本发明涉及吡喃稠环类化合物、其制备方法和用途，特别是可用于制备大田海绵素、艾日布林或其类似物的吡喃稠环类化合物、其制备方法和用途，属于有机合成技术领域。
背景技术：
吡喃稠环类化合物，特别是复杂结构的天然产物往往具有广泛的生物活性或药理活性。例如，大田海绵素b(halichondrinb，以下简称hb)是一种存在于海绵体内的复杂结构天然产物，具有强烈的抗肿瘤作用和广阔的药用前景；艾日布林(eribulin，以下简称eb)是一种hb的结构简化类似物，目前已在临床上用于治疗晚期乳腺癌和脂肪肉瘤。
hb和eb均无法从天然来源大量获取，只能依赖于人工合成。由于这两个化合物结构类似，特别是c1-c29部分具有完全相同的结构，为此可将适宜的中间体化合物用于合成此类化合物。例如，可将下式(1)所示的中间体用于构成艾日布林的c1-c13部分。
现有技术中，化合物(1)的已知合成方法主要包括以下两种：
方法一：以l-古洛糖-γ-内酯或d-甘露糖-γ-内酯为原料，经适当的羟基保护后，将内酯还原成半缩醛(3)；利用wittig反应实现碳链延长得烯醇甲基醚(4)；以oso4催化的双羟化反应引入c7-羟基(5)并酰化；以该酰化产物(6)与3-三甲硅基-4-戊烯酸酯反应，引入c1-c5片段，随后在碱性条件下实现双键位移和分子内麦克尔加成；对该加成产物进行c11-c12双羟基的选择性脱保护和氧化断裂生成醛(9)；以及将该中间体与2-三甲硅基碘乙烯反应，再经碘代，羟基保护等步骤合成化合物(11)，即以叔丁基二甲基硅基(tbs)保护羟基的上述化合物(1)
方法二：以呋喃甲醇衍生物13为原料，经氧化成吡喃(14)、交叉烯烃复分解引入c1酯基(15)和分子内氧杂麦克尔加成等反应合成了双环中间体(16)；化合物(16)经氧化成内酯(17)和随后的oso4催化的双羟化反应引入c8、c9双羟基(18)，再经tebbe试剂作用和硼氢化-氧化引入c11，最后以dess-martin氧化和成醛(19)；随后使用上述化合物(9)至(11)的转化方法完成化合物(1)的合成
此外，最近还有报道以d-葡萄糖醛酸内酯为原料，经数步反应转化为化合物(20)，再经多步反应合成带有呋喃片段的化合物(21)，该化合物在sharpless双羟化条件下引入c7,c8双羟基(22)，以后又经化合物(23)和(24)两个关键中间体，最后合成化合物(25)。该化合物(25)具备hb或eb的c1-c14结构特征，可用于制备所述目标化合物。
然而，现有的方法还存在诸多缺陷。例如，合成路线过于冗长，起始原料光学纯度难以控制，而且所有的方法均涉及高毒性且昂贵的高价态锇催化剂的使用，不利于成本控制和劳动保护。此外，上述合成使用的某些反应还存在立体选择性不佳的缺点，不利于保证产品的纯度。因此，亟需开发可改善合成效率、改善选择性或环境友好的中间体或合成方法，以改善上述吡喃稠环类化合物的制备方法。
技术实现要素：
为改善上述问题，本发明提供下式(v)所示的化合物：
其中，r4、r6相同或不同，彼此独立地选自羟基保护基；
r1、r2相同或不同，彼此独立地选自h或-b(or7)2；
r7选自无取代或任选被一个或多个ra取代的烷基，或者相邻的两个r7基团彼此结合形成无取代或任选被一个或多个ra取代的亚烷基，所述亚烷基的两端分别与o原子通过化学键结合，从而与b原子成环；
每一个ra相同或不同，彼此独立地选自-f、-cl、-br、-i、＝o、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、烷基氧基、烯基氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、环烷基烷基、杂环基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基。
根据本发明，r4可以选自例如烷基；r6可以选自例如硅烷基、苄基、取代苄基和酰基，优选苄基、对甲氧基苄基(pmb)或特戊酰基。
根据本发明的实施方案，相邻的两个r7基团彼此结合形成无取代或任选被一个或多个ra取代的亚烷基，所述亚烷基的两端分别与o原子通过化学键结合，从而与b原子成5-8元环。作为实例，相邻的两个r7基团彼此结合形成-c(ch3)2-c(ch3)2-，从而与o原子通过化学键结合，以与b原子一起形成
本发明还提供下式(iv)所示的化合物：
其中，r4、r6具有上文所述的定义。
优选地，式(iv)化合物具有下式33、33b所示的结构，式(v)化合物具有下式38、38b所示的结构：
本发明进一步提供式(v)化合物的制备方法，包括将式(iv)化合物在碱的存在下进行反应，得到的中间体在氧化剂的存在下氧化，得到式(v)化合物。
根据本发明，所述的碱可以选自有机碱、无机碱或其混合物，例如碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、醋酸钠、三乙胺、吡啶、哌啶中的一种或多种。
根据本发明的实施方案，式(v)化合物的制备方法包括：式(iv)所示的化合物在碱的存在下，与b2(or7)4进行反应，得到式(iv-1)的中间体，随后在氧化剂的存在下氧化脱去-b(or7)2基团，得到式(v)化合物：
其中r7具有上文所述的定义。
优选地，化合物(iv)至化合物(iv-1)的反应中：
所述b2(or7)4为(r7o)2b-b(or7)2，优选频哪醇联硼酸酯(b2(pin)2)；所述的碱可以为碳酸铯。
优选地，所述b2(or7)4、碱与式(iv)所示化合物的摩尔比可以为2-6:0.3-2:1，优选为4:1:1；
所述反应可以在溶剂例如甲醇、四氢呋喃或它们形成的混合溶剂中进行；优选地，混合溶剂甲醇与四氢呋喃的比例(体积比)可以为约1:1-约1:5,优选为约1:3；
所述溶剂的总体积与式(iv)化合物的比例(ml:g)可以为(5-10):1，如(7-8):1；
所述反应可以在60-80℃，如回流温度下进行。
优选地，化合物(iv-1)至化合物(v)的反应中：
所述氧化剂可以为过氧化物，如过氧硼酸钠或其水合物(过氧硼酸钠四水合物)。所述氧化剂与式(iv)所示化合物的摩尔比可以为2-10:1，优选4-8:1，如7-8:1；
优选地，制备化合物(iv-1)的反应结束后，蒸除溶剂，加入四氢呋喃和水的混合溶剂溶解残余物，冰水浴冷却下分批加入氧化剂，升至室温反应，反应结束后过滤，用有机溶剂如二氯甲烷萃取，浓缩，分离得到化合物(v)；
优选地，所述四氢呋喃和水的混合溶剂中，四氢呋喃和水的体积比可以是(1-2):1，如(1.3-1.5):1；所述混合溶剂的总体积与化合物(iv)的比例(ml:g)可以为(20-50):1，例如(25-35):1。
根据本发明，式(iv)所示的化合物可通过如下方法中的一种制备：
1)双烯化合物(iii)进行环氧化反应，生成c8、c9位选择性环氧化的化合物(iii-1)；该化合物在进行羟基保护生成化合物(iii-2)；化合物(iii-2)在适当条件下脱除保护基r5，生成仲醇化合物(iii-3)；化合物(iii-3)在碱的作用下发生分子内sn2反应，生成化合物(iv)：
或者
2)先将化合物(iii)脱除r5保护，得到三醇化合物(iii-4)；再经c8、c9位的选择性环氧化，得到环氧化合物(iii-5)，随后得双环二醇化合物(iii-6)；化合物(iii-6)再与羟基保护剂反应，生成化合物(iv)：
其中，r4、r6具有上文所述的定义；
r5选自羟基保护基。
优选地，方法1)中：
化合物(iii-1)在碱如nah的存在下，与羟基保护剂r6x(如对甲氧基溴化苄)反应得到化合物(iii-2)；其中碱或羟基保护剂与化合物(iii-1)的摩尔比可以为(1.0-1.5):1，例如(1.04-1.08):1；所述反应可以在溶剂如四氢呋喃中，0至-10℃(如-5℃)下进行；
化合物(iii-2)在四丁基氟化铵的存在下，在溶剂如四氢呋喃中反应，得到化合物(iii-3)；
化合物(iii-3)在碱的作用下发生分子内sn2反应，生成化合物(iv)，所述的碱可以选自有机碱或无机碱，例如叔丁醇钾；
优选地，方法2)中，化合物(iii)在四丁基氟化铵的存在下，在溶剂如四氢呋喃中反应，得到化合物(iii-4)。
根据本发明的实施方案，其中c8、c9位的选择性环氧化，即化合物(iii)至化合物(iii-1)或化合物(iii-4)至化合物(iii-5)，可在选自下列的氧化剂的存在下氧化实现：过氧酸、路易斯酸催化的过氧醇(如过氧化叔丁醇，过氧化氢异丙苯chp)。其中优选地，所述氧化为路易斯酸催化下的氧化；作为实例，所述氧化在vo(acac)2/t-buooh和/或ti(o-ipr)4/(+)-det/chp的存在下进行；
