一类含氮杂环丙烷的手性三齿配体及其制备方法与流程

本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一类含氮杂环丙烷的手性三齿配体及其制备方法。

背景技术：

氮杂环丙烷及其衍生物在三元杂环化学的发展史上扮演着至关重要的角色，功能化的氮杂环丙烷除了被广泛地应用于有机中间体及合成化学，还大量存在于具有生物活性的合成药物及其天然产物中。此外氮杂环丙烷在手性转移试剂（a.m.pieczonka,s.leśniak,m.rachwalski,tetrahedron2018,74,1571-1579.）和金属络合物（e.budzisz,r.bobka,a.hauss,j.n.roedel,s.wirth,i.p.lorenz,b.rozalska,m.wieckowska-szakiel,u.krajewska,m.rozalski,daltontrans2012,41,5925-5933;r.bobka,j.n.roedel,s.wirth,i.p.lorenz,daltontrans2010,39,10142-10147;m.kojima,a.sakurai,m.murata,k.nakajima,s.kashino,y.yoshikawa,j.coord.chem.2006,42,95-106）等方面也扮演着独特的角色。而随着不对称合成的快速发展，氮杂环丙烷作为手性配体以及手性辅助剂同样也得到了越来越多的关注。目前研究最多的氮杂环丙烷手性配体主要集中在含有氮杂环丙烷结构的醇（s.jarzyński,g.utecht,s.leśniak,m.rachwalski,tetrahedron:asymmetry2017,28,1774-1779;s.jarzyński,s.leśniak,a.m.pieczonka,m.rachwalski,tetrahedron:asymmetry2015,26,35-40;m.rachwalski,s.jarzyński,m.jasiński,s.leśniak,tetrahedron:asymmetry2013,24,689-693.），醚（a.m.pieczonka,s.leśniak,s.jarzyński,m.rachwalski,tetrahedron:asymmetry2015,26,148-151;a.m.pieczonka,s.jarzyński,z.wujkowska,s.leśniak,m.rachwalski,tetrahedronlett.2015,56,6506-6507;s.jarzyński,m.rachwalski,a.m.pieczonka,z.wujkowska,s.leśniak,tetrahedron:asymmetry2015,26,924-927.），酚（m.rachwalski,s.jarzyński,s.leśniak,tetrahedron:asymmetry2013,24,421-425.），氨基脲（a.m.pieczonka,s.leśniak,m.rachwalski,tetrahedronlett.2014,55,2373-2375;s.leśniak,a.m.pieczonka,s.jarzyński,k.justyna,m.rachwalski,tetrahedron:asymmetry2013,24,1341-1344.）和亚砜（m.rachwalski,s.leśniak,p.kiełbasiński,tetrahedron:asymmetry2010,21,2687-2689;m.rachwalski,s.leśniak,p.kiełbasiński,tetrahedron:asymmetry2010,21,1890-1892;s.leśniak,m.rachwalski,e.sznajder,p.kiełbasiński,tetrahedron:asymmetry2009,20,2311-2314.）等配体化合物。tanner等人发展的双（氮杂环丙烷）配体也被应用于一系列不对称反应中（d.tanner,f.johansson,a.harden,p.g.andersson,tetrahedron1998,54,15731-15738;d.tanner,a.harden,f.johansson,p.wyatt,p.g.andersson,s.y.zhang,s.h.zhao,m.i.ciglic,m.haugg,n.trabesinger-rüf,e.g.weinhold,actachem.scand.1996,50,361-368;p.g.andersson,a.harden,d.tanner,p.-o.norrby,chem.-eur.j.1995,1,12-16;d.tanner,p.g.andersson,a.harden,p.somfai,tetrahedronlett.1994,35,4631-4634.）。但是上述氮杂环丙烷配体常常由于合成步骤繁杂，配体种类单一而受到限制。最近，pieczonka首先利用路易斯酸znbr2催化氮杂环丙烷发生自身开环反应得到手性的1-(2-氨基烷基)氮杂环丙烷，然后将其与苯甲醛反应，最终得到了一种含有氮杂环丙烷的亚胺结构的双齿二胺配体（e.m.adam,m.pieczonka,m.rachwalski,s.leśniak,arkivoc2017,223.）。然而由于1-(2-氨基烷基)氮杂环丙烷合成方法的限制，导致该配体并未引起广泛关注。

为了丰富氮杂环丙烷作为手性配体的应用，发展新的含有氮杂环丙烷结构的手性配体，特别是含有氮杂环丙烷结构的新型三齿配体是很有必要的。本发明设计了一类含有氮杂环丙烷、亚胺和羟基结构的手性三齿配体，并通过水杨醛与光学活性的氮杂环丙烷反应来制备该类含氮杂环丙烷的手性三齿配体。反应原料简单易得，操作简便。产物立体选择性及区域选择性专一，底物适用性广泛，产率高达95%。所合成的化合物是一类非常重要的手性三齿配体，其在醛与丙酮的羟醛缩合反应中表现出优异的手性控制性能。

技术实现要素：

本发明的目的是提供一类含氮杂环丙烷的手性三齿配体及其制备方法。该类化合物是一类非常重要的新型手性三齿配体。本发明的制备方法采用水杨醛与光学活性的氮杂环丙烷为原料，原料简单易得，且不需要繁琐的操作，是一种适合于大规模制备的简便方法。

本发明的技术方案如下：

含氮杂环丙烷的手性三齿配体(式[1])及其制备方法。通过水杨醛(式[2])与氮杂环丙烷(式[3])反应得到含氮杂环丙烷的手性三齿配体。

上述反应式中：

r¹和r²表示氢及具有1～15个碳原子的烷基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基、芳基、芳烷基、芳氧基，芳基可以是骈环，及氟、氯、溴、碘、羟基、氰基和硝基，r¹和r²可以相同，也可以不同；r³表示具有1～15个碳原子的烷基或芳基，芳基可以是骈环，其中的芳基可以在其邻间对位含有烷基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基、芳基、芳烷基、芳氧基、氟、氯、溴、碘、氰基和硝基。

其中所述的烷基是指具有1～15个碳原子的直链或支链烷基，例如：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、己基、异己基、仲己基、庚基、异庚基、仲庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基等。优选具有1～12个碳原子的直链或支链烷基，特别优选具有3～10个碳原子的直链或支链烷基，最优选具有3～8个碳原子的直链或支链烷基。

所述的环烷基是指具有3～15个碳原子的环状烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等，优选环丙基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基。

所述的环烷基烷基是指具有4～15个碳原子的环状烷基，例如环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、环庚基甲基、环辛基甲基、环丙基乙基、环丁基乙基、环戊基乙基、环己基乙基、环庚基乙基、环辛基乙基、环丙基丙基、环丁基丙基、环戊基丙基、环己基丙基、环庚基丙基、环辛基丙基等，优选环丙基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、环庚基甲基、环丙基乙基、环戊基乙基、环己基乙基、环庚基乙基、环丙基丙基、环戊基丙基、环己基丙基、环庚基丙基。

所述的芳基是指具有6～15个碳原子的芳基。优选为苯基、邻甲基苯基、间甲基苯基、对甲基苯基、邻甲氧基苯基、间甲氧基苯基、对甲氧基苯基、邻氟苯基、间氟苯基、对氟苯基、邻氯苯基、间氯苯基、对氯苯基、邻硝基苯基、间硝基苯基、对硝基苯基、邻氰基苯基、间氰基苯基、对氰基苯基、联苯基、1-萘基、2-萘基、取代萘基等。

所述的芳烷基是指具有7～15个碳原子的芳烷基。优选为苯甲基、邻甲基苯甲基、间甲基苯甲基、对甲基苯甲基、邻甲氧基苯甲基、间甲氧基苯甲基、对甲氧基苯甲基、邻氟苯甲基、间氟苯甲基、对氟苯甲基、邻氯苯甲基、间氯苯甲基、对氯苯甲基、邻硝基苯甲基、间硝基苯甲基、对硝基苯甲基、邻氰基苯甲基、间氰基苯甲基、对氰基苯甲基、联苯甲基、1-萘甲基、2-萘甲基、取代萘甲基、苯乙基、苯丙基、苯丁基、苯戊基等。

所述的芳氧基是指具有7～15个碳原子的芳氧基。优选为苯氧基、邻甲基苯氧基、间甲基苯氧基、对甲基苯氧基、邻甲氧基苯氧基、间甲氧基苯氧基、对甲氧基苯氧基、邻氟苯氧基、间氟苯氧基、对氟苯氧基、邻氯苯氧基、间氯苯氧基、对氯苯氧基、邻硝基苯氧基、间硝基苯氧基、对硝基苯氧基、邻氰基苯氧基、间氰基苯氧基、对氰基苯氧基、联苯氧基、1-萘氧基、2-萘氧基、取代萘氧基、苯甲氧基、苯乙氧基、苯丙氧基、苯丁氧基、苯戊氧基等。

