一种二烃基锡呋喃甲酰腙配合物的制作方法

本发明涉及一种二烃基锡呋喃甲酰腙配合物及其制备方法，以及该二烃基锡呋喃甲酰腙配合物在制备抗癌药物中的应用。

背景技术：

酰腙类化合物是由醛或酮和酰肼缩合而成，具有良好的生物活性、较强的配位能力和多样的配位形式，并且在医药、农药、材料和分析试剂等方面有着广泛的应用。近年来，国内外许多研究人员对其在生物活性方面进行了比较深入地研究，发现酰腙类化合物具有抗癌、杀菌、消炎等多种活性。有机锡是含有sn-c键的金属有机化合物，且广泛的研究表明，许多有机锡配合物具有优良的抗肿瘤活性。将酰腙配体与有机锡结合，有望得到选择性更强，效果更好的抗肿瘤药物。

专利cn102718794a公开了一种双酰腙类schiff碱二苯基锡配合物及其在制备抗肺腺癌、结肠癌、白血病细胞的药物中的应用。

专利cn101851251a公开了一种酰腙类schiff碱配体的二丁基锡配合物及其在制备治疗肝癌、肺腺癌、乳腺癌、前列腺癌、结肠癌或早幼粒白血病的药物中的应用。

系列专利cn105777799a、cn106220675a、cn106279250a、cn106279260a、cn106317105a、cn106366118a、cn106380480a、cn105693763a、cn106220668a、cn106220670a、cn106220676a、cn106220678a、cn106279252a、cn106279258a、cn106279261a、cn106336429a、cn105732697a、cn106220669a、cn106220672a、cn106220674a、cn106220677a、cn106366119a、cn105384770a、cn105541898a、cn105601663a、cn105601664a、cn105237563a、cn105237564a、cn105399765a、cn105399764a公开了系列取代苯甲苯甲酰腙的有机锡配合物及制备方法和在制备抗癌药物中的应用，其中所述应用的癌细胞为人结肠癌细胞（colo205）或人肝癌细胞（hepg2）或乳腺癌细胞（mcf7）或子宫颈癌细胞（hela）或人肺癌细胞（nci-h460）。

文献（solidstatesciences,2011,13(03):501-507）报道了系列取代苯甲苯甲酰腙或噻吩甲酰腙的有机锡配合物。

文献（inorganicachimicaacta,2007,360(07):2215-2223）报道了系列噻吩甲酰腙的有机锡配合物。

上述酰腙有机锡配合物的合成所采用的方法有多步法合成和一锅法合成，其中多步法合成步骤长，反应时间长，成本高，效率低；一锅法合成虽减少了合成步骤，但是仍存在反应时间长，能耗高，效率低的问题。为解决上述文献合成中的缺陷，本发明设计了微波一锅法的合成方法，克服了多步法和普通一锅法的缺陷，在一定条件下合成得到了对人结肠癌细胞（colo205）、人肝癌细胞（hepg2）、乳腺癌细胞（mcf7）、子宫颈癌细胞（hela）和人肺癌细胞（nci-h460）具有一定抑制活性的酰腙有机锡配合物，为开发抗癌药物提供了新的途径。

技术实现要素：

本发明的第一目的是提供了一种二烃基锡呋喃甲酰腙配合物。

本发明的第二目的是提供上述二烃基锡呋喃甲酰腙配合物制备方法。

本发明的第三目的是提供上述二烃基锡呋喃甲酰腙配合物在制备抗癌药物中的应用。

作为本发明的第一方面的一种二烃基锡呋喃甲酰腙配合物，为结构式(i)的配合物

(i)

其中ph为苯基。

本发明的二烃基锡呋喃甲酰腙配合物经元素分析、红外光谱、核磁共振谱及x-射线单晶衍射结构分析，结果如下：

元素分析(c52h44n4o10sn2)：计算值：c55.65，h3.95，n4.99；实测值：c55.63，h3.96，n5.03。

ft-ir(kbr,ν/cm^-1):3450,3074,3054,2933,1620,1597,1564,1479,1402,1301,1242,1197,1085,1010,1947,887,773,723,688,630,594,570,518,453。