优选地，环氧化合物(iii-5)在化合物(iii-4)的环氧化反应体系内自动发生分子内的sn2反应，得到化合物(iii-6)；
作为实例，所述化合物(iii-4)的环氧化反应体系包括在l-(+)-酒石酸二乙酯、四异丙氧基钛和过氧化氢异丙苯的存在下(ti(o-ipr)4/(+)-det/chp)，在溶剂如二氯甲烷中进行反应，其中l-(+)-酒石酸二乙酯、四异丙氧基钛和过氧化氢异丙苯与环氧化合物(iii-5)的摩尔比可以是(1.2-1.8):(1.0-1.4):(3.8-4.2):1，例如约1.2:1.0:3.3:0.8；反应温度可以在0℃以下，优选-15℃以下，如-25℃至-40℃；优选地，反应后以三丁基膦淬灭，随后加入l(+)-酒石酸水溶液，分离获得化合物(iii-6)；
优选地，化合物(iii-6)在碱如nah的存在下，与羟基保护剂r6x反应得到化合物(iv)；其中碱或羟基保护剂与化合物(iii-6)的摩尔比可以为(1.0-1.5):1，例如(1.04-1.08):1；所述反应可以在溶剂如四氢呋喃中，0至-10℃(如-5℃)下进行。
本发明还提供式(iii)所示的化合物及其制备方法，其中所述制备方法包括将式(ii)所示的化合物与磷叶立德反应：
其中，r4具有上文所述的定义；
r5选自羟基保护基。
根据本发明，式(ii)或(iii)所示的化合物中，c1的绝对构型可为r或s，或者其混合物；c4和c5绝对构型分别为s和r。
根据本发明，式(ii)化合物可以在碱的存在下，与
可选地，式(ii)化合物可由式(i)化合物在氧化条件下反应得到：
其中，r4、r5独立地具有上文所述的定义。
作为实例，所述氧化条件可以选自本领域已知的能够将伯醇氧化为醛的试剂或体系，例如dmp(dess-martinperiodinane，即1,1,1-三乙酰氧基-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3(1h)-酮)、基于dmso的氧化体系(如dmso/有机碱体系，其中有机碱选自例如三乙胺、n,n-二异丙基乙基胺、三氧化硫-吡啶络合物(so3·py)，例如swern氧化体系)、jones试剂(即三氧化铬、硫酸与水体系)、dcc(二环己基碳二亚胺)、pcc(氯铬酸吡啶盐)。
根据本发明的实施方案，式(i)化合物可通过下列分别以i-01至i-05的已知化合物为起始原料的一个或多个步骤制备：
其中，r4、r5具有上文所述的定义；
l1、l2为离去基团如卤素(例如cl、br或i)或oh。
本发明还提供下式(vi)所示的化合物及其制备方法；所述制备方法包括将式(v-1)所示的化合物与羟基保护剂反应，得到式(vi)所示的化合物：
其中，r4、r6具有上文所述的定义；
其中，r8、r9、r10相同或不同，彼此独立地选自羟基保护基，例如含6个以下碳原子的羟基保护基，如含6、5、4、3、2或1个碳原子的酰基，例如甲酰基、乙酰基、丙酰基。
根据本发明，所述羟基保护剂可以选自本领域已知的含有羟基保护官能团以及可任选存在的离去基团的化合物。作为实例，所述羟基保护剂可以为向羟基提供酰基、酯基、碳酸酯基、氨基甲酸酯基、磺酸酯基或醚基的化合物，例如酸酐(如乙酸酐)、酰基卤化物(如乙酰氯)、硅烷类化合物如tmscl、tmsotf、tescl、tesotf、tbdpscl、tipscl、三甲基硅咪唑；烷基醚化试剂如mei、(meo)2so2、meotf；苄基醚化试剂如phch2br、phch2cl、bnbr；trcl、烯丙基卤化物等。
优选地，在碱的存在下，将式(v-1)所示的化合物与羟基保护剂反应，得到式(vi)所示的化合物。
根据本发明，式(v-1)所示的化合物与羟基保护剂的反应可以同时进行，以同时保护三个羟基，或者分步进行，以分别保护三个羟基；作为实例，化合物(v-1)在碱的存在下和乙酸酐反应，得到式(vi)所示的化合物；优选地，所述反应在催化剂如dmap的存在下进行。
本发明还提供下式(vii)所示的化合物：
其中，r4、r8、r9、r10独立地具有上文所述的定义。
本发明进一步提供式(vii)所示化合物的制备方法，包括将式(vi)所示化合物在脱去r6基团的条件下反应，得到式(vii)所示的化合物。
作为实例，所述脱去r6基团的条件可以是在ddq(2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌)的存在下进行反应；所述反应可以在二氯甲烷和水的混合溶剂中进行；所述混合溶剂中，二氯甲烷和水的体积比可以是(5-50):1，例如(8-15):1，如10:1；优选地，反应在冰水浴至室温下进行。
本发明还提供下式(viii)所示的化合物：
其中，r4、r8、r9、r10独立地具有上文所述的定义。
本发明进一步提供式(viii)所示化合物的制备方法，包括将式(vii)所示的化合物在氧化剂的存在下进行反应。
根据本发明的实施方案，所述氧化剂可以选自本领域已知的能够将伯醇氧化为醛的试剂或体系，例如dmp(dess-martinperiodinane，即1,1,1-三乙酰氧基-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3(1h)-酮)、基于dmso的氧化体系(如dmso/有机碱体系，其中有机碱选自例如三乙胺、n,n-二异丙基乙基胺、三氧化硫-吡啶络合物(so3·py)，例如swern氧化体系)、jones试剂(即三氧化铬、硫酸与水体系)、dcc(二环己基碳二亚胺)、pcc(氯铬酸吡啶盐)；优选地，所述反应在dmso、草酰氯和三乙胺的存在下进行，其中dmso、草酰氯和三乙胺与化合物(vii)的摩尔比可以是(1-3):(1-2):(3-8):1，例如2:1.5:5:1；
优选地，所述反应在0℃以下进行，例如-10℃以下进行，如-25℃以下，例如-70℃以下进行；所述反应的溶剂可以为卤代烷烃，如二氯甲烷；
优选地，所述反应通过向氧化体系中滴加化合物(vii)在所述溶剂中的溶液进行。
优选地，反应完成后，用饱和nahco3溶液淬灭，水相用卤代烷烃，如二氯甲烷萃取，有机相浓缩后直接用于制备其他化合物。
本发明还提供下式(ix)所示的化合物：
其中，r4、r8、r9、r10独立地具有上文所述的定义；
x选自cl、br、i或r11s(o)2-；
r11选自无取代或任选被一个或多个ra取代的烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基。例如，r11s(o)2-可以为苯磺酰氧基、对甲基苯磺酰氧基、甲磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基。
优选地，式(ix)所示化合物中，与x连接的双键的构型可以为z式、e式或其混合物，优选e式。
作为实例，所述式(viii)化合物具有下式41、49所示的结构，式(ix)化合物具有下式42、11所示的结构：
本发明还提供式(ix)所示化合物的制备方法，包括将式(viii)所示化合物在卤化铬的存在下，与chx3进行反应，其中x具有上文所述的定义；优选地，卤化亚铬可以为crcl2；chx3可以为chi3。
根据本发明的实施方案，卤化亚铬与式(viii)所示化合物的摩尔比可以为(3-8):1，优选5:1；chx3与式(viii)所示化合物的摩尔比可以为(1-3):1，优选2:1；
作为实例，所述反应可以在四氢呋喃和二氧六环的混合溶剂中进行；优选地，所述反应通过将化合物(viii)和chx3的二氧六环溶液滴加至卤化亚铬在四氢呋喃和二氧六环混合溶剂中的悬浮液；
优选地，所述混合溶剂中，四氢呋喃和二氧六环的比例可以为1:5至5:1，优选1:3至3:1；
本发明还提供下式(x)所示的化合物及其制备方法，所述制备方法包括将式(ix)所示的化合物在脱去r4基团的条件下反应，得到式(x)所示的化合物和/或其互变异构体：
其中，r8、r9、r10、x独立地具有上文所述的定义。
优选地，所述互变异构体包括但不限于式(x)化合物半缩醛结构的互变异构，例如下列互变异构体：
根据本发明，所述脱去r4基团的条件可以是在酸的存在下进行反应。所述的酸可以是有机酸或无机酸，例如hcl、三氟乙酸或它们任一种的水溶液，例如80％三氟乙酸水溶液。
本发明还提供下式(xi)所示的化合物及其制备方法，所述制备方法包括将式(x)所示的化合物与wittig试剂或通过hwe(horner–wadsworth–emmons)反应，得到式(xi)所示的化合物：
其中，r8、r9、r10、x独立地具有上文所述的定义；
y可以为无取代或任选被一个或多个ra取代的烷基氧基。
根据本发明，所述wittig试剂可以为y-c(o)ch＝pph3；
