本发明涉及用作制备在其类固醇骨架的15-位上具有引入的氧代基团且具有药理学活性(例如，抗雄激素活性等)的化合物的中间体的15-酮固醇化合物，及用于15-酮固醇化合物的方法。
背景技术：
具有多种生理学活性或药理学活性的孕烷化合物(孕烷类固醇化合物)是通过向类固醇骨架引入多种官能团或活性基团制备的。具有抗雄激素活性的类固醇化合物用作用于治疗良性前列腺肥大(前列腺增生症)或其它疾病的试剂。然而，向类固醇骨架的15-位引入含氧官能团需要复杂的步骤。
日本专利No.2591640(专利文献1)和Chem.Pharm.Bull.41(5)870-875(1993)(非专利文献1)涉及在其类固醇骨架的15-位上引入了乙酰氧基基团的2-氧杂孕烷化合物，并且公开了17α-乙酰氧基-6-氯-2-氧杂-4,6-孕甾二烯(pregnadiene)-3,15,20-三酮(非专利文献1的图表2的化合物16)。专利文献1的化学反应式B和非专利文献1的图表2公开了(a)用三氯氧磷使17-羟基-6-氯-2-氧杂-4,6-孕甾二烯-3,20-二酮(化合物8)脱水，得到6-氯-2-氧杂-4,6,16-孕甾三烯-3,20-二酮(化合物9)，(b)将得到的16-脱氢化合物氧化，得到6-氯-17α-羟基-2-氧杂-4,6,15-孕甾三烯-3,20-二酮(化合物10)，(c)使得到的15-脱氢化合物与N-溴乙酰胺(NBA)进行加成反应，得到15β-乙酰氧基-16α-溴-6-氯-17α-羟基-2-氧杂-4,6-孕甾二烯-3,20-二酮(化合物12：溴化合物)。
令人遗憾地，其中通过三个步骤(脱水步骤、氧化步骤和加成步骤)将乙酰氧基基团引入到类固醇骨架的15-位上的这些方法显著降低了孕烷化合物的产率。进一步，因为N-溴乙酰胺的加成反应在类固醇骨架的16-位上引入了溴原子，所以需要进行化合物12的脱溴以除去溴原子。
特别地，为了获得其中将氧代基团引入到其类固醇骨架的15-位上的2-氧杂孕烷化合物(化合物16)，需要更复杂的步骤。特别地，必须使化合物12脱溴，得到17-羟基化合物(化合物13)(脱溴步骤)，乙酰化该17-羟基化合物得到15β,17-二乙酰氧基化合物(化合物14)(乙酰化步骤)，水解该二乙酰氧基化合物得到15β-羟基化合物(水解步骤)，并且氧化所得到15β-羟基化合物，形成15-氧代化合物(化合物16的3,15,20-三酮化合物)(氧化步骤)。因此，不能通过简单方法以高产率得到其中在类固醇骨架的15-位上引入氧代基团的2-氧杂孕烷化合物。
另一方面，Org.Lett.Vol.13,No.16 4308-4311(2011)(非专利文献2)公开了使用二乙酰氧基碘代苯(DIB)和叔-丁基氢过氧化物(TBHP)氧化环烷基或烷基酯或酰胺的惰性的、孤立的亚甲基基团。非专利文献2公开了氧化乙酸环戊酯，得到3-氧代乙酸环戊酯，收率为32％，并且氧化乙酸环己酯得到3-氧代乙酸环己酯和4-氧代乙酸环己酯，总收率为52％。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本专利No.2591640(权利要求书、化学反应式B和实施例3)
非专利文献
非专利文献1:Chem.Pharm.Bull.41(5)870-875(1993)(图表2)
非专利文献2:Org.Lett.Vol.13,No.16 4308-4311(2011)(表2)
发明概述
要解决的技术问题
因此，本发明的一个目的是提供在其类固醇骨架的15-位上特异性引入氧代基团的化合物，以及在没有复杂的步骤下高效地制备这种化合物的方法。