¹hnmr(500mhz,cdcl3,δ/ppm):8.15-8.17(m,2h),7.85-7.87(m,4h),7.68(s,1h),7.47-7.52(m,9h),7.38(d,j=3.6hz,1h),6.59-6.60(m,1h)。

¹³cnmr(125mhz,cdcl3,δ/ppm):167.75,162.89,149.97,147.14,146.75,136.19,135.58,132.37,131.95,131.52,129.46,128.23,127.76,117.85,112.40,50.84。

¹¹⁹snnmr(187mhz,cdcl3,δ/ppm):-296.30。

本发明的二烃基锡呋喃甲酰腙配合物为晶体结构，其晶体为三斜晶系，空间群p，a=0.9761(3)nm，b=1.1495(3)nm，c=1.1810(3)nm，α=93.828(3)°，β=106.090(3)°，γ=112.110(3)°，z=1，v=1.1576(6)nm³，dc=1.610mg·m^-3，m(mokα)=1.145mm^-1，f(000)=564。

本发明的二烃基锡呋喃甲酰腙配合物的结构特点是：分子中锡原子为七配位畸变五角双锥构型。

本发明的二烃基锡呋喃甲酰腙配合物其特征在于，具有一定的热稳定范围，在81℃以下能稳定存在。

作为本发明的第二方面的一种二烃基锡呋喃甲酰腙配合物的制备方法，其特征是使用微波一锅法合成，在微波反应罐中加入二苯基二氯化锡、2-呋喃甲酰肼、苯甲酰甲酸及溶剂无水甲醇，在温度为60~120℃的条件下反应10~100min，程序降温至25℃，得黄色透明晶体，即为二烃基锡呋喃甲酰腙配合物。

在本发明的一个优选实施例中，所述二苯基二氯化锡、2-呋喃甲酰肼、苯甲酰甲酸三者的物质的量比为1:(1~1.05):(1~1.1)。

在本发明的一个优选实施例中，所述溶剂无水甲醇用量为每毫摩尔二苯基二氯化锡加5~35毫升。

在本发明的一个优选实施例中，所述程序降温条件为0.1~20℃/h。

作为本发明的第三方面的一种二烃基锡呋喃甲酰腙配合物在制备抗癌药物中的应用。

申请人对上述二烃基锡呋喃甲酰腙配合物进行了体外抗肿瘤活性确定研究，确认了二烃基锡呋喃甲酰腙配合物具有一定的抗癌生物活性，也就是说上述配合物的用途是在制备抗癌药物中的应用，具体的说就是在制备抗人结肠癌、人肝癌、人乳腺癌、人子宫颈癌以及人肺癌药物中的应用。

本发明的二烃基锡呋喃甲酰腙配合物对人结肠癌细胞、人肝癌细胞、人乳腺癌细胞、人子宫颈癌细胞、人肺癌细胞等显示出良好的抗癌活性，本发明的二烃基锡呋喃甲酰腙配合物抗癌活性高、成本低、制备方法简单等特点，为开发新的抗癌药物提供了新途径。

附图说明

图1为二烃基锡呋喃甲酰腙配合物的晶体结构图。

图2为二烃基锡呋喃甲酰腙配合物的ir谱图。

图3为二烃基锡呋喃甲酰腙配合物的¹hnmr谱图。

图4为二烃基锡呋喃甲酰腙配合物的¹³cnmr谱图。

图5为二烃基锡呋喃甲酰腙配合物的¹¹⁹snnmr谱图。

图6为二烃基锡呋喃甲酰腙配合物的tg-dtg曲线。

具体实施方式

通过以下实施例进一步详细说明本发明，但应注意本发明的范围并不受这些实施例的任何限制。

实施例1：

二烃基锡呋喃甲酰腙配合物的制备：

在微波反应罐中加入0.343g(1.0mmol)二苯基二氯化锡、0.126g(1.0mmol)2-呋喃甲酰肼、0.150g(1.0mmol)苯甲酰甲酸及15ml溶剂无水甲醇，在温度为100℃的条件下反应60min，设置15℃/h的程序降温条件，降至25℃，得黄色透明晶体，即为二烃基锡呋喃甲酰腙配合物。产率：86.4%。熔点：81~82℃(dec)。

