本申请涉及拆分1-环丙基烷基-1-胺的方法，1-环丙基烷基-1-胺为制备取代的吡嗪酮的基础材料。这些取代的吡嗪酮可用于制备含有取代的吡嗪酮环体系的药物活性化合物。
背景技术：
环丙基烷基胺可以通过文献中已知的方法制备，并且通过采用文献中已知的方法转化为取代的吡嗪酮。然后这些取代的吡嗪酮化合物可用于制备含有吡嗪酮环的药物活性化合物，例如rorγ调节剂。这些rorγ调节剂可用于治疗通过该途径介导的多种疾病和病症。可以治疗的疾病包括但不限于银屑病和其它炎性疾病。制备包含取代的吡嗪酮环的rorγ调节剂公开于2016年1月26日授权的美国专利no.9242989“compoundsasmodulatorsofrorgamma”中。
技术实现要素：
本发明涉及制备式i的化合物的方法
所述方法包括：
将式ⅱ的胺与适宜的碱和扁桃酸在适宜的溶剂中反应，以提供式i的化合物：
其中式i和ii中的r为c1-3烷基；
可用于反应步骤(1)的碱的非限制性实例包括氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂、氢化钠、氢化钾、氢化锂、六甲基二硅基氮烷钠、六甲基二硅基氮烷钾、六甲基二硅基氮烷锂、甲醇钠、甲醇钾、甲醇锂、乙醇钠、乙醇钾、乙醇锂、lda、正丁基锂、仲丁基锂或叔丁基锂。可用于反应步骤(1)的溶剂的非限制性实例包括乙醇、甲醇、丙醇、水及其混合物。可用于反应步骤(2)的溶剂的非限制性实例包括n,n-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、乙酸乙酯、己烷、庚烷、乙腈、甲基叔丁基醚、乙酸异丙酯、甲苯和环丙基甲基醚。
式ii的起始胺可以通过文献中已知的方法制备，包括(lim等人，discoveryof1-amino-5h-pyrido[4,3-b]indol-4-carboxamideinhibitorsofjanuskinase2(jak2)forthetreatmentofmyeloproliferativedisorders,j.med.chem.,2011,54,7334-7349)，但不限于以下反应顺序：
方案1
式(i)的扁桃酸盐可以进一步转化为吡嗪酮d(制备rorγ调节剂的关键中间体)，如方案2所示，并且公开于2016年1月26日授权公告的美国专利no.9242989“compoundsasmodulatorsofrorgamma”中。
方案2
如方案2中说明的，适宜的式a的嘧啶(其中g为nh2，x为用于钯介导的交叉偶联反应的适宜基团(例如，i、br、cl或oso2cf3)并且y为适宜的离去基团(例如，cl))可以与适宜的诸如异丙胺等的式r4nh2的胺或胺盐(例如，盐酸盐)在适宜的碱(例如，i-pr2etn或et3n)存在下在适宜的溶剂(例如，正丁醇)中并且在适宜的反应条件例如适当温度(例如，约120℃)下反应，以提供式b的化合物。或者，式a(其中g为nh2的适宜合成前体(例如，硝基))的所述嘧啶可以与适宜的诸如1-甲基环丙胺等的式r4nh2的胺或胺盐(例如，盐酸盐)在适宜的试剂和溶剂(例如，分别为i-pr2etn和thf)存在下并且在适宜的反应条件例如适当温度(例如，约-78℃至约25℃)下反应，以提供中间体，其可以在进一步与适宜的试剂(例如，可以用适宜试剂例如sncl2还原的no2基团)反应后转化为式b的化合物。本领域技术人员对于适于上述反应的式r4nh2的胺和式a的嘧啶的选择可以基于诸如胺和嘧啶的空间和电子性质的标准。式b的二氨基嘧啶可以与适宜的试剂例如氯-氧代-乙酸乙酯在适宜的溶剂(例如，丙酮)中并且在适宜的碱(例如，k2co3)存在下反应以提供式c的化合物。式c’的二羰基化合物可以与适宜的脱氯试剂例如草酰氯在适宜的添加剂(例如，催化量的dmf)存在下在适宜的溶剂(例如，ch2cl2)中并且在适宜的反应条件例如适当温度(例如，大约环境温度)下反应，以提供式d的化合物。