本发明的另一个目的是提供在其类固醇骨架的15-位上具有氧代基团的化合物，及通过一个步骤或单个步骤(或一锅反应)以高产率制备化合物的方法。
本发明的仍然另一个目的是提供用于制备具有高药理学活性(例如，抗雄激素活性等)的化合物的类固醇化合物，及制备该类固醇化合物的方法。
解决问题的手段
本发明的发明人对于类固醇骨架的修饰进行了大量研究，实现了上述目的，最终发现了在类固醇骨架的15-位特异性氧化在其类固醇骨架的7-位具有取代基(比如羟基)的化合物，引入了氧代基团，并且使用这种在类固醇骨架的15-位具有引入的氧代基团的化合物作为中间体能够容易地制备具有高药理学活性(例如，抗雄激素活性等)的制备。基于上述发现完成了本发明。
即，本发明提供由下式(1)代表的15-酮固醇化合物。需要说明的是，下式(1)中类固醇骨架的各个位点都由位置数指示。
[化学式1]
在该式中，R1至R3相同或不同，各自代表卤素原子、烷基、卤代烷基、烷氧基或卤代烷氧基，R4代表氢原子、卤素原子、烷基、烷氧基、酰基或烷氧基羰基，R5代表氢原子、烷基或酰基，R6代表氢原子、烷基、酰基或磺酰基，和X代表氧原子(O)或亚甲基基团(CH2)。
R1可以为卤素原子，R2至R3相同或不同，可以为烷基或卤代烷基，R4和R5可以为相同或不同的酰基，R6可以为氢原子、酰基或磺酰基，和X可以为氧原子(O)。
由上式(1)代表的15-酮固醇化合物可以为外消旋物，例如可以为由下式(1a)代表的光学活性物质(或光学异构体)：
[化学式2]
其中R1至R6和X具有与如上定义的相同的含义。
本发明还提供用于制备15-酮固醇化合物的方法。根据该方法，由上式(1)代表的化合物可以通过氧化下式(2)代表的化合物以在类固醇骨架的15-位上引入氧代基团制备。
[化学式3]
在该式中，R1至R6和X具有与如上定义的相同的含义。
例如，由上式(1)代表的15-酮固醇化合物可以通过用氧化剂和共-氧化剂(co-oxidant)(共-氧化试剂)氧化由式(2)的代表的化合物制备。
在该方法中，由式(2a)代表的光学活性化合物可以用作由式(2)代表的化合物，用于制备由上式(1a)代表的光学异构体，同时保持其立体构型。
[化学式4]
在该式中，R1至R6和X具有与如上定义的相同的含义。
在该方法中，氧化剂可以包含例如超价碘化物。所述共氧化剂可以包含过氧化物和/或过氧酸。在用氧化剂和共氧化剂的氧化中，反应可以在共存物质比如酸、碱或盐的共存下进行。共存物质可以与氧化剂和共-氧化剂在反应中共存，所述共存物质可以在将氧化剂和共-氧化剂加入到反应体系之前预先加入到反应体系中，或者可以在将氧化剂和共-氧化剂加入到反应体系之后加入。更特别地，由上式(1)代表的化合物可以如下制备：在溶剂(例如，对反应惰性的或无活性的溶剂)中，在强酸的存在下，通过使上式(2)代表的化合物与超价碘化物和过氧化物反应，然后向反应体系中加入碱金属碳酸盐，并继续反应。
发明的效果
根据本发明，在类固醇骨架的15-位上具有特异性引入氧代基团的化合物是简单高效地通过特定中间体(化合物(2))制备的，而不需要复杂的步骤。特别地，在类固醇骨架的15-位上具有氧代基团的化合物是通过一个步骤或简单步骤(或一锅反应)制备的。进一步，使用在类固醇骨架的15-位上具有引入的氧代基团的化合物作为中间体能够采用以少数步骤简单地制备具有高药理学活性(例如，抗雄激素活性等)的化合物。
具体实施方案
[15-酮固醇化合物]
由上式(1)代表的化合物是一种新化合物，用于制备具有高药理学活性(例如，抗雄激素活性等)的化合物。