元素分析(c52h44n4o10sn2)：计算值：c55.65，h3.95，n4.99；实测值：c55.63，h3.96，n5.03。

ft-ir(kbr,ν/cm^-1):3450,3074,3054,2933,1620,1597,1564,1479,1402,1301,1242,1197,1085,1010,1947,887,773,723,688,630,594,570,518,453。

¹hnmr(500mhz,cdcl3,δ/ppm):8.15-8.17(m,2h),7.85-7.87(m,4h),7.68(s,1h),7.47-7.52(m,9h),7.38(d,j=3.6hz,1h),6.59-6.60(m,1h)。

¹³cnmr(125mhz,cdcl3,δ/ppm):167.75,162.89,149.97,147.14,146.75,136.19,135.58,132.37,131.95,131.52,129.46,128.23,127.76,117.85,112.40,50.84。

¹¹⁹snnmr(187mhz,cdcl3,δ/ppm):-296.30。

晶体学数据：三斜晶系，空间群p，a=0.9761(3)nm，b=1.1495(3)nm，c=1.1810(3)nm，α=93.828(3)°，β=106.090(3)°，γ=112.110(3)°，z=1，v=1.1576(6)nm³，dc=1.610mg·m^-3，m(mokα)=1.145mm^-1，f(000)=564。

实施例2：

二烃基锡呋喃甲酰腙配合物的制备：

在微波反应罐中加入0.343g(1.0mmol)二苯基二氯化锡、0.145g(1.02mmol)2-呋喃甲酰肼、0.104g(1.02mmol)苯甲酰甲酸及30ml溶剂无水甲醇，在温度为60℃的条件下反应30min，设置3℃/h的程序降温条件，降至25℃，得黄色透明晶体，即为二烃基锡呋喃甲酰腙配合物。产率：83.2%。熔点：81~82℃(dec)。

元素分析(c52h44n4o10sn2)：计算值：c55.65，h3.95，n4.99；实测值：c55.63，h3.96，n5.03。

ft-ir(kbr,ν/cm^-1):3450,3074,3054,2933,1620,1597,1564,1479,1402,1301,1242,1197,1085,1010,1947,887,773,723,688,630,594,570,518,453。

¹hnmr(500mhz,cdcl3,δ/ppm):8.15-8.17(m,2h),7.85-7.87(m,4h),7.68(s,1h),7.47-7.52(m,9h),7.38(d,j=3.6hz,1h),6.59-6.60(m,1h)。

¹³cnmr(125mhz,cdcl3,δ/ppm):167.75,162.89,149.97,147.14,146.75,136.19,135.58,132.37,131.95,131.52,129.46,128.23,127.76,117.85,112.40,50.84。

¹¹⁹snnmr(187mhz,cdcl3,δ/ppm):-296.30。

晶体学数据：三斜晶系，空间群p，a=0.9761(3)nm，b=1.1495(3)nm，c=1.1810(3)nm，α=93.828(3)°，β=106.090(3)°，γ=112.110(3)°，z=1，v=1.1576(6)nm³，dc=1.610mg·m^-3，m(mokα)=1.145mm^-1，f(000)=564。

实施例3：

二烃基锡呋喃甲酰腙配合物的制备：

在微波反应罐中加入0.343g(1.0mmol)二苯基二氯化锡、0.132g(1.05mmol)2-呋喃甲酰肼、0.162g(1.08mmol)苯甲酰甲酸及10ml溶剂无水甲醇，在温度为90℃的条件下反应100min，设置2℃/h的程序降温条件，降至25℃，得黄色透明晶体，即为二烃基锡呋喃甲酰腙配合物。产率：88.6%。熔点：81~82℃(dec)。