根据本发明的实施方案，所述hwe反应可通过在碱的存在下，将式(x)所示的化合物与y-c(o)ch2p(o)(or14)2反应，得到式(xi)所示的化合物，其中每一个r14相同或不同，独立地选自烷基。作为实例，y-c(o)ch＝p(r14)3为甲氧甲酰基亚甲基三苯基膦。
本发明还提供下式(xii)所示的化合物及其制备方法，所述制备方法包括将式(xi)所示的化合物经历麦克尔加成反应并脱除羟基保护基，得到式(xii)所示的化合物：
其中，x、y独立地具有上文所述的定义。
根据本发明，式(xii)化合物的制备方法包括：将式(xi)所示的化合物与tritonb甲醇溶液反应，经历麦克尔加成反应并脱除羟基保护基，得到式(xii)化合物；
作为实例，tritonb甲醇溶液为40％的tritonb甲醇溶液；
优选地，tritonb与式(xi)所示的化合物的摩尔比可以为(5-10):1，例如6:1。
本发明还提供下式(xiii)所示的化合物及其制备方法，所述制备方法包括将式(xii)所示的化合物与羟基保护剂如硅烷类化合物反应，得到式(xiii)所示的化合物：
其中，x、y独立地具有上文所述的定义；
r11、r12、r13相同或不同，彼此独立地选自羟基保护基。
根据本发明的实施方案，r8、r9、r10中的至少一个、两个或任意一个与r11、r12、r13不相同。作为实例，r8、r9、r10可以选自乙酰基；r11、r12、r13可以选自tbs。
根据本发明的实施方案，硅烷类化合物可以选自tbscl、tbsotf、tmscl、tmsotf、tescl、tesotf、tbdpscl、tipscl、三甲基硅咪唑。
根据本发明，化合物(xii)至化合物(xiii)的反应可以在二氯甲烷中，2,6-二甲基吡啶和tbsotf的存在下进行；其中，2,6-二甲基吡啶与化合物(xii)的摩尔比可以为(3-8):1，如6:1；tbsotf与化合物(xii)的摩尔比可以为(3-6):1，如4.5:1。
作为选择，由式(v-1)化合物制备式(xiii)化合物可通过如下方法实现：
将式(v-1)化合物脱去羟基保护基r4，随后合成化合物(v-2)；化合物(v-2)先进行分步或同步的羟基保护，得到化合物(v-3)；化合物(v-3)再脱除保护基r6生成化合物(v-4)；该化合物(v-4)经氧化生成醛(v-5)，随后制备得到化合物(xiii)：
根据本发明的实施方案，化合物(v-1)可通过例如上述化合物(x)至化合物(xii)的类似转化方法制备化合物(v-2)；例如，化合物(v-1)在上述脱去r4基团的条件下脱去r4基团，然后与如上所述的wittig试剂或通过hwe(horner–wadsworth–emmons)反应，再经历如上所述的麦克尔加成反应并脱除羟基，得到化合物(v-2)；
优选地，化合物(v-2)可通过化合物(xii)至化合物(xiii)的类似转化方法制备化合物(v-3)；例如，化合物(v-2)与如上所述的羟基保护剂如硅烷类化合物反应，得到化合物(v-3)；
优选地，化合物(v-3)可通过化合物(vi)至化合物(vii)的类似转化方法制备化合物(v-4)；例如，化合物(v-3)在上述脱去r6基团的条件下反应，得到化合物(v-4)；
优选地，化合物(v-4)可通过化合物(vii)至化合物(viii)的类似转化方法制备化合物(v-5)；例如，化合物(v-4)在上述氧化剂的存在下进行反应，得到化合物(v-5)；
优选地，化合物(v-5)可通过例如上述化合物(viii)至化合物(ix)的类似转化方法制备化合物(xiii)；例如，化合物(v-5)在卤化亚铬的存在下，与chx3进行反应，得到化合物(xiii)。
根据本发明所述制备方法中的一种或多种，其可以任选在溶剂的存在下进行。
根据本发明所述制备方法中的一种或多种，其可以任选在惰性气氛中进行。
本发明还提供一种制备大田海绵素b、艾日布林、其类似物或它们的c1-c13部分的方法，包括使用上述式(i)至(xiii)中的任一化合物，和/或使用上述一种或多种制备方法。
本发明还提供上述式(i)至(xiii)中的任一化合物在制备大田海绵素b、艾日布林、其类似物或它们的c1-c13部分中的用途。
术语和定义
除非另有定义，否则本文所有科技术语具有的涵义与权利要求主题所属领域技术人员通常理解的涵义相同。除非另有说明，本文引用的所有专利、专利申请、公开材料的全文通过引用方式整体并入本文。
本申请说明书和权利要求书记载的数值范围，当该数值范围被理解为“整数”时，应当理解为记载了该范围的两个端点以及该范围内的每一个整数。例如，“1～10的整数”应当理解为记载了0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10的每一个整数。当该数值范围被理解为“数”时，应当理解为记载了该范围的两个端点以及该范围内的每一个整数以及该范围内的每一个小数。例如，“1～10的数”应当被理解为不仅记载了1、2、3、4、5、6、7、8、9和10的每一个整数，还至少记载了其中每一个整数分别与0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9的和。
术语“烷基”应理解为优选表示具有1～40个碳原子的直连或支链饱和一价烃基，优选为c1-10烷基。“c1-10烷基”应理解为优选表示具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子的直连或支链饱和一价烃基。所述烷基是例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基等或它们的异构体。特别地，所述基团具有1、2、3、4、5、6、个碳原子(“c1-6烷基”)，例如甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基，更特别地，所述基团具有1、2或3个碳原子(“c1-3烷基”)，例如甲基、乙基、正丙基或异丙基。
术语“烯基”应理解为优选表示直连或支链的一价烃基，其包含一个或多个双键并且具有2～40个碳原子，优选“c2-10烯基”。“c2-10烯基”应理解为优选表示直连或支链的一价烃基，其包含一个或多个双键并且具有2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子，特别是2或3个碳原子(“c2-3烯基”)，应理解，在所述烯基包含多于一个双键的情况下，所述双键可相互分离或者共轭。所述烯基是例如乙烯基、烯丙基、(e)-2-甲基乙烯基、(z)-2-甲基乙烯基、(e)-丁-2-烯基、(z)-丁-2-烯基、(e)-丁-1-烯基、(z)-丁-1-烯基、戊-4-烯基、(e)-戊-3-烯基、(z)-戊-3-烯基、(e)-戊-2-烯基、(z)-戊-2-烯基、(e)-戊-1-烯基、(z)-戊-1-烯基、己-5-烯基、(e)-己-4-烯基、(z)-己-4-烯基、(e)-己-3-烯基、(z)-己-3-烯基、(e)-己-2-烯基、(z)-己-2-烯基、(e)-己-1-烯基、(z)-己-1-烯基、异丙烯基、2-甲基丙-2-烯基、1-甲基丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、(e)-1-甲基丙-1-烯基、(z)-1-甲基丙-1-烯基、3-甲基丁-3-烯基、2-甲基丁-3-烯基、1-甲基丁-3-烯基、3-甲基丁-2-烯基、(e)-2-甲基丁-2-烯基、(z)-2-甲基丁-2-烯基、(e)-1-甲基丁-2-烯基、(z)-1-甲基丁-2-烯基、(e)-3-甲基丁-1-烯基、(z)-3-甲基丁-1-烯基、(e)-2-甲基丁-1-烯基、(z)-2-甲基丁-1-烯基、(e)-1-甲基丁-1-烯基、(z)-1-甲基丁-1-烯基、1,1-二甲基丙-2-烯基、1-乙基丙-1-烯基、1-丙基乙烯基、1-异丙基乙烯基。
术语“环烷基”应理解为表示饱和的一价单环或双环烃环，其具有3～20个碳原子，优选“c3-10环烷基”。术语“c3-10环烷基”应理解为表示饱和的一价单环或双环烃环，其具有3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子。所述c3-10环烷基可以是单环烃基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基或环癸基，或者是双环烃基如十氢化萘环。