在上式(1)中，由R1至R4各自代表的卤素原子包括氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。卤素原子多数情况下为氟原子、氯原子或溴原子，特别是氟原子或氯原子。
作为R1至R6各自代表的烷基的实例，可以示例直链或支链C1-12烷基基团，比如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲-丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基或辛基等。烷基基团通常为直链或支链C1-6烷基基团，优选直链或支链C1-4烷基基团，更优选直链或支链C1-3烷基基团。
由R1至R4各自代表的烷氧基可以示例对应于所述烷基的烷氧基，例如直链或支链C1-12烷氧基基团，比如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基或叔丁氧基等。烷氧基通常为直链或支链C1-6烷氧基基团，优选直链或支链C1-4烷氧基基团，更优选直链或支链C1-3烷氧基基团。
作为由R1至R3各自代表的卤代烷基基团和卤代烷氧基基团中卤素原子的实例，可以示例上述举例说明的卤素原子。卤素原子通常为氟原子、氯原子或溴原子，特别是氟原子或氯原子。卤代烷基基团的实例可以包括直链或支链卤素C1-12烷基基团，比如氯甲基、三氯甲基、氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氯乙基、全氯乙基、2,2,2-三氟乙基、全氟乙基或全氟异丙基等。卤代烷基基团通常为直链或支链卤素C1-6烷基基团，比如三氯甲基或三氟甲基等，优选卤素C1-4烷基，更优选卤素C1-3烷基。
作为由R1至R3各自代表的卤代烷氧基基团的实例，可以示例对应于所述卤代烷基基团的卤代烷氧基基团，例如直链或支链卤素C1-12烷氧基基团，比如三氯甲氧基、三氟甲氧基、全氯乙氧基、全氟乙氧基或全氟丙氧基。卤代烷氧基基团通常为直链或支链卤素C1-6烷氧基基团，比如三氯甲氧基或三氟甲氧基等，优选卤素C1-4烷氧基，更优选卤素C1-3烷氧基。
由R4、R5和R6各自代表的酰基基团可以包括例如甲酰基；直链或支链C1-12烷基-羰基基团，比如乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、叔丁酰基、戊酰基(戊酰基)或己酰基等；C3-10环烷基-羰基基团，比如环己基羰基；可以具有取代基(比如，C1-4烷基、卤素原子或硝基)的C6-12芳基-羰基基团，例如苯甲酰基、甲苯酰基或萘甲酰基；和具有至少一个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子的杂环酰基基团，(比如糠酰基、烟酰基或异烟酰基等)等等。酰基基团通常为烷基羰基基团，例如直链或支链C1-6烷基羰基，优选C2-4烷基-羰基，更优选C2-3烷基-羰基。
由R4代表的烷氧基羰基基团可以示例为例如直链或支链C1-12烷氧基羰基，比如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、叔丁氧基羰基或己氧基羰基。烷氧基羰基基团通常为直链或支链C1-6烷氧基羰基，优选C1-4烷氧基-羰基，更优选C1-3烷氧基-羰基。
作为由R6代表的磺酰基基团的实例，可以示例C1-6烷基磺酰基基团，比如甲烷磺酰基、乙烷磺酰基、叔丁烷磺酰基等，和可以具有取代基(比如，C1-4烷基、卤素原子、硝基等)的C6-12芳烃磺酰基，例如苯磺酰基或甲苯磺酰基等。
X可以为氧原子(O)或亚甲基(CH2)。