优选的r¹和r²代表氢、氟、氯、溴、碘、羟基、氰基、硝基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、己基、异己基、仲己基、庚基、异庚基、仲庚基、辛基、壬基、癸基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、苯基、对甲苯基、对氯苯基、对溴苯基、对氟苯基、对硝基苯基、对甲氧基苯基、苯甲基、邻甲基苯甲基、间甲基苯甲基、对甲基苯甲基、邻甲氧基苯甲基、间甲氧基苯甲基、对甲氧基苯甲基、邻氟苯甲基、间氟苯甲基、对氟苯甲基、邻氯苯甲基、间氯苯甲基、对氯苯甲基、邻硝基苯甲基、间硝基苯甲基、对硝基苯甲基、邻氰基苯甲基、间氰基苯甲基、对氰基苯甲基、联苯甲基、1-萘甲基、2-萘甲基、苯乙基、苯丙基、苯丁基、苯戊基，更优选氢、氟、氯、溴、碘、羟基、氰基、硝基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、己基、异己基、仲己基、庚基、异庚基、仲庚基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、苯基、苯甲基、邻甲基苯甲基、间甲基苯甲基、对甲基苯甲基、邻甲氧基苯甲基、间甲氧基苯甲基、对甲氧基苯甲基、邻氟苯甲基、间氟苯甲基、对氟苯甲基、邻氯苯甲基、间氯苯甲基、对氯苯甲基、邻硝基苯甲基、间硝基苯甲基、对硝基苯甲基、邻氰基苯甲基、间氰基苯甲基、对氰基苯甲基、联苯甲基、1-萘甲基、2-萘甲基、苯乙基、苯丙基、苯丁基，最优选氢、氟、氯、溴、碘、羟基、氰基、硝基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、异戊基、仲戊基、己基、异己基、仲己基、庚基、异庚基、仲庚基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、苯甲基、苯乙基、苯丙基。

优选的r³代表甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、己基、异己基、仲己基、庚基、异庚基、仲庚基、辛基、壬基、癸基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、苯基、对甲苯基、对氯苯基、对溴苯基、对氟苯基、对硝基苯基、对甲氧基苯基、苯甲基、邻甲基苯甲基、间甲基苯甲基、对甲基苯甲基、邻甲氧基苯甲基、间甲氧基苯甲基、对甲氧基苯甲基、邻氟苯甲基、间氟苯甲基、对氟苯甲基、邻氯苯甲基、间氯苯甲基、对氯苯甲基、邻硝基苯甲基、间硝基苯甲基、对硝基苯甲基、邻氰基苯甲基、间氰基苯甲基、对氰基苯甲基、联苯甲基、1-萘甲基、2-萘甲基、苯乙基、苯丙基、苯丁基、苯戊基，更优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、己基、异己基、仲己基、庚基、异庚基、仲庚基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、苯基、苯甲基、邻甲基苯甲基、间甲基苯甲基、对甲基苯甲基、邻甲氧基苯甲基、间甲氧基苯甲基、对甲氧基苯甲基、邻氟苯甲基、间氟苯甲基、对氟苯甲基、邻氯苯甲基、间氯苯甲基、对氯苯甲基、邻硝基苯甲基、间硝基苯甲基、对硝基苯甲基、邻氰基苯甲基、间氰基苯甲基、对氰基苯甲基、联苯甲基、1-萘甲基、2-萘甲基、苯乙基、苯丙基、苯丁基，最优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、异戊基、仲戊基、己基、异己基、仲己基、庚基、异庚基、仲庚基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、苯甲基、苯乙基、苯丙基。

所制备的含氮杂环丙烷三齿配体类化合物，例如下述1a～1y二十五种化合物：

1a：r¹=r²=h,r³=ph;

1b：r¹,r²=benzo[e],r³=ph;

1c：r¹=4-meo,r²=h,r³=ph;

1d：r¹=5-meo,r²=h,r³=ph;

1e：r¹=5-ho,r²=h,r³=ph;

1f：r¹=4-o2n,r²=h,r³=ph;

1g：r¹=4-f,r²=h,r³=ph;

1h：r¹=3-f,r²=h,r³=ph;

1i：r¹=2-f,r²=h,r³=ph;

1j：r¹=4-cl,r²=h,r³=ph;

1k：r¹=4-br,r²=h,r³=ph;

1l：r¹=2-bu^t,r²=4-bu^t,r³=ph;

1m：r¹=2-i,r²=4-i,r³=ph;

1n：r¹=2-br,r²=4-br,r³=ph;

1o：r¹=2-br,r²=4-o2n,r³=ph;

1p：r¹=r²=h,r³=bn;

1q：r¹=4-meo,r²=h,r³=bn

1r：r¹=4-o2n,r²=h,r³=bn;

1s：r¹=4-bu^t,r²=6-bu^t,r³=bn;

1t：r¹=4-i,r²=6-i,r³=bn;

1u：r¹=4-br,r²=6-br,r³=bn;

1v：r¹=r²=h,r³=chme2;

1w：r¹=4-o2n,r²=h,r³=chme2;

1x：r¹=2-i,r²=4-i,r³=chme2;

1y：r¹=2-br,r²=4-br,r³=chme2。

上述的制备方法，通常是通过水杨醛与光学活性的氮杂环丙烷在甲苯中加入4å分子筛反应制备。

上述的制备方法，所述原料水杨醛大部分可直接购买或按照文献方法制备。

上述的制备方法，所述原料氮杂环丙烷可按照文献方法由氨基醇通过wenker反应制备。

上述的制备方法，所述的添加剂可以换成3å分子筛、5å分子筛、无水硫酸镁、无水硫酸钠等脱水剂。

上述的制备方法，通常在室温至回流条件下搅拌反应制备。

上述的制备方法，通常所用的溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、乙醇、四氢呋喃、乙腈、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、三氟甲基苯等或它们的混和物。

本发明的优点和积极效果：

该方法可以简便，高效地合成光学活性的含有氮杂环丙烷结构的手性三齿配体化合物。该合成方法实现了氮杂环丙烷的多取代的c-n键专一断裂，具有产率高，立体选择性及区域选择性专一，底物适用性广泛，反应简单，原料易得等优点，该产物作为一种新型的，含有氮杂环丙烷结构的三齿手性配体，在不对称aldol缩合反应中表现出优异的立体控制活性（产率高达98%和94%ee）。

具体实施方式

下面通过实施例的方式进一步说明本发明，并不因此将本发明限制在所述实施例的范围之中。

实施例一

2-((e)-(((r)-2-苯基-2-((s)-2-苯基氮杂环丙烷-1-基)乙基)亚胺基)甲基)苯酚1a

将活化的4å分子筛（400mg）加入到装有磁子的10ml的反应管中并加入1ml干燥的甲苯，再加入水杨醛（37mg,0.3mmol），以及(s)-2-苯基氮杂环丙烷（90mg,0.75mmol），反应混合物在室温条件下搅拌12h。反应完成后过滤，滤液旋除溶剂后经硅胶柱分离得到黄色固体。62mg,产率61%,m.p.99–100^oc,rf=0.5(pe/ea=5:1,v/v),[α]=+56.0(c1.00,ch2cl2).¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ13.43(s,1h),8.33(s,1h),7.39(d,j=7.2hz,2h),7.31(dd,j=13.6,6.9hz,3h),7.25–7.21(m,4h),7.17(dd,j=13.6,7.0hz,3h),6.98(d,j=8.3hz,1h),6.88(t,j=7.4hz,1h),4.04(dd,j=12.1,7.3hz,1h),3.97(dd,j=12.1,5.2hz,1h),3.04(t,j=6.3hz,1h),2.41(dd,j=6.3,3.5hz,1h),2.11(d,j=3.3hz,1h),2.01(d,j=6.5hz,1h).¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ166.2,161.2,141.1,139.8,132.3,131.4,128.4,128.1,127.5,127.5,126.7,126.4,118.8,118.6,117.0,75.0,66.9,39.2,38.9.ir(kbr)v3061,3030,2924,2851,1637,1592,1492,1463,1267,1037,785,699cm^-1.hrms-esi(m/z):calcdforc23h23n2o⁺[m+h]⁺:343.1805,found343.1811。

