条涉及盐酸氨基脲和苄氧基乙酰氯在改进的schotten-baumann条件下反应生成加成产物，然后在碱作用下生成5-苄氧甲基-2,4-二氢[1,2,4]三唑-3-酮，后者脱除苄基保护后生成5-羟甲基-2,4-二氢[1,2,4]三唑-3-酮，最后通过二氯亚砜将羟甲基转变为氯甲基完成5-氯甲基-2,4-二氢[1,2,4]三唑-3-酮的制备；另外一条路线为盐酸氨基脲和2-氯-1,1,1-三甲氧基乙烷直接反应得到5-氯甲基-2,4-二氢[1,2,4]三唑-3-酮。这两条路线一条涉及到多步反应，且总收率较低；另外一条路线使用的2-氯-1,1,1-三甲氧基乙烷价格昂贵，不易商业化采购，且反应时间长达3天。因此，开发新的制备5-氯甲基-2,4-二氢[1,2,4]三唑-3-酮的方法对于阿瑞匹坦和福沙匹坦的产业化生产非常重要。专利wo2001096315报道的两条制备5-氯甲基-2,4-二氢[1,2,4]三唑-3-酮的合成路线如下：
技术实现要素：
本发明所要解决的技术问题在于提供一条新的制备5-氯甲基-2,4-二氢[1,2,4]三唑-3-酮的合成方法。
该方法使用2-苄氧基乙酰肼(式i)和苄胺基甲酰氯(式ii)作为起始物料，具体反应式如下：
第一步使用2-苄氧基乙酰肼(式i)和苄胺基甲酰氯(式ii)作为起始物料，在碱/溶剂和pd/c/h2条件下进行一锅反应实现5-羟甲基-2,4-二氢[1,2,4]三唑-3-酮(式iii)的制备。
第一步反应所使用的碱包括naoh,koh,lioh；
第一步反应所使用的溶剂为thf/h2o/meoh或thf/h2o/etoh；
第一步反应的反应温度为50-100℃,反应时间为5-24小时；
第二步反应涉及5-羟甲基-2,4-二氢[1,2,4]三唑-3-酮在socl2作用下反应，完成5-氯甲基-2,4-二氢[1,2,4]三唑-3-酮的制备；
第二步反应的溶剂包括ch3cn,dioxane,thf,2-methf等。
该路线由于采取一锅法实现5-羟甲基-2,4-二氢[1,2,4]三唑-3-酮的制备，避免了多步反应所造成的生产成本高、收率低等缺点，易于实现工业化生产，相较已有路线具有一定的优势。
具体实施方式
通过下面的实施例可以更具体的理解本发明，但其是举例说明而不是限制本发明的范围。
实施例
1、制备5-羟甲基-2,4-二氢[1,2,4]三唑-3-酮
10l高压反应釜中,依次加入h2o(2l)和thf(1l),体系冷却至5℃，然后向体系中依次加入2-苄氧基乙酰肼(500g,2.77mol)和苄胺基甲酰氯(495g,2.92mmol),加入完毕后体系自然升温至25℃搅拌2小时，随后氮气保护下向反应体系中依次加入粉末状naoh(222g,5.55mol)、甲醇(2l)和pd/c(10％,60g)。然后体系氮气置换后，在h2(5atm)和50℃作用下氢化12小时，体系自然降温至室温，过滤除去不溶物。体系减压下除去溶剂，残余物加入h2o(2l)和ch2cl2(1l),搅拌0.5小时，静置，分出有机相，水相使用ch2cl2(2×300ml)萃取。合并有机相，减压脱除有机相中的溶剂，残余物使用乙腈重结晶，得5-羟甲基-2,4-二氢[1,2,4]三唑-3-酮(固体,239.1g,收率75％,收率基于2-苄氧基乙酰肼计算)。
2、制备5-羟甲基-2,4-二氢[1,2,4]三唑-3-酮
1l小型高压釜中,依次加入h2o(150ml)和thf(100ml),体系冷却至0-5℃，然后向体系中依次加入2-苄氧基乙酰肼(50g,0.28mol)和苄胺基甲酰氯(50g,0.29mmol),加入完毕后体系自然升温至25℃搅拌2小时后，氮气保护下向反应体系中依次加入粉末状koh(31.5g,0.56mol)、乙醇(200ml)和pd/c(10％,6g)。然后体系氮气置换后，在h2(2atm)和80℃作用下氢化24小时，体系自然降温至室温，过滤除去不溶物。体系减压下除去溶剂，残余物加入h2o(200ml)和ch2cl2(150ml),搅拌0.5小时，静置，分出有机相，水相使用ch2cl2(2×50ml)萃取。合并有机相，减压脱除有机相中的溶剂，残余物使用ch2cl2/meoh柱层析，得5-羟甲基-2,4-二氢[1,2,4]三唑-3-酮(固体,27.6g,收率85.6％,收率基于2-苄氧基乙酰肼计算)。
3、制备5-氯甲基-2,4-二氢[1,2,4]三唑-3-酮
5l四口瓶中加入5-羟甲基-2,4-二氢[1,2,4]三唑-3-酮(100g,869mmol)和无水乙腈(1l),体系降温至5℃，然后搅拌下缓慢向体系中加入socl2(150g,1261mmol)。加入完毕后，体系缓慢自然升温至室温反应，tlc点板跟踪至反应完全，然后体系在高真空条件下减压脱除溶剂(包括未反应完全的socl2)。向残余物中加入etoac(1l)和h2o(500ml),体系搅拌0.5小时后静置，分出有机相，水相使用etoac(2×30ml)萃取。合并有机相，有机相使用饱和食盐水洗涤(2×500ml),减压脱除有机相中的溶剂，残余物加入正庚烷(1l)剧烈搅拌2小时，过滤，固体50℃鼓风干燥得5-氯甲基-2,4-二氢[1,2,4]三唑-3-酮(固体,105.2g,收率90.7％)。