在由上式(1)代表的15-酮固醇化合物中，R1多数情况下为卤素原子(例如，氟原子或氯原子)，并且R2和R3可以相同或不同，多数情况下为烷基(例如，直链或支链C1-4烷基)或卤代烷基(例如，直链或支链C1-4烷氧基)。另外，在多数情况中，R4和R5可以为相同或不相同的酰基基团，例如烷基羰基(例如，直链或支链C1-4烷基-羰基)，R6可以为氢原子或酰基基团(例如，烷基羰基，比如直链或支链C1-4烷基-羰基)，和X可以为氧原子(O)。
由式(1)代表的15-酮固醇化合物可以为外消旋物，或者可以为光学异构体。优选的15-酮固醇化合物为由下式(1a)代表的光学活性物质(光学异构体)：
[化学式5]
其中R1至R6和X具有与如上定义的相同的含义。
由上式(1)或(1a)代表的15-酮固醇化合物可以具有生理活性或药理学活性。使用本发明的15-酮固醇化合物作为中间体简便且高收率地得到了具有生理活性或药理学活性的化合物。例如，在式(1)或(1a)中，可以采用常用方法除去在类固醇骨架的7-位上的基团-OR6以制备由下式(3)或(3a)代表的化合物，其描述在非专利文献1(比如化合物16)中：
[化学式6]
其中R1至R5和X具有与如上定义的相同的含义。
具体地，例如，其中基团-OR6为羟基的由上式(1)代表的化合物可以例如在消去剂(比如，亚硫酰氯、三氯氧磷或Martin sulfurane)的存在下进行脱水反应，可以得到由式(3)或(3a)代表的化合物。
而且，在其中化合物具有烷氧基作为基团-OR6的情形中，可以用酸(例如，硫酸、氢碘酸和氢溴酸)作用使烷氧基转变为羟基，并进行如上所述相同的脱水反应，从而得到由式(3)或(3a)代表的化合物。
在其中化合物具有酰氧基(比如乙酰氧基)或磺酰氧基作为基团-OR6的情形中，可以在碱性溶剂或碱(例如，碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱金属乙酸盐比如乙酸钠或乙酸钾)的存在下，通过使所述化合物进行消去反应除去(或释放)基团-OR6。
[用于制备15-酮固醇化合物的方法]
由上式(1)代表的15-酮固醇化合物可以通过氧化由下式(2)代表的化合物制备，甚至在其中氧化由下式(2a)代表的化合物的情形中，可以制备由式(1a)代表的光学活性物质，同时保持立体构型。
[化学式7]
在该式中，R1至R6和X具有与如上定义的相同的含义。
由上式(2)或(2a)代表的化合物是已知的物质。例如，其中R6为羟基的化合物和其中R6为乙酰基的化合物在Chem.Pharm.Bull.40(4),935-941(1992)的图表2中被称为化合物11和化合物13。因此，由式(2)或(2a)代表的化合物可以根据在该文献中描述的方法制备，或者如有可能，其可以是市售可获得的物质。
氧化反应可以使用氧化剂和共-氧化剂进行。
氧化剂的实例可以包括超价碘化物(有机高碘化物或催化剂)，例如亚碘酰苯双乙酸盐(或碘苯二乙酸盐)，[双(三氟乙酰氧基)碘]苯、(二叔丁基羰氧基碘)苯、(羟基甲苯磺酰氧基碘)苯(Koser试剂)、(二氟碘)甲苯、2-碘酰基苯甲酸、2-碘酰基苯磺酸、亚碘酰基苯和碘酰基苯。而且，氧化剂可以为由于反应体系中的有机碘化合物产生的活性种类或上述催化剂。这些氧化剂可以单独使用或组合使用。优选的氧化剂包括碘苯二乙酸盐、[双(三氟乙酰氧基)碘]苯或其它氧化剂。
氧化剂的量可以为例如相对于1mol的由式(2)代表的化合物计约0.1至50mol，优选地约0.5至25mol(例如，约1至20mol)，更优选约2至10mol(例如，约3至8mol)。