实施例二

1-((e)-(((r)-2-苯基-2-((s)-2-苯基氮杂环丙烷-1-基)乙基)亚胺基)甲基)萘-2-酚1b

将活化的4å分子筛（400mg）加入到装有磁子的10ml的反应管中并加入1ml干燥的甲苯，再加入2-羟基-1-萘甲醛（52mg,0.3mmol），以及(s)-2-苯基氮杂环丙烷（90mg,0.75mmol），反应混合物在室温条件下搅拌12h。反应完成后过滤，滤液旋除溶剂后经硅胶柱分离得到黄色固体。72mg,产率70%,m.p.140–142^oc,rf=0.2(pe/ea=2:1,v/v),[α]=-24.5(c1.08,ch2cl2).¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ14.55(s,1h),8.67(s,1h),7.78(d,j=8.4hz,1h),7.71(d,j=9.3hz,1h),7.62(d,j=7.8hz,1h),7.46–7.39(m,3h),7.34–7.27(m,3h),7.27–7.23(m,3h),7.22–7.16(m,3h),6.97(d,j=9.3hz,1h),4.05–3.93(m,2h),3.04(t,j=6.0hz,1h),2.45(dd,j=6.5,3.5hz,1h),2.18(d,j=3.5hz,1h),2.03(d,j=6.6hz,1h).¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ176.1,159.0,140.0,139.5,137.2,133.8,129.2,128.7,128.2,128.0,127.5,126.9,126.3,124.8,122.8,118.0,106.8,74.7,60.4,39.4,39.0.ir(kbr)v3059,3030,2956,2925,2853,1629,1544,1494,1449,1354,1207,834,747,670cm^-1.hrms-esi(m/z):calcdforc27h25n2o⁺[m+h]⁺:393.1961,found393.1966。

实施例三

4-甲氧基-2-((e)-(((r)-2-苯基-2-((s)-2-苯基氮杂环丙烷-1-基)乙基)亚胺基)甲基)苯酚1c

将活化的4å分子筛（400mg）加入到装有磁子的10ml的反应管中并加入1ml干燥的甲苯，再加入5-甲氧基水杨醛（46mg,0.3mmol），以及(s)-2-苯基氮杂环丙烷（90mg,0.75mmol），反应混合物在室温条件下搅拌12h。反应完成后过滤，滤液旋除溶剂后经硅胶柱分离得到黄色晶体。69mg,产率62%,m.p.134–135^oc,rf=0.4(pe/ea=5:1,v/v),[α]=+60.4(c1.00,ch2cl2).¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ12.89(s,1h),8.28(s,1h),7.39(d,j=7.0hz,2h),7.31–7.20(m,5h),7.16(dd,j=13.0,7.1hz,3h),6.95–6.87(m,2h),6.74(s,1h),4.09–3.93(m,2h),3.77(s,3h),3.03(t,j=5.9hz,1h),2.40(d,j=2.1hz,1h),2.10(d,j=2.4hz,1h),2.00(d,j=6.3hz,1h).¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ166.0,155.3,152.0,141.1,139.9,128.4,128.2,127.5,126.8,126.4,119.3,118.5,117.7,115.0,75.0,67.1,56.0,39.3,39.0.ir(kbr)v3060,3029,2955,2925,2851,1637,1592,1492,1270,1037,784,748,699cm^-1.hrms-esi(m/z):calcdforc24h25n2o2⁺[m+h]⁺:373.1911,found373.1916。

实施例四

5-甲氧基-2-((e)-(((r)-2-苯基-2-((s)-2-苯基氮杂环丙烷-1-基)乙基)亚胺基)甲基)苯酚1d

将活化的4å分子筛（400mg）加入到装有磁子的10ml的反应管中并加入1ml干燥的甲苯，再加入4-甲氧基水杨醛（46mg,0.3mmol），以及(s)-2-苯基氮杂环丙烷（90mg,0.75mmol），反应混合物在室温条件下搅拌12h。反应完成后过滤，滤液旋除溶剂后经硅胶柱分离得到黄色固体。50mg,产率45%,m.p.82–85^oc,rf=0.5(pe/ea=1:1,v/v),[α]=-34.4(c1.14,ch2cl2).¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ13.93(s,1h),8.12(s,1h),7.37(d,j=7.0hz,2h),7.26(t,j=7.2hz,2h),7.24–7.19(m,3h),7.19–7.12(m,3h),7.06(d,j=8.6hz,1h),6.44(d,j=2.2hz,1h),6.37(dd,j=8.6,2.3hz,1h),3.92(qd,j=12.3,6.2hz,2h),3.79(s,3h),2.99(t,j=6.8hz,1h),2.39(dd,j=6.4,3.5hz,1h),2.10(d,j=3.4hz,1h),1.99(d,j=6.6hz,1h).¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ166.0,165.0,163.8,141.0,139.9,132.8,128.4,128.2,127.6,127.5,126.8,126.4,112.3,106.5,101.4,75.0,65.3,55.4,39.3,38.9.ir(kbr)v3061,3030,2957,2925,2852,1626,1513,1494,1452,1225,1135,837,747,699cm^-1.hrms-esi(m/z):calcdforc24h25n2o2⁺[m+h]⁺:373.1911,found373.1917。

实施例五

4-((e)-(((r)-2-苯基-2-((s)-2-苯基氮杂环丙烷-1-基)乙基)亚胺基)甲基)苯-1,3-二酚1e

将活化的4å分子筛（400mg）加入到装有磁子的10ml的反应管中并加入1ml干燥的甲苯，再加入4-羟基水杨醛（42mg,0.3mmol），以及(s)-2-苯基氮杂环丙烷（90mg,0.75mmol），反应混合物在室温条件下搅拌12h。反应完成后过滤，滤液旋除溶剂后经硅胶柱分离得到黄色固体。56mg,产率52%,m.p.135–136^oc,rf=0.3(pe/ea=1:1,v/v),[α]=-28.7(c1.00,ch2cl2).¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ13.72(s,1h),10.01(s,1h),8.26(s,1h),7.39–7.31(m,2h),7.24–7.16(m,5h),7.16–7.09(m,4h),6.23(dd,j=8.4,2.3hz,1h),6.16(d,j=2.2hz,1h),3.86(qd,j=12.8,5.9hz,2h),3.01(t,j=6.0hz,1h),2.44(dd,j=6.4,3.3hz,1h),2.03(d,j=6.7hz,1h),1.91(d,j=3.2hz,1h).¹³cnmr(101mhz,dmso-d6)δ166.1,165.6,162.4,141.9,140.8,133.9,128.6,128.5,127.9,127.6,127.0,126.4,111.7,107.3,103.2,74.0,64.0,39.3,39.0.ir(kbr)v3060,3031,2956,2925,2854,2610,1634,1464,1366,1226,1119,848,795,742,700cm^-1.hrms-esi(m/z):calcdforc23h23n2o2⁺[m+h]⁺:359.1754,found359.1758。

实施例六

4-硝基-2-((e)-(((r)-2-苯基-2-((s)-2-苯基氮杂环丙烷-1-基)乙基)亚胺基)甲基)苯酚1f

将活化的4å分子筛（400mg）加入到装有磁子的10ml的反应管中并加入1ml干燥的甲苯，再加入5-硝基水杨醛（50mg,0.3mmol），以及(s)-2-苯基氮杂环丙烷（90mg,0.75mmol），反应混合物在室温条件下搅拌12h。反应完成后过滤，滤液旋除溶剂后经硅胶柱分离得到黄色油。105mg,产率90%,rf=0.5(pe/ea=1:1,v/v),[α]=-34.2(c1.05,ch2cl2).¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ14.73(s,1h),8.25(s,1h),8.19–8.14(m,2h),7.36(dd,j=7.8,1.3hz,2h),7.31–7.27(m,1h),7.27–7.24(m,2h),7.24–7.21(m,2h),7.21–7.13(m,3h),6.95(d,j=10.0hz,1h),4.10–3.98(m,2h),3.06(t,j=5.9hz,1h),2.45(dd,j=6.5,3.5hz,1h),2.10(d,j=3.5hz,1h),1.97(d,j=6.6hz,1h).¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ169.9,165.3,140.0,139.5,138.6,128.6,128.5,128.4,128.3,128.0,127.5,127.0,126.3,119.4,116.6,74.3,64.5,39.3,39.2.ir(kbr)v3061,3031,2960,2924,2853,1640,1613,1544,1492,1450,1337,1227,1027,834,800,752,700cm^-1.hrms-esi(m/z):calcdforc23h22n3o3⁺[m+h]⁺:388.1656,found388.1658。

实施例七

4-氟-2-((e)-(((r)-2-苯基-2-((s)-2-苯基氮杂环丙烷-1-基)乙基)亚胺基)甲基)苯酚1g

将活化的4å分子筛（400mg）加入到装有磁子的10ml的反应管中并加入1ml干燥的甲苯，再加入5-氟水杨醛（42mg,0.3mmol），以及(s)-2-苯基氮杂环丙烷（90mg,0.75mmol），反应混合物在室温条件下搅拌12h。反应完成后过滤，滤液旋除溶剂后经硅胶柱分离得到黄色固体。70mg,产率65%,m.p.122–125^oc,rf=0.5(pe/ea=5:1,v/v),[α]=+59.5(c0.92,ch2cl2).¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ13.15(s,1h),8.26(s,1h),7.42–7.37(m,2h),7.32–7.27(m,2h),7.26–7.18(m,4h),7.16(dd,j=6.5,4.9hz,2h),7.08–7.01(m,1h),6.96–6.90(m,2h),4.09–3.95(m,2h),3.05(dd,j=6.9,5.7hz,1h),2.42(dd,j=6.5,3.5hz,1h),2.10(d,j=3.5hz,1h),2.00(d,j=6.6hz,1h).¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ165.2(d,j=2.7hz),157.3(d,j=1.5hz),155.4(d,j=236.5hz),140.9,139.8,128.4,128.2,127.6,127.5,126.8,126.4,119.3(d,j=23.2hz),118.5(d,j=7.2hz),118.0(d,j=7.3hz),116.4(d,j=23.1hz),74.9,66.9,39.2,39.0.¹⁹fnmr(376mhz,cdcl3)δ-125.96.ir(kbr)v3061,3030,2957,2925,2853,1638,1588,1491,1375,1273,1254,1143,1090,1027,865,819,784,746,700cm^-1.hrms-esi(m/z):calcdforc23h22fn2o⁺[m+h]⁺:361.1711,found361.1710。