术语“杂环基”意指饱和的一价单环或双环烃环，其包含1-5个独立选自n、o和s的杂原子，优选“3-10元杂环基”。术语“3-10元杂环基”意指饱和的一价单环或双环烃环，其包含1-5个，优选1-3个选自n、o和s的杂原子。所述杂环基可以通过所述碳原子中的任一个或氮原子(如果存在的话)与分子的其余部分连接。特别地，所述杂环基可以包括但不限于：4元环，如氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基；5元环，如四氢呋喃基、二氧杂环戊烯基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡咯啉基；或6元环，如四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、二噻烷基、硫代吗啉基、哌嗪基或三噻烷基；或7元环，如二氮杂环庚烷基。任选地，所述杂环基可以是苯并稠合的。所述杂环基可以是双环的，例如但不限于5,5元环，如六氢环戊并[c]吡咯-2(1h)-基环，或者5,6元双环，如六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1h)-基环。含氮原子的环可以是部分不饱和的，即它可以包含一个或多个双键，例如但不限于2,5-二氢-1h-吡咯基、4h-[1,3,4]噻二嗪基、4,5-二氢噁唑基或4h-[1,4]噻嗪基，或者，它可以是苯并稠合的，例如但不限于二氢异喹啉基、1,3-苯并噁唑基、1,3-苯并二氧杂环戊烯基。根据本发明，所述杂环基是无芳香性的。
术语“芳基”应理解为优选表示具有6～20个碳原子的一价芳香性或部分芳香性的单环、双环或三环烃环，优选“c6-14芳基”。术语“c6-14芳基”应理解为优选表示具有6、7、8、9、10、11、12、13或14个碳原子的一价芳香性或部分芳香性的单环、双环或三环烃环(“c6-14芳基”)，特别是具有6个碳原子的环(“c6芳基”)，例如苯基；或联苯基，或者是具有9个碳原子的环(“c9芳基”)，例如茚满基或茚基，或者是具有10个碳原子的环(“c10芳基”)，例如四氢化萘基、二氢萘基或萘基，或者是具有13个碳原子的环(“c13芳基”)，例如芴基，或者是具有14个碳原子的环(“c14芳基”)，例如蒽基。
术语“杂芳基”应理解为包括这样的一价单环、双环或三环芳族环系：其具有5～20个环原子且包含1-5个独立选自n、o和s的杂原子，例如“5-14元杂芳基”。术语“5-14元杂芳基”应理解为包括这样的一价单环、双环或三环芳族环系：其具有5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个环原子，特别是5或6或9或10个碳原子，且其包含1-5个，优选1-3各独立选自n、o和s的杂原子并且，另外在每一种情况下可为苯并稠合的。特别地，杂芳基选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、噻-4h-吡唑基等以及它们的苯并衍生物，例如苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基等；或吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等，以及它们的苯并衍生物，例如喹啉基、喹唑啉基、异喹啉基等；或吖辛因基、吲嗪基、嘌呤基等以及它们的苯并衍生物；或噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基等。
除非另有说明，杂环基、杂芳基或亚杂芳基包括其所有可能的异构形式，例如其位置异构体。因此，对于一些说明性的非限制性实例，吡啶基或亚吡啶基包括吡啶-2-基、亚吡啶-2-基、吡啶-3-基、亚吡啶-3-基、吡啶-4-基和亚吡啶-4-基；噻吩基或亚噻吩基包括噻吩-2-基、亚噻吩-2-基、噻吩-3-基和亚噻吩-3-基。
上述对术语“烷基”，如“c1-40烷基”的定义同样适用于含有所述术语的其他术语，例如术语“烷基氧基”、“烷氧基”等。同样地，上述对术语“烯基”、“炔基”、“环烷基”、“杂环基”、“芳基”和“杂芳基”的定义相应地同样适用于含有该术语的其他术语。
本发明所述的“羟基保护基”意指任何能够保护其连接的氧原子免于反应或成键的基团。这些羟基保护基是本领域已知的。示例性的羟基保护基包括但不限于：酰基、酯基、碳酸酯基、氨基甲酸酯基、磺酸酯基和醚基。在示例性酯基羟基保护基中，酰基中与羰基一侧通过化学键连接的是c1-12烷基(例如，c1-8、c1-6、c1-4、c2-7、c3-12和c3-6烷基)、c2-12烯基(例如，c2-8、c2-6、c2-4、c3-12和c3-6烯基)、碳环c6-20芳基(例如，c6-15、c6-10、c8-20和c8-15芳基)、单环c1-6杂芳基(例如，c1-4和c2-6杂芳基)、c4-19杂芳基(例如，c4-10杂芳基)、(c6-15)芳基(c1-6)烷基、(c4-19)杂芳基(c1-6)烷基或(c1-6)杂芳基(c1-6)烷基。用于酯基的酰基的具体实例包括甲酰基、苯甲酰基甲酰基、乙酰基(例如，未取代的或氯乙酰基、三氟乙酰基、甲氧基乙酰基、三苯基甲氧基乙酰基和p-氯苯氧基乙酰基)、3-苯基丙酰基、4-氧代戊酰基、4,4-(亚乙基二硫基)戊酰基、新戊酰基(piv)、乙烯基新戊酰基、巴豆酰基、4-甲氧基-巴豆酰基、萘酰基(例如，1-或2-萘酰基)和苯甲酰基(例如，未取代或取代的，例如，p-甲氧基苯甲酰基、邻苯二甲酰基(包括盐，例如三乙基胺盐和钾盐)、p-溴苯甲酰基和2,4,6-三甲基苯甲酰基)。
如本文所定义，酯基中存在的任何杂芳基可具有1-4个独立选自o、n和s的杂原子。在示例性碳酸酯基羟基保护基中，r是c1-12烷基(例如，c1-8、c1-6、c1-4、c2-7、c3-12和c3-6烷基)、c2-12烯基(例如，c2-8、c2-6、c2-4、c3-12和c3-6烯基)、碳环c6-20芳基(例如，c6-15、c6-10、c8-20和c8-15芳基)、单环c1-6杂芳基(例如，c1-4和c2-6杂芳基)、c4-19杂芳基(例如，4-10杂芳基)、(c6-15)芳基(c1-6)烷基、(c4-19)杂芳基(c1-6)烷基或(c1-6)杂芳基(c1-6)烷基。具体实例包括甲基、9-芴基甲基、乙基、2,2,2-三氯乙基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、2-(苯基磺酰基)乙基、乙烯基、烯丙基、叔丁基、p-硝基苄基和苄基的碳酸酯基。
如本文所定义，碳酸酯基中存在的任何杂芳基具有1-4个独立选自o、n和s的杂原子。在示例性氨基甲酸酯基羟基保护基中，氨基上可以被下列基团取代：c1-12烷基(例如，c1-8、c1-6、c1-4、c2-7、c3-12和c3-6烷基)、c2-12烯基(例如，c2-8、c2-6、c2-4、c3-12和c3-6烯基)、碳环c6-20芳基(例如，c6-15、c6-10、c8-20和c8-15芳基)、单环c1-6杂芳基(例如，c1-4和c2-6杂芳基)、c4-19杂芳基(例如，c4-10杂芳基)、(c6-15)芳基(c1-6)烷基、(c4-19)杂芳基(c1-6)烷基或(c1-6)杂芳基(c1-6)烷基。具体实例包括n-苯基和n-甲基-n-(o-硝基苯基)的氨基甲酸酯基。
如本文所定义，氨基甲酸酯基中存在的任何杂芳基可具有1-4个独立选自o、n和s的杂原子。示例性的醚基羟基保护基包括c1-12烷基(例如，c1-8、c1-6、c1-4、c2-7、c3-12和c3-6烷基)、c2-12烯基(例如，c2-8、c2-6、c2-4、c3-12和c3-6烯基)、(c6-15)芳基(c1-6)烷基、(c4-19)杂芳基(c1-6)烷基、(c1-6)杂芳基(c1-6)烷基、(c1-6)烷氧基(c1-6)烷基、(c1-6)烷基硫基(c1-6)烷基、(c6-10)芳基(c1-6)烷氧基(c1-6)烷基和甲硅烷基类(例如，三(c1-6烷基)甲硅烷基、三(c6-10芳基或c1-6杂芳基)甲硅烷基、二(c6-10芳基或c1-6杂芳基)(c1-6烷基)甲硅烷基和(c6-10芳基或c1-6杂芳基)二(c1-6烷基)甲硅烷基)。烷基醚基的具体实例包括甲基和叔丁基，和烯基醚基的实例是烯丙基。醚基羟基保护基可用于保护羧基(例如，具有c1-12烷基(例如，c1-8、c1-6、c1-4、c2-7、c3-12和c3-6烷基)、(c6-15)芳基(c1-6)烷基、(c1-6)烷氧基(c1-6)烷基、(c1-6)烷基硫基(c1-6)烷基或(c6-10)芳基(c1-6)烷氧基(c1-6)烷基)。可用作醚基羟基保护基的烷氧基烷基和烷基硫基烷基的实例包括甲氧基甲基、甲基硫基甲基、(2-甲氧基乙氧基)甲基和β-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基。可用作醚基羟基保护基的芳基烷基实例包括苄基、p-甲氧基苄基(mpm)、3,4-二甲氧基苄基、三苯基甲基(三苯甲基)、o-硝基苄基、p-硝基苄基、p-卤代苄基、2,6-二氯苄基、p-氰基苄基、萘基甲基和2-和4-吡啶甲基的醚基。甲硅烷基醚基的具体实例包括三甲基甲硅烷基(tms)、三乙基甲硅烷基(tes)、叔丁基二甲基甲硅烷基(tbs)、叔丁基二苯基甲硅烷基(tbdps)、三异丙基甲硅烷基(tips)和三苯基甲硅烷基(tps)醚基。芳基烷基氧基烷基醚基的实例是苄基氧基甲基醚基。