共-氧化剂可以包括过氧化物，例如，过氧化氢、叔丁基氢过氧化物(TBHP)、二叔丁基过氧化物、叔戊基氢过氧化物、二叔戊基过氧化物、异丙基苯过氧化氢、过氧化二异丙苯、叔丁基过氧化异丙苯、过氧化新戊酸叔丁酯、过氧化苯甲酰、过氧化月桂酰、和乙基苯氢过氧化物等；过氧酸，例如过乙酸、三氯过乙酸、三氟过乙酸、过苯甲酸和对-硝基过苯甲酸等；和Oxone，例如过硫酸的钾盐(过一硫酸盐钾)等等。这些共-氧化剂也可以单独或组合使用。作为共-氧化剂，实际使用的可以为过氧化物或过氧酸，例如过氧化物比如叔丁基氢过氧化物(TBHP)。
共-氧化剂的量可以为例如相对于1mol的由式(2)代表的化合物计约0.1至100mol(例如，约1至50mol)，优选地约1.5至30mol，更优选约5至25mol(例如，约5至15mol)。
氧化反应可以在共存物质(例如，酸、碱、盐等)的共存下进行。在这样的共存物质的存在下的反应可以提高目标化合物的产率。
所述酸可以为无机酸、有机酸和路易斯酸中任一种，作为无机酸的实例，可以示例无机酸，比如盐酸、氯化氢、氢溴酸、溴化氢、硫酸、亚硫酸、发烟硫酸、硝酸、发烟硝酸、亚硝酸、磷酸、硼酸、氢氟硼酸、碳酸、硅酸等。
所述有机酸可以包括有机羧酸化合物和磺酸化合物，作为有机羧酸化合物的实例，可以示例可以具有卤素原子的烷基羧酸，比如甲酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、己酸、月桂酸等；羟基羧酸，比如乙醇酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸等；环烷烃羧酸，比如环己烷羧酸等；二羧酸或多羧酸，比如草酸、丙二酸、琥珀酸、谷氨酸、己二酸、富马酸、马来酸、乌头酸等；和芳烃羧酸或多羧酸，比如苯甲酸、邻苯二甲酸、苯六甲酸、肉桂酸等。磺酸化合物的实例可以包括其可以具有卤素原子烷基磺酸，比如甲磺酸或三氟甲磺酸等；芳烃磺酸，比如苯磺酸、对甲苯磺酸等；和环烷磺酸，其可以为桥连环状化合物，比如樟脑磺酸等。
路易斯酸可以包括例如三氟甲烷磺酸钪、三氟甲烷磺酸铁等。
这些酸可以单独使用或者组合物使用。优选的酸包括强酸，例如无机酸比如硫酸等，卤素烷烃羧酸比如三氟乙酸，和磺酸，多数情况下使用硫酸等。
所述酸(或酸催化剂)的量没有特别地限于特定量，可以为例如相对于1mol的由式(2)代表的化合物计约0.0001至0.1当量，优选地约0.0005至0.05当量，更优选地0.001至0.01当量。
所述碱可以包括无机碱和有机碱。作为无机碱的实例，可以示例碱金属碳酸盐或碳酸氢盐，比如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾等；碱金属醇化物，比如叔丁氧基钾等；碱金属氢氧化物，比如氢氧化钠、氢氧化钾等；碱土金属氢氧化物，比如氢氧化钙、氢氧化钡等；多价金属氢氧化物，比如氢氧化铝等；和烷基化碱金属，比如正丁基锂等；有机碱的实例可以举出叔胺，比如吡啶、三乙胺等。这些碱或盐也可以单独或组合使用。作为碱，多数情况下使用碱金属碳酸盐，例如碳酸钾等。
所述盐(包括无机卤化物)可以示例无机盐、有机酸盐和过渡金属复合物(络合盐)等；作为无机盐的实例，可以示例无机酸盐，例如金属卤化物，例如碱金属卤化物，比如氯化钠、氯化钾、溴化钾等；和碱土金属卤化物，比如氯化钙等；碱金属硫酸盐，比如硫酸钠、硫酸钾等，碱土金属硫酸盐，比如硫酸镁、硫酸钙、硫酸钡等，和多价金属硫酸盐，比如硫酸铝、硫酸铜、硫酸铁、硫酸镍、硫酸钴等；碱金属硝酸盐，比如硝酸钠、硝酸钾等，碱土金属硝酸盐，比如硝酸镁、硝酸钡等，和多价金属硝酸盐，比如硝酸镍等；作为有机酸盐的实例，可以示例羧酸盐(例如，乙酸盐)比如乙酸镁、乙酸锰等；过渡金属复合物(或络合盐)可以示例钴复合物等。这些盐可以为中性盐。