实施例八

3-氟-2-((e)-(((r)-2-苯基-2-((s)-2-苯基氮杂环丙烷-1-基)乙基)亚胺基)甲基)苯酚1h

将活化的4å分子筛（400mg）加入到装有磁子的10ml的反应管中并加入1ml干燥的甲苯，再加入6-氟水杨醛（42mg,0.3mmol），以及(s)-2-苯基氮杂环丙烷（90mg,0.75mmol），反应混合物在室温条件下搅拌12h。反应完成后过滤，滤液旋除溶剂后经硅胶柱分离得到黄色固体。81mg,产率75%,m.p.51–53^oc,rf=0.5(pe/ea=1:1,v/v),[α]=+63.7(c0.67,ch2cl2).¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ13.98(s,1h),8.65(s,1h),7.38(d,j=6.9hz,2h),7.31–7.26(m,2h),7.26–7.20(m,4h),7.19–7.14(m,3h),6.73(d,j=8.5hz,1h),6.51(dd,j=9.5,8.7hz,1h),4.10–3.93(m,2h),3.06–2.96(m,1h),2.41(dd,j=6.5,3.5hz,1h),2.10(d,j=3.5hz,1h),1.98(d,j=6.6hz,1h).¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ163.3(d,j=4.2hz),162.8(d,j=248.5hz),160.2(d,j=7.3hz),140.9,139.8,133.3(d,j=11.3hz),128.5,128.2,127.6,127.5,126.8,126.4,113.3(d,j=2.7hz),107.9(d,j=12.4hz),104.4(d,j=20.8hz),75.0,66.7,39.3,39.0.¹⁹fnmr(377mhz,cdcl3)δ-121.99.ir(kbr)v3062,3030,2956,2925,2853,1634,1586,1495,1462,1378,1236,1203,1011,851,787,745,724,699cm^-1.hrms-esi(m/z):calcdforc23h22fn2o⁺[m+h]⁺:361.1711,found361.1712。

实施例九

2-氟-6-((e)-(((r)-2-苯基-2-((s)-2-苯基氮杂环丙烷-1-基)乙基)亚胺基)甲基)苯酚1i

将活化的4å分子筛（400mg）加入到装有磁子的10ml的反应管中并加入1ml干燥的甲苯，再加入3-氟水杨醛（42mg,0.3mmol），以及(s)-2-苯基氮杂环丙烷（90mg,0.75mmol），反应混合物在室温条件下搅拌12h。反应完成后过滤，滤液旋除溶剂后经硅胶柱分离得到黄色油。97mg,产率90%,rf=0.3(pe/ea=5:1,v/v),[α]=+47.3(c0.62,ch2cl2).¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ13.85(s,1h),8.31(d,j=0.7hz,1h),7.43–7.36(m,2h),7.31–7.26(m,2h),7.26–7.21(m,3h),7.21–7.11(m,4h),7.01(d,j=7.8hz,1h),6.77(td,j=7.9,4.5hz,1h),4.15–3.88(m,2h),3.14–2.98(m,1h),2.43(dd,j=6.5,3.5hz,1h),2.12(d,j=3.5hz,1h),2.01(d,j=6.6hz,1h).¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ165.90(d,j=2.2hz),152.8,150.8(d,j=13.1hz),150.3,140.8,139.7,128.5,128.2,127.7,127.5,126.8,126.4,120.3(d,j=4.1hz),118.6(d,j=17.8hz),117.6(d,j=6.6hz),74.8,66.3,39.3,39.0.¹⁹fnmr(376mhz,cdcl3)δ-137.85.ir(kbr)v3062,3030,2956,2925,2853,1637,1467,1378,1276,1250,1089,1027,847,749,699cm^-1.hrms-esi(m/z):calcdforc23h22fn2o⁺[m+h]⁺:361.1711,found361.1713。

实施例十

4-氯-2-((e)-(((r)-2-苯基-2-((s)-2-苯基氮杂环丙烷-1-基)乙基)亚胺基)甲基)苯酚1j

将活化的4å分子筛（400mg）加入到装有磁子的10ml的反应管中并加入1ml干燥的甲苯，再加入5-氯水杨醛（47mg,0.3mmol），以及(s)-2-苯基氮杂环丙烷（90mg,0.75mmol），反应混合物在室温条件下搅拌12h。反应完成后过滤，滤液旋除溶剂后经硅胶柱分离得到黄色固体。79mg,产率70%,m.p.125–127^oc,rf=0.5(pe/ea=5:1,v/v),[α]=+36.8(c0.94,ch2cl2).¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ13.42(s,1h),8.25(s,1h),7.42–7.36(m,2h),7.32–7.28(m,2h),7.28–7.22(m,4h),7.20(dd,j=4.7,2.1hz,2h),7.17–7.14(m,2h),6.92(d,j=8.8hz,1h),4.08–3.95(m,2h),3.04(dd,j=6.7,5.9hz,1h),2.42(dd,j=6.5,3.5hz,1h),2.10(d,j=3.5hz,1h),1.99(d,j=6.6hz,1h).¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ165.1,159.9,140.9,139.8,132.2,130.5,128.4,128.2,127.6,127.5,126.8,126.4,123.2,119.5,118.7,74.9,66.8,39.3,39.0.ir(kbr)v3061,3030,2957,2924,2853,1634,1576,1479,1378,1278,1202,1090,1026,820,745,699cm^-1.hrms-esi(m/z):calcdforc23h22cln2o⁺[m+h]⁺:377.1415,found377.1416。

实施例十一

4-溴-2-((e)-(((r)-2-苯基-2-((s)-2-苯基氮杂环丙烷-1-基)乙基)亚胺基)甲基)苯酚1k

将活化的4å分子筛（400mg）加入到装有磁子的10ml的反应管中并加入1ml干燥的甲苯，再加入5-溴水杨醛（60mg,0.3mmol），以及(s)-2-苯基氮杂环丙烷（90mg,0.75mmol），反应混合物在室温条件下搅拌12h。反应完成后过滤，滤液旋除溶剂后经硅胶柱分离得到黄色固体。99mg,产率71%,m.p.118–120^oc,rf=0.5(pe/ea=5:1,v/v),[α]=+22.7(c1.13,ch2cl2).¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ13.44(s,1h),8.21(s,1h),7.39–7.34(m,3h),7.32–7.25(m,3h),7.24–7.20(m,3h),7.19–7.12(m,3h),6.86(d,j=8.8hz,1h),4.10–3.87(m,2h),3.12–2.94(m,1h),2.40(dd,j=6.5,3.5hz,1h),2.08(d,j=3.5hz,1h),1.96(d,j=6.6hz,1h).¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ165.0,160.4,140.9,139.8,135.0,133.5,128.5,128.2,127.7,127.5,126.8,126.4,120.2,119.1,110.0,74.9,66.8,39.3,39.00.ir(kbr)v3061,3029,2957,2925,2853,1634,1476,1366,1277,1202,1088,1027,820,750,699cm^-1.hrms-esi(m/z):calcdforc23h22brn2o⁺[m+h]⁺:421.0910,found421.0912。

实施例十二

2,4-二叔丁基-6-((e)-(((r)-2-苯基-2-((s)-2-苯基氮杂环丙烷-1-基)乙基)亚胺基)甲基)苯酚1l

将活化的4å分子筛（400mg）加入到装有磁子的10ml的反应管中并加入1ml干燥的甲苯，再加入3,5-二叔丁基水杨醛（70mg,0.3mmol），以及(s)-2-苯基氮杂环丙烷（90mg,0.75mmol），反应混合物在室温条件下搅拌12h。反应完成后过滤，滤液旋除溶剂后经硅胶柱分离得到黄色油。50mg,产率37%,rf=0.7(pe/ea=5:1,v/v),[α]=+37.5(c0.48,ch2cl2).¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ14.03(s,1h),8.48(s,1h),7.37(d,j=7.1hz,2h),7.28(d,j=2.3hz,1h),7.24–7.19(m,4h),7.18–7.13(m,3h),7.13–7.09(m,3h),3.96(dd,j=12.5,6.8hz,1h),3.88(dd,j=12.4,5.5hz,1h),3.07(t,j=6.1hz,1h),2.43(dd,j=6.3,3.2hz,1h),2.03(d,j=6.6hz,1h),1.91(d,j=3.2hz,1h),1.35(s,9h),1.23(s,9h).¹³cnmr(101mhz,dmso-d6)δ168.3,158.4,142.0,140.8,139.8,136.1,128.5,127.9,127.6,127.0,126.7,126.6,126.4,118.2,74.1,65.6,39.4,38.9,35.0,34.3,31.8,29.7.ir(kbr)v3063,3030,2956,2869,1632,1604,1464,1361,1275,1204,1026,750,699cm^-1.hrms-esi(m/z):calcdforc31h39n2o⁺[m+h]⁺:455.3057,found455.3062。