如本文所定义，醚基中存在的任何杂芳基具有1-4个独立选自o、n和s的杂原子。邻或1,3-二醇可用二醇保护基保护(例如，以产生“环状被保护的二醇”)，二醇保护基例如缩醛(例如，含有c1-6亚烷基)、缩酮(例如，含有c3-6亚烷基或c3-6环烷基)、环状亚甲硅烷基、环状碳酸酯基和环状硼酸酯基。缩醛和缩酮的实例包括亚甲基-二氧代基、亚乙基-二氧代基、亚苄基-二氧代基、亚异丙基-二氧代基、亚环己基-二氧代基和亚环戊基-二氧代基。环状亚甲硅烷基的实例是二-叔丁基亚甲硅烷基。另一种二醇保护基是1,1,3,3-四异丙基硅氧烷二基。环状硼酸酯基的实例包括甲基、乙基、苯基和2,6-二乙酰胺基苯基的硼酸酯基。保护基可以是取代的，如本领域已知；例如，芳基和芳基烷基(例如苯基、苄基、萘基或吡啶基)可以被c1-6烷基、c1-6烷氧基、硝基、氰基、羧基或卤素取代。烷基(例如甲基、乙基、异丙基、正丙基、叔丁基、正丁基和仲丁基)和烯基(例如乙烯基和烯丙基)也可被氧代基、芳基磺酰基、卤素和三烷基甲硅烷基取代。
本发明所述“含6个以下碳原子的羟基保护基”并非旨在将羟基保护基限定为仅含有碳原子的取代基。应当理解，所述“含6个以下碳原子的羟基保护基”可以含有上述除碳原子以外的其他原子，例如氧原子、氮原子、硅原子等。例如，“含6个以下碳原子的羟基保护基”包括但不限于含1、2、3、4、5或6个碳原子的酯基、碳酸酯基、氨基甲酸酯基、磺酸酯基或醚基。
羟基保护基去除剂是可以与具有被保护的羟基的化合物反应以提供具有去保护的羟基的化合物的那些试剂。羟基保护基去除剂和去保护反应条件可以是本领域已知的那些。在一个非限制性实例中，被掩蔽为甲硅烷基醚的羟基可以通过与氟化物源(例如，氟化物盐，例如kf或tbaf)的反应来去掩蔽。备选地，被保护为tms或tes醚的羟基可以通过与布朗斯台德酸(例如，羧酸)的反应来去保护。在另一个非限制性实例中，被保护为酯的羟基可以通过与c1-6醇盐(例如，碱金属c1-6醇盐或碱土金属c1-6醇盐)的反应来去保护。在又一个非限制性实例中，被保护为芳基烷基醚(例如，1-芳基烷-1-基醚)的羟基可以利用还原反应(例如，与pd/c和h2，或与na/nh3)来去保护。备选地，被保护为烷氧基-芳基烷基醚(例如，mpm醚)的羟基可以通过与2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(ddq)的反应来去保护。在又一个非限制性实例中，被保护为烷氧基烷基醚(例如，1-烷氧基烷-1-基)或thp醚的羟基可以通过与布朗斯台德酸的反应来去保护。环状被保护的二醇(例如缩醛或缩酮(例如，2-烷基-1,3-二氧戊烷、2,2-二烷基-1,3-二氧戊烷、2-烷基-1,3-二噁烷或2,2-二烷基-1,3-二噁烷))可以通过与布朗斯台德酸(例如，羧酸)反应来去保护。
本发明所述的碱可以为有机碱、无机碱或其混合物，例如选自碱金属或者碱土金属碳酸盐或碳酸氢盐，例如碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢钙；碱金属醇盐，例如叔丁醇钠或者叔丁醇钾；有机锂如丁基锂或苯基锂；碱金属氢化物，例如氢化钠或者氢化钾；氨化物，例如双(三甲基甲硅烷基)氨基锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基钾或者二异丙基氨基锂(lda)；有机胺，例如三乙胺、n-甲基吗啉、哌啶、n-甲基哌啶、n,n-二异丙基乙胺、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(dbn)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]癸-7-烯(dbu)、吡啶或者4-二甲氨基吡啶(dmap)。
本发明所述的酸可以为有机酸、无机酸或其混合物，例如选自下列的一种或多种：羧酸，如乙酸或者三氟乙酸；磺酸，例如甲磺酸、三氟甲磺酸或者对甲苯磺酸；膦酸；盐酸、硫酸、磷酸。所述酸还包括路易斯酸。所述的路易斯酸可以为选自例如bf3·oet2、mgcl2、mgbr2、znbr2、zni2、zncl2、znso4、cucl2、cucl、cu(o3scf3)2、cocl2、coi2、fei2、fecl3、fecl2、fecl2、sncl4、ticl4、ticl3、mncl2、sccl3、alcl3、(i-c4h9)2alcl、(c6h5)2alcl、(c6h5)alcl2、recl5、zrcl4、nbcl5、vcl3、crcl2、mocl5、ycl3、cdcl2、lacl3、er(o3scf3)3、yb(o2ccf3)3、smcl3、b(c6h5)3、tacl5或三甲基三氟甲磺酸硅的一种或多种，其具体实例可以为选自bf3·oet2、mgcl2、zncl2、mgbr2、znbr2、alcl3、sncl4、ticl4或三甲基三氟甲磺酸硅的一种或多种。
本发明所述的溶剂可包括选自例如下列的一种或两种以上的混合物：水；酮类溶剂，例如丙酮和甲基乙基酮；醚类溶剂，包括无环醚和环醚，例如乙醚、四氢呋喃、二氧六环；酯类溶剂，例如乙酸乙酯或者乙酸丁酯；烷烃类溶剂，例如正己烷或正庚烷；卤代烷烃类溶剂，例如一氯甲烷、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷；环烷烃类溶剂，例如环己烷或环庚烷；取代或未取代的芳烃类溶剂，例如苯、甲苯、二甲苯、氯苯；醇类溶剂，例如甲醇、乙醇、正-丙醇、异丙醇，正丁醇或者叔丁醇；或者其它的溶剂，例如n,n-二甲基甲酰胺(dmf)、二甲基亚砜(dmso)、n-甲基吡咯烷酮(nmp)、乙腈或者吡啶。优选地，所述溶剂为选自对反应底物及催化剂无反应活性的惰性溶剂。作为实例，所述惰性溶剂可以选自例如醇类溶剂(如甲醇、乙醇)、醚类溶剂(如乙醚、四氢呋喃、二氧六环)、卤代烷烃类溶剂(如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷)、取代或未取代的芳烃(如苯、甲苯、氯苯)中的一种或多种，优选醇类溶剂、醇类与水的混合溶剂、醚类溶剂和/或卤代烃类溶剂。
除非另有说明，本发明中的溶剂为无水溶剂。
有益效果
本发明提供了可用于合成大田海绵素b、艾日布林或其类似物，特别是c1-c13部分关键产物的中间体、其制备方法和用途。本发明的合成路线的起始原料廉价易得，来源稳定且质量可靠；手性中心构建构方法的选择上充分利用了反应物本身的结构特点，切实提高了合成效率，降低了产品质量控制的难度和风险；并且避免使用高毒性且昂贵的高价态锇催化剂，显著改善了成本和环境友好性。
具体实施方式
下文通过对本发明实施例的描述，更加详细地对本发明的上述及其他特性和优势进行解释和说明。应当理解，下列实施例旨在对本发明的技术方案进行示例性的说明，而并非旨在对由权利要求及其等价方案所限定的本发明保护范围进行任何限制。
除非另有说明，本文中的材料和试剂均为市售商品，或可由本领域技术人员根据现有技术制备。
本领域技术人员应当理解，下列实施例中的原料、试剂、中间体、目标化合物或反应式均为上文通式化合物或其反应的示例性技术方案，其中的一个或多个具体化合物或具体反应式均可与本发明上述概括性的技术方案结合，且该结合后的技术方案应当被理解为说明书记载的技术方案。
除非另有说明，下列实施例中的收率为以产品纯度为99.5％以上计。
实施例1化合物26的制备
氩气保护下，将(e)-4-溴代丁-2-烯-1-醇(19g，0.126mol)溶于干燥甲苯中，搅拌加入三苯基膦(66g,0.25mol)，加热60℃反应，3h后反应完全，停止反应，过滤，无水乙醚洗涤的目标化合物26为40g，收率76％。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.78-7.65(m,15h),6.03-5.98(m,1h),5.66-5.61(m,1h),4.49-4.44(m,2h),3.99(s,1h),3.94(s,2h).