所述碱或盐的量可以为例如相对于1mol的由式(2)代表的化合物计约0.1至15mol，优选约0.5至10mol，更优选约1至7mol(例如，约2至6mol)。
共存物质可以与氧化剂和共-氧化剂在反应中完全共存，向反应体系中加入所述共存物质的时间没有特别地限于特定方式。所述共存物质可以在将氧化剂和共-氧化剂加入到反应体系之前预先加入到反应体系中，或者可以在将氧化剂和共-氧化剂加入到反应体系之后加入。
反应可以为在溶剂中进行。溶剂可以包括各种溶剂(特别地，对反应惰性或无反应性的溶剂)，例如醚系列溶剂(例如，链醚化合物，比如二甲醚、乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、二甲氧基乙烷、或环戊基甲基醚和环醚化合物比如四氢呋喃或二噁烷)，烃系列溶剂[例如，芳族烃系列溶剂(比如苯、甲苯、二甲苯或氯苯)和脂族烃系列溶剂(比如戊烷、己烷、庚烷或辛烷)]，酰胺系列溶剂(比如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、或N-甲基吡咯烷酮)，醇溶剂(例如，链烷醇(比如甲醇、三氯甲醇、三氟甲醇、乙醇、三氟乙醇、三氯乙醇、正丙醇、2-丙醇、正丁醇、仲丁醇、叔丁醇、戊醇、或己醇)；环烷醇，比如环丙醇、环丁醇、环戊醇、或环己醇；二醇，比如乙二醇、1,3-丙二醇、1,4-丁二醇或1,5-戊二醇；和多元醇，比如甘油)，酯系列溶剂(比如，乙酸甲酯、乙酸乙酯或乙酸异丙酯)，腈系列溶剂(比如乙腈、丙腈或苄腈)，硝基烷系列溶剂(硝基甲烷、硝基乙烷)和碱性含氮溶剂(叔胺，例如三烷基胺比如三乙胺，和环胺比如吡啶或喹啉)。这些溶剂可以单独使用或呈混合溶剂使用。优选的溶剂可以为包含至少两种有机溶剂的混合溶剂，例如2,2,2-三氟乙醇和氯苯的混合溶剂。
反应可以在约-50℃至50℃(例如，约-30℃至0℃)的温度下进行，气氛可以为例如含氧气氛(例如，在空气中)或惰性气氛。而且，反应通常可以当向反应体系中连续地或间隔性加入强氧化剂时进行。
在上述碱或盐存在下的反应也可以如上所述在约-50℃至50℃(例如，约-30℃至0℃)的温度下进行。
在反应完成之后，可以通过通常的分离和纯化方式将反应混合物分离并纯化，所述分离和纯化方式为例如方法比如溶剂萃取、中和、浓缩、洗涤、结晶或重结晶，以高产率得到目标化合物。
需要说明的是，非专利文献2公开了在酸存在下,底物比如乙酰氧基环戊烷与氧化剂和共氧化剂的氧化反应。然而，在非专利文献2中，仅以低产率得到了目标化合物。相反，根据本发明，氧化在类固醇骨架的7-位具有特定取代基的化合物可以选择性地或特异性地在类固醇骨架的15-位引入氧代基团，同时保持光学活性物质的光学活性，并且可以以高转化率和选择性得到目标化合物。
实施例
下述实施例是用来更详细地描述本发明，而不以任何方式解释为限定本发明的范围。
实施例1
[化学式8]
上述化合物(2a-1)进行氧化反应，得到上述化合物(1a-1)。
特别地，将6β-氯-7α-羟基-3,20-二氧代-2-氧杂孕-4-烯-17-基乙酸酯(上述化合物(2a-1)90.0g)、2,2,2-三氟乙醇(162mL)和氯苯(2.520L)的混合物冷却至-24±2℃，并向其中加入碘苯二乙酸盐(409.2g)和硫酸(0.3mL)。在相同温度下，向得到的混合物中滴加具有浓度70％的叔丁基氢过氧化物水溶液(301mL)，并搅拌得到的混合物40分钟，同时保持上述温度。向反应混合物中加入碳酸钾(131.8g)，同时保持上述温度，并在相同温度下搅拌得到的混合物44小时。