实施例十三

2,4-二碘-6-((e)-(((r)-2-苯基-2-((s)-2-苯基氮杂环丙烷-1-基)乙基)亚胺基)甲基)苯酚1m

将活化的4å分子筛（400mg）加入到装有磁子的10ml的反应管中并加入1ml干燥的甲苯，再加入3,5-二碘水杨醛（112mg,0.3mmol），以及(s)-2-苯基氮杂环丙烷（90mg,0.75mmol），反应混合物在室温条件下搅拌12h。反应完成后过滤，滤液旋除溶剂后经硅胶柱分离得到黄色晶体。133mg,产率75%,m.p.64–66^oc,rf=0.4(pe/ea=5:1,v/v),[α]=+41.5(c1.06,ch2cl2).¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ14.84(s,1h),8.05(d,j=2.1hz,1h),8.02(s,1h),7.44(d,j=2.1hz,1h),7.35(dd,j=7.9,1.4hz,2h),7.31–7.25(m,3h),7.25–7.18(m,3h),7.17–7.12(m,2h),4.00(qd,j=12.3,6.1hz,2h),3.04(dd,j=6.9,5.5hz,1h),2.42(dd,j=6.5,3.5hz,1h),2.08(d,j=3.5hz,1h),1.96(d,j=6.6hz,1h).¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ164.3,162.4,149.0,140.3,139.9,139.56,128.6,128.2,127.8,127.4,126.9,126.3,119.4,89.0,78.3,74.5,65.1,39.3,38.9.ir(kbr)v3060,3029,2956,2924,2853,1631,1438,1275,1157,1026,867,749,699cm^-1.hrms-esi(m/z):calcdforc23h21i2n2o⁺[m+h]⁺:594.9738,found594.9742。

实施例十四

2,4-二溴-6-((e)-(((r)-2-苯基-2-((s)-2-苯基氮杂环丙烷-1-基)乙基)亚胺基)甲基)苯酚1n

将活化的4å分子筛（400mg）加入到装有磁子的10ml的反应管中并加入1ml干燥的甲苯，再加入3,5-二溴水杨醛（84mg,0.3mmol），以及(s)-2-苯基氮杂环丙烷（90mg,0.75mmol），反应混合物在室温条件下搅拌12h。反应完成后过滤，滤液旋除溶剂后经硅胶柱分离得到黄色油。116mg,产率78%,rf=0.3(pe/ea=5:1,v/v),[α]=+14.4(c0.39,ch2cl2).¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ14.61(s,1h),8.13(s,1h),7.70(d,j=2.3hz,1h),7.36(dd,j=7.9,1.3hz,2h),7.31–7.26(m,3h)，7.25–7.18(m,4h),7.17–7.12(m,2h),4.02(qd,j=12.2,5.9hz,2h),3.05(dd,j=6.8,5.6hz,1h),2.42(dd,j=6.5,3.5hz,1h),2.09(d,j=3.5hz,1h),1.97(d,j=6.6hz,1h).¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ164.6,159.1,140.3,139.6,137.9,132.8,128.6,128.2,127.8,127.5,126.9,126.3,119.6,112.8,109.1,74.5,65.5,39.3,39.0.ir(kbr)v3062,3030,2961,2925,2853,1634,1495,1447,1377,1261,1207,1024,866,800,741,699cm^-1.hrms-esi(m/z):calcdforc23h21br2n2o⁺[m+h]⁺:500.9995,found500.9998。

实施例十五

2-溴-4-硝基-6-((e)-(((r)-2-苯基-2-((s)-2-苯基氮杂环丙烷-1-基)乙基)亚胺基)甲基)苯酚1o

将活化的4å分子筛（400mg）加入到装有磁子的10ml的反应管中并加入1ml干燥的甲苯，再加入3-溴-5-硝基水杨醛（74mg,0.3mmol），以及(s)-2-苯基氮杂环丙烷（90mg,0.75mmol），反应混合物在室温条件下搅拌12h。反应完成后过滤，滤液旋除溶剂后经硅胶柱分离得到黄色晶体。105mg,产率75%,m.p.193–196^oc,rf=0.5(pe/ea=1:1,v/v),[α]=-95.0(c0.98,ch2cl2).¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ15.01(s,1h),8.54(d,j=2.8hz,1h),8.09(d,j=2.8hz,1h),7.95(s,1h),7.33–7.29(m,3h),7.29–7.27(m,2h),7.25–7.21(m,1h),7.18(d,j=1.6hz,1h),7.16(s,1h),4.06(dd,j=12.8,4.8hz,1h),3.99(dd,j=12.8,6.1hz,1h),2.49(dd,j=6.6,3.5hz,1h),2.15(d,j=3.5hz,1h),1.97(d,j=6.7hz,1h).¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ172.7,166.3,138.9,138.4,135.7,132.2,130.0,128.9,128.4,127.4,127.2,126.2,122.8,117.7,112.6,73.3,59.8,39.4,39.3.ir(kbr)v3061,3031,2956,2924,2853,1649,1599,1543,1494,1452,1317,1218,1093,1028,903,746,699cm^-1.hrms-esi(m/z):calcdforc23h21brn3o3⁺[m+h]⁺:466.0761,found466.0760。

实施例十六

2-((e)-(((r)-2-((s)-2-苄基氮杂环丙烷-1-基)-3-苯基丙基)亚胺基)甲基)苯酚1p

将活化的4å分子筛（400mg）加入到装有磁子的10ml的反应管中并加入1ml干燥的甲苯，再加入水杨醛（37mg,0.3mmol），以及(s)-2-苄基氮杂环丙烷（100mg,0.75mmol），反应混合物在室温条件下搅拌12h。反应完成后过滤，滤液旋除溶剂后经硅胶柱分离得到黄色油。77mg,产率67%,rf=0.3(pe/ea=1:1,v/v),[α]=-115.6(c1.35,ch2cl2).¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ13.50(s,1h),8.10(s,1h),7.39–7.31(m,1h),7.30–7.23(m,3h),7.23–7.15(m,4h),7.15–7.11(m,2h),7.03(d,j=6.3hz,3h),6.87(td,j=7.5,0.9hz,1h),3.80–3.59(m,1h),3.17–3.01(m,2h),2.88(dd,j=13.5,8.6hz,1h),2.72(dd,j=13.9,4.7hz,1h),2.31(dd,j=14.0,7.5hz,1h),2.15(dd,j=12.1,8.3hz,1h),1.69(d,j=3.5hz,1h),1.64(dt,j=8.1,5.7hz,1h),1.37(d,j=6.2hz,1h).¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ164.8,161.2,139.0,138.1,132.3,131.4,129.5,128.7,128.4,128.3,126.4,126.2,118.7,118.7,117.0,72.5,65.8,42.1,41.0,39.5,33.3.ir(kbr)v3061,3027,2924,2854,1727,1631,1581,1496,1455,1279,1208,1151,1080,804,754,700cm^-1.hrms-esi(m/z):calcdforc25h27n2o⁺[m+h]⁺:371.2118,found371.2125。

实施例十七

2-((e)-(((r)-2-((s)-2-苄基氮杂环丙烷-1-基)-3-苯基丙基)亚胺基)甲基)-4-甲氧基苯酚1q

将活化的4å分子筛（400mg）加入到装有磁子的10ml的反应管中并加入1ml干燥的甲苯，再加入5-甲氧基水杨醛（46mg,0.3mmol），以及(s)-2-苄基氮杂环丙烷（100mg,0.75mmol），反应混合物在室温条件下搅拌12h。反应完成后过滤，滤液旋除溶剂后经硅胶柱分离得到黄色油。86mg,产率72%,rf=0.5(pe/ea=1:1,v/v),[α]=-117.1(c0.68,ch2cl2).¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ12.99(s,1h),8.06(s,1h),7.30–7.18(m,6h),7.13(d,j=7.2hz,2h),7.04(d,j=6.9hz,2h),7.00–6.93(m,2h),6.68(d,j=1.8hz,1h),3.77(s,3h),3.72–3.63(m,1h),3.06(dd,j=12.6,4.3hz,2h),2.87(dd,j=13.5,8.6hz,1h),2.72(dd,j=13.9,4.6hz,1h),2.30(dd,j=13.9,7.5hz,1h),2.14(dd,j=12.1,8.4hz,1h),1.69(d,j=3.5hz,1h),1.68–1.62(m,1h),1.37(d,j=6.1hz,1h).¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ164.6,155.3,152.0,139.0,138.1,129.6,128.8,128.4,128.4,126.4,126.2,119.3,118.4,117.7,115.0,72.6,65.82,55.9,42.2,41.0,39.5,33.3.ir(kbr)v3028,2987,2969,2921,2856,1664,1633,1590,1494,1450,1386,1272,1074,1037,759,746,700cm^-1.hrms-esi(m/z):calcdforc26h29n2o2⁺[m+h]⁺:401.2224,found401.2228。