实施例2化合物28的制备
2.1化合物2-03的制备
氩气保护下，室温将2-01(50g，0.18mol)溶于干燥dcm(225ml)，搅拌加入异丙醇(57.5ml)，然后缓慢滴加三氟化硼乙醚(35ml)，加毕15min后原料消失，停止反应，将反应物倾入冰冷的碳酸氢钠水溶液中，快速搅拌15min后dcm萃取，干燥浓缩得2-02，加入无水甲醇(1l)溶解，搅拌下加入水(125ml)，三乙胺(125ml)，加热至50℃反应，3小时后原料消失，停止反应，蒸除溶剂，加入dcm溶解，水洗，稀盐酸洗涤，饱和碳酸氢钠洗涤，干燥浓缩，石油醚乙酸乙酯重结晶得2-03为25.8g，两步收率74％。
1hnmr(500mhz,cdcl3)δ5.94(d,j＝10hz,1h),5.72(d,j＝10hz,1h),5.08(s,1h),4.20(s,1h),3.99-3.94(m,1h),3.85(s,2h),3.74-3.73(m,1h),1.24(d,j＝5hz,3h),1.18(d,j＝5hz,3h).
2.2化合物2-04的制备
室温将2-03(26g，0.138mol)溶于干燥dmf(260ml)中，搅拌加入咪唑(37.6g，0.55mol)，然后分批加入tbscl(62.2g，0.41mol)，加热至60℃反应，2h反应结束，停止反应，加入乙酸乙酯溶解，依次水洗饱和氯化钠洗涤，干燥、蒸出溶剂后柱层析分离，得目标化合物2-04为49.5g，收率86％。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ5.82(d,j＝12hz,1h),5.64(dt,j＝4hz,j＝12hz,1h),5.05(s,1h),4.12-4.10(m,1h),4.03-3.97(m,1h),3.88-3.83(m,2h),3.74-3.69(m,1h),1.24(d,j＝5hz,3h),1.16(d,j＝5hz,3h),0.90(s,9h),0.88(s,9h),0.08-0.07(m,12h).
2.3化合物2-06的制备
室温将2-04(2g，4.8mmol)加入异丙醇(10ml)中，加入10％钯碳(100mg)进行常压氢化，3小时后反应完全，停止反应，过滤，减压蒸除溶剂，得化合物2-05，加入甲醇、二氯甲烷(32ml，1/1，v/v)溶解，冰水浴冷却，搅拌加入樟脑磺酸(csa)(80mg，0.34mmol)，0℃反应1小时后，原料消失，停止反应，依次用饱和碳酸氢钠、氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩并柱层析分离，得目标化合物2-06为1.28g，收率87％。
1hnmr(500mhz,cdcl3)δ4.83(s,1h),3.90-3.85(m,1h),3.78-3.73(m,1h),3.68-3.55(m,3h),1.84-1.69(m,4h),1.21(d,j＝5hz,3h),1.12(d,j＝5hz,3h),0.87(s,9h),0.06(s,6h).
2.4化合物28的制备
氩气保护下，将2-06(35g，115mmol)、dipea(50.9ml)，dmso(41.3ml)，溶于干燥dcm(212ml)中，冰水浴冷却，分批加入吡啶-三氧化硫py·so3(36.5g，0.23mol)，加毕，继续反应1小时，原料消失，加入dcm稀释，依次水洗，0.1nhcl洗，饱和nahco3水溶液，nacl水溶液洗涤，干燥，柱层析分离得化合物28为34g，收率97％。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.79(s,1h),4.96(s,1h),4.14(d,j＝8hz,1h),3.91-3.85(m,1h),3.72(dt,j＝8hz,j＝4hz,1h),1.85-1.69(m,4h),1.18(d,j＝8hz,3h),1.11(d,j＝8hz,3h),0.87(s,9h),0.06(s,3h),0.03(s,3h).
实施例3化合物29的制备
氩气保护下，将鏻盐26(15.9g，3.8mmol)溶于干燥thf(220ml)中，-78℃冷却，分批加入t-buok(4.4g，3.9mmol)并搅拌40min，反应液由无色变为深红色，然后缓慢滴加化合物28/thf(10g/20ml)溶液(约1.3h)。加毕后约1h，加入饱和nh4cl水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，依次饱和nahco3，nacl洗涤，干燥，浓缩，加入乙醚/正己烷(1:2)，快速搅拌，过滤，滤液浓缩柱分离(pe:ea＝10:1)，得化合物29为9.6g，收率82％。
1hnmr(500mhz,cdcl3)δ6.60(t,j＝10hz,1h),6.18(t,j＝10hz,1h),5.88-5.82(m,1h),5.34(t,j＝10hz,1h),4.86(s,1h),4.46(t,j＝10hz,1h),4.19(d,j＝10hz,2h),3.93-3.89(m,1h),3.42-3.37(m,1h),1.90-1.76(m,4h),1.24(d,j＝5hz,3h),1.12(d,j＝5hz,3h),0.83(s,9h),0.02(s,3h),-0.03(s,3h).
实施例4化合物33的制备
氩气保护下，将化合物29(11.5g，32mmol)溶于干燥dcm(220ml)中，加入vo(acac)2(856mg，3.2mmol)，冰水浴冷却，缓慢(20min-30min内)滴加t-buooh(16.8ml，64.6mmol)，加毕1h后原料消失，加入na2s2o3.h2o淬灭反应，dcm萃取，饱和nahco3，nacl洗涤，干燥浓缩后溶于干燥dmf中，缓慢滴加至nah/dmf(1.9g，48mmol/58ml)中(-5℃)，加毕后继续搅拌20min，加入对甲氧基溴化苄(8.4g，42mmol)，-5℃反应约3h，加入饱和nh4cl淬灭反应，乙醚萃取，饱和nahco3，nacl洗涤，干燥浓缩后，加入1m四丁基氟化铵的thf溶液(64ml)，室温反应1h后原料消失，加入甲醇(105ml)溶解，分批加入t-buok(10.8g，96mmol)，室温反应2h后原料消失，停止反应。减压蒸除部分溶剂，乙酸乙酯萃取，饱和nacl洗涤，干燥浓缩，柱层析分离得化合物33为6.59g，收率54％。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.26(d,j＝8hz,2h),6.88(d,j＝8hz,2h),5.94(dd,j＝40hz,j＝12hz,2h),4.91(s,1h),4.50(s,2h),4.12-4.10(m,2h),3.96-3.84(m,2h),3.80(s,3h),3.70(dd,j＝8hz,j＝4hz,1h),3.59-3.55(m,1h),3.25-3.21(m,1h),2.52(d,j＝4hz,1h),1.84-1.72(m,4h),1.20(d,j＝4hz,3h),1.14(d,j＝4hz,3h).
实施例5化合物33的制备
室温将化合物29(2g，5.6mmol)溶于thf(10ml)，搅拌加入1m四丁基氟化铵的thf溶液(8.4ml)，室温反应1h后原料消失，停止反应，减压蒸除溶剂，柱分离(pe:ea＝1:1)得化合物34为1.17g，收率86％。
氩气保护将
室温将化合物36(512mg，1.98mmol)溶于thf(5ml)中，冰水浴冷却，加入nah(87mg，2.1mmol)，搅拌30min后，加入对甲氧基溴苄(436mg，2.1mmol)，1h原料消失，柱层析分离得化合物33为585mg，收率78％。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.26(d,j＝8hz,2h),6.88(d,j＝8hz,2h),6.00-5.87(m,2h),4.91(s,1h),4.50(s,2h),4.12-4.10(m,2h),3.96-3.84(m,2h),3.80(s,3h),3.70(dd,j＝8hz,j＝4hz,1h),3.59-3.55(m,1h),3.25-3.21(m,1h),2.52(d,j＝4hz,1h),1.84-1.72(m,4h),1.20(d,j＝4hz,3h),1.14(d,j＝4hz,3h).
实施例6化合物38的制备
将频哪醇联硼酸酯(26.9g，0.106mol)，碳酸铯(8.6g，26mmol)，加入反应瓶中，氩气置换3次，然后加入化合物33(10g，26mmol)thf溶液(55ml)，无水甲醇(18ml)。加毕，氩气保护下加热回流反应(约70℃)过夜后，停止反应，降至室温，蒸除溶剂，加入thf(170ml)，水(120ml)溶解残余物。冰水浴冷却下分批加入过氧硼酸钠四水合物(30g，0.196mol)，加毕自然升至室温反应，约2h后反应结束，过滤，dcm萃取，干燥浓缩得粗品，柱层析分离得化合物38为5.6g，收率50％。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.25(d,j＝8hz,2h),6.86(d,j＝8hz,2h),4.92(s,1h),4.85(t,j＝8hz,1h),4.49(s,2h),4.12(s,1h),3.97-3.95(m,1h),3.89-3.82(m,2h),3.78(s,3h),3.64(dd,j＝8hz,j＝4hz,1h),3.54-3.47(m,3h),1.76-1.67(m,4h),1.18(d,j＝10hz,3h),1.12(d,j＝10hz,3h).