将得到的反应混合物倾倒到包含焦亚硫酸钠(90.0g)和氯化钠(540.0g)在水(1.53L)中且具有温度2℃的冷却溶液中，用乙酸乙酯(720mL)洗涤反应容器，并在室温下搅拌合并的混合物。得到的混合物分离成上层(或相)和下层(或相)，用乙酸乙酯(360mL)再萃取下层。合并这些上层，并用包含磷酸二氢钠(180.0g)和氯化钠(270.0g)的水(1.8L)溶液洗涤合并的上层，所述水溶液具有用浓度30％重量的氢氧化钠调节的pH 7.5。然后，将得到的有机层用包含氯化钠(225.0g)的水溶液(720ml)洗涤，在减压下，在不高于50℃的温度下浓缩洗涤层，直到剩余量减少为约2.52L。强力搅拌浓缩物，并向其中加入庚烷(5.4L)。在18℃下，搅拌得到的混合物过夜。通过过滤收集沉淀的晶体，并用庚烷(315mL)洗涤。将得到的粗晶体溶于丙酮(378mL)和水(38mL)的混合物中，并在强力搅拌下向其中加入水(1.44L)。在减压下，在不高于50℃的温度下浓缩得到的悬浮液，直到剩余量减少为约1.44L。在10℃下，搅拌该悬浮液75分钟，通过过滤收集晶体，并用水(270mL)洗涤。在50℃下，干燥得到的晶体10小时，得到6β-氯-7α-羟基-3,15,20-三氧代-2-氧杂孕-4-烯-17-基乙酸酯(上述化合物(1a-1)，65.2g(产率70.1％))。通过柱色谱(洗脱溶剂正己烷：乙酸乙酯＝1:1至1:2)纯化化合物，得到分析样品。
NMR:1H-NMR(400MHz,CDCl3)d:0.83(3H,s),1.48(3H,s),1.49-1.71(4H,m),2.12-2.22(1H,m),2.14(3H,s),2.19(3H,s),2.46-2.56(2H,m),2.78(1H,d,J＝11.2Hz),3.49(1H,d,J＝20.0Hz),4.09,4.22(2H,ABq,J＝10.8Hz),4.47(1H,d,J＝2.9Hz),5.04(1H,brs),6.01(1H,s)
质量：m/z 438(M+)
实施例2
[化学式9]
使上述化合物(1a-1)进行脱水反应，得到上述化合物(3a-1)。
也就是说，在氩气氛下，用冰冷却6β-氯-7α-羟基-3,15,20-三氧代-2-氧杂孕-4-烯-17-基乙酸酯(上述化合物(1a-1)，9.35g)和二氯甲烷(240ml)的混合物，并向该混合物中滴加Martin sulfurane(双[(α,α-双(三氟甲基)苯甲醇合(methanolato)]二苯基硫)(20g)在二氯甲烷(110ml)中的溶液。在室温下，搅拌得到的混合物过夜。
在减压下，浓缩反应混合物。通过柱色谱(洗脱溶剂正己烷：乙酸乙酯＝1:1至2:3)纯化得到的浓缩物，得到17α-乙酰氧基-6-氯-2-氧杂-4,6-孕甾二烯-3,15,20-三酮(上述化合物(3a-1)，5.8g(产率64.7％))。
比较实施例
根据非专利文献1中的图表2和描述的每个反应步骤的条件，由化合物8作为起始物质经由化合物9和化合物10制备化合物12。产率为7.8％。进一步，由化合物12经由化合物13、化合物14和化合物15a制备化合物16。产率为7.7％。
工业实用性
由式(1)代表的本发明的15-酮固醇化合物可以通过除去基团-OR6产生在类固醇骨架的15-位上具有氧代基团的化合物。因此，本发明的化合物用作制备具有高药理学活性(例如，抗雄激素活性等)的化合物的中间体。