实施例十八

2-((e)-(((r)-2-((s)-2-苄基氮杂环丙烷-1-基)-3-苯基丙基)亚胺基)甲基)-4-硝基苯酚1r

将活化的4å分子筛（400mg）加入到装有磁子的10ml的反应管中并加入1ml干燥的甲苯，再加入5-硝基水杨醛（50mg,0.3mmol），以及(s)-2-苄基氮杂环丙烷（100mg,0.75mmol），反应混合物在室温条件下搅拌12h。反应完成后过滤，滤液旋除溶剂后经硅胶柱分离得到黄色油。118mg,产率95%,rf=0.2(pe/ea=1:1,v/v),[α]=-137.6(c0.98,ch2cl2).¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ14.84(s,1h),8.23(dd,j=9.3,2.8hz,1h),8.08(d,j=2.8hz,1h),7.93(s,1h),7.29(dd,j=13.8,6.4hz,3h),7.27–7.19(m,3h),7.16–7.08(m,4h),7.03(d,j=9.3hz,1h),3.72(tt,j=8.6,4.4hz,1h),3.14(dd,j=13.6,4.6hz,1h),2.97(dd,j=12.3,4.2hz,1h),2.88(dd,j=13.6,9.1hz,1h),2.64(dd,j=14.1,5.9hz,1h),2.55(dd,j=14.1,6.3hz,1h),2.36(dd,j=12.3,7.9hz,1h),1.76(d,j=3.4hz,1h),1.74–1.68(m,1h),1.43(d,j=6.2hz,1h).¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ169.2,163.8,139.0,138.8,137.2,129.4,128.7,128.6,128.4,128.3,128.2,126.8,126.4,118.9,116.6,70.9,65.2,41.7,40.7,39.5,33.6.ir(kbr)v3061,3028,2958,2925,2853,1725,1634,1531,1487,1454,1338,1093,835,742,701cm^-1.hrms-esi(m/z):calcdforc25h26n3o3⁺[m+h]⁺:416.1969,found416.1972。

实施例十九

2-((e)-(((r)-2-((s)-2-苄基氮杂环丙烷-1-基)-3-苯基丙基)亚胺基)甲基)-4,6-二叔丁基苯酚1s

将活化的4å分子筛（400mg）加入到装有磁子的10ml的反应管中并加入1ml干燥的甲苯，再加入3,5-二叔丁基水杨醛（70mg,0.3mmol），以及(s)-2-苄基氮杂环丙烷（100mg,0.75mmol），反应混合物在室温条件下搅拌12h。反应完成后过滤，滤液旋除溶剂后经硅胶柱分离得到黄色油。88mg,产率60%,rf=0.2(pe/ea=5:1,v/v),[α]=-83.2(c0.6,ch2cl2).¹hnmr(400mhz,acetone-d6)δ14.04(s,1h),8.36(s,1h),7.46(s,1h),7.29–7.12(m,9h),7.02(d,j=7.5hz,2h),3.75–3.67(m,1h),3.12(dd,j=13.5,5.3hz,1h),2.93(dd,j=13.5,8.2hz,1h),2.86(dd,j=11.9,4.2hz,1h),2.67(dd,j=14.1,4.3hz,1h),2.32(dd,j=13.9,6.9hz,1h),2.22(dd,j=12.0,8.1hz,1h),1.59(t,j=4.3hz,2h),1.48(s,9h),1.30(s,9h),0.95–0.81(m,1h).¹³cnmr(101mhz,acetone-d6)δ167.2,159.1,140.9,140.5,139.7,137.0,130.4,129.6,129.1,129.0,127.4,127.1,127.0,126.8,119.1,72.8,66.5,42.3,41.5,40.3,35.7,34.7,33.6,31.9,31.8.ir(kbr)v3007,2966,2921,2882,2856,1731,1632,1472,1441,1384,1357,1279,1255,1174,1078,880,819,751,697cm^-1.hrms-esi(m/z):calcdforc33h43n2o⁺[m+h]⁺:483.3370,found483.3379。

实施例二十

2-((e)-(((r)-2-((s)-2-苄基氮杂环丙烷-1-基)-3-苯基丙基)亚胺基)甲基)-4,6-二碘苯酚1t

将活化的4å分子筛（400mg）加入到装有磁子的10ml的反应管中并加入1ml干燥的甲苯，再加入3,5-二碘水杨醛（112mg,0.3mmol），以及(s)-2-苄基氮杂环丙烷（100mg,0.75mmol），反应混合物在室温条件下搅拌12h。反应完成后过滤，滤液旋除溶剂后经硅胶柱分离得到黄色油。163mg,产率87%,rf=0.2(pe/ea=1:1,v/v),[α]=-113.9(c1.22,ch2cl2).¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ15.00(s,1h),8.06(d,j=2.0hz,1h),7.68(s,1h),7.31(d,j=2.0hz,1h),7.29–7.25(m,3h),7.25–7.16(m,3h),7.11–7.03(m,4h),3.68(tt,j=8.5,4.2hz,1h),3.04(ddd,j=16.7,12.9,4.3hz,2h),2.80(dd,j=13.6,9.1hz,1h),2.59(dd,j=14.0,5.0hz,1h),2.39(dd,j=14.0,6.6hz,1h),2.20(dd,j=12.2,8.4hz,1h),1.70(d,j=3.1hz,1h),1.69–1.63(m,1h),1.37(d,j=6.1hz,1h).¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ162.8,161.8,148.7,139.9,138.8,137.4,129.4,128.8,128.6,128.5,126.7,126.3,119.4,88.4,78.7,71.3,65.5,42.1,40.8,39.7,33.5.ir(kbr)v3059,3026,2955,2924,2852,1626,1495,1438,1374,1276,1079,868,749,700cm^-1.hrms-esi(m/z):calcdforc25h25i2n2o⁺[m+h]⁺:623.0051,found623.0054。

实施例二十一

2-((e)-(((r)-2-((s)-2-苄基氮杂环丙烷-1-基)-3-苯基丙基)亚胺基)甲基)-4,6-二溴苯酚1u

将活化的4å分子筛（400mg）加入到装有磁子的10ml的反应管中并加入1ml干燥的甲苯，再加入3,5-二溴水杨醛（84mg,0.3mmol），以及(s)-2-苄基氮杂环丙烷（100mg,0.75mmol），反应混合物在室温条件下搅拌12h。反应完成后过滤，滤液旋除溶剂后经硅胶柱分离得到黄色油。118mg,产率74%,rf=0.2(pe/ea=1:1,v/v),[α]=-125.3(c1.17,ch2cl2).¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ14.69(s,1h),7.65(s,1h),7.60(d,j=2.3hz,1h),7.18–7.13(m,3h),7.13–7.04(m,3h),7.03(d,j=2.3hz,1h),6.99–6.93(m,4h),3.56(tt,j=8.5,4.2hz,1h),2.96(dd,j=13.6,4.5hz,1h),2.90(dd,j=12.2,4.0hz,1h),2.69(dd,j=13.6,9.1hz,1h),2.48(dd,j=14.0,5.1hz,1h),2.29(dd,j=14.0,6.6hz,1h),2.10(dd,j=12.2,8.4hz,1h),1.59(d,j=3.3hz,1h),1.58–1.53(m,1h),1.26(d,j=6.1hz,1h).¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ163.1,158.6,138.9,137.7,137.4,132.8,129.4,128.8,128.6,128.4,126.7,126.3,119.6,112.6,109.2,71.5,65.5,42.0,40.80,39.7,33.5.ir(kbr)v3062,3028,2959,2924,2853,1733,1632,1496,1447,1377,1263,1166,1089,867.803,742,700cm^-1.hrms-esi(m/z):calcdforc25h25br2n2o⁺[m+h]⁺:529.0308,found529.0309。