实施例7化合物39的制备
室温将38(12g，29mmol)溶于py/ac2o(90ml，v/v＝1:1)中，dmap(388mg，3.1mmol)，加毕室温反应5h原料消失，停止反应，加入乙酸乙酯溶解，1nhcl洗涤，饱和nahco3，nacl洗涤，干燥浓缩得目标产物39为14g，收率89％。
1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.26(d,j＝10hz,2h),6.87(d,j＝10hz,2h),6.14(s,1h),5.54(s,1h),5.20-5.19(m,1h),4.86(s,1h),4.51(dd,j＝50hz,j＝10hz,2h),3.87-3.80(m,5h),3.67-3.65(m,2h),3.57-3.50(m,2h),2.22(s,3h),2.04(s,3h),1.96(s,3h),1.77-1.61(m,4h),1.20(d,j＝5hz,3h),1.10(d,j＝5hz,3h).
实施例8化合物40的制备
将化合物39溶于(8.66g,16mmol)dcm和h2o的混合溶剂(176ml,dcm/h2o＝10/1)中，置于冰水浴中冷却，分批加入ddq(6.03g,32mmol)，加毕自然升至室温反应。tlc监测，约3h反应完全，将反应瓶再次置于冰水浴中冷却，加入饱和nahco3溶液淬灭，dcm提取两次，有机相合并后用饱和nacl洗涤，干燥浓缩，柱层析分离得化合物40为6.03g，收率约90％。
1hnmr(500mhz,chloroform-d)δ6.13–5.89(m,1h),5.56(d,j＝2.9hz,1h),5.22(dd,j＝6.5,3.0hz,1h),4.89(s,1h),4.19(dd,j＝9.9,6.4hz,1h),3.86(dd,j＝13.1,6.6hz,3h),3.70(dd,j＝9.9,2.9hz,1h),3.66–3.55(m,1h),2.21(s,3h),2.07(s,3h),1.98(s,3h),1.88-1.79(m,4h),1.20(d,j＝6.2hz,3h),1.12(d,j＝6.1hz,3h).
实施例9化合物33b的制备
氩气保护下，将29(3g，8.4mmol)溶于干燥dcm(60ml)中，加入vo(acac)2(223mg，0.84mmol)，冰水浴冷却，缓慢(20min-30min)滴加t-buooh(4.1ml，16.8mmol)，加毕1h后原料消失，加入na2s2o3.h2o淬灭反应，dcm萃取，饱和nahco3，nacl洗涤，干燥浓缩后得粗品4.1g，溶于干燥thf中，冰水浴冷却，加入t-buok(1.13g，10.09mmol)，继续搅拌20min后，加入溴化苄(1.59g，9.3mmol)，加毕自然升至室温反应过夜，原料消失，加入饱和nh4cl淬灭反应，乙酸乙酯萃取，饱和nahco3，nacl洗涤，干燥浓缩后得粗品4.8g，加入1m四丁基氟化铵的thf溶液(17ml)，室温反应2h后原料消失，加入甲醇(28ml)溶解，分批加入t-buok(2.83g，25.2mmol)，室温反应2h原料消失，停止反应，减压蒸除部分溶剂，乙酸乙酯萃取，饱和nacl洗涤，干燥浓缩，柱层析分离得33b为1.2g，收率40.9％。
1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ7.40–7.29(m,5h),6.07–5.95(m,1h),5.90(d,j＝10.5hz,1h),4.92(s,1h),4.58(s,2h),4.31–4.07(m,2h),4.02–3.83(m,2h),3.74(dd,j＝9.5,3.0hz,1h),3.61(ddd,j＝9.6,6.4,0.9hz,1h),3.23(t,j＝9.3hz,1h),1.90–1.70(m,4h),1.21(d,j＝6.3hz,3h),1.14(d,j＝6.1hz,3h).
实施例10化合物38b的制备
将频哪醇联硼酸酯(2.74g,10.78mmol)，碳酸铯(878mg，2.7mmol)，加入反应瓶中，氩气置换3次，然后加入化合物33b(940mg，2.7mmol)thf溶液(6ml)，无水甲醇(1.86ml)。加毕，氩气保护下加热回流反应，过夜后，停止反应，降至室温，蒸除溶剂，加入thf(17ml)，水(17ml)溶解残余物。冰水浴冷却下分批加入过氧硼酸钠四水合物(6.6g，43mmol)，加毕自然升至室温反应，约2h后反应结束，过滤，dcm萃取，干燥浓缩得粗品，柱层析分离得化合物38b为544mg，收率52.7％。
1hnmr(500mhz,chloroform-d)δ7.38–7.19(m,5h),5.17–4.75(m,2h),4.57(m,2h),4.45–4.03(m,2h),4.01–3.81(m,3h),3.79–3.39(m,3h),1.71(m,4h),1.18(d,j＝6.2hz,3h),1.12(d,j＝6.1hz,3h).
实施例11化合物39的制备
室温将38b(300mg，0.78mmol)溶于py/ac2o(2ml，v/v＝1:1)中，加入dmap(10mg，0.08mmol)，加毕室温反应5h原料消失，停止反应，加入乙酸乙酯溶解，1nhcl洗涤，饱和nahco3，nacl洗涤，干燥浓缩得目标产物39b为390mg，收率97％。
1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ7.43–7.22(m,5h),6.14(ddd,j＝10.0,5.7,2.9hz,1h),5.53(t,j＝3.0hz,1h),5.19(dd,j＝6.3,3.0hz,1h),4.91–4.80(m,1h),4.62(d,j＝12.3hz,1h),4.51(d,j＝12.3hz,1h),4.14(dd,j＝10.1,6.3hz,1h),3.85(p,j＝6.1hz,1h),3.66(ddd,j＝9.9,5.7,2.9hz,2h),3.58(dd,j＝11.1,5.7hz,1h),3.49(td,j＝10.0,4.4hz,1h),2.21(s,3h),2.03(s,3h),1.96(s,3h),1.81–1.50(m,4h),1.18(d,j＝6.2hz,3h),1.09(d,j＝6.1hz,3h).
实施例12化合物40的制备
将化合物39b(260mg，0.51mmol)溶于thf(5ml)中，加入pd/c(13mg)，常温常压催化氢化。tlc监测，约8h反应完全，过滤，干燥浓缩，柱层析分离得化合物40为210mg，收率98％。
1hnmr(500mhz,chloroform-d)δ6.13–5.89(m,1h),5.56(d,j＝2.9hz,1h),5.22(dd,j＝6.5,3.0hz,1h),4.89(s,1h),4.19(dd,j＝9.9,6.4hz,1h),3.86(dd,j＝13.1,6.6hz,3h),3.70(dd,j＝9.9,2.9hz,1h),3.66–3.55(m,1h),2.21(s,3h),2.07(s,3h),1.98(s,3h),1.88(s,1h),1.79(m,3h),1.20(d,j＝6.2hz,3h),1.12(d,j＝6.1hz,3h).
实施例13化合物42的制备
1)将dmso(1.26ml,19.8mmol)加入到无水dcm(18ml)中，然后置于丙酮-干冰浴中降温至-78℃，滴加草酰氯(1.13ml,13.4mmol)的dcm(18ml)溶液，滴毕保持-78℃反应30min，滴加原料化合物40(3.73g,8.9mmol)的dcm(18ml)溶液，滴毕保持-78℃反应1h。滴加三乙胺(6.17ml,44.5mmol)的dcm(18ml)溶液，滴毕升至室温反应30min。tlc监测原料点消失，加入饱和nahco3溶液淬灭反应，分液，水相用dcm提取两次，有机相合并，干燥，过滤，浓缩直接用于下一步反应。
2)将crcl2(5.47g,44.5mmol)置于氩气保护的圆底烧瓶中，加入thf和二氧六环混合溶剂(54ml,v/v＝1/3)使其悬浮，然后将反应瓶置于冰水浴中，降温后滴加原料41和chi3(7.01g,19.8mmol)的二氧六环溶液。反应液慢慢升至室温反应过夜(12-16h)。反应完成后加水淬灭反应，分液，乙酸乙酯提取，有机相合并，干燥，过滤，浓缩。柱层析纯化即得化合物42为2.64g，两步反应收率约为55％。
1hnmr(500mhz,chloroform-d)δ6.61(d,j＝3.8hz,2h),6.28(d,j＝8.5hz,1h),5.55(d,j＝3.7hz,1h),5.17(dd,j＝6.3,3.1hz,1h),4.88(s,1h),4.03(dd,j＝9.3,6.2hz,1h),3.94–3.79(m,1h),3.68(dd,j＝10.2,2.7hz,1h),3.49(s,1h),2.22(s,3h),2.03(s,3h),1.96(s,3h),1.79–1.72(m,4h),1.20(d,j＝6.2hz,3h),1.11(d,j＝6.0hz,3h).