本发明涉及上述包含一个或多个不对称碳原子的任何化合物(包括外消旋体和外消旋体混合物、单一对映体、非对映体混合物和个别非对映体)的用途。异构体应该定义为对映异构体和非对映异构体。这些化合物的所有这些异构体形式都明确地包括在本发明中。每个立体异构碳可以是r或s构型，或所述构型的组合。
本发明的某些化合物可以以多于一种的互变异构体形式存在。本发明包括使用所有这种互变异构体的方法。
除非另有说明，否则本申请说明书中在此使用的所有术语都应该以本领域已知的普通含义来理解。例如，“c1-6烷氧基”为具有末端氧的c1-6烷基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基。除非另有说明，否则所有烷基、烯基和炔基应该理解为结构上可能为支链或直链的。其它更具体的定义如下：
术语“烷基”是指支链和直链两者的烷基。应当理解，使用“烷基”或“烷基”前缀的任何组合术语是指根据上述“烷基”的定义的类似物。例如，诸如“烷氧基”、“烷硫基”的术语是指经由氧或硫原子与第二基团连接的烷基基团。“烷酰基”是指与羰基(c＝o)连接的烷基。
在所有的烷基或碳链中，一个或多个碳原子可以任选地由杂原子例如o、s或n替代。应该理解，如果n不被取代，则它为nh。也应该理解，杂原子可以替代支链或非支链碳链内的末端碳原子或内部碳原子。这种基团可以如上文所述由基团例如氧代取代以产生定义，例如但不限于：烷氧基羰基、酰基、酰胺基和硫代(thioxo)。
本申请所用的“氮”和“硫”包括氮和硫的任何氧化形式以及任何碱性氮的季铵化形式。例如，对于-s-c1-6烷基基团，除非另有规定，否则应理解为包括-s(o)-c1-6烷基和-s(o)2-c1-6烷基。
如本领域技术人员将理解的，本发明的化合物仅为那些预想为“化学稳定的”化合物。例如，具有‘悬空价态(danglingvalency)’或‘碳负离子’的化合物不是本申请公开的本发明方法所预想的化合物。
一般合成方法
本发明提供制备式(i)的化合物的方法。
最佳的反应条件和反应时间可以取决于使用的特定反应物而变化。除非另有规定，否则本领域技术人员可以容易地选择溶剂、温度、压力和其它反应条件。合成实施例部分提供具体步骤。通常，如果需要，可以通过薄层色谱法(tlc)或lc-ms监测反应进程，并且可以通过硅胶色谱法、重结晶和/或制备型hplc纯化中间体和产物。
随后的实施例为说明性的，并且，如本领域技术人员理解的，可以根据个别化合物的需要改变特定的试剂或条件而无需过度实验。所用的起始原料和中间体是商购可得的，或者由本领域技术人员容易地从商购可得的原料制备。
合成例
实施例1：合成(s)-1-环丙基乙-1-胺(r)-(-)-扁桃酸盐
在20-25℃将(s)-1-环丙基乙-1-胺盐酸盐在乙醇(etoh，15v)中的溶液用1.0当量的25wt％含水氢氧化钠(naoh)处理。在20-25℃持续1h后，将所得浆料通过硅藻土过滤以除去氯化钠(nacl)。向(r)-(-)-扁桃酸中加入如上得到的(s)-1-环丙基乙-1-胺盐酸盐在乙醇中的溶液。将etoh/水通过共沸蒸馏至约4v而除去，然后在60℃加入甲基叔丁基醚(mtbe，12v)。控制冷却后，将批料过滤，并且将湿滤饼用1:3etoh/mtbe洗涤。产物得到为白色固体，分离的收率为约83-87％，gc纯度为>99a％，>951hnmrwt％，并且通过gc分析相应的三氟乙酰胺衍生物为约99.5:0.5对映体比例(er)。