实施例二十二

2-((e)-(((r)-2-((s)-2-异丙基氮杂环丙烷-1-基)-3-甲基丁基)亚胺基)甲基)苯酚1v

将活化的4å分子筛（400mg）加入到装有磁子的10ml的反应管中并加入1ml干燥的甲苯，再加入水杨醛（37mg,0.3mmol），以及(s)-2-异丙基氮杂环丙烷（64mg,0.75mmol），反应混合物在室温条件下搅拌12h。反应完成后过滤，滤液旋除溶剂后经硅胶柱分离得到黄色油。53mg,产率64%,rf=0.7(pe/ea=1:1,v/v),[α]=+81.9(c0.36,ch2cl2).¹hnmr(400mhz,acetone-d6)δ13.57(s,1h),8.52(s,1h),7.40(dd,j=7.8,1.5hz,1h),7.34–7.28(m,1h),6.94–6.85(m,2h),3.24(dt,j=8.0,4.6hz,1h),2.58(dd,j=12.0,4.7hz,1h),2.36(dd,j=12.0,7.8hz,1h),2.13–2.03(m,1h),1.48(d,j=1.0hz,1h),1.23–1.15(m,3h),0.95(d,j=6.9hz,3h),0.93(d,j=6.9hz,3h),0.85(d,j=6.3hz,3h),0.79(d,j=6.4hz,3h).¹³cnmr(101mhz,acetone-d6)δ165.4,161.4,131.9,131.5,119.1,118.3,116.5,75.3,64.3,46.3,31.2,30.7,30.7,19.8,19.4,18.5,17.0.ir(kbr)v3060,2987,2960,2927,1747,1660,1631,1581,1494,1461,1392,1278,1076,1049,869,757,698cm^-1.hrms-esi(m/z):calcdforc17h27n2o⁺[m+h]⁺:275.2118,found275.2122。

实施例二十三

2-((e)-(((r)-2-((s)-2-异丙基氮杂环丙烷-1-基)-3-甲基丁基)亚胺基)甲基)-4-硝基苯酚1w

将活化的4å分子筛（400mg）加入到装有磁子的10ml的反应管中并加入1ml干燥的甲苯，再加入5-硝基水杨醛（50mg,0.3mmol），以及(s)-2-异丙基氮杂环丙烷（64mg,0.75mmol），反应混合物在室温条件下搅拌12h。反应完成后过滤，滤液旋除溶剂后经硅胶柱分离得到黄色油。82mg,产率86%,rf=0.3(pe/ea=1:1,v/v),[α]=+57.6(c0.41,ch2cl2).¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ15.06(s,1h),8.38(s,1h),8.25(d,j=2.8hz,1h),8.18(dd,j=9.3,2.8hz,1h),6.93(d,j=9.3hz,1h),3.59–3.15(m,1h),2.62(dd,j=12.4,4.0hz,1h),2.41(dd,j=12.4,8.4hz,1h),2.05(qd,j=11.7,6.8hz,1h),1.57(d,j=2.8hz,1h),1.24(s,1h),1.22–1.17(m,2h),0.95(dd,j=6.8,3.4hz,6h),0.80(dd,j=14.2,6.3hz,6h).¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ171.1,164.2,138.2,128.8,128.5,119.7,116.2,73.8,63.7,47.2,32.1,31.029.7,20.4,19.7,19.0,17.6.ir(kbr)v3063,3035,2957,2925,2854,1643,1612,1542,1324,1236,1092,836,750cm^-1.hrms-esi(m/z):calcdforc17h26n3o3⁺[m+h]⁺:320.1969,found320.1977。

实施例二十四

2,4-二碘-6-((e)-(((r)-2-((s)-2-异丙基氮杂环丙烷-1-基)-3-甲基丁基)亚胺基)甲基)苯酚1x

将活化的4å分子筛（400mg）加入到装有磁子的10ml的反应管中并加入1ml干燥的甲苯，再加入3,5-二碘水杨醛（112mg,0.3mmol），以及(s)-2-异丙基氮杂环丙烷（64mg,0.75mmol），反应混合物在室温条件下搅拌12h。反应完成后过滤，滤液旋除溶剂后经硅胶柱分离得到黄色油。113mg,产率71%,rf=0.2(pe/ea=5:1,v/v),[α]=+93.4(c0.74,ch2cl2).¹hnmr(400mhz,acetone-d6)δ15.25(s,1h),8.46(s,1h),8.07(d,j=2.0hz,1h),7.75(d,j=2.0hz,1h),3.45–3.37(m,1h),2.56(dd,j=12.2,8.0hz,1h),2.49(dd,j=12.3,4.6hz,1h),2.11(ddd,j=13.8,6.9,4.9hz,1h),1.51(d,j=2.2hz,1h),1.24–1.16(m,3h),0.97(d,j=4.5hz,3h),0.95(d,j=4.5hz,3h),0.85(d,j=6.3hz,3h),0.79(d,j=6.5hz,3h).¹³cnmr(101mhz,acetone-d6)δ165.1,164.5,149.3,141.3,120.2,90.2,77.5,73.9,64.3,47.1,32.3,31.6,31.4,20.6,20.1,19.3,17.9.ir(kbr)v3172,2965,2925,2900,1635,1614,1538,1489,1467,1407,1382,1334,1228,1074,894,833,754,696,632cm^-1.hrms-esi(m/z):calcdforc17h25i2n2o⁺[m+h]⁺:527.0051,found527.0056。

实施例二十五

2,4-二溴-6-((e)-(((r)-2-((s)-2-异丙基氮杂环丙烷-1-基)-3-甲基丁基)亚胺基)甲基)苯酚1y

将活化的4å分子筛（400mg）加入到装有磁子的10ml的反应管中并加入1ml干燥的甲苯，再加入3,5-二溴水杨醛（84mg,0.3mmol），以及(s)-2-异丙基氮杂环丙烷（64mg,0.75mmol），反应混合物在室温条件下搅拌12h。反应完成后过滤，滤液旋除溶剂后经硅胶柱分离得到黄色油。90mg,产率69%,rf=0.3(pe/ea=1:1,v/v),[α]=+79.9(c0.69,ch2cl2).¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ14.96(s,1h),8.21(s,1h),7.69(d,j=2.3hz,1h),7.32(d,j=2.3hz,1h),3.51–3.14(m,1h),2.69(dd,j=12.3,4.0hz,1h),2.29(dd,j=12.3,8.4hz,1h),2.07–1.88(m,1h),1.54(s,1h),1.17(s,3h),0.92(dd,j=9.5,6.9hz,6h),0.80(dd,j=14.0,6.2hz,6h).¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ163.3,160.0,137.9,132.7,119.3,113.2,108.5,74.5,64.0,47.2,32.0,31.1,31.0,20.5,19.8,19.0,17.6.ir(kbr)v3070,3043,2959,2926,2853,1632,1447,1376,1288,1166,1021,866,804,746,692cm^-1.hrms-esi(m/z):calcdforc17h25br2n2o⁺[m+h]⁺:433.0308,found433.0309。

实施例二十六

(r)-4-羟基-4-(4-硝基苯基)丁-2-酮4a

在装有磁子的10ml的反应管中，加入三齿配体1(0.055mmol)和zn(otf)2(18.2mg，0.050mmol)，然后加入2ml丙酮/水(9:1,v/v)的混合溶剂，在室温下先搅拌20分钟，然后加入对硝基苯甲醛(76mg,0.50mmol)，反应混合物继续在室温下搅拌。反应结束后，反应混合物用饱和氯化铵溶液猝灭，用10ml乙酸乙酯萃取三次。合并有机相并用无水硫酸钠干燥，然后过滤，滤液旋除溶剂后经硅胶柱分离得到白色固体。94mg,产率90%,m.p.59–60^oc,rf=0.2(pe/ea=5:1,v/v),ee94%,[α]=+37.0(c0.54,chcl3),lit.[α]=+35.2(c0.2,chcl3).hplc分析:chiralpakas-h(i-proh/hexane=20:80,1ml/min,260nm)majortr=13.8minandminortr=18.7min.¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.19(d,j=8.8hz,2h),7.54(d,j=8.5hz,2h),5.27(t,j=5.4hz,1h),3.76(s,1h),2.87(d,j=6.2hz,2h),2.23(s,3h).¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ208.5,150.1,147.3,126.4,123.7,68.9,51.5,30.7.