元素分析(c52h44n4o10sn2)：计算值：c55.65，h3.95，n4.99；实测值：c55.63，h3.96，n5.03。

ft-ir(kbr,ν/cm^-1):3450,3074,3054,2933,1620,1597,1564,1479,1402,1301,1242,1197,1085,1010,1947,887,773,723,688,630,594,570,518,453。

¹hnmr(500mhz,cdcl3,δ/ppm):8.15-8.17(m,2h),7.85-7.87(m,4h),7.68(s,1h),7.47-7.52(m,9h),7.38(d,j=3.6hz,1h),6.59-6.60(m,1h)。

¹³cnmr(125mhz,cdcl3,δ/ppm):167.75,162.89,149.97,147.14,146.75,136.19,135.58,132.37,131.95,131.52,129.46,128.23,127.76,117.85,112.40,50.84。

¹¹⁹snnmr(187mhz,cdcl3,δ/ppm):-296.30。

晶体学数据：三斜晶系，空间群p，a=0.9761(3)nm，b=1.1495(3)nm，c=1.1810(3)nm，α=93.828(3)°，β=106.090(3)°，γ=112.110(3)°，z=1，v=1.1576(6)nm³，dc=1.610mg·m^-3，m(mokα)=1.145mm^-1，f(000)=564。

实施例4：

二烃基锡呋喃甲酰腙配合物的制备：

在微波反应罐中加入0.343g(1.0mmol)二苯基二氯化锡、0.132g(1.05mmol)2-呋喃甲酰肼、0.165g(1.10mmol)苯甲酰甲酸及26ml溶剂无水甲醇，在温度为120℃的条件下反应40min，设置0.1℃/h的程序降温条件，降至25℃，得黄色透明晶体，即为二烃基锡呋喃甲酰腙配合物。产率：86.8%。熔点：81~82℃(dec)。

元素分析(c52h44n4o10sn2)：计算值：c55.65，h3.95，n4.99；实测值：c55.63，h3.96，n5.03。

ft-ir(kbr,ν/cm^-1):3450,3074,3054,2933,1620,1597,1564,1479,1402,1301,1242,1197,1085,1010,1947,887,773,723,688,630,594,570,518,453。

¹hnmr(500mhz,cdcl3,δ/ppm):8.15-8.17(m,2h),7.85-7.87(m,4h),7.68(s,1h),7.47-7.52(m,9h),7.38(d,j=3.6hz,1h),6.59-6.60(m,1h)。

¹³cnmr(125mhz,cdcl3,δ/ppm):167.75,162.89,149.97,147.14,146.75,136.19,135.58,132.37,131.95,131.52,129.46,128.23,127.76,117.85,112.40,50.84。

¹¹⁹snnmr(187mhz,cdcl3,δ/ppm):-296.30。

晶体学数据：三斜晶系，空间群p，a=0.9761(3)nm，b=1.1495(3)nm，c=1.1810(3)nm，α=93.828(3)°，β=106.090(3)°，γ=112.110(3)°，z=1，v=1.1576(6)nm³，dc=1.610mg·m^-3，m(mokα)=1.145mm^-1，f(000)=564。

实施例5：

二烃基锡呋喃甲酰腙配合物的制备：

在微波反应罐中加入0.686g(2.0mmol)二苯基二氯化锡、0.258g(2.05mmol)2-呋喃甲酰肼、0.315g(2.10mmol)苯甲酰甲酸及60ml溶剂无水甲醇，在温度为60℃的条件下反应50min，设置18℃/h的程序降温条件，降至25℃，得黄色透明晶体，即为二烃基锡呋喃甲酰腙配合物。产率：84.8%。熔点：81~82℃(dec)。