实施例14化合物43-45的制备
1)将原料42(540mg,1mmol)加入到圆底烧瓶中，室温条件下加入80％tfa水溶液(5ml)，保持室温反应15min后tlc显示原料点消失。将反应瓶置于冰水浴中冷却，加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，乙酸乙酯提取2次，有机相合并后再次用饱和碳酸氢钠、饱和氯化钠溶液洗涤，干燥，过滤，浓缩得目标化合物43。
2)将化合物43溶于甲苯(10ml)中，室温条件下搅拌加入甲氧甲酰基亚甲基三苯基膦(668mg,2mmol)，然后加热回流反应1h。tlc显示原料点消失，得到化合物44。
3)将反应瓶置于冰水浴中冷却，加入40％tritonb甲醇(1.36g,6mmol)溶液，滴毕升至室温反应。保持室温反应6h后停止反应并将反应瓶置于冰水浴中冷却，加入0.5mhcl淬灭反应，dcm提取3-4次，有机相合并后用饱和碳酸氢钠饱和氯化钠洗涤，干燥，过滤，浓缩。柱层析分离纯化得到白色固体45为205mg，三步反应收率约48％。
1hnmr(500mhz,chloroform-d)δ6.70(dd,j＝14.5,6.4hz,1h),6.48(d,j＝14.5hz,1h),5.23–4.98(m,1h),4.28(s,1h),4.03(td,j＝6.6,3.3hz,1h),3.90(t,j＝8.7hz,2h),3.77(dd,j＝8.9,6.2hz,1h),3.70(s,3h),3.50(m,2h),3.10(dd,j＝9.7,2.8hz,1h),2.92(s,1h),2.59(dd,j＝15.5,7.6hz,1h),2.46(dd,j＝15.5,5.1hz,1h),2.02(p,j＝4.1hz,1h),1.91–1.80(m,1h),1.44(t,j＝9.6hz,2h).
实施例15化合物11的制备
将原料45(923mg,2.2mmol)溶于无水dcm(22ml)，然后将反应瓶置于冰水浴中降温，先加入2,6-二甲基吡啶(1.52ml,13.2mmol)，再滴加tbsotf(1.74ml,9.9mmol)。滴毕，升至室温反应。1h后tlc显示原料点消失，反应完成。加入2nkhso4溶液淬灭反应，分液，dcm提取2次。有机相合并，干燥，过滤，浓缩。柱层析纯化得到化合物11为1.52g,收率约90％。
1hnmr(400mhz,acetone-d6)δ6.85(ddd,j＝14.6,7.9,1.3hz,1h),6.34(dt,j＝14.5,1.2hz,1h),4.97(dd,j＝7.9,3.8hz,1h),4.12(q,j＝2.0hz,1h),4.00(ddd,j＝7.0,2.7,1.4hz,1h),3.89–3.68(m,2h),3.60(d,j＝1.3hz,3h),3.46(d,j＝4.6hz,1h),3.00(dt,j＝9.5,1.7hz,1h),2.59–2.38(m,1h),2.10–1.98(m,1h),1.85(dt,j＝12.6,4.0hz,1h),1.82–1.69(m,1h),1.30(dt,j＝8.6,1.5hz,1h),1.28–1.24(m,1h),0.96(d,j＝1.4hz,9h),0.94(d,j＝1.3hz,9h),0.87(d,j＝1.3hz,9h),0.15(d,j＝1.5hz,7h),0.12(d,j＝1.4hz,3h),0.07(d,j＝1.3hz,3h),0.04(d,j＝1.3hz,3h).
实施例16化合物46的制备
室温将化合物38(1g，2.4mmol)，溶于thf(40ml)中，搅拌加入1nhcl(12ml)，加热至55℃反应，1h后原料消失，停止反应，降至室温，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂得油状物38-1，用于下步反应。
将38-1溶于无水甲醇(10ml)中，加入甲氧甲酰基亚甲基三苯基膦(890mg,2.6mmol)，加热回流反应，6h后原料消失，停止反应，减压蒸除溶剂，加入甲苯15ml，再次蒸干，得38-2，未经纯化用于下步反应。
将38-2溶于干燥thf(50ml)中，冰水浴冷却，搅拌加入40％tritonb甲醇溶液(3.29g，7.27mmol)，0℃反应20min后升至室温反应3h。冰水浴冷却下加入2nhcl淬灭反应(ph＝5-6)，减压蒸除部分溶剂，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，硅胶柱分离得目标产物46为402mg，收率38.8％。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.26(d,j＝8hz,2h),6.87(d,j＝8hz,2h),4.86-4.81(m,1h),4.50(s,2h),4.22(s,1h),3.95-3.90(m,1h),3.88-3.82(m,2h),3.80(s,3h),3.68(s,3h),3.63(dd,j＝8hz,j＝4hz,1h),3.53-3.47(m,3h),3.05(dd,j＝8hz,j＝4hz,1h),2.62(dd,j＝16hz,j＝8hz,1h),2.44(dd,j＝16hz,j＝8hz,1h),1.93-1.75(m,2h),1.42-1.38(m,2h).
实施例17化合物47的制备
氩气保护下，将化合物46(810mg，1.9mmol)溶于干燥dcm(8ml)，加入2,6-二甲基吡啶(1.22g,11.4mmol)，然后缓慢滴加tbsotf(2.11g，9.5mmol)，加毕自然升至室温反应，1h后原料消失，停止反应，加入0.5mkhso4淬灭反应，dcm萃取，硅胶柱层析分离得目标产物47为1.3g，收率92％。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.27(d,j＝8hz,2h),6.86(d,j＝8hz,2h),4.56-4.54(m,1h),4.43(dd,j＝32hz,j＝8hz,2h),4.15-4.13(m,1h),4.06(s,1h),3.96-3.92(m,2h),3.86-3.81(m,4h),3.69(s,3h),3.53-3.49(m,1h),3.45-3.41(m,1h),2.99-2.97(m,1h),2.54(dd,j＝15hz,j＝5hz,1h),2.38(dd,j＝15hz,j＝5hz,1h),1.99-1.97(m,1h),1.76-1.74(m,1h),1.40-1.25(m,2h),0.94-0.86(m,27h),0.12-0.03(m,18h).
实施例18化合物48的制备
将化合物47(418mg,0.54mmol)溶于dcm/h2o(6ml，v/v＝10/1)，冰水浴冷却，搅拌加入ddq(308mg，1.35mmol)，加毕，自然升至室温，1h后停止反应，冰水浴冷却下加入饱和碳酸氢钠溶液，dcm萃取，干燥，浓缩后硅胶柱分离得目标化合物48为255mg，收率72％。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ4.43-4.40(m,1h),4.07-4.02(m,2h),3.98(dd,j＝8hz,j＝4hz,1h),3.92(dd,j＝8hz,j＝4hz,1h),3.86-3.81(m,2h),3.67(s,3h),3.64-3.58(m,1h),2.97(dd,j＝8hz,j＝4hz,1h),2.53(dd,j＝16hz,j＝8hz,1h),2.40-2.34(m,2h),2.05-2.02(m,1h),1.78-1.72(m,1h),1.41-1.36(m,2h),0.93-0.90(m,27h),0.12-0.08(m,18h).
实施例19化合物11的制备
将dmso(0.14ml,2mmol)加入到无水dcm(2ml)中，然后置于丙酮-干冰浴中降温至-78℃，滴加草酰氯(0.13ml,1.5mmol)的dcm(2ml)溶液，滴毕保持-78℃反应30min，滴加原料48(647mg,1mmol)的dcm(2ml)溶液，滴毕保持-78℃反应1h。滴加三乙胺(0.69ml,5mmol)的dcm(2ml)溶液，滴毕升至室温反应30min。加入饱和nahco3溶液淬灭反应，分液，水相用dcm提取两次，合并有机相，干燥，过滤，浓缩得49直接用于下一步反应。
将crcl2(614mg,5mmol)置于氩气保护的圆底烧瓶中，加入thf和二氧六环混合溶剂(8ml,v/v＝1/3)，然后将反应瓶置于冰水浴中，降温后滴加原料49和chi3(787mg,2mmol)的二氧六环(6ml)溶液。反应液慢慢升至室温，反应过夜(12-16h)。反应仍有原料剩余，加水淬灭反应，分液，乙酸乙酯提取，有机相合并，干燥，过滤，浓缩。柱层析纯化pe:ea＝5:1，得化合物11为231mg，两步反应总收率约30％。
1hnmr(400mhz,acetone-d6)δ6.85(ddd,j＝14.6,7.9,1.3hz,1h),6.34(dt,j＝14.5,1.2hz,1h),4.97(dd,j＝7.9,3.8hz,1h),4.12(q,j＝2.0hz,1h),4.00(ddd,j＝7.0,2.7,1.4hz,1h),3.89–3.68(m,2h),3.60(d,j＝1.3hz,3h),3.46(d,j＝4.6hz,1h),3.00(dt,j＝9.5,1.7hz,1h),2.59–2.38(m,1h),2.10–1.98(m,1h),1.85(dt,j＝12.6,4.0hz,1h),1.82–1.69(m,1h),1.30(dt,j＝8.6,1.5hz,1h),1.28–1.24(m,1h),0.96(d,j＝1.4hz,9h),0.94(d,j＝1.3hz,9h),0.87(d,j＝1.3hz,9h),0.15(d,j＝1.5hz,7h),0.12(d,j＝1.4hz,3h),0.07(d,j＝1.3hz,3h),0.04(d,j＝1.3hz,3h)。