配体，产率，ee(%)依次为:1p,87,80;1q,73,78;1r,79,74;1s,63,73;1t,80,88;1v,98,89;1w,98,91;1x,90,94,1y,86,85。

实施例二十七

(r)-4-羟基-4-(3-硝基苯基)丁-2-酮4b

在装有磁子的10ml的反应管中，加入三齿配体1x(28.9mg,0.055mmol)和zn(otf)2(18.2mg，0.050mmol)，然后加入2ml丙酮/水(9:1,v/v)的混合溶剂，在室温下先搅拌20分钟，然后加入间硝基苯甲醛(76mg,0.50mmol)，反应混合物继续在室温下搅拌。反应结束后，反应混合物用饱和氯化铵溶液猝灭，用10ml乙酸乙酯萃取三次。合并有机相并用无水硫酸钠干燥，然后过滤，滤液旋除溶剂后经硅胶柱分离得到黄色油。90mg,产率86%,rf=0.5(pe/ea=2:1,v/v),ee78%,[α]=+65.8(c0.6,chcl3),lit.[α]=+63.1(c0.5,chcl3).hplc分析:chiralpakad-h(i-proh/hexane=10:90,1ml/min,260nm)majortr=15.43minandminortr=16.22min.¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.24(s,1h),8.15–8.10(m,1h),7.71(d,j=7.7hz,1h),7.53(t,j=7.9hz,1h),5.30–5.22(m,1h),3.67(d,j=3.1hz,1h),2.97–2.82(m,2h),2.23(s,3h).¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ208.6,148.4,144.9,131.8,129.5,122.6,120.7,68.8,51.5,30.7。

实施例二十八

(r)-4-羟基-4-(2-硝基苯基)丁-2-酮4c

在装有磁子的10ml的反应管中，加入三齿配体1x(28.9mg,0.055mmol)和zn(otf)2(18.2mg，0.050mmol)，然后加入2ml丙酮/水(9:1,v/v)的混合溶剂，在室温下先搅拌20分钟，然后加入邻硝基苯甲醛(76mg,0.50mmol)，反应混合物继续在室温下搅拌。反应结束后，反应混合物用饱和氯化铵溶液猝灭，用10ml乙酸乙酯萃取三次。合并有机相并用无水硫酸钠干燥，然后过滤，滤液旋除溶剂后经硅胶柱分离得到黄色油。99mg,产率95%,rf=0.5(pe/ea=2:1,v/v),ee81%,[α]=-142.6(c0.78,chcl3),lit.[α]=-157.6(c0.3,chcl3).hplc分析:chiralpakad-h(i-proh/hexane=5:95,1ml/min,260nm)majortr=23.21minandminortr=24.32min.¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.96(d,j=8.1hz,1h),7.90(d,j=7.8hz,1h),7.67(t,j=7.6hz,1h),7.44(t,j=7.8hz,1h),5.68(d,j=9.3hz,1h),3.76(s,1h),3.13(dd,j=17.8,1.8hz,1h),2.73(dd,j=17.8,9.4hz,1h),2.24(s,3h).¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ208.8,147.2,138.4,133.8,128.3,128.2,124.5,65.7,51.1,30.5。

实施例二十九

(r)-4-(1-羟基-3-氧代丁基)苯腈4d

在装有磁子的10ml的反应管中，加入三齿配体1x(28.9mg,0.055mmol)和zn(otf)2(18.2mg，0.050mmol)，然后加入2ml丙酮/水(9:1,v/v)的混合溶剂，在室温下先搅拌20分钟，然后加入对氰基苯甲醛(66mg,0.50mmol)，反应混合物继续在室温下搅拌。反应结束后，反应混合物用饱和氯化铵溶液猝灭，用10ml乙酸乙酯萃取三次。合并有机相并用无水硫酸钠干燥，然后过滤，滤液旋除溶剂后经硅胶柱分离得到黄色油。81mg,产率85%,rf=0.4(pe/ea=2:1,v/v),ee75%,[α]=+81.1(c0.62,chcl3),lit.[α]=+74.3(c0.48,chcl3).hplc分析:chiralpakas-h(i-proh/hexane=30:70,1ml/min,230nm)majortr=10.52minandminortr=17.68min.¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.64(d,j=8.2hz,2h),7.48(d,j=8.2hz,2h),5.22(d,j=6.3hz,1h),3.59(d,j=2.9hz,1h),2.96–2.73(m,2h),2.21(s,3h).¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ208.6,148.0,132.4,126.3,118.7,111.4,69.1,51.5,30.7。

实施例三十

(r)-4-(4-氯苯基)-4-羟基丁-2-酮4e

在装有磁子的10ml的反应管中，加入三齿配体1x(28.9mg,0.055mmol)和zn(otf)2(18.2mg，0.050mmol)，然后加入2ml丙酮/水(9:1,v/v)的混合溶剂，在室温下先搅拌20分钟，然后加入对氯苯甲醛(70mg,0.50mmol)，反应混合物继续在室温下搅拌。反应结束后，反应混合物用饱和氯化铵溶液猝灭，用10ml乙酸乙酯萃取三次。合并有机相并用无水硫酸钠干燥，然后过滤，滤液旋除溶剂后经硅胶柱分离得到白色固体。79mg,产率80%,m.p.52–54^oc,lit.m.p.50^oc,rf=0.5(pe/ea=2:1,v/v),ee77%,[α]=+62.0(c0.48,chcl3),lit.[α]=70.5(c0.5,chcl3).hplc分析:chiralpakas-h(i-proh/hexane=15:85,1ml/min,220nm)majortr=8.91minandminortr=10.28min.¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.34–7.27(m,4h),5.13(dd,j=8.2,4.1hz,1h),3.37(s,1h),2.91–2.75(m,2h),2.19(s,3h).¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ208.9,141.2,133.3,128.7,127.0,69.2,51.8,30.7。

实施例三十一

(r)-4-(4-溴苯基)-4-羟基丁-2-酮4f

在装有磁子的10ml的反应管中，加入三齿配体1x(28.9mg,0.055mmol)和zn(otf)2(18.2mg，0.050mmol)，然后加入2ml丙酮/水(9:1,v/v)的混合溶剂，在室温下先搅拌20分钟，然后加入对溴苯甲醛(93mg,0.50mmol)，反应混合物继续在室温下搅拌。反应结束后，反应混合物用饱和氯化铵溶液猝灭，用10ml乙酸乙酯萃取三次。合并有机相并用无水硫酸钠干燥，然后过滤，滤液旋除溶剂后经硅胶柱分离得到白色固体。100mg,产率82%,m.p.57–59^oc,lit.m.p.58–60^oc,rf=0.5(pe/ea=2:1,v/v),ee83%,[α]=+42.2(c0.36,chcl3),lit.[α]=+54.5(c0.51,chcl3).hplc分析:chiralpakas-h(i-proh/hexane=20:80,1ml/min,220nm)majortr=7.54minandminortr=8.81min.¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.46(d,j=8.4hz,2h),7.22(d,j=8.3hz,2h),5.10(d,j=4.5hz,1h),3.40(s,1h),2.88–2.73(m,2h),2.19(s,3h).¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ208.8,141.7,131.6,127.3,121.4,69.2,51.72,30.7。

实施例三十二

(r)-4-羟基-4-(3-甲氧基苯基)丁-2-酮4g

在装有磁子的10ml的反应管中，加入三齿配体1x(28.9mg,0.055mmol)和zn(otf)2(18.2mg，0.050mmol)，然后加入2ml丙酮/水(9:1,v/v)的混合溶剂，在室温下先搅拌20分钟，然后加入间甲氧基苯甲醛(68mg,0.50mmol)，反应混合物继续在室温下搅拌。反应结束后，反应混合物用饱和氯化铵溶液猝灭，用10ml乙酸乙酯萃取三次。合并有机相并用无水硫酸钠干燥，然后过滤，滤液旋除溶剂后经硅胶柱分离得到黄色油。67mg,产率69%,rf=0.5(pe/ea=2:1,v/v),ee81%,[α]=+54.8(c0.5,chcl3),lit.[α]=+48.5(c0.7,chcl3).hplc分析:chiralpakas-h(i-proh/hexane=15:85,1ml/min,210nm)majortr=11.48minandminortr=13.07min.¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.26(dd,j=9.0,6.7hz,1h),6.92(t,j=5.6hz,2h),6.84–6.77(m,1h),5.13(dt,j=8.8hz,3.1,1h),3.81(s,3h),3.29(d,j=3.1hz,1h),2.88(dd,j=17.5,9.0hz,1h),2.80(dd,j=17.5,3.4hz,1h),2.19(s,3h).¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ209.0,159.8,144.5,129.6,117.9,113.2,111.1,69.8,55.3,52.0,30.8。

实施例三十三

(r)-4-羟基-4-(2-萘基)丁-2-酮4h

在装有磁子的10ml的反应管中，加入三齿配体1x(28.9mg,0.055mmol)和zn(otf)2(18.2mg，0.050mmol)，然后加入2ml丙酮/水(9:1,v/v)的混合溶剂，在室温下先搅拌20分钟，然后加入2-萘甲醛(78mg,0.50mmol)，反应混合物继续在室温下搅拌。反应结束后，反应混合物用饱和氯化铵溶液猝灭，用10ml乙酸乙酯萃取三次。合并有机相并用无水硫酸钠干燥，然后过滤，滤液旋除溶剂后经硅胶柱分离得到黄色油。产率74%,rf=0.6(pe/ea=2:1,v/v),ee81%,[α]=+39.8(c0.45,chcl3),lit.[α]=+47.1(c0.34,chcl3).hplc分析:chiralpakas-h(i-proh/hexane=15:85,1ml/min,210nm)majortr=10.86minandminortr=11.72min.¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.86–7.79(m,4h),7.51–7.43(m,3h),5.30(dt,j=9.0,3.2hz,1h),3.66(d,j=3.3hz,1h),2.94(dd,j=17.3,9.2hz,1h),2.84(dd,j=17.3hz,3.3,1h),2.17(s,3h).¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ208.8,140.2,133.1,132.8,128.2,127.9,127.5,126.1,125.8,124.2,123.7,69.8,51.8,30.6。