元素分析(c52h44n4o10sn2)：计算值：c55.65，h3.95，n4.99；实测值：c55.63，h3.96，n5.03。

ft-ir(kbr,ν/cm^-1):3450,3074,3054,2933,1620,1597,1564,1479,1402,1301,1242,1197,1085,1010,1947,887,773,723,688,630,594,570,518,453。

¹hnmr(500mhz,cdcl3,δ/ppm):8.15-8.17(m,2h),7.85-7.87(m,4h),7.68(s,1h),7.47-7.52(m,9h),7.38(d,j=3.6hz,1h),6.59-6.60(m,1h)。

¹³cnmr(125mhz,cdcl3,δ/ppm):167.75,162.89,149.97,147.14,146.75,136.19,135.58,132.37,131.95,131.52,129.46,128.23,127.76,117.85,112.40,50.84。

¹¹⁹snnmr(187mhz,cdcl3,δ/ppm):-296.30。

晶体学数据：三斜晶系，空间群p，a=0.9761(3)nm，b=1.1495(3)nm，c=1.1810(3)nm，α=93.828(3)°，β=106.090(3)°，γ=112.110(3)°，z=1，v=1.1576(6)nm³，dc=1.610mg·m^-3，m(mokα)=1.145mm^-1，f(000)=564。

试验例：

本发明的二烃基锡呋喃甲酰腙配合物，其体外抗癌活性测定是通过mtt实验方法实现的。

mtt分析法：

以代谢还原3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazoliumbromide为基础。活细胞线粒体中的琥珀酸脱氢酶能使外源性mtt还原为水不溶性的蓝紫色结晶甲瓒（formazan）并沉积在细胞中，而死细胞无此功能。二甲基亚砜（dmso）能溶解细胞中的甲瓒，用酶标仪测定特征波长的光密度，可间接反映活细胞数量。

采用mtt法来测定实施例1制备的二烃基锡呋喃甲酰腙配合物对人结肠癌细胞（colo205）、人肝癌细胞（hepg2）、人乳腺癌细胞（mcf7）、人子宫颈癌细胞（hela）和人肺癌细胞（nci-h460）的抑制活性。

细胞株及培养体系：colo205、hepg2、mcf7、hela和nci-h460细胞株取自美国组织培养库（atcc）。用含10%胎牛血清的rpmi1640（gibico公司）培养基，在5%（体积分数）co2、37℃饱和湿度培养箱内进行体外培养。

测试过程：将测试药液（0.1nm~10um）按照浓度的浓度梯度分别加入到各个孔中，每个浓度设6个平行孔。实验分为药物实验组（分别加入不同浓度的测试药）、对照组（只加培养液和细胞，不加测试药）和空白组（只加培养药，不加细胞和测试药）。将加药后的孔板置于37℃，5%co2培养箱中培养72h。对照药物的活性按照测试样品的方法测定。在培养了72h后的孔板中，每孔加mtt40ul（用d-hanks缓冲液配成4mg/ml）。在37℃放置4h后，移去上层清液。每孔加150uldmso，振荡5min，使formazan结晶溶解。最后，利用自动酶标仪在570nm波长处检测各孔的光密度。

数据处理：数据处理使用graphpadprismversion7.0程序，配合物ic50通过程序中具有s形剂量响应的非线性回归模型进行拟合得到。

各实施例制备的二烃基锡呋喃甲酰腙配合物以mtt法对人结肠癌细胞（colo205）、人肝癌细胞（hepg2）、人乳腺癌细胞（mcf7）、人子宫颈癌细胞（hela）和人肺癌细胞（nci-h460）细胞株进行分析，测定其ic50值，平均结果如表1所示，结论为：由表中数据可知，以本发明的二烃基锡呋喃甲酰腙配合物用作抗癌药物，对人结肠癌细胞（colo205）、人肝癌细胞（hepg2）、人乳腺癌细胞（mcf7）、人子宫颈癌细胞（hela）和人肺癌细胞（nci-h460）具有一定的药效，可作为抗癌药物的候选化合物。

表1二烃基锡呋喃甲酰腙配合物抗癌药物体外活性